NO823127L - Nye penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye kjemiske forbindelsér som er egnet som .mellomprodukter ved. en ny kjemisk

fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo. Den nye

kjemiske fremgangsmåte omfatter oksydasjon av et 6-halogen-eller 6,6-dihalogen-derivat av penicillansyre eller en ester derav, som er lett hydrolyserbar in vivo, til det tilsvarende 1,1-dioksyd, fulgt av dehalogenering..De nye kjemiske forbindelser som er nyttige som mellomprodukter, er 6-halogen-

og 6,6-dihalogen-derivater av penicillansyre-1,1-dioksyder og estere derav som er .lett hydrolyserbare in vivo.

Penicillansyre-1,1-dioksyd og. estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, er nyttige som (3~laktamase-inhibitorer, og som midler somøker effektiviteten av visse 6-laktam-antibiotika når sistnevnte anvendes til behandling- av bakterieinfeksjoner i pattedyr, særlig mennesker. Tidligere er penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, fremstilt fra 6-brom-penicillansyre eller en ester derav, som er lett hydrolyserbar in vivo, ved debromering. for å danne.penicillansyre eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, fulgt av oksydasj..on\til

. 1, l-diok,sydet. Selv om fremgangsmåten .ifølge oppfinnelsen starter med en 6-halogen-penicillansyre eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, og omfatter trinnene dehalogenering og oksydasjon, er det overraskende funnet at

hvis oksydas jonstrinnet foretas før dehalogenerings.trinne t,

får man et bedre utbytte av produktet. Se belgisk-patent 867.859 og tysk off.skrift 2.824.535 for detaljer vedrørende fremgangsmåter for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd o.g estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo.

6-halogenpenicillansyrer er beskrevet av Cignarella et al, Journal.of Organic Chemistry., 2_7, 2668 (1962) og i US-patent 3.206.469. Hydrogenolyse av 6-halogenpenicillansyrer til penicillansyre er beskrevet i britisk patent 1.072.108.

Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London)., Perkin I, 1772 (1976 ) beskriver: (a) oksydasjon av 6,.6-dibrompenicillansyre med. 3-klorperbenzoesyre for å danne en blanding av de tilsvarende a- og (3-sulf oksyder; (b) oksydas jon av metyl-6,6-dibrompenicillanat med 3-klorperbénzoesyre.for å danne et metyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd; (c) , oksydasjon av .metyl-6-a-klorpenicillanat med 3-klor-perbenzoesyre for å danne en blanding av<e>ie tilsvarende a- og 3-sulfoksyder; og (d) oksydasjon av metyl-6-brompenicillanat med 3-klorperbenzoesyre for å.danne en blanding-av de til- . svarende a- og (3-sul f oksyder . Clayton, Journal of the Chemical Society (London),. (C), 212'3 (.1969) beskriver: (a) fremstilling av 6,6-dibrom- og 6,6-dijodpenicillansyre; (b) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperjodat for å danne en blanding, av de tilsvarende sulfoksyder; (c) hydrogenolyse av metyl-6,6-dibrompenicillanat for å danne metyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse;av 6 ,6-dibrompenicillan'syre og dens metyl-ester for å danne henholdsvis penicillansyre og dens. metyl-ester; og-, (e) hydrogenolyse av en blanding av metyl-6 ,6-di jodpenicillanat og mety1-6-a-jodpenicillanat for å danne rent mety1-6-a-jodpenici11anat. Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling, av en forbindelse med formelen

eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav hvor R"*" er hydrogen eller en esterdanriende rest som er lett hydrolyserbar - in vivo, omfattende trinnene:

(a) en forbindelse med formelen

eller et basesalt derav bringes i kontakt med et reagens valgt fra alkalimetallpermanganater , . jo.rdalkalimetallpermanganater

og organiske' peroksykarboksylsy rer,." f or å danne en ■ forbindelse

■med formelen

eller .et basesalt derav, hvor X og Y hver er hydrogen, klor, brom eller jod, med det forbehold at når X og Y er like, må

de begge være brom;.og

(b) forbindelsen med formel III dehalogeneres.

En foretrukket måte for utførelse av trinn (b) omfatter at produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med hydrogen i et inert opprøsningsmiddel ved et trykk fra ca,. 1 til ca.

100 kg/cm2, ved en'temperatur i området-fra ca. 0 til ca. 60°C og ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9, og i nærvær av en hydrogenolyse-katalysator. Hydrogenolyse-katalysatoren er vanligvis ti! stede i-en mengde fra ca. 0,01 til ca. 2,5 vekt%, og fortrinnsvis fra ca.' 0,1 til ca, 1,0 vekt%, basert på forbindelsen med formel III.

Den foretrukne betydning for X og Y er brom, og de foretrukne reagenser for utførelse av trinn (a) er kalium-permanganat og.3-klorperbenzoesyre.

Når både X og Y er klor, er forbindelsen med formel II vanskelig å oppnå. Når bå.de X og Y er jod, skjer trinn (a) ifølge fremgangsmåten upraktisk langsomt.

Oppfinnelsen omfatter også mellomproduktene med formel III, •hvor X, Y og R"*" er som angitt ovenfor. Et foretrukket mellom-produkt er 6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksyd, forbindelsen med formel III, hvor X og Y er brom og R"*" er hydrogen.

Oppfinnelsen angår fremstilling av forbindelser med formel I og flere mellomprodukter for dette formål. Disse forbindelser er her betegnet som derivater av penicillansyre,-som representeres ved den følgende strukturformel:

I derivater av penicillansyre betyr binding av en substituent gjennom en brutt linje, til den bicykliske kjerne at substituenten er under kjernens plan.' En slik substituent sies å være i . ct-konf iguras jon . Motsatt betyr binding av en substituent gjennom en hel linje til den.bicykliske kjerne at substituenten er over,kjernens plan. Denne sistnevnte konfigurasjon betegnes som (3-konf iguras jon. Således har gruppen X ct-konf iguras jon og gruppen Y har 8-konf iguras jon i formel II.

Når' R"*"- her er en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, er den en gruppe som er tenkt avledet fra en alkohol med formelen R"^-OH, slik" at delen COQR^ i en slik forbindelse med 'formel I representerer en estergruppe.■ Videre er R^ av en slik natur at' gruppen COOR"^ lett spaltes in vivo for å frigjøre en fri karboksygruppe (COOH).. Det vil

si at R^ er e-n gruppe av en slik type at når ert forbindelse med formel I hvor R"'" er en estér-dannende rest som lett hydrb-lyseres in'vivo,'utsettes for pattedyrblod eller--vev, dannes lett forbindelsen med formel I hvor R.^ er hydrogen. Gruppene R"<*>" er velkjente innen penici llin-vitenskapen. I de fleste tilfeller forbedrer de absorpsjonsegenskapene for peniciliin-forbindelsen,. Dessuten bør R^~ være av en slik natur at den gir en forbindelse med formel-I farmasøytisk godtagbare egenskaper og slik at den frigjør-farmasøytisk godtagbare fragmenter når den spaltes in vivo'. Gruppene R"*" er vélkjente og kan lett identifiseres av fagfolk, se f.eks. tysk off.skrift

2.517.316. Spesielle eksempler på grupper betegnet med R^ er 3-ftalidyl, 4-krotonlaktonyl, Y-butyrolakton-4-y1 og grupper med formelen

2 3 hvor R .og R hver er hydrogen eller alkyl med 1 eller 2 karbonatomer, og R<4>er alkyl. med fra 1 .til 5 karbonatomer. Foretrukne betydninger for. 'R^ er imidlertid alkanoyloksymetyl med.fra 3 til 7 karbonatomer, 1-(alkanoyloksy)etyl med fra 4 til 8 karbonatomer, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etyl .med fra . 5 til 9 karbonatomer, alkoksykarbony l.oksymetyl med fra 3,til 6 karbonatomer, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl med fra 4 til 7 karbonatomer,. 1-mety1-1-alkoksy-karbonyloksy)etyl med fra 5 til 8 karbonatomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og Y-butyrolakton-4-y1. 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl og Y-bu.tyrolakton-4-yl betegner strukturene VII, VIII og IX. De bølgede linjer betegner at de omfatter begge de to epimerer eller en blanding derav. •.

Trinn (å) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen"'omfatter oksydasjon av sulfidgruppen i en forbindelse med.formel II

til en sul fongruppe, hvorved det dannes en forbindelse med formel' III. En rekke oksydasjonsmidler som er kjente for pksydasgonen av sulfider til sulfoner, kan anvendes for denne fremgangsmåte. Særlig hensiktsmessige reagenser er imidlertid alkalimetallpermanganater så som natrium- og kalium-permanganat;

jordalkalimetallpermanganater, så som kalsium- og barium-permanganater; og organiske peroksykarboksylsyrer så som pereddiksyre og 3-klorperbenzoesyre.

Når en forbindelse med formel II hvor X, Y og R er som ovenfor angitt, oksyderes, til den tilsvarende forbindelse med formel III under anvendelse av et metallpermanganat, utføres reaksjonen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel II med fra ca. 0,5 til ca. 10 molekyivalenter, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 4 molekvivalenter, av permanganatet i et,passende, reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem."Et passende, reaksjons-ihert" oRpløsni.ngsmiddelsystém er et som ikke har noen skadelig

innvirkning på hverken utgangsmaterialene eller produktet,

og vann er vanlig å anvende. Eventuelt kan man tilsette et" ko-oppløsningsmiddel som er blandbart med- vann, men som ikke vil reagere med permanganatet, så som tetrahydrofuran'.

• Omsetningen kan utføres ved en temperatur i området fra

ca. -30 til ca. 50°C, og den utføres fortrinnsvis fra ca. -10 til ca. 10°C. Ved ca. 0°C er omsetningen normalt tilnærmet fullstendig i løpet av kort tid, f .eks. i løpet av 1 time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure betingelser, foretrekkes det å arbeide ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9, fortrinnsvis 6-8. Det er imidlertid vesentlig å velge betingelser som unngår spaltning av 3-laktam-rin'gsystemet i forbindelsen med formlene II eller III.. Det er ofte hensiktsmessig å bufre reaksjonsmediets pH-verdi til rundt nøytralitetspunktét. Produktet utvinnes på vanlig måte. Eventuelt overskudd av permanganat spaltes vanligvis under anvendelse av natriumbisulfitt, og hvis produktet derefter er'ute- av oppløsningen, utvinnes det ved filtrering. Det skilles -fra mangandioksyd ved ekstraksjon inn i et organisk oppløs.ningsmiddel og fjernelse av oppløsningsmidlet ved avdampning. Hvis alternativt produktet ikke faller ut av opp-løsningen - ved reaksjonens slutt, isoleres det på, vanTi-g måte med oppløsningsmiddelekstråksjon...

Når en forbindelse med formel II hvor X, Y og R er som ovenfor angitt, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med. formel III under anvendelse-av en peroksykarboksylsyre, utføres omsetningen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel II med fra ca. 1 til ca. 6 molekvivalenter, og. fortrinnsvis ca. 2,2 molekvi valenter av oksydas.jonsmidlet i et reaks jonsinert, organisk oppløsningsmiddel. Typiske oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og ,1,2-di-kloretan; og etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1, 2-dimetoksyetan-.. Omsetningen .utføres . normalt ved en temperatur fra ca. -30 til ca. 5oPc, og fortrinnsvis fra ca.

15 til ca. '.30°C. Ved ca-. 25°C anvendes vanligvis reaksjonstider

fra ca. 2'til ca. 16 timer. Produktet isoleres1 normalt ved fjernelse av oppløsningsmidlet ved avdampning i' vakuum. Reaks jons.produktet kan renses ved vanlige metoder som er velkjente innen teknikken. Alternativt kan det anvendes direkte i

trinn (b) uten ytterligere rensning.

Trinn (b)■ifølge foreliggende fremgangsmåte er en. dehalogeneringsreaksjon. En hensiktsmessig metode for ut-førelse av denne omdannelse er å røre eller riste en opp-løsning av en - forbindelse med formel III under en atmosfære av hydrogen, eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel ' så som nitrogen eller argon, i nærvær av en hydrogenolyse-katalysator. Egnede oppløsningsmidler for denne hydrogenolyse-reaksjon er de som i alt vesentlig oppløser utgangs forbindelsen med formel III, men som ikke selv utsettes for hydrogenering

eller hydrogenolyse.' Eksempler på slike oppløsningsmidler omfatter etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1., 2-dimetoksyetan; laymolekylære estere så som etylacetat" og

butylacetat; tertiære amider så som N,N-dimetylformamid, N, N-dimety lacetami.d - og N-^mety lpyrrolidon ; vann og blandinger derav...Dessuten er det vanlig å bufre reaksjonsblandingen slik at man arbeider ved en pH i området fra ca. 4 til 9, fortrinnsvis fra ca. 6 til 8. Borat7og fos fat-buffere anvendes vanligvis. Innføring av hydrogengassen-i•reaksjonsmediet oppnås vanligvis ved å utføre omsetningen i et lukket kar som inneholder forbindelsen med formel III., oppløsningsmidlet, katalysatoren og. hydrogen. Trykket inne i reaks jonskaret kan variere- -fra ca. 1 til ca. 100 kg/cm 2 . Det foretrukne trykkområde, •' når atmosfæren inne. i reaksjonskaret er tilnærmet rent hydrogen,

2

er fra ca, 2 til ca. 5 kg/cm . Hydrogenolysen foretas vanligvis ved en temperatur fira ca. -0 til ca. 60°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 50°C.' Under anvendelse av de foretrukne temperatur- og trykk-verdie.r finner hydrogenolyse vanligvis sted i løpet av noen få timer,' f.eks. fra ca. 2 til ca. 20 timer.

Katalysatorene' som anvendes ved denne hydrogenolysere"aks jon, er den type midler som er kjent innen teknikken for denne slags omdannelse, og typiske eksempler er edelmetallene så som . nikkel, palladium, platina og rhodium.- Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 2,5 vekt9;, og fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca, 1,0 vekt%, basert på. forbindelsen med formel III. Det er of te • hensiktsmessig å- fordele katalysatoren på en inert bærer, og én særlig hensiktsmessig katalysator er palladium fordelt på en inert bærer .så som kull.

Andre metoder kan anvendes for reduktiv fjernelse av halogenet fra en forbindelse med formel III, dvs. trinn (b). F.eks., kan X og Y fjernes under-anvendelse av et oppløsende metallreduserende system, så.som sinkstøv i eddiksyre, maur-syre"eller en fos fatbuffer, i'henhold til velkjente metoder.

Alternativt kan trinn (b) utføres under anvendelse av tinn- . hydrid, f.eks. et trialkyltinnhydrid så som tri-n-butyltinnhydrid

Som det vil forstås av fagfolk, når det ønskes å fremstille en forbindelse med formel I hvor R"*" er hydrogen, kan en forbindelse med formel II hvor'R<1>er hydrogen, underkastes trinnene (a) og (b) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Med .andre ord omfatter fremgangsmåten oksydasjon, fulgt av dehalogenering , av et 6-halogen- eller 6 ,6-dih-alogen-derivat av penicillansyre med en fri karboksy-gruppe i 3-stilling.

I henhold' til et ytterlige<r>e. trekk ved oppfinnelsen er det imidlertid mulig å be.gynne et av trinnene (a) og (b) med karboksygruppen i 3-stilling blokkert med en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe. Den beskyttende gruppe kan fjernes under eller efter trinn (a) eller trinn (b), med regenerering av den frie karboksygruppe. En rekke beskyttende grupper som vanligvis anvendes innen peniclllin-vitenskapen for å"beskytte 3- karboksygr.uppen, kan i denne sammenheng anvendes. Hoved-kravene .til den beskyttende gruppe er at den. må kunne bindes til den spesielle forbindelse med formel II eller III og kunne fjernes fra den spesielle forbindelsen med formel I eller III, under anvendelse av betingelser"ved hvilke p-laktam-ringsysternet forblir tilnærmet intakt. For hvert av trinnene (a) og (b) er ■ typiske eksempler tetrahydropyranylgruppen, trialkylsily1-grupper, benzylgruppen, substituerte benzylgrupper (f.eks. 4- nitrobenzyl), benzhydrylgruppen, 2,2,2-trikloretylgruppen, t-buty1-gruppen og fenacylgruppen. Selv om ikke alle beskyttende grupper kan anvendes i alle situasjoner, vil en spesiell gruppe • som kan anvendes i en spesiell situasjon, lett'kunne■utvelges av en fagmann. Se videre: US-patenter. 3.6 32.850 og 3 . 19 7.466 , britisk patent 1. 041. 9 85 , . Woodward et al,. Journal of the American Chemical Society, _8_8, 852 (1966); Chauvette,' Journal of,0rganic Chemistry, 36_, 1259 (1971); Sheehan et al. Journal of Orga"nic Chemistry, 2_9, 2006 (1964); og "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry. and Biology", utgitt av H. E. Flynn, .Academic Press, Inc., 19 72. Penicillin-karboksybeskyttelses-gruppen fjernes på vanlig måte under hensyntagen til labiliteten av (3-laktam-ringsystemet..

6-ct-klorpenicillansyre og 6-a-brompenicillansyre fremstilles ved diazotering' av 6-aminopenicillansyre i; nærvær av henholdsvis saltsyre o'g bromhydrogensyre (Journal of Organic Chemistry, 2 7, 2668 (1962) ). 6-a-jodpenicillansyre .fremstilles ved'diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jod, fulgt av hydrogenolyse ' (Clayton,' Journal of the Chemical Society (C) , 2123 (1969)).

6-3-klorpenicillansyre, 6-3-brqmpenicillansyre og 6-jodpeniciliansyre fremstilles ved reduksjon av henholdsvis 6-klor-6-jodpenicillansyre, 6,6-dibrompenicillansyre og 6 ,6-di jodp.enicillansyre- med tri-n-butyltinnhydrid. 6-klor-6-jodpenicillansyre fremstilles ved.diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jbdklorid; 6,6-dibrompenicillansyre fremstilles ved'metoden ifølge Clayton, Journal of the Chemical Society . (London) (C) '2123 (1969); og 6 ,6-dijodpenicillansyre fremstilles ved diazotering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av jod..

Forbindelsene med formel I, II og III, hvor ' R^" er hydrogen, er sure og vil danne salter med basiske stoffer. Disse salter kan fremstilles ved standardmetoder', så som at de sure, og basiske komponenter bringes i kontakt, vanligvis i et støkio-metrisk forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, alt efter hva som passer. De utvinnes derefter ved filtrering, ved utfelning med et ikke-oppløsende middel fulgt av filtrering, ved avdampning av oppløsningsmidlet, eller for vandige oppløsningers vedkommende, ved lyofilisering, alt efter hva som passer. Basiske midler som hensiktsmessig anvendes ved saltdannelse er både av de organiske og uorganiske typer, og de omfatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallhydroksyder, karbonater, bikarbonater, hydrider og alkoksyd.er; så vel som jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og

-alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer, så som' n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksyl-amin, benzylamin og oktylamin; sekundære aminer så som dietyl-amin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer så som trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin og 1,5-diaza-

bicyklo[4.3.0]non-5-en, hydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksy-d, ammpniumhy dr oksyd og bariumhydroksyd ; alkoksyder så.som natriumetoksyd og kaliumetoksyd; hydrider så

som kalsiumhydrid og'nåtriumhydrid; karbonater så som kalium-karbonat og natri.umkarbonat; bikarbonater så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og alkalimetallsalter av langkjedeté fettsyrer., så som natrium-2-etylheksa.noat. • Foretrukne salter av forbindelsen med formel I er natrium-, kalium- og trietylamin-saltene.

Forbindelsen med formel I hvor R er hydrogen og saltene derav, er aktive som et antibakterielt middel med middels styrke både .in vitro og in vivo., og forbindelser med formel I hvor R"*" er en esterdannende' rest som er lett hydrolyserbar in vivo, er aktive som antibakterielle midler med middels; styrke in vivo. Minimum hemmende konsentrasjoner (MIC) for penicillansyre-1,1-dioksyd mot flere mikroorganismer er vist i tabell I.

Den antibakterielle aktivitet in vitro for forbindelsene med formel I hvor R er hydrogen og saltene derav, gjør dem nyttige som industrielle antimikrobielle .midler, f.eks. ved vannbehandling, slimbekjempelse, malingkonservering og tre-konservéring, og dessuten for•lokal anvendelse som desinfeksjons-midler. Når disse forbindelser anvendes lokalt, er det ofte hensiktsmessig å blande den aktive bestanddel med et ugiftig baeremiddel så som en vegetabilsk olje eller mineralolje eller en bløtgjørende krem. Likeledes kan de oppløses eller dispergeres i flytende fortynningsmidler eller oppløsningsmidler så som vann, alkanoler, glykoler eller blandinger derav.. I de fleste tilfeller passer det å anvende konsentrasjoner av den aktive bestanddel fra ca. 0,1 til ca. 10 vekt%, basert-på den totale blanding.

Aktiviteten iri vivo av forbindelsene med formel I hvor R"'" er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo,. og saltene derav, gjør dem egnet for bekjempelse av bakterieinfeksjoner i pattedyr, innbefattet • mennesker., ved både oral og parenteral administrering. Forbindelsene kan anvendes til bekjempelse av infeksjoner som forårsakes av påvirkelige'bakterier i mennesker, f.eks. infeksjoner forårsaket av stammer av Neisseria gonorrhoeae.

Ved terapeutisk anvendelse av en forbindelse' med formel I eller et salt derav, i et pattedyr, særlig mennesker, kan forbindelsen administreres alene eller den kan blandes méd farmasøytisk godtagbare bæremidler eller fortynnirigsmidler.. Den kan administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt .■ Bæremidlet eller fortynningsmidlet velges på grunnlag av den aktuelle admini-streringsform. Når man f.eks. ønsker oral administrering, kan forbindelsen anvendes i form av tabletter, kapsler, pastiller, sukkertøy, pul-vere,' siruper, eliksirer, vandige oppløsninger og suspensjoner o.l., i henhold til vanlig farmasøytisk praksis. Forholdet mellom aktiv bestanddel og bæremiddel vil være av- ■

hengig av den kjemiske natur, oppløseligheten og stabilitetén • for den aktive bestanddel såvel' som den ønskede dos/ev ,

Farmasøytiske preparater inneholdende et antibakterielt middel med formel I vil imidlertid normalt inneholde fra ca. 20 til ca. 95% aktiv bestanddel...Når det gjelder tabletter for' oral anvendelse, er vanlig anvendte' bæremidler laktose, natrium-citrat og salter av fosforsyre. Forskjellige sprengmidler så som stivelse, og smøremidler så som magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat. og talk, anvendes ofte i tabletter. For oral administrering i kapselform er egnede fortynningsmidler laktose og høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner ønskes for oral bruk, kan den aktive bestanddel blandes med emulgerings- eller'suspenderingsmidler. Eventuelt kan forskjellige søtnings- og/eller smaksmidler tilsettes. For-parenteral administrering, som omfatter intramuskulær, - intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk', fremstilles vanligvis sterile oppløsninger av den aktive bestanddel, og oppløsningenes pH blir på passende måte regulert og bufret. For intravenøs bruk bør den totale konsentrasjon av de opp-løste stoffer reguleres slik at preparatet blir isotonis.k .

Den. foreskrivende lege vil til slutt bestemme den passende dose av en forbindelse med formel I for et gitt individ, og denne kan ventes å variere i henhold til alder, vekt og reaksjon for den individuelle pasient, såvel som naturen og graden av pasientens symptomer. Forbindelsen vil normalt bli anvendt oralt i doser i området fra ca. 10 til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, og parenteralt i doser fra ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Disse.'tall er bare illustrerende,

og i noen tilfeller kan det være nødvendig å anvende doser utenfor, disse grenser.

Forbindelsene med formel I hvor. R"*" er hydrogen eller en

• esterdannendé rest som. er lett hydrolyserbar in vivo, eller, et salt derav, forsterker den ahtibakterielie effektivitet av 3-laktam^antibiotika .in vivo. De senker mengden av det antibiotiske stoff som er nødvendig for.å beskytte mus mot en ellers dødelig innpodning av visse $-laktamase-dannende baktérier. Denne evne gjør dem verdifulle for medadministrering

med 3-laktam-antibiotika ved behandling av bakterieinfeksjoner i pattedyr, særlig mennesker. Ved behandling av en bakterie--infeksjon kan forbindelsen med formel I dannes med de~t'.<p->laktam-antibiotiske' stoff, og de to midler administreres derved samtidig. Alternativt kan forbindelsen med formel I administreres som et separat middel under behandling med et Ø-laktam-antibiotisk stoff. I noen tilfeller er det hensiktsmessig å gi'individet en forhåndsdose av forbindelsen med formel I før igangsettelse 'av behandlingen med et 3-laktam-antibiotikum.'

Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd,, et salt eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, for å øke effektiviteten av et 3^1aktam-antibiotikum, administreres det fortrinnsvis•i blanding méd standard farmasøytiske bæremidler eller fortynnings/midler...De' preparat f ormer som er omtalt

ovenfor i forbindelse med penicillansyre-1,1-dioksyd ellér en ester derav som er. lett hydrolyserbarvin vivo,. som et antibakterielt middel med en eneste aktiv bestanddel, kari anvendes når man ønsker medHadministrering med et 'annet 3-laktam-aritibiotikum. Et farmasøytisk preparat inneholdende et farmasøytisk-godtagbart bæremiddel, et 3-laktam-antibiotikum og

penicillansyre-1,1-dioksyd eller en lett hydrolyserbar ester derav, vil normalt inneholde fra ca. 5 til ca.. 80 vekt% av det farmasøytisk godtagbare. bæremiddel.

Ved anvendelse av penicillansyre-1,1-dioksyd eller en ester derav som er lett hydrolyserbar in vivo, i kombinasjon med et annet 3-laktam-antibiotikum, kan sulfonet administreres oralt eller parenteralt, dvs. intramuskulært, subkutant eller intra-peritone.alt. Selv om'den foreskrivende lege til slutt vil av-gjøre, den dose som skal anvendes for et.individ, vil forholdet mellom de daglige doser av penicillansyre-1,1-dioksydet eller et salt eller en ester derav og 3~laktam-antibiotikumet normalt .være i området fra ca. 1:3 til 3:1. Videre-, når penicillansyre-1,1-dioksyd eller et salt eller en ester derav som er lett■ hydrolyserbar in vivo, anvendes i kombinasjon med et annet 3-laktam-antib-iotikum, vil den daglige orale dose av hver komponent 'normalt være i området fra ca.. 10 til ca. 200 mg pr. kg kroppsvekt, og den daglige parenteråle dose av hver komponent vil normalt være ca. 10 til ca. 400 mg pr. kg- kroppsvekt.. Disse tall er bare illustrerende, og i noen tilfeller kan det være nødvendig, å anvende doser ' utenfor disse grenser..

Typiske 3~laktam-'antibiotika som penicillansyre-1,1-dioksyd og. estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, Jcåfi. administreres sammen med, er: 6-(2-fenylacetamido)penicillansyre,

6- (D^-2-amino-2-fenylacetamido) penicillansyre ,

6- (2-karboksy-2-fenylacetamido)penicillansyre og 7- (2-[1-tetrazolyl]acetamido)-3-(2-[5-metyl-l,3 ,4-tiadiazolyl]-tlometyl)-3-desacetoksymetylcefalosporansyre.

Typiske mikroorganismer mot hvilke den antibakterielle aktivitet av de ovennevnte 3-laktam-antib'iotika forsterkes, er: Staphy lpcoccus aureus , Haemophi.lus • inf luenzae , - Klebsiella pneuimoniae og Bacteroides fragilis.

"Som det vil forstås av fagfolk,' er noen 3~laktam-forbindelser effektive når de administreres oralt eller parenteralt, mens andre bare er effektive når de administreres parenteralt. Når penicillansyre-1,1-dioksyd, et salt eller en ester derav som er Lett hydrolyserbar in vivo, skal anvendes samtidig (dvs. sammen-blandet) med- et 3-laktam-antibiotikum som.bare er effektivt ved parenteral administrering, er det nødvendig med et kombinasjons-

Efter at 6-a-brompenicillansyreop^pløsningen var satt til

■ en oksyderende■blanding, ble et kjølebad på -15°C holdt rundt reaksjonsblandingen. Den indre temperatur steg til 15°C og sank derefter til 5°C over en periode på 20 minutter. På

dette punkt ble 30,0 g natriummetabisulfitt tilsatt under om-røring over en 10 minutters periode ved ca. 1<0>°C. Efter ytterligere 15 minutter ble blandingen filtrert, og filtratets pH ble senket ,til 1,2 ved tilsetning av 170 ml 6N saltsyre.

Den vandige•fase ble ekstrahert med kloroform, og derefter med etylacetat. Begge kloroformekstraktene og etylacetatekstraktene ble tørret under anvendelse av vannfritt magneslumsulfat, og de ble- derefter inndampet i vakuum. Kloroformoppløsningen ga 10,0 g (16% utbytte) av tittelfprbindelsen. Etylacetat-oppløsningen ga 57 g av en olje som ble utgnidd under heksan.

Man fikk et hvitt, fast stoff. Det ble frafiltrert for å gi

41,5 g (66 %' utbytte) av tittelf orbindelsen, sm.p. 134°C (spaltn.) .

Analyse:

Beregnet for CgH^BrNO^: C 30,78, H 3,2-3, Br 25,60, N 4,49, S 10,27 Funnet: C 31,05, H 3,24, Br. 25,54, N 4,66, S 10,21

Eksempel 2

Oksydasjon av 6-a-klorpenicillansyre og 6-a-jodpenicillan-' syre med. kaliumpermanganat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, gir henholdsvis 6-a-klorpenicillansyre—1,1-dioksyd og 6-a-jod-penici llansy re-1,1-dioksyd..

Eksempel 3

6- 3- klorpehic. illansyre- i, 1- dioksy. d

En oksyderende oppløsning, ble fremstilt fra 185 mg kalium-permanganat, 0,063 ml 85%ig fosforsyre og 5 ml vann. Denne oksyderende oppløsning ble satt dråpevis til en oppløsning av 150 mg natrium-6-|3-klo'rpénicillanat i 5 ml vann ved 0-5°C inntil den purpur-røde farven av kaliumpermanganat holdt seg. Omtrent-lig halvparten av oksydasjonsoppløsningen var nødvendig. På dette punkt ble kaliumperma-nganatfarven fjernet ved tilsetning av fast natriumbisulfitt, og derefter ble reaksjonsblandingen filtrert. Etylacetat ble satt til filtratet, og pH-verdien ble regulert til .1,8. Lagene ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert ytterligere med etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med vann, tørret og inndampet. i-vakuum for å

gi 118 mg av tittelforbindeIsen. NMR-spekteret (i CD3COCD3) viste absorpsjon ved 5,82 (d,'lH), 5,24 (d, 1H) , 4,53 (s, 1H) , 1,62 (s, -3H) og' 1,50 (s,'. 3H) ppm.

Det ovenstående produkt ble oppløst i tetråhydrofuran, og et like volum vann ble .tilsatt.. pH-verdien ble regulert til 6,8 under anvendelse av fortynnet natriumhydroksyd, tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og den gjenværende, vandige oppløsning ble frysetørret. Man fikk derved natriumsaltet av tittelforbindelsen..

Eksempel 4

6-( 3- brompenicillansyre- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 255 mg natrium-6-3-brompenicillanat

i 5 ml vann, ved 0 til. 5°C, ble .satt en oppløsning fremstilt fra 140 mg kaliumpermanganat,. 0,11 ml 85%ig fosforsyre og ,5. ml vann, ved 0 til 5°C. pH-verdien ble holdt mellom 6,0 og 6,4 under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved pH 6,3 i 15 minutter, og derefter- ble den purpur f arvede opp-løsning dekket med etylacetat. pH-verdien ble regulert til 1,7, Og 330 mg natriumbisulfitt ble tilsatt. Efter 5 minutter, ble lagene fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert ytterligere

med etylacetat-. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 216 mg av tittelforbindelsen som.hvite-krystaller. NMR-spekteret (i. D20^ vi.ste absorpsjoner ' ved 5,78 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,25.(d,lH, J=4Hz), 4,20 (s,"lH), 1,65 (s,.3H) og 1,46

(s, 3H) ppm.

Eksempel 5

6~ 3~ jodpenici11ansyre- 1, 1- dioksyd

Oksydasjon av 6-3-jodpenicillansyre med kaliumpermanganat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 4 gir 6~3-jodpenicillansyre-1,1-dioksyd

Eksempel 6

Pi valoylok synrety1- 6 - a - brompen i ci 1 lan- a t- 1, 1- diok syd

-Til en oppløsning av 394'mg pivaloyloksymety1-6-a-brom^penicillanat i 10 ml diklormetan settes 400 mg 3-klorperbenzoe— syre ved .0- til 5°C. Reaks jonsblandingen omrøre<;>s ved 0 til 5°C i 1 time og derefter ved 25°C i 24' timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet i vakuum for å gi

tittelforbindelsen.

Eksempel. 7•

Fremgangsmåten.ifølge eksempel 6'gjentas, bortsett fra at pivaloyloksymety 1-6-(3-brompenicillanatet erstattes med: --. 3-ftalidy1-6-a-klorpeniciHanat,

■4-krotonolaktony1-6~3-klorpenicillanat, Y-butyrolakton-4-y1-6-a-brompenicillanat, -

acetoksyméty1^6-3-brompenicillanat, pivaloyloksymetyl-6-3-brompe'nicillanat, heksanoyloksymetyl-6-a-jodpenicillanat, 1- (acetoksy)etyl-6-3-jodpenicillanat, "

1-(isobutyryloksy) etyl-6-a-klorpenicillanat, 1-metyl-l-(acetoksy) etyl-6-3-klorpenicillanat,''.-...'-1-metyl-l-(heksanoyloksy) etyl-6-a-br.ompenicillanat, metoksykarbonyloksymety1-6-a-brompenicillanat,

propoksykarbonyloksymety1-6-3-brompenicillanat, 1-(etoksykarbonylbksy )ety 1-6-a-brompenicillahat,

1- (butoksykarbonyloksy.) ety 1-6 - a-jodpenicillanat ,

1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6-3-jodpenicillanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6-a-klorpenicilianat. Dette gir henholdsvis: 3- f talidyl.-6 -a-klorpenicillanat-1,1-dioksyd',

4- krotonolak tony 1-6-,8-k lor penicillanat-1,1-dioksyd, Y-butyrolakton-4-y1-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd, acetoksymetyl-6-3-brompenicillanat-1,1-dioksyd, pivaloyloksymety1-6-3-brompenicillanat-l,1-dioksyd, heksanoyloksymety1-6-a-jodpenicillanat-1,1-dioksyd, 1-(acetoksy!)'ety I-6-3-j odpenici llanat-1,1-dioksyd , 1^- (isobutyryloksy) ety 1-6-a-klorpenicillanat-1, l^dioksyd, 1-metyl-l-(acetoksy)ety1-6~3-klorpenicillanat-1,1-dioksyd,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd, me toksykarbohyloksymety 1-6-a-brompen'icillanat-1,1-dioksyd, propoksykarbonyloksymety 1-6 -(3-brompenicillanat-l, 1-dipksyd, 1- (étoksykarbonyloksy)ety1-6-a-brompenicillanat-1,1-dioksyd,

1- (butoksykarbonyloksy') etyl-6-a-jpdpenicillanat-l, 1-dioksyd, ' l-metyl-:l-(me.toksykarbonyloksy) etyl-6-6-jodpenicillanat-1,1-dioksyd og ,

1-metyl-l- (isoproppksykarbonyloksy)ety1-6-a-klorpenicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 8

P. e n ici Han syre- 1, 1- dioksyd

Til 100 ral vann ble satt 9,4 g 6-a-brompenicillansyre-1,1-dioksyd ved 22°C, fulgt av tilstrekkelig 4N natriumhydroksyd-oppløsning til å gi en stabil pH på 7,3. Til den

resulterende oppløsning ble satt 2,25 g 5% palladium-på-kull " fulgt av 6,9 g dikaliumf os f at-t.rihydrat.. Denne blanding ble derefter rystet under en atmosfære av hydrogen ved et trykk varierende fra 3,5 til 1,8 kg/cm 2.. Da hydrogenopptagelsen opphørte, ble de faste stoffer fjernet ved filtrering, og den vandige oppløsning ble dekket med 100 ml etylacetat. pH-verdien ble langsomt senket fra 5,0 til 1,5 med 6N saltsyre'. "'Lagene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med salt-■ oppløsning, tørret under' anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat'og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd under .eter, pg derefter ble det faste materiale oppsamlet ved filtrering.. .'.Dette ga. 4,5' g (65%' utbytte) åv tittel f orbindelsen.. Analyse: •.'Beregnet for. e8'Hi:LN05S: C 41,20, H 4,75, N 6,00, S 13,75% Funnet: '''C 41,16, H 4,81, N 6,11, S 13,51%..

Eksempel 9

Penicillansyre- 1', 1- dioksyd .... *

Hydrogenolyse av hver av: 6-a-klorpenici11ansyre-1,1-dioksyd,

6-a-jodpenieillansyré-1,1-dioksyd, 6-3-klorpenicillansyre-l,1-dioksyd,

.6-3-brompenicillansyre-l,1-dioksyd og

6-Ø^-jodpeniciHansyre-1,1-dioksyd,

ved fremgangsmåten ifølge eksempel 8, gir penicillansyre-1,1-.dioksyd.

Eksempel 10

P ivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dipksyd

Til en oppløsning av 1,0 g pivaloyloksymetyl-6-a-brom-'penicillanat i 10 ml metanol settes 3 ml IM natriumbikarbonat og.200 mg 10% palladium på kull. ' Reaksjonsblandlngen ristes ■ kraftig under' en atmosfære av hydrogen ved et trykk på ca. 5-kg/cm 2 inntilh<y>dro<g>enop<p>ta'<g>els<en>opphører. Blandingen

. filtreres, og mesteparten av metanolen fjernes ved avdampning

i vakuum. Vann og etylacetat settes til.residuet, og pH-verdien reguleres til 8,5. Lagene separeres, og det organiske lag yaskes med vann,tørres (Na2S0^) og inndampes -i vakuum. Dette gir tittélforbindelsen.

Eksempel 11

Hydrogenolyse av den passende 6-halogenpenicillansyreester-1,1-dioksyd fra eksempel 7 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 10 gir henholdsvis .de følgende forbinde Iser:..

3- f t alidyl-penicillanat-1,1-dioksyd , 4- krotonolaktonyl-penicillanat-1,1,dioksyd, Y-butyroiakton-4-yl-penicillanat-1,1-dioksyd,

acetoksymety 1-penicillanat-l ,l-'dioksyd, pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, heksanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-(acetoksy) etyl-penicill'a'nat-1,1-dioksyd,

1-(isobutyryloksy.) etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-metyl-l-(acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-metyl-l- (heksanoyloksy ) ety 1-pénicillanat-l, 1-dioks.yd, metoksykarbonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, propoksykarbonyloksymety1-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyi-periicillanat-1,1-dioksyd, 1-(butoksykarbonyl)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd og 1-metyl-l-(isppropoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 12

Pivaloyloksymétyl- 6- a- brompenicillanat- 1, 1- dioksyd

En oksyderende oppløsning ble fremstilt ved å blande

4,26 g kaliumpermanganat, 2,65 g 85%ig fosforsyre og 40 ml vann. - Blandingen" ble omrørt i 1 time, og den ble derefter. satt langsomt i løpet av 20 minutter ved 5 til 10°C, til en omrørt oppløsning av 5,32 g pivaloyloksymetyl-6-a-brompenicillanat i 70.ml aceton og 10 ral vann. Blandingen ble omrørt ved. 5°C i '. 30. minutter, og 100 ml etylacetat ble tilsatt. Efter ytterligere 3.0 ;-minutter ble-en oppløsning av 3,12 g natriumbisulf itt i-• 30- ml vann tilsatt -i løpet av 15 minutter ved' ca. 10°C. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 30 minutter ved 5°C, dg derefter ble blandingen filtrert. Den organiske fase ble-

r fraskilt og vasket med mettet natriumkloridoppløsning. Det tørrede'organiske lag ble inndampet for å gi 5,4 g av tittel-!forbindelsen som en olje som krystalliserte langsomt. NMR-spekteret (.i CDC13) viste absorpsjoner ved -5,80 (q, 2H) , •5/15 (d, 1H), .4,75 (d, lH), 4,50 (s , 1H) , 1,60 (s , 3H) , 1,40 ,'('s, 3H) og 1,20 (s, 911) ppm.

Eksempel 13

' Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd

En oppløsning av 4,4 g pivaloyloksymety1-6-a-brom-.penicillanat-1,1-dioksyd i 60 ml tetrahydrofuran ble satt til

*.0>.8-4 'g natriumbikarbonat i 12 ml vann. ' Oppløsningen ble rystet under en atmosfære av hydrogen'i nærvær av 2,0 g.5% palladium-pa-kull ved .3,3 til 3,6 kg/cm . Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og residuet ble vasket med 100 ml etylacetat .'og;'2 5, ml vann. De samlede filtrater og vaskevæsker ble adskilt. Det',-organiske lag ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørret (MgSO^) og. inndampet for å gi tittelf orbindelsen som en olje., Denne olje ble oppløst i etylacetat (20 ml) . Til opp-•-.løs-hingen ble langsomt satt heksan (100 ml) , og bunnfallet ble f r-afiltrert. Utbytte: 2,4 g. NMR-spekteret (i DMSO-d^)'viste .absorpsjoner ved 5,75 (q, 2H), 5,05. (m, 1H), 4,40 (s, 1H) , ■ 3.,'95-2-,95 (m, 2H) , 1,40, (s, 3H>, 1,25 (s, 3H) og 1,10 (s, 9H) ppm'.

Eksempel 14

2 , 2 , 2- trikloretyl- 6~ a- bromp, enicillanat- l, 1- di' oksyd 2,2,2-triklorety1-6—a-brompenicillanat ble oksydert med kaliumpermanganat 1 alt vesentlig'ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12, for å gi tittelforbindelsen.i 79% utbytte. NMR-spekteret for produktet, (i CDCl^) viste absorpsjoner ved '5,30 til 4,70 (m, 4H) , 4,60 (s, 1H) , 1,70 (s, 3H) og 1,50

(s, 3H) ppm. "

' Eksempel 14A.

Penicillansyre- 1, l.- di. oksyd

Til-en omrørt oppslemning av 6,5 g sinkpulvér i 100. ml

av eh70:30 iseddik-tetrahydrofuran-blanding ble satt porsjons-v'is i løpet av 5 minutter 4,0 g-2,2,2-trikloret<y>l-6-a-brom-penicilla'nat-1,1-dioksyd. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og ble derefter filtrert. Filtratet ble konsentrert til et volum på 10 ml, og den lysebrune oppløsning ble blandet med 50 ml vann og 100 ml etylacetat. pH-verdien ble regulert til 1,3', og lagene ble adskilt. Den organiske fase ble vasket med mettet' natriumkloridoppløsningv tørret under"anvendelse av magnesiumsulfat, bg derefter konsentrert til .tørr-het i vakuum.. Residuet, ble utgnidd med eter i 20 minutter. Dette ga 553 mg av tittelf orbindelsen som et fast stoff.. NMR-spekteret' (i CDC1 o/DMS0-d,) viste absorpsjoner ved 11,2

' . < . j fa

.(bred s, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 4 30 (s, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 1,65 .(;s,. 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Eksempel 15 '

Benzy1- 6- g- brompenicillanat- 1, 1- dioksyd

Benzy 1-6-a-bromp.enicillanat ble oksydert med kalium-permanganat i alt vesentlig ved fremgangsmåten ifølge eksempel 12,

.fpr å'gi tittelforbindelsen i 94% utbytte. NMR-spekteret

(i, CDC13). viste absorpsjoner ved 7,35 (s, 5H) , 5,10 (m/3H) , 4,85 (m', 1H) , 4,40 (s, 1H) , 1,50 (s, 3H) og 1,25 (s, 3H) ppm...

Eksempel '' 16

Penici11ansyre- 1, l'-* di ok syd

..En oppløsning av 4,0 g benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-. dioksyd i- 50 ml tetrahydrofuran ble blandet med en oppløsning av 1,06 g natriumbikarbonat i 50 ml vann. Til blandingen ble satt 2,0g"av en 50%ig-suspensjon ,av 5% palladium-på-kull i vann, derefter ble :denne blanding rystet under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på 3,3 til 3,5 kg/cm 2 i 20 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og derefter ble 30 ml tetrahydrofuran og'3,0 g av en 50%ig suspensjon av 5% palladium-på-kull tilsatt. Den resulterende blanding ble rystet under 2 en atmosfære av hydrogen ved et trykk fra 2,95 til 3,15 kg/cm i 65 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter filtrert, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning. Etylacetatet ble satt til det vandige residuura, og pH-verdien ble regulert til 7,1.' Etylacetat laget ble fjernet, og friskt etylacetat ble satt til den gjenværende vandige fase. pH-verdien ble senket til 1,5, og lagene ble adskilt. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med. etylacetat, og de samlede etylacetat-oppløsninger ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning' ogt tørret (MgSO^) . Inndampning i vakuum ga en gummi -som.ble utgnidd under eter.. Dette ga 31 mg penicillansyre-1", 1-dioksyd som et gult, fast stoff. NMR-spekteret (i CDCl3/DMS0-d6) viste absorpsjon ved 9,45 (bred s, 1H)',. 4 , 60. (t, 1H) , 4,25

(s., 1H) , 3,40 (d,. 2H) , 1,65 (s,.3H) og 1,30 (s, 3H) ppm.

Eksempel. 17.

6 , 6 - dib. rompenici llansyre- 1, j- dioksyd

Til diklormetanoppløsningen av 6,6-dibrompeiricillansyre fra Fremstilling K ble satt 300 ml vann, fulgt av dråpevis tilsetning over en periode på 30 minutter av 105 ml 3N natriumhydroksyd. pH-verdien stabiliserte seg ved 7,0. Det vandige lag ble fjernet, og det organiske lag ble ekstrahert med vann (2 x 100 ml). Til de samlede vandige oppløsninger ble satt, ved -5°C, en forhåndsblandet oppløsning fremstilt fra-59,25.g kaliumpermanganat, 18 ml konsentrert fosforsyre og 6.00 ml vann, inntil den lyserøde farve av permanganatet holdt seg. Til--setningen tok 50 minutter, og 550- ml. av oksydasjonsmidlet var nødvendig. På dette punkt ble'500 ml etylacetat tilsatt, og derefter ble pH-verdien senket til 1,23 ved tilsetning av 105 ml 6N saltsyre. Derefter ble 250 ml IM natriumbisulfitt tilsatt i' løpet av 10-15 minutter ved ca. 10°C. Under tilsetningen av natriumbisulfitt-oppløsningen ble pH-verdien holdt ved 1,25-1,35 under ■ anvendelse av 6N. saltsyre. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid, og de to faser'ble adskilt. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (2 x 150 ml), og de samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning og tørret (MgSO^). Dette ga en etylacetat-oppløsning.av 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd.

6,6-dibrompenicillansyre-l,1-dioksydet kan isoleres ved fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum. En prøve isolert på dertne måte fra en analog fremstilling, hadde et smeltepunkt . på 201°C (spaltn.). NMR-spekteret (CDC13/DMSO-d6) viste

absorpsjoner ved 9,35 (s, 1H), 5,30 (s,'lH), 4,42 (s, 1H) , 1,6 3 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive) viste absorpsjoner ved 3846-2500, 1818, 1754, 1342 og 1250-'11-10 cm"<1.>

E ksempel 18

6- klor- 6- j odpenici 11 an sy re- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning, av 4,9 g 6-klor-6-jodpenicillansyre i

50 ml. diklormetån ble satt 50 ml vann, og derefter ble pH-verdien

hevet til 7,2 under anvendelse av 3N natriumhydroksyd. Lagene'ble adskilt, og det vandige lag ble avkjølt til 5°C. Til denne oppløsning ble derefter satt dråpevis over en periode på 20 minutter, en fbrhåndsblandet oppløsning fremstilt fra 2,61 g

kaliumpermanganat, .1,75 ml konsentrert fo.sforsyre og 50 ml vann. pH-verdien ble holdt ved 6, og temperaturen ble holdt under 10°C under tilsetningen. På dette punkt ble 100 ml etylacetat tilsatt, og pH-verdien ble regulert til 1,5. Til

blandingen ble derefter satt 50 ml 10%ig natriumbisulfitt, mens temperaturen ble holdt under 10° C og pH-verdien ved ca. 1,5 ved tilsetning av 6N saltsyre. pH-verdien ble senket til 1,25,

og lagene ble adskilt. Det vandige lag ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske opp-løsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 4,2 g av tittelforbindelsen,

sm.p. 1'43-145°C. NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner ved 4,86 (s, IB)/4,38 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) og 1,43 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive )■ vis te abo.srps joner ved 1800, 1740 og 1250-1110 cm"<1>;

Eksempel 19

6 - brom- 6 r j odpenici llan' syre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 6,6 g 6-brom-6-jodpenicillansyre i 50 ml diklormetan ble satt 50 ml vann. pH-verdien ble hevet til 7,3 under anvendelse av 3N riatriumhydroksyd, og det vandige lag ble fjernet. Det organiske lag ble ekstrahert med 10 ml vann. De samlede vandige, faser ble avkjølt til 5°C, og en forhåndsblandet■oppløsning av 284 g kaliumpermanganat i 2 ml konsentrert fosforsyre og 50 ml vann ble tilsatt dråpevis, mellom 5 og 10°C. Tilsetningen tok- 20 minutter. På dette punkt ble.50 ml etylacetat tilsatt, og blandingens pH-verdi ble senket til 1,5 under anvendelse av 6-N saltsyre. Til dette to-fase-system ble satt dråpevis 50 ml 10%ig natriumbisulfitt, mens pH-verdien ble holdt ved ca. 1,5 ved tilsetning av 6N saltsyre. Ytterligere 50 ml etylacetat ble tilsatt, og derefter ble. pH-verdien senket til 1,23. Lagene ble ..adskilt, og det vandige lag ble. mettet med natriumklorid. Den mettede opp-løsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml) , og 'de samlede etylacetatlag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Residuet ble tørret under høy-vakuum for å•gi 4,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 145-147°C. NMR-spekteret (CDC13) viste'absorpsjoner ved 4,90 (s, 1H), 4,30 (s, 1H)-, 1,60 (s, 3H) og 1,42 (s'f 3H) ppm. IR-spekteret

(KBr-skive) viste abosrpsjoner ved 1800, 1740, 1330 og 1250-1110'cm"<1>.

Eksempel 20

6- klor- 6- brompenicillansyre- l, 1- dioksyd

Oksydasjon av 6-klor-6-brbmpenicillansyre med kalium-, .<p>erman<g>anat ved fremgangsmåten ifølge eksempel 19, gir 6-klor-6 -brom-penicillansyre-1,.1-dioksyd.

Eksempel 21

Pen i ci H ån sy re - 1, 1- di oksy d

" Etylacetatoppløsningen av 6 ,6-dibro-mpenicillansyre-l, 1-dioksyd fra eksempel 17 ble- blandet med 705 ml mettet natrium-bikarbonatoppløsning og 8,88 g 5% palladium-på-kull katalysator. Blandingen ble ristet under en atmosfære av hydrogen, veddet trykk på ca. 5 kg/cm i ca. l:time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og pH-verdien av filtratets vandige fase ble regulert til 1,'2 med 6N saltsyre. Den vandige fase ble mettet med natriumklorid. Lagene- ble adskilt, og .den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat (3 x 200 ml). De samlede etylacetatoppløsninger ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 33,5 g'(58% utbytte fra 6-aminopenicillansyre) av. penicillansyre-l^1-dioksyd. Dette produkt ble oppløst i 600 ml etylacetat, oppløsningen -ble avfarvet under 'anvendelse av aktivt kull, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum. Produktet ble vasket med heksan".- Dette ga 31,0 g rent produkt.

Eksempel 22

Hydrogenolyse av hver av 6-klor-6-jodpenicillansyr.e-l, 1-dioksyd, 6--brom-6-jodpenicillansyre og 6-klor-6-brom-penicillansyre ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21 gir i hvert tilfelle penicillansyre—1,1-dioksyd.

Eksempel 23

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt ■ suspens jon av 7.86 mg 6-klor-6 - jodpenicillansyre-1,1-dioksyd i 10 ml benzen ble satt 0,3 ml trietylamin fulgt av 0,25 ml trimetylsilylklorid, ved ca. 0°C. Omrøring ble fortsatt i 5 minutter ved ca. 0°C og derefter ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, og det utfelte * materiale ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til ca . 0°C, og 1,16 g•tri-n-butyltinnhydrid og noen 'få. milligram azobisisobutyronitril ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om-rørt og bestrålt'med ultrafiolett lys i 'i time ved ca. 0°C og derefter i 3,5 timer ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. En ytterligere mengde.tri-n-butyltinnhydrid (1,1 ml) og en katalytisk mengde azobisisobutyronitril ble tilsatt, og omrøring og bestråling ved tilbakeløpstemperatur ble fortsatt i ytterligere' 1 time'. Reaks jonsblandingen ble derefter hellet i 50 ml kald 5%ig na.triumbikarbonatoppløsning, og tofase-systemet ble omrørt i -30 minutter.. Etylacetat (50 ml)'ble tilsatt, og pH-verdien ble regulert til 1,5 med 6N saltsyre. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert'med etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Residuet ble' utgnidd under heksart og derefter utvunnet ved filtrering. Dette ga 0,075 mg av tittelforbindelsen.

Eksempel 2 4

Penicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt suspensjon av 6,874 g 6-brom-6-jodpenicillansyre-1,1-dioksyd i 10 ml benzen ved ca. 5°C ble satt 0,3 ml trietylamin fulgt av 0,25 ml trimetylsilylklorid. Omrøring ble fortsatt ved ca.. 5°C i 5 minutter og derefter i 30 minutter ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen-ble avkjølt til romtemperatur, og de faste " stoffer ble .fjernet ved filtrering. Filtratet ble avkjølt til ca. 5°C,. og 1,05 ml tri-n-butyltinnhydrid og en katalytisk mengde azobisisobutyronitril ble tilsatt. Blandingen ble bestrålt med ultraviolett lys i 1 timé ved ca. 5°C, og derefter ble den hellet i 30 ml kald 5%ig natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og derefter ble.50'ml etylacetat tilsatt. Blandingen, ble surgjort til pH 1,5, og lagene ble adskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat (2 x.25 ml), og de samlede etylacetat lag ble vasket med saltoppløsning, tørret

. (MgSO^) og:inndampet i vakuum.. Residuet ble tørret under høy-'vakuum, og 30 ml heksan ble tilsatt. Det uoppløselige

materiale ble utvunnet ved filtrering for å gi 0,035 g av tittelforbindelsen.

Eksempel 25

Pi valoyloksymetyl- 6 , 6- dibrompeniciHanat- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4,73 g .pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat i 15 ml diklormetan settes 3,80 g 3-klorperbenzoesyre ved 0 tii 5°C- ' Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 til 5°C i 1 time og derefter ved' 25°C i 24 timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet fordeles mellom'etylacetat og vann. Den vandige fases pH-verdi reguleres .til 7,5, og lagene adski-lles . Etylacetat f asen tørres

(Na^SO^)' og inndampes' i vakuum for å gi tittelf orbindelsen.

Eksempel 26

Oksydasjon av hver av 6,6-dihalogenpenicillansyreestrene ifølge Fremstilling P under anvendelse av 3-klor-perbenzoesyre under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 25, gir. henholdsvis de følgende forbindelser: 3- ftalidy1-6,6-dibrompenieillanat-1,1-dioksyd,

4- krotonolaktony1-6-klor-6 -jodpenicillanat-1,1-dioksyd, Y-butyrolaktony l-6'-brom-6 -j odpenici llanat-1,1-dioksyd , acetoksyrnety1-6-klor-6-brompenicillanat-1,1-dioksyd, pivaloyloksymety1-6-klor-6-jodpenicillanat-1,1-dioksyd,

■heksanoyloksymety1-6,6-dibrompeniei11anat-1,1-dioksyd, 1-(acetoksy)etyl-6,6-dibrompenieillanat-1,1-dioksyd,

1-(isobutyryloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l- (acetoksy) etyl-6 , 6-dibrompeniei llanat-1', 1-dioksyd , 1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-klor-6-brom-penicillanat, metoksykarbonyloksyrnety1-6,6-dibrompenieillanat-1,1-dioksyd, propoksykarbonyloksymetyl-6-klor-6-jodpenici11anat-1,1-dioksyd, 1- (e tok sykarbohy loksy) etyl-6 , 6-dibrompeniei Hana t-1', i-diok syd , 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat-l,1-dioksyd, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)ety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel 2 7

Pivaloyloksymetyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 1,0 g pivaloyloksymety1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd i 10 ml metanol settes 3 ml IM natrium-. bikarbonat og 200 mg 10% palladium-på-kull. Reaksjonsblandingen rystes kraftig . under en atmosfære av hydrogen ved et trykk på ca. 5 kg/cm 2 inntil hydrogenopptagelsen opphører. Blandingen filtreres derefter, og mesteparten av metanolen fjernes ved' avdampning i vakuum. Vann og etylacetat settes til residuet, og pH—verdien reguleres til 8,5.' Lagene, adskilles, og det organiske lag vaskes med vann, tørres (Na2S04) og inndampes i vakuum. Dette gir pivaloyloksymetyl-penicillanat-1,1-dloksyd.

Eksempel 2 8

Hydrogenolyse av hver av 6,6-dihalogen-penicillansyre-es ter-1 , 1-dioksydene fra eksempel 26 ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21, gir henholdsvis de følgende forbindelser: 3- ftalidyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 4- krotonolak tony 1-pen'i'ciilanat-r, 1-dioksyd, Y-butyrolakton-4-yl-penicillanat-l,1-dioksyd, acetoksymetyl-penici11anat-1,1-dioksyd, pivaloy loksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd-, heksanoyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1 —(acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd,

1-(isobutyryloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-metyl-(acetoksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, metoksykarbonyloksymetyl-penicillanat-1,1-dioksyd,-. propoksykarboiryloksymety1-penicillanat-l,1-dioksyd, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd, 1-(butoksykarbonyl) ety 1-penicillaiiat-l, 1-dioksyd, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-penicillanat-1,1-dioksyd.

Eksempel. 29

Pivaloyloksymety1- 6, 6- dibrompenieillanat- 1, 1- dioksyd

En omrørt oppløsning av 3,92 g 6,6-dibrompenicillansyre-1,'1-dioksyd i 20 ml N,N-dimetylformamid ble avkjølt-til 0°C ,

og derefter ble 1,29 g diisopropyletylamin tilsatt. Dette ble fulgt av 1,51 g klormetylpivalat. Denne reaksjonsblahding ble omrørt ved 0°C i"3 timer og derefter ved romtemperatur i

16 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter fortynnet med 25 ml etylacetat og 25 ml vann. Lagene "ble adskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med kold 5%ig natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning. Etylacetatoppløsningen ble derefter behandlet med "Darco" (aktivt trekull), tørret (MgSO^) og inndampet i

•vakuum.til en brun olje med vekt 2,1 g. Denne-olje ble kromatografert på'200 g silikagel under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet og kromatografert påny på silikagel

for å gi 0,025 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret (CDCl^) viste absorpsjoner'ved 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) og 1,15 (s,9H) ppm.

Eksempel 30

P i valoy loksymety 1- pehici Hana t- 1, 1- dioksyd

Til en omrørt oppløsning av 60 mg pivaloyloksymetyl-6,6-dibrompeniei llanat-1,, 1-dioksyd i 5 ml benzen ble satt 52 pl tri-n-butyltinnhydrid fulgt av en katalytisk mengde azobisisobutyronitril . Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 5°C, og den ble bestrålt med ultrafiolett lys -i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 20 ml koid 5%ig natriumbikarbonat-oppløsning og omrørt i 30 minutter. Etylacetat ble tilsatt, og den vandige fases pH-verdi ble regulert til 7,0. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ytterligere.ekstrahert med etylacetat.- De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket .med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. 'Residuet ble tørret under høyvakuum i 30'minutter. Dette ga 70 mg av en gul olje som' ved NMR-spektroskopi ble vist å inneholde tittelforbindelsen, sammen med noen forurensninger inneholdende n-buty1-grupper..

Eksempel 31

6, 6- dibrompenicillansyre- 1, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 359 mg 6,6-dibrompenicillansyre i

30 ml diklormetan settes 380 mg 3-klorperbenzoesyre ved 0-5°C.

Reaksjonsblandingen omrøres ved 0-5°C i 30 minutter og derefter ved 25°C i 24 timer. Den filtrerte reaksjonsblanding inndampes i vakuum for å- gi tittelforbindelsen..

Eksempel 32

Benzyl- 6 , 6 - dibrompenicillanat- 1,, 1- dioksyd

En blanding av 10,0 g 6,6-dibrompenici'llansyre-l,1-dioksyd, 2,15- g natriumbikarbbnat, 3,06 ml benzylbromid og 100 ml 'N,N-dimetylformamid ble omrørt'ved omgivelsestemperatur natten over. Mesteparten' av oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble fjernet, vasket med IN saltsyre og med mettet natriumklorid og tørret (Na2S0^). Inndampning i vakuum ga 11,55 g av tittelforbindelsen. NMR-spekteret (i CDC13) viste absorpsjoner ved .7,40 (s,'5H), 5,30 (m, 2H) ,

4,95 (s, 1H) ,' 4,55 (s , 1H) , 1,50 (s'., 3H) og. 1,20 (s , 3H) ppm.

Eksempel . 33

Pencillansyre- 1, 1- dioksyd-.■

Til en oppløsning av 2,0 g benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd i 50.ml tetrahydrofuran ble satt en oppløsning av 0,699 g natriumbikarbonat i 50 ml vann, fulgt av 2,0 g 5% palladium-på-kull. Denne blanding ble ristet under en hydrogen-atmosfære ved ca.. 3,5 kg/cm 2 i 70 minutter. Tetrahydrofuran ble., fjernet ved avdampning, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. ved pH 7,37.. Det vandige lag ble fjernet, og frisk etylacetat ble tilsatt. pH-verdien ble senket til 1,17, og etylacetat ble fjernet og vasket med mettet natriumklorid-oppløsning. Inndampning. i vakuum ga 423 mg av tittelproduktet.

Eksempel 34

2, 2, 2- triklorety1- 6, 6- dibrompenieillanat- 1, 1- dioksyd

>

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 6,6-dibrompenicillansyre-1,1-dioksyd og 2,2,2-trikloretyl-klorformiat,

i alt - vesentlig ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling J. Produktet ble- renset ved kromatograf i på. silikagel. NMR-spekteret for produktet (i CDCl^) viste absorpsjoner, ved 4,85 (m, 2H) ,'

1,65 .(s , 3H)'og 1,45 (s., 3H) ppm..

Eksem<pe>l 35

Penicillansyre- 1, 1- di' oksyd

■ 2,2,2-triklorety1-6,6-dibrompenieillanat-1,1-dioksyd

ble redusert med sinkstøv i en blanding av iseddik og tetrahydrofuran, i alt' vesentlig i henhold til eksempel 14A. Utbyttet var 27%.

E ksempel 36

1- ( etoksykarbonyloksy) etyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd En blanding av 2,26 g 6,6-dibrompenieillansyre-l,1-.dioksyd, 1,02 'ml 1-(etoksykarbonyloksy)etylklorid, 1,32 ml diisopropyletylamin og. 10 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 28 timer. ' Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml,etylacetat, og den ble derefter vasket i rekkefølge med vann,' fortynnet saltsyre, mettet natriumbikarbonat og mettet natriumklorid. Den tørrede etylacetatoppløsning ble inndampet i vakuum for å gi 1,50 g av en olje som ble kromato-grafer-t på silikagel. Dette ga 353 mg av tittelforbindelsen forurenset med noe 1-(etoksykarbonyloksy) etyl-6-brompen.icillanat.

Eksempel 37

1- ( etoksykarbonyloksy) etyl- penicillanat- 1, 1- dioksyd

Noe av produktet (230 mg) fra eksempel 36 ble oppløst i 10 ml toluen.. Til dette ble satt 0,4 ml. tri-n-butyltinnhydrid, fulgt' av 0,164 g- azobisisobutyronitril, og. blandingen ble oppvarmet til 70-80°C i 3,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning i vakuum, og residuet ble oppløst i 25 ml acetonitril. Acetonitrilpppløsningen ble vasket med heksan flere ganger og ble derefter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i eter, og eteroppløsningen ble vasket med 5% kalium-fluorid og derefter med mettet natriumklorid. Den tørrede (Na2S0^) eteroppløsning ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel for å gi 0,043 g av tittelproduktet. NMR-spekteret (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 6,75 (m) , 4,60 (m) , 4,30 (m) , 4,15 (s) , 4,00 (s), 3,30 (d) og 1/7.5-1,00 (m) ppm.

Fremstilling A

6- klor- 6- jod- penicillansyre

Til 3,38 g jodmonoklorid. i 30 ml diklormetan ble satt under omrøring ved 6-5°C, 11,1 ml 2,5N svovelsyre, fulgt av 1,9 2 g natriumnitritt. På dette punkt ble 3,00 g 6-aminopenicillansyre tilsatt, alt på en gang, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 0-5°C. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 22,8 ml IM natriumsulfittoppløsning i porsjoner, og lagene ble. adskilt. Det vandige lag ble vasket med ytterligere diklormetan,<q>g derefter ble alle de organiske faser vasket med mettet, natriumklorid. • Diklormetanoppløsningen ble tørret (Na^O^) og inndampet'i vakuum for å gi. 3,4 8 g av tittelforbindelsen..

Det ovenstående produkt ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, og derefter ble 30 ml vann tilsatt. pH-verdie.n ble regulert til 6,8 med fortynnet natriumhydroksyd, og tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige fase ble frysetørret, og residuet ble vasket med dietyleter. Dette ga 3,6 7 g av tittelforbindelsen som natriumsaltet.

Fremstilling B

6- 3- klorpenicillansy re ■ •-..

En 2,95 g prøve av natrium-6-klor-6-jod-penicillansyre ble omdannet til den frie syre, og denne ble derefter oppløst i 1.25 ml benzen under, nitrogen. Til oppløsningen ble satt

1,08 ml trietylamin, og blandingen ble avkjølt til 0-5°C. Til den avkjølte blanding ble derefter satt 0,977 ml trimetylsilylklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 5 minutter, ved 25°C i 60 minutter og ved 50°C i 30 minutter.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, og trietylamin-hydrokloridet ble fjernet "ved filtrering. Til filtratet ble

•satt 15 mg azobisisobutyronitril, fulgt av 2,02 ml tri-n-butyltinnhydrid. Blandingen ble derefter bestrålet med ultrafiolett lys i 15 minutter med avkjøling for å holde temperaturen på

ca. 20°C. Oppløsningsmidlet ble' derefter f jernet ved avdampning i- vakuum, og residuet ble oppløst i en,1:1 blanding av tetra-hydrof uran-vann. pH-verdien ble regulert til 7,0, og;tetrahydro-•furanet. ble fjernet-ved avdampning i vakuum. Den vandige fase ble vasket med eter, og derefter ble et like volum etylacetat

tilsatt.. pH-verdien ble regulert til 1,8, og etylacetatlaget ble-fjernet. Den vandige fase ble ekstrahert med ytterligere etylacetat, og derefter ble de samlede etylacetat-oppløsninger tørret og inndampet i vakuum. Dette ga 9 80 mg 6-3-klorpenicillansyre.

Det ovenstående produkt ble- oppløst i tetrahydrofuran, og et likt volum vann' ble tilsatt.- pH-verdien ble regulert . til 6,8, og tetrahydrofuranet ble fjernet ved avdampning i

vakuum. Den gjenværende vandige fase ble frysetørret for å

gi 850 mg -natrium-6-Ø-klorpenicillanat. NMR-spekteret (D^O)'

viste absorpsjon ved 5,70 (d, 1H, .J = 4 Hz)-, 5,50 (d, 1H,

J'= 4 Hz), 4,36 (s-, 1H) , 1,60 (s, 3H) og 1,53 (s, 3H) ppm.

Fremstilling C<*>

6-( 3- brompenici llansy r é

En- blanding av 5 ,0 .g 6,6-dibrompenicillansyre, 1, 54 ml ' trietylamin og 100 ml benzen ble omrørt under nitrogen inntil man fikk en oppløsning." Oppløsningen ble avkjølt til 0-5°C, og 1,7'8 ml trimetylsilylklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 2-3 minutter og derefter ved'50°C i 35 minutter. Den avkjølte reaksjo.nsblanding ble filtrert, og filtratet ble avkjølt til 0-5<G>C. En liten mengde azobis-: isobutyronitril ble tilsatt, fulgt av 3,6 8 ml tri-n-butyltinnhydrid. ' Reaksjonskolben ble bestrålt.med ultrafiolett lys i

15 minutter, og derefter ble reaksjonsblandingen omrørt ved

- ca. 25°C i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble igjen bestrålet i 15.minutter, og derefter ble omrøring fortsatt i 2,5 timer. På dette punkt ble en ytterligere liten mengde azobisisobutyronitril tilsatt,- fulgt av 0,6 ml tri-n-butyltinnhydrdd (0,6 ml), og blandingen ble igjen bestrålet i 30 minutter. Oppløsnings-midlet ble derefter fjernet ved avdampning i vakuum, og til residuet ble satt 5% natriumbikarbonatoppløsning og'dietyleter. To-fase-systemet ble ristet kraftig i 10 minutter, og derefter ble pH-verdien regulert til 2,0. Eterlaget ble f j ernet,. tørret og inndampet i vakuum for å gi 2,33. g av én olje. Oljen ble omdannet til et natriumsalt ved- tilsetning av vann inneholdende 1.ekvivalent natriumbikarbonat fulgt av frysetørring av den

således erholdte oppløsning. Dette ga natrium-6-3-brompenicillanat, forurenset;med en liten mengde av a-isomeren.

Natriumsaltet ble renset ved kromatograf i' på

"Sephadex LH-20" (ionebytterharpiks), ble blandet med ytterligere materiale av samme kvalitet og kromatografert påny. NMR-spekteret (D26) for det således erholdte produkt viste absorpsjoner ved 5,56 (s, 2H) , 4,-25 (s, 1H) , 1,60 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Fremstilling D

6 - 0- j odpenici llansy re-Tittelforbindelsen fremstilles ved reduksjon av 6,6-dijodpenicillansyre med tri-n-butyltinnhydrid i henhold til

■fremgangsmåten ifølge Fremstilling B..

Fremstilling E

Pivaloyloksymety1- 6- a- brom- penicillanat

Til en oppløsning av 280 mg 6-a-brompenicillansyre i

2 ml N,N-dimetylformamid settes 260 mg diisopropyletylamin fulgt av 155 mg klormetylpivalat og 15 mg natriumjodid. • Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og fortynnes derefter med etylacetat og vann. pH re.guleres til 7,5, og derefter fraskilles etylacetatlaget og vaskes.tre •ganger med vann og en gang med mettet natriumkloridoppløsning. Etylacetatoppløsningen tørres derefter under anvendelse av vannfritt natriumsulfat og inndampes 1 vakuum for å gi tittel- .

forbindelsen.'

Fremstilling F

Omsetning av-den passende 6-halogenpenicillansyre med 3-ftalidylklorid, 4-krotonolaktonylklorid, Y-butyrdlakton-4-yl-'klorid eller det nødvendige alkanoyloksymetylklorid, 1- (alkanoyloksy)etylklorid, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etylklorid, alkoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(alkoksykarbonyloksy)etyl-klorid -eller 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etylklorid ved fremgangsmåten i henhold til Fremstilling E, gir henholdsvis,

de følgende forbindelser: 3- ftalidyl-6-a-klorpenicillanat,

4- kro tono lak tony 1-6-(3-k lor penicillanat,

y-butyrolakton-4-y1-6-a-brompenicillanat,

ace toks ynre ty 1-6-(3-brompenici 11 ana t,

pivaloyloksymetyl-6-(3-brompenicillanat, heksanoyloksymety1-6-a-jodpenicillanat,

1- (a<c>etoksy) et<y>l'-6-(3-jod<p>enicillanat,

1-(isobutyryloksy)ety1-6-a-klorpenicillanat,

1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6-3-klorpenicillanat,

1-metyl-l-(heksanoyloksy)etyl-6-a-brompenicillanat, metoksykarbonyloksymety1-6-a-brompenicillanat,

proppksykarbonyloksymetyl-6-3"brompenicillanat, 1-.(etoksykarbonyloksy) etyl-6-a-brompenici llanat 1-butoksykarbonyloksy)etyl-6-a-jodpenicillanat, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6-3-jodpenicillanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6-a-klorpenicillanat.

Fremstilling G

6, 6- dijodpenici! lansyre

• En blanding av 15,23 g jod, 1.0'ml 2,5N svovelsyre,

2,76 g natriumnitritt og 75 ml diklormetan ble omrørt ved 5°C, og 4,32'. g 6-aminopenicillansyre ble tilsatt over en periode på 15 minutter. Omrøring ble fortsatt ved 5-10°C i 45 minutter efter at tilsetningen var fullført, og derefter.ble 100 ml 10%ig natriumbisulfitt tilsatt.dråpevis. Lagene ble' adskilt, og det vandige lag ble ytterligere ekstrahert med diklormetan. De samlede diklormetanlag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 1,4 g av tittelforbindelsen, forurenset med noe 6-jodpenicillansyre. Produktet hadde smeltepunkt på '58-64°C. NMR-spekteret (CDC12) viste absorpsjoner ved 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) og 1,54' (s, 3H) .ppm.

Fremstilling H

PivalOyloksyrnety1- 6- a- brompenicillanat

Til en omrørt blanding, av, 11-,.2 g 6-a-brompenicillansyre, 3,7 g natriumbikarbonat og 44 ml N,N-dimetylformamid ble satt 6,16 g klormetylpivalat dråpevis i løpet av 5 minutter ved omgivelsestemperatur. Omrøring ble fortsatt i 66 timer, og. derefter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Lagene ble adskilt, og etyl.acetatlaget ble vasket i rekkefølge med vann, mettet natriumklorid, mettet natriumbikarbonat, -vann og mettet natriumklorid. Den av-farvede etylacetatoppløsning ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Dette ga 12,8 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen.

Fremstilling I

Benzyl- 6- a- brompenicillanat

Tittelforbindelsen ble•fremstilt ved forestring av 6-a-brompenicillansyre med benzylbromid, i alt vesentlig ved~ fremgangsmåten ifølge Fremstilling H (utbytte 83%). NMR-spekteret (i-- CDCl^) viste absorpsjoner ved 7,35 (s , 5H) ,• 5,35 (m, lH) , 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 1,55

. (s, 3H) og 1,35 (s, 3H) ppm.

Fremstilling J

2, 2, 2- trikloretyl- penicillanat

Til en omrørt oppløsning av 11,2 g 6-a-brompenicillansyre i 50 ml.tetrahydrofuran ved 0°C ble satt 3,48 g pyridin over en periode på 1 minutt. Til den således erholdte uklare oppløsning ble over en periode på 10 minutter satt 8,4 7 g 2,2,2-triklorety1-klorformiat, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og 2°G. Omrøring ble fortsatt i. 30 minutter, og derefter ble'kjølebadet fjernet. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur natten, over. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til 35°C i 5 minutter og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet,

og residuet.ble oppløst i 100 ml etylacetat. Etylacetat-oppløsningen ble vasket i rekkefølge med mettet natriumbikarbonat, vann og mettet natriumklorid. Etylacetatoppløsningen ble derefter avfarvet og tørret, og derefter ble den konsentrert til lite volum. Til den resulterende blanding ble satt 100. ml heksan, og de faste stoffer ble fjernet ved filtrering for å

" gi 10,5 g av tittelforbindelsen, sm.p.' 105-110°C.

•v NMR-spekteret (i CDCl^) viste absorpsjoner ved 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1H) , 4,90 (s> 2H) , 4,65 (s,'lH), 1,70 (s, 3H)' og 1,55. (s, 3H) . ppm.

Fremstilling. K

6, 6- dibrompenicillansyre

.Til 500 ml diklormetan avkjølt til 5°C ble satt 119,9 g brom, ZOO ml 2,5N svovelsyre og 34,5 g natriumnitritt.. Til denne omrørte blanding ble derefter satt 54,0 g 6-amino'-penicillansyre pørsjonsvis i løpet av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt fra 4 til 10°C. Omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved 5°G, og derefter ble 410 ml av en 1,0M opp-løsning av natriumbisulfitt tilsatt dråpevis ved 5-10°C i løpet av 20 minutter. Lagene ble adskilt, og det vandige

lag ble ekstrahert tO ganger med 3.50 ml diklormetan. Det opprinnelige, diklormetanlag ble blandet med de to ekstrakter for å gi en oppløsning av 6 ,6-dibrompenicil.lansyre . Denne oppløsning.ble anvendt direkte i eksempel 17.

Frems ti 1, 1 ing L

6- klor- 6- jodpeniciliansyre

Til 100 ml diklormetan avkjølt til 3°C ble satt 4,87 g jodklorid,. 10 ml 2,5N svovelsyre og 2,76 g natriumnitritt'. •Til denne omrørte blanding ble derefter satt 4 > 32 g 6'-amino- ' penicillansyre porsjonsvis i løpet av en 15 minutters- periode. Omrøring ble fortsatt i'20 minutter ved 0-5°C, og dere,fter ble 100 ml 10%ig' natriumbisulfittoppløsning tilsatt dråpevis ved ca. 4°C. Omrøring ble. fortsatt i 5 minutter, og derefter ble lagene adskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml), og de samlede diklormetanoppløsninger ble vasket med saltoppløsning,. tørret,(MgSO^) og inndampet i vakuum-for å gi tittelforbindelsen som et lysebrunt, fast stoff, sm.p. 148- 152°C. NMR-spekteret for produktet (CDCl^) viste absorpsjoner ved 5,40 (s, 1H) , 4,56 ,(s, 1H), .1,67 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive)<:>viste absorpsjoner ved 1780-og 1715 cm<1.>

Fremstilling M

6- b rom- 6- j odpenici lian sy re

Til 100 ml diklormetan, avkjølt til ,5°C, ble satt 10 ml 2,5'N' svovelsyre, 6 , 21 g j odbromid og 2,76 g natriumnitritt. Til "denne blanding ble satt, under kraftig omrøring, '.ved 0-5°C,

i løpet av 15 minutter, 4,32 g 6-aminopenicillansyre'. Omrøring

ble' fortsatt i ytterligere 20 minutter ved 0-5°C, og derefter ble 100 ml 10%ig natriumbisulfitt tilsatt dråpevis mellom

.0 og 10°C. På dette punkt ble lagene adskilt, og det- vandige lag ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). De samlede diklormetanlag ble vasket med saltoppløsning, tørret (MgSO^)

og inndampet. i vakuum. Residuet ble tørret under høyvakuum i '30 minutter for å gi 6,0 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen med sm.p<.>'144-147°C. NMR-spekteret' ' (CDC13) viste absorpsjoner ved 5,50 (s, 1H) , 4,53. (s, 1H) , 1,70 (s, 3H) og 1,53 (s,. 3H) ppm. IR-spekteret (KBr-skive) viste absorpsjoner ved 1785 og 1710 cm Massespekteret viste et dominerende ion- ved m/e = 406.

Fremstilling N

6- klor- 6- brompenicill. ansyre

6-klor-6-brompenicillansyre fremstilles fra 6-aminopenicillansyre .via diazotering fulgt av omsetning med brom--klorid i henhold til fremgangsmåten i Fremstilling M.

Fremstilling 0

Pi valoy lok syrne ty 1- 6 , 6 - dibrompeniei llanat

Til en omrørt oppløsning av 3,5 9 g 6,6-dibrompenicillansyre i 20 ml N ,N-dimetylformamid settes 1,30 g diisopr.opy 1-etylamin fulgt av 1,50 g'klormetylpivalat ved ca. 0°C. Reaks jonsblandingen omrøres Ved.ca.' 0°C i 30 minutter og

derefter ved' romtemperatur i 24' timer:. Reaks jonsblandingen fortynnes derefter méd etylacetat og vann, og den vandige fases pH-verdi reguleres til 7,5. Etylacetatlaget fraskilles og vaskes,tre" ganger med vann og en gang.med mettet natriumklorid-oppløsning. Etylåcetatoppløsningen tørres derefter under anvendelse.av vannfritt natriumsulfat og inndampes i vakuum fOr- å gi tittelforbindelsen.

Fremstilling P

Omsetning av den passende 6,6-dihalogenpenicillansyre

med 3-ftalidylklorid, 4-krotonlaktonylklorid, Y-butyrolakton-4-ylklorid eller det nødvendige alkanoyloksymetylklorid, 1-(aikanyloksy)etylklorid, 1-metyl-l-(alkanoyloksy)etylklorid, alkoksykarbonyloksymetylklorid, 1-(alkoksykarbonyloksy)ety1-

klorid eller 1-metyl-l-(alkoksykarbonyloksy)etylklorid,

i henhold til fremgangsmåten i.Fremstilling 0, gir de følgende forbindelser:

3- ftalidyl-6,6-dibrompenieillanat, 4- kro.t'onolaktonyl-6-klor-:-6-jodpenicillanat, • "Y-butyrolaktony 1-6-brom-6-jodpenicillanat, acetoksymetyl-6-klor-6-brompenicillanat, pivaloyloksyméty1-6-klor-6 -j odpenicillanat, heksanoyloksymetyl-6,6-dibrbmpenieillanat, 1- (acetoksy )■ ety 1-6 ,6 -dibrompenieillanat, 1-(isobutyryloksy)ety1-6-brom-6-jodpenicillanat, . 1-metyl-l-(acetoksy)etyl-6,6-dibrompehicillanat, 1-metyl-l- (heksanoyloksy) etyl-6-klor-6-br.ompenicillanat, metoksykarbonyloksymety1-6,6-dibrompenieillanat, propoksykarbonyloksymety1-6-klor-6-jodpenicillanat, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-metyl-l-(metoksykarbonyloksy)etyl-6,6-dibrompenieiHanat og 1-metyl-l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-6/6-dibrompenicillanat.

S ammen ligningseksempel

Penleillansyre

Til en. omrørt oppløsning av 1095,2 g 6-a-brom-penicillansyre i 2177 ml metanol ble satt 622 ml vann.'Den oppnådde oppløsning ble avkjølt til 20°C, pH ble regulert til 7,2 med,

4N natriumhydroksyd, og derefter ble 550 g 5% palladium-på-kull-katalysatpr tilsatt. Blandingen ble derefter rystet under en atmosfære av hydrogen ved ca. 5,3 kg./cm inntil hydrogenopptagelsen. opphørte-. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med en blanding av 2177 ml metanol og 622 ml vann. Vaskevæsker og filtrat fra filtreringen ble samlet og' fortynnet til et volum.på 18 liter med vann. Den således oppnådde blanding ble ekstrahert med diklormetan,bg ekstraktene ble vasket med vann, fulgt av mettet natriumklorid-oppløsning. Diklormétan-oppløsningen ble tørret med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum for å gi 27 5 , 6 g (35%•utbytte) penicillansyre,

Reaks jons skj erna

R1 er hydrogen eller en esterdannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo.

X og Y er hver hydrogen, klor, brom eller jod, méd det forbehold at når. X Og Y er like, er. de begge brom.

Claims (5)

1. Nye penicil,lansyre-l,,l-dioksyd-derivater, karakterisert ved formelen

og basesaltene. derav, hvor R1 er hydrogen eller en ester-dannende rest som er lett hydrolyserbar in vivo, og X og Y er hver hydrogen, klor, brom eller jod, med det forbehold at når X og Y er like, er de begge brom.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at R er hydrogen.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert vedat R1 er pivaloyloksymety1.

4. Forbindelse som angitt i krav 2 eller 3, • karakterisert ved at X er brom og Y er hydrogen.

5. Forbindelse som angitt i krav 2 eller 3, karakterisert ved at X og Y begge er brom.