LU82215A1 - Procede et composes intermediaires pour la prouduction du 1,1-dioxyde d'acide penicillanique et de ses esters - Google Patents

Description

D. 51.ο19

-T~ ^GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

Brevet N°.......^ \ R

du 3 ir,ar&19eo--------------- .· Monsieur le Ministre rj-vpSlb de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre: ....................................... „ .... t „

Service de la Propriété Industrielle

TT"' LUXEMBOURG

ψν* y g Demande de Brevet d’invention I. Requête ..La....soci été...dite.:......EEIZERJENC.*..,......23.5....Eas.t.....42nd....S.treei.t.r......à.......................................d) ..new.-yo.bk,.....E.ta.t....de....Naw-Yoxk.,.....Eta.tsr.ünis.....d.,.Âm0x.lg.U!e./.....xæpx&mntës.......

...par....Monsieur.....Jacquea.....de.Jduyser./......agissaHt.....e.R....g.uallfci....âe.„..inan-...........(2) ..dataire...........................................................................................................................................................................................................................................................

dépose........ ce ...tr.oi.s....mars.....19.o.a.,quatrerv:ing.t...............................................................................(3) à......15.............. .....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Procédé et...composés....intenaédlaires pour la...production....du....................(4> .......l.,.lr-di.oxyde d'acide...p.éni.clllanigue.....é.t.....dé.....s.Cs.....esters".............................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ...voir... au., verso......................................................................................................................... ¢) 2. la délégation de pouvoir, datée de NEW.r.Y.QEK,......N.*.Y.*________ le ....2.3.....Ϊ&ηΥΐ.©Χ.....1.9.8.0.

3. la description en langue............française._______________________________de l’invention en deux exemplaires ; 4.....././.................. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.....3.....mars.....198o.........................................................................................................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).....................brevet...............................................déposée® JJ (7) aux .Etatsr.Hnls d.'.Âitiér.l.q.U.O.______________________ le .5..mars...1979.........(îfe.. .l7,8o8).....£uix..rmsde..RQnn^ (8) .........VaLK6M...^...le...5...inars....l9.79........(Nq* 17,81o)..........................................................................................................................

au nom de ...B.ernard....Sh±elds....MQQ.BE_____________________ (9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ...................................

....35.,.....bld*.....Royal____________________________________________________________________________ (io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, —rqvec ajournement de cette délivrance à..........6___________________________________mois.

II. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 3 _ .mars 198o JJ^ Pr. le Ministre à........15............ .... heures / jT l’Économie Nationale et des CJasses Moyennes, Γ r. v/ γ. 1 /J? t cjb φ v\ Jr, i l.. r» A 68007 IC. r-V. . fe7 il 7/ / D. 51.ο19

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / /1*4 /tyft/dè/ç''/ B?n/ Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 5 MARS 1979 '

Du 5 MARS 1979_

Sq Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : Pfizer inc. , pour : "Procédé et composés intermédiaires pour la production du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et de ses esters".

a 1.

La présente invention concerne un procédé chimique nouveau et de nouveaux composés chimiques utiles comme composés intermédiaires dans ce procédé. L'invention a plus particulièrement trait à un procédé chimique nouveau de pré-5 paration de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et de ses esters aisément hydrolysables in vivo. Ce procédé chimique v nouveau comprend l'oxydation d'i/h dérivé 6-halogéné ou 6,6- dihalogéné d'acide pénicillanique ou d'un ester de cet acide aisément hydrolysable in vivo, en le 1,1-dioxyde correspon-10 dant, suivie d'une déshalogénation. Ces nouveaux composés chimiques utiles comme composés intermédiaires sont les dérivés 6-halogénés et 6,6-dihalogénés des 1,1-dioxydes d'acide pénicillanique et de leurs esters aisément hydrolysables in vivo.

15 Le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo sont utiles comme inhibiteurs de ß-lactamase et comme agents qui favorisent l'efficacité de certains antibiotiques du type ß-lactame lorsque ces derniers sont utilisés pour traiter des infections bacté-20 riennes chez des mammifères, notamment chez des êtres humains. Antérieurement, le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo ont été préparés à partir d'acide 6-bromopénicillanique ou de ses esters aisément hydrolysables in vivo, par élimination du 25 brome pour former l'acide pénicillanique ou son ester aisément hydrolysable in vivo, suivie d'une oxydation en le 1,1-dioxyde. Bien que le procédé de la présente invention parte d'un acide 6-halogénopénicillanique ou d'un ester de cet acide aisément hydrolysable in vivo et implique les étapes de 30 déshalogénation et d'oxydation, on a découvert le fait surprenant que si l'oxydation est conduite avant la déshalogénation, un meilleur rendement en produit est obtenu (voir brevet belge n° 867 859 ; et demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2 824 535 pour des 35 détails sur les procédés de préparation du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et de ses esters aisément hydrolysables in vivo).

2.

%

Des acides 6-halogénopénicillaniques ont été décrits par Cignarella et collaborateurs, dans le "Journal of Organic Chemistry", 27, 2668 (1962) et dans le brevet des - Etats-Unis d'Amérique n° 3 206 469 ; l'hydrogénolyse 5 d'acides 6-halogénopénicillaniques en acide pénicillanique est décrite dans le brevet britannique n° 1 072 108.

^ Harrison et collabdrateurs décrivent dans le "Journal of the Chemical Society" (Londres), Perkin I, 1772 (1976) : (a) l'oxydation de l'acide 6,6-dibromopénicil- 10 lanique avec l'acide 3-chloroperbenzoxque pour former un mélange des sulfoxydes a et ß correspondants ; (b) l'oxyda tion du 6,6-dibromopénicillanate de méthyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque pour former un 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de méthyle ; (c) l'oxydation du 6-a-chloro- 15 pénicillanate de méthyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque pour former un mélange des sulfoxydes a et ß correspondants ; et (d) l'oxydation du 6-bromopénicillanate de méthyle avec l'acide 3-chloroperbenzoïque pour former un mélange des sulfoxydes a et ß correspondants.

20 Clayton décrit dans le "Journal of the Chemical

Society" (Londres), (C) , 2123, (1969) : (a) la préparation des acides 6,6-dibromo- et 6,6-diiodopénicillaniques ; (b) l'oxydation de l'acide 6,6-dibromopénicillanique avec le periodate de sodium pour former un mélange des sulfoxydes 25 correspondants ; (c) l'hydrogénolyse du 6,6-dibromopénicillanate de méthyle pour former le 6-a-bromopénicillanate de méthyle ; (d) l'hydrogénolyse de l'acide 6,6-dibromopénicillanique et de son ester méthylique pour former respectivement l'acide pénicillanique et son ester méthylique ; et (e) 30 l'hydrogénolyse d'un mélange de 6,6-diiodopénicillanate de méthyle et de 6-a-iodopénicillanate de méthyle pour former le 6-a-iodopénicillanate de méthyle pur.

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule : 35 V O«, ,cû> ---» & ^COOE1 * 3.

» (ou d’un sel de base acceptable du point de vue pharmaceuti-que de ce composé) (formule dans laquelle R est choisi entre un atome d'hydrogène et des résidus formant un ester, aisément hydrolysables in vivo), procédé qui consiste : 5 (a) à faire entrer un composé de formule :

> \ r_ s '^CH

x.("|—Ÿ X|\ ,---CCI! 0 ''(COOR1 10 (ou un sel de base de ce composé) en contact avec un réactif choisi entre des permanganates de métaux alcalins, des permanganates de métaux alcalino-terreux et des acides 15 peroxycarboxyliques organiques pour former un composé de formule : Ï ? <3 p -, \ Vsxal,'CH3

T~f VCH

™ /s — ^-1/ 3 , ---CIII) 20 O "'COOR1 (ou un sel de base de ce composé) (formule dans laquelle X et Y sont choisis chacun entre l’hydrogène et des radicaux 25 chloro, bromo et iodo, à condition que lorsque X et Y sont égaux, ils représentent un radical bromo) ; et (b) à déshalogéner le composé de formule (III).

Un mode apprécié de conduite de l’étape (b) consiste à faire entrer le produit de l’étape (a) en contact 30 avec l’hydrogène, dans un solvant inerte, à une pression comprise dans la plage d’environ 1 à environ 100 bars, à une température d’environ 0 à environ 60°C et à un pH d’environ 4 à environ 9, et en présence d’un catalyseur d’hydrogénolyse. Le catalyseur d’hydrogénolyse est habituellement présent en 35 une quantité d’environ 0,01 à environ 2,5 % en poids et de préférence d’environ 0,1 à environ 1,0 % en poids sur la base du composé de formule (III).

» 4.

X et Y représentent avantageusement un radical bromo et les réactifs que l'on préfère pour la conduite de l’étape (a) sont le permanganate de potassium et l'acide 3-chloroperbenzoïque.

5 Au cas où X et Y représentent tous deux un radi cal chloro, le composé de formule (II) est difficile à obtenir. Lorsque X et Y sont £ous deux un radical iodo, l'étape (a) du procédé de l'invention présente l'inconvénient d'être lente.

10 L'invention englobe également dans son cadre les composés intermédiaires de formule (III) dans laquelle X, Y et R ont les définitions données ci-dessus. Un composé intermédiaire apprécié est le 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibro-mopénicillanique, composé de formule (III) dans laquelle X et Λ 15 Y sont des radicaux bromo et R est un atome d'hydrogène.

L'invention concerne la préparation de composés de formule (I) et de divers composés intermédiaires permettant de les obtenir. Dans le présent mémoire, ces composés sont considérés comme étant des dérivés de l'acide pénicil- 20 lanique qui est représenté par la formule développée suivante :

H

25 CX VcH, ---C-IV>- Νώ

Dans les dérivés de l'acide pénicillanique, une liaison en traits interrompus reliant un substituant au noyau 30 bicyclique signifie que le substituant se trouve au-dessous du plan de représentation du noyau. On considère que ce substituant a la configuration a. Inversement, une liaison en trait plein reliant un substituant au noyau bicyclique signifie que ce substituant se trouve au-dessus du plan du noyau.

35 Cette dernière configuration est considérée comme étant la configuration 0. Ainsi, le groupe X est en configuration a et , le groupe Y est en configuration 0 dans la formule (II).

« ê 5.

A

Dans le présent mémoire, lorsque R est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, il s'agit d'un groupement qui est dérivé par définition d'un alcool de 1 1 formule R -OH, de manière que le groupe COOR dans un tel 5 composé de formule (I) représente un groupement ester. En 1 1 outre, R est de nature telle que le groupement COOR soit aisément clivé in vivo en libérant un groupe carboxy (COOH) libre. Cela veut dire que R est un groupe du type qui, lors-qu'un composé de formule (I) dans laquelle R est un résidu 10 formant un ester aisément hydrolysé in vivo est exposé au sang ou à un tissu d'un mammifère, le composé de formule (I) Λ dans laquelle R est un atome d'hydrogène est aisément produit. Les groupes R sont bien connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas, ils améliorent les 15 caractéristiques d'absorption du composé de pénicilline. En outre, R doit être de nature telle qu'il confère des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique à un composé de formule (I) , et il libère des fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est clivé in 20 vivo. Les groupes R sont bien connus et sont aisément identifiés par le spécialiste en matière de pénicilline (voir, par exemple, la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2 517 316). Des exemples représentatifs de groupes R sont les groupes 3-phtalidyle, 4-crotono-25 lactonyle, gamma-butyrolactone-4-yle et des groupes de formules : o 11

R1 O R O

I II λ I II 4

-C-O-C-R et -C-O-C-O-R

i -3 3

R2 R

30 V VI

3 2 (dans lesquelles R et R sont choisis chacun entre l'hydrogène et des radicaux alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone et 35 R3 est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone). Tou- 3 «1 tefois, des groupes R appréciés sont des groupes alcanoyl-oxyméthyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 4 à 8 atomes de carbone, des » 6.

groupes 1-méthyl-1-(alcanoyloxy)-éthyle ayant 5 à 9 atomes de carbone, des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, des groupes 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone, des groupes 1-méthyl-1-5 (alkoxycarbonyloxy)-éthyle ayant 5 à 8 atomes de carbone, les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyro-s lactone-4-yle. *

Les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle et gamma-butyrolactone-4-yle correspondent aux formules (VII), 10 (VIII) et (IX). Les liaisons sinueuses désignent ou bien les deux épimères, ou bien leurs mélanges : vO “6 »6

1 K ** Il II

15 ο O O

VII VIII IX

L'étape (a) du procédé de l'invention implique l'oxydation du groupement sulfure d'un composé de formule 20 (II) en un groupement sulfone, en produisant ainsi un composé de formule (III). On peut utiliser pour ce procédé une grande variété d'oxydants connus dans la pratique pour l'oxydation de sulfures en sulfones. Toutefois, des réactifs particulièrement pratiques sont des permanganates de métaux alcalins 25 tels que le permanganate de sodium et le permanganate de potassium ; des permanganates de métaux alcalino-terreux tels que les permanganates de calcium et de baryum ; et des acides peroxycarboxyliques organiques tels que l'acide per-acétique et l'acide 3-chloroperbenzoïque.

30 Lorsqu'un composé de formule (II) dans laquelle X, Y et R ont les définitions données ci-dessus est oxydé en le composé correspondant de formule (III), en présence d'un permanganate métallique, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule (II) avec envi-35 ron 0,5 à environ 10 équivalents molaires et de préférence environ 1 à environ 4 équivalents molaires du permanganate dans un mélange convenable de solvants inertes. Un mélange convenable de solvants inertes est un mélange qui n'a pas > 7.

d'interaction contraire avec l'une ou l'autre des matières de départ ou avec le produit, et on utilise couramment l'eau. Le cas échéant, on peut ajouter un co-solvant qui est miscible à l'eau mais qui n'interfère pas avec le permanganate, par 5 exemple le tétrahydrofuranne. On peut conduire la réaction à une température comprise dans la plage d'environ -30 à environ 50°C et on la conduit de 'préférence entre environ -10 et environ 10°C. A environ 0°C, la réaction est normalement à peu près terminée en une courte période, par exemple en une 10 heure. Bien que la réaction puisse être conduite dans des conditions neutres, basiques ou acides, il est préférable d'opérer à un pH compris dans la plage d'environ 4 à environ 9, de préférence 6 à 8. Toutefois, il est essentiel de choisir des conditions qui évitent une décomposition du noyau 15 de ß-lactame du composé de formule (II) ou (III). En fait, il est souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. Le produit est recueilli par des techniques classiques. Tout permanganate en excès est ordinairement décomposé au moyen de bisulfite de sodium et, 20 si le produit est précipité, on le recueille par filtration. On le sépare du bioxyde de manganèse par extraction dans un solvant organique et élimination du solvant par évaporation.

A titre de variante, si le produit n'est pas précipité à la fin de la réaction, on l'isole par le procédé usuel d'extrac-25 tion au solvant.

Lorsqu'un composé de formule (II) dans laquelle K, Y et R ont les définitions données ci-dessus est oxydé en le composé correspondant de formule (III) sous l'action d'un acide peroxycarboxylique, la réaction est habituellement 30 conduite par traitement du composé de formule (II) avec environ 1 à environ 6 équivalents molaires et de préférence environ 2,2 équivalents molaires de l'oxydant dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. Des exemples de solvants sont des hydrocarbures chlorés tels que le dichloro-35 méthane, le chloroforme et le 1,2-dichloréthane, et des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxy-éthane. On conduit normalement la réaction à une température d'environ -30 à environ 50°C et de préférence

T

8.

d'environ 15 à environ 30°C. A environ 25°C, on utilise habituellement des durées de réaction d'environ 2 à environ 16 heures. On isole normalement le produit par élimination du solvant par évaporation sous vide. Le produit réactionnel 5 peut être purifié par des opérations classiques, bien connues dans la pratique. A titre de variante, on peut l'utiliser directement dans l’étape (b), sans autre purification.

L'étape (b) du procédé de l'invention est une réaction de déshalogénation. Un procédé pratique de conduite 10 de cette transformation consiste à agiter mécaniquement ou par secousses une solution d'un composé de formule (III) sous une atmosphère d'hydrogène ou d'hydrogène mélangé avec un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon, en présence d'un catalyseur d'hydrogénolyse. Des solvants convenables pour 15 cette réaction d'hydrogénolyse sont les solvants qui dissolvent sensiblement le composé de départ de formule (III) mais qui ne subissent pas eux-mêmes d'hydrogénation ou d'hydrogénolyse. Des exemples de ces solvants comprennent des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le 20 dioxanne et le 1,2-diméthoxy-éthane, des esters de bas poids moléculaire tels que l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle, des amides tertiaires tels que le N,N-diméthyl-formamide, le Ν,Ν-diméthylacétamide et la N-méthyl-pyrrolidone, l'eau, et leurs mélanges. A titre de variante, 25 il est courant de tamponner le mélange réactionnel de manière à opérer à un pH compris dans la plage d'environ 4 à 9, et de préférence d'environ 6 à 8. Des tampons au borate et au phosphate sont ordinairement utilisés. L'introduction d'hydrogène gazeux dans le milieu réactionnel est habituellement 30 accomplie en conduisant la réaction dans un récipient clos, contenant le composé de formule (III), le solvant, le catalyseur et l'hydrogène. La pression à l'intérieur du récipient de réaction peut varier d'environ 1 à environ 100 bars. La plage appréciée de pressions lorsque l'atmosphère qui règne à 35 l'intérieur du récipient de réaction est sensiblement formée d'hydrogène pur, va d'environ 2 à environ 5 bars. L'hydro-génolyse est généralement conduite à une température d'environ 0 à environ 60°C, et de préférence d'environ 25 à environ

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9.

50°e. Lorsqu'on utilise les valeurs appréciées de température et de pression, l'hydrogénolyse a généralement lieu en quelques heures, par exemple en une période d'environ 2 à ’ environ 20 heures. Les catalyseurs utilisés dans la réaction 5 d'hydrogénolyse appartiennent au type d'agents qu'il est connu d'utiliser dans la pratique pour ce type de transfor-. mation, et des exemples représentatifs de ces catalyseurs comprennent les métaux nobles tels que le nickel, le palladium, le platine et le rhodium. Le catalyseur est ordinai-10 rement présent en une quantité d'environ 0,01 à environ 2,5 % en poids et de préférence d'environ 0,1 à environ 1,0 % en poids, sur la base du composé de formule (III). Il est souvent pratique de mettre le catalyseur en suspension sur un support inerte ; un catalyseur particulièrement convenable 15 est le palladium en suspension sur un support inerte tel que le carbone.

D'autres procédés peuvent être utilisés pour l'élimination par réduction de l'halogène d'un composé de formule (III), c'est-à-dire l'étape (b). Par exemple, on peut 20 éliminer X et Y en utilisant un système réducteur métallique dissolvant tel que la poudre de zinc dans l'acide acétique, l'acide formique ou un tampon au phosphate, conformément à des modes opératoires bien connus. A titre de variante, on peut conduire l'étape (b) en utilisant un hydrure d'étain, 25 par exemple un hydrure de trialkylétain tel que l'hydrure de tri-n-butylétain.

Comme cela est bien connu de l'homme de l'art, lorsqu'il est désirable de préparer un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on peut soumettre 30 un composé de formule (II) dans laquelle R est un atome d'hydrogène aux étapes (a) et (b) du procédé décrit dans le présent mémoire. En d'autres termes, le procédé consiste à oxyder, puis à déshalogéner, un dérivé β-halogéné ou 6,6-dihalogéné d'acide pénicillanique portant un groupe carboxy 35 libre en position 3. Toutefois, selon un autre aspect de l'invention, il est possible d'entreprendre l'une ou l'autre des étapes (a) et (b) après avoir protégé le groupe carboxyle en position 3 par un groupe classique protégeant la fonction 1°.

carboxy de la pénicilline. Le groupe protecteur peut être éliminé pendant ou après l’étape (a) ou (b), avec régénération du groupe carboxy libre. Pour ce faire, on peut utiliser divers groupes protecteurs d'emploi classique dans le 5 domaine des pénicillines pour protéger le groupe carboxy en position 3. Les principales exigences auxquelles le groupe protecteur doit satisfaire sor/t les suivantes : il doit pouvoir être lié au composé particulier de formule (II) ou (III) et il doit pouvoir être éliminé du composé particulier 10 de formule (I) ou (III) dans des conditions dans lesquelles le noyau de ß-lactame reste sensiblement intact. Pour chacune des étapes (a) et (b), on mentionne à titre d'exemples représentatifs le groupe tétrahydropyranyle, des groupes tri-alkylsilyle, le groupe benzyle, des groupes benzyle substi-15 tués (par exemple 4-nitrobenzyle), le groupe benzhydryle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, le groupe tertiobutyle et le groupe phénacyle. Bien que tous les groupes protecteurs ne puissent pas opérer dans tous les cas, un groupe particulier que l'on peut utiliser dans une situation particulière est 20 facile à choisir pour l'homme de l'art (voir, en outre, les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 632 850 et n° 3 197 466 ; le brevet britannique n° 1 041 985 ; Woodward et collaborateurs, "Journal of the American Chemical Society", 88, 852 (1966), Chauvette, "Journal of Organic 25 Chemistry", 36, 1259 (1971) ; Sheehan et collaborateurs", "Journal of Organic Chemistry", 29, 2006 (1964) ; et "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", édité par H.E. Flynn, Academie Press, Inc., 1972). Le groupe protégeant la fonction carboxy de la pénicilline est éliminé 30 d'une manière classique, en considérant dûment la labilité du noyau de ß-lactame.

Les composés de formules (I), (II) et (III) dans *1 lesquelles R est un atome d'hydrogène sont acides et forment des sels avec des agents basiques. Ces sels peuvent être 35 préparés par des techniques classiques, par exemple par contact des composants acides et basiques, habituellement dans un rapport stoechiométrique, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, selon ce qui convient. On les » 11.

recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant, puis filtration, par évaporation du solvant ou dans le cas de solutions aqueuses, par lyophilisation, selon ’ le cas. Des agents basiques qui sont avantageusement utilisés 5 dans la formation d'un sel appartiennent aux deux types organique et inorganique et ils comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des hydroxyde^, carbonates, bicarbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins, de même que des hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux 10 alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases sont des amines primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la diéthyl-amine, la morpholine, la pyrrolidine et la piperidine ; des 15 amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthyl-pipéridine, la N-méthylmorpholine et le 1,5-diazabicyclo- [4.3.0]-non-5-ène ; des hydroxydes tels que 1'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium et 1'hydroxyde de baryum ; des alcoolates tels que l'éthylate de 20 sodium et l'éthylate de potassium ; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ? et des sels de métaux alca-25 lins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2-éthyl-hexanoate de sodium. Des sels appréciés du composé de formule (I) sont les sels de sodium, de potassium et de triéthylamine.

L'acide 6-a-chloropénicillanique et l'acide 6-a-30 bromopénicillanique sont préparés par diazotation de l'acide 6-aminopénicillanique respectivement en présence d'acide chlorhydrique et en présence d'acide bromhydrique (voir "Journal of Organic Chemistry", 27, 2668 [1962J). L'acide 6-α-iodopénicillanique est préparé par diazotation de l'acide 3 6-aminopénicillanique en présence d'iode, suivie d'une hydro-génolyse (voir Clayton, "Journal of the Chemical Society" (C), 2123 [ 1969J). L'acide 6-ß-chloropenicillanique, l'acide 6-3-bromopénicillanique et l'acide 6-iodopénicillanique sont 12.

* préparés respectivement par réduction de l'acide 6-chloro-6-iodopéniciilanique, de l'acide 6,6-dibromopénicillanique et de l'acide 6,6-diiodopénicillanique, avec l'hydrure de tri-• n-butylétain. L'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique est 5 préparé par diazotation de l'acide 6-aminopénicillanique en ' présence de chlorure d'iode, l'acide 6,6-dibromopénicil- lanique est préparé par le procédé de Clayton, "Journal of the Chemical Society" (Londres) (C) 2123 (1969) ; et l'acide 6,6-diiodopénicillanique est préparé par diazotation de 10 l'acide 6-aminopénicillanique en présence d'iode. Le composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène et les sels de ce composé sont actifs comme agents antibactériens de moyenne puissance tant in vitro qu'in vivo, et

A

les composes de formule (I) dans laquelle R est un résidu 15 formant un ester aisément hydrolysable in vivo sont actifs en tant qu'agents antibactériens de moyenne puissance in vivo. Les concentrations inhibitrices minimales du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique contre plusieurs microorganismes sont indiquées sur le tableau I suivant.

20 TABLEAU I

Activité antibactérienne in vitro du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique

Microorganisme Concentration inhibitrice minimale (yg/ml) 25 Staphylococcus aureus 100

Streptococcus faecalis 200

Streptococcus pyogenes 100

Escherichia coli 50

Pseudomonas aeruginosa 200 30 Klebsiella pneumoniae 50

Proteus mirabilis 100

Proteus morgani 100

Salmonella typhimurium 50

Pasteurelia multocida 50 35 Serratia marcescens * 100

Enterobacter aerogenes 25

Enterobacter cloacae 100

Citrobacter freundii 50 13.

Providentia 100

Staphylococcus epidermidis 200

Pseudomonas putrida 200

Haemophilus influenzae 50 5 Neisseria gonorrhoeae 0,312 L'activité antibactérienne in vitro du composé de formule (I) dans laquelle R /est un atome d'hydrogène et de ses sels, les rend avantageux à utiliser comme agents antimicrobiens industriels, par exemple dans le traitement 10 des eaux, l'inhibition de la formation de mucilage, la préservation des peintures et la préservation du bois, de même que pour l'application topique comme désinfectants. Dans le cas de l'utilisation de ces composés en application topique, il est souvent commode de mélanger l'ingrédient actif 15 avec un support non toxique tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut le dissoudre ou le disperser dans des diluants ou des solvants liquides tels que l'eau, des alcanols, des glycols ou leurs mélanges. Dans la plupart des cas, il convient d'utiliser des 20 concentrations en ingrédient actif d'environ 0,1 à environ 10 % en poids, sur la base de la composition totale.

L'activité in vivo des composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, et de leurs 25 sels, permet de les utiliser avantageusement pour combattre des infections bactériennes chez les mammifères, y compris l'homme, par administration tant orale que parentérale. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre des infections dues à des bactéries sensibles chez des sujets 30 humains, par exemple des infections dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae.

Si l'on considère l'application thérapeutique d'un composé de formule (I) ou d'un sel de ce composé chez un mammifère, notamment chez l'homme, le composé peut être admi-35 nistré seul, ou bien il peut être mélangé avec des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut l'administrer par voie orale ou parentérale, c'est-à- dire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéri- 14.

tonéale. Le support ou diluant est choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration. Par exemple, si l'on considère la voie orale d'administration, on peut utiliser le composé sous la forme de comprimés, capsules, cachets, 5 pastilles, poudres, sirops, élixirs, solutions et suspensions aqueuses, etc., conformément à la pratique pharmaceutique normale. Le rapport de Y1 ingrédient actif au support dépend de la nature chimique, de la solubilité et de stabilité de l'ingrédient actif ainsi que de la posologie envi-10 sagée. Toutefois, des compositions pharmaceutiques contenant un agent antibactérien de formule (I) peuvent contenir environ 20 à environ 95 % d'ingrédient actif. Dans le cas de comprimés à usage oral, des supports habituellement utilisés comprennent le lactose, le citrate de sodium et des sels de 15 l'acide phosphorique. Divers agents de désintégration tels que l'amidon et des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont couramment utilisés dans la confection de comprimés. Pour l'administration orale sous la forme de capsules, des 20 diluants utiles sont le lactose et les polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire utiliser oralement des suspensions aqueuses, l'ingrédient actif peut être associé avec des émulsionnants et des agents de mise en suspension. Le cas échéant, on peut ajouter certains édulcorants 25 et/ou certains arômes. Pour l'administration parentérale, c'est-à-dire l'administration intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée et intraveineuse, des solutions stériles de l'ingrédient actif sont habituellement préparées et le pH des solutions est convenablement ajusté et tamponné. 30 Pour l'utilisation intraveineuse, la concentration totale en corps dissous doit être réglée de manière à rendre la préparation isotonique.

Le médecin traitant détermine en fin de compte la dose convenable d'un composé de formule (I) pour un être 35 humain donné, et cette dose doit varier avec l'âge, le poids et la réaction du patient individuel ainsi qu'avec la nature et la gravité des symptômes du patient. Le composé est normalement administré par voie orale à des doses comprises dans ✓ 15.

* la plage d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel/jour et par voie parentérale à des doses d'environ 10 à environ 400 mg/kg de poids corporel/jour. Cependant, ces * chiffres ne sont donnés qu'à titre indicatif et, dans 5 quelques cas, il peut être nécessaire d'utiliser des doses qui s'écartent de ces limites.

Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, ou les sels de ces composés, favorisent 10 l'efficacité antibactérienne des antibiotiques du type ß-lactame in vivo. Ils réduisent la quantité d'antibiotique qui est nécessaire pour protéger des souris d'un inoculum autrement mortel de certaines bactéries produisant de la ß-lacta-mase. Cette aptitude les rend intéressants à co-administrer 15 avec des antibiotiques du type ß-lactame dans le traitement d'infections bactériennes chez les mammifères, en particulier chez l’homme. Dans le traitement d'une infection bactérienne, le composé de formule (I) peut être mélangé avec l'antibiotique du type ß-lactame et les deux agents peuvent 20 ainsi être administrés simultanément. A titre de variante, le composé de formule (I) peut être administré comme agent séparé au cours d'un traitement avec un antibiotique du type ß-lactame. Dans quelques cas, il est avantageux d'administrer préalablement au sujet le composé de formule (I) avant d'en-25 treprendre le traitement avec un antibiotique du type ß-lactarne.

Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde d'acide pénic-illanique, un sel ou un ester aisément hydrolysable in vivo de ce composé pour améliorer l'efficacité d’un antibiotique 30 du type ß-lactame, on l'administre de préférence en formulation avec des véhicules ou diluants pharmaceutiques classiques. Les méthodes de formulation décrites dans ce qui précède en vue de l'utilisation du 1,1-dioxyde d'acide péni-cillanique ou d'un ester de ce composé aisément hydrolysable 35 in vivo comme, entité antibactérienne peuvent être utilisées lorsqu'une co-administration avec un autre antibiotique du type ß-lactame est désiré. Une composition pharmaceutique comprenant un support acceptable du point de vue pharma- 16.

ceutique, un antibiotique du type ß-lactame et le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou un ester aisément hydrolysable de ce composé renferme normalement environ 5 à environ 80 % en poids du support acceptable du point de vue pharmaceutique.

5 Lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde d'acide péni cillanique ou un ester aisément hydrolysable in vivo de ce composé, en association avec un sfutre antibiotique du type B-lactame, on peut administrer la sulfone par voie orale ou parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, sous-10 cutanée ou intrapéritonéale. Bien que le médecin traitant détermine en fin de compte la dose à utiliser chez un sujet humain, le rapport des doses quotidiennes du 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou d'un sel ou ester de ce composé et de l'antibiotique du type ß-lactame se situe normalement dans 15 la plage d'environ 1:3 à 3:1. En outre, lorsqu'on utilise le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou un sel ou ester aisément hydrolysable in vivo de ce composé en association avec un autre antibiotique du type B-lactame, la dose orale quotidienne de chaque composant se situe normalement dans la plage 20 d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel, et la dose parentérale quotidienne de chaque composant se situe normalement entre environ 10 et environ 400 mg/kg de poids corporel. Toutefois, ces chiffres ne sont donnés qu'à titre indicatif et, dans quelques cas, il peut être nécessaire 25 d'utiliser des doses qui s'écartent de ces limites.

Des exemples d'antibiotiques du type B-lactame avec lesquels le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo peuvent être co-administrés sont les suivants : 30 - acide 6-(2-phénylacétamido)-pénicillanique - acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-pénicillanique acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)-pénicillanique, et acide 7-(2-[1-tétrazolyl)-acétamido)-3-(2-[5-méthyl- 1,3,4-thiadiazolylJ-thiométhyl)-3-désacétoxyméthyl-35 céphalosporanique.

Des exemples de microorganismes contre lesquels l'activité antibactérienne des antibiotiques de type B-lactame ci-dessus est exaltée sont les suivants : 17.

, - Staphylococcus aureus, - Haemophilus influenzae, - Klebsiella pneumoniae, et - Bacteroides fraqilis 5 Comme l'appréciera l'homme de l'art, certains composés du type ß-lactame sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par/entér ale ' tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'on les administre par voie parentérale. Lorsque le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique, 10 un sel ou un ester aisément hydrolysable in vivo de ce composé doit être utilisé en même temps (c'est-à-dire dans le même mélange) qu'un antibiotique du type 8-lactame qui n'est efficace que par administration parentérale, on doit réaliser une formulation combinée qui convient à l'administration paren-15 térale. Lorsque le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou son ester doit être utilisé en même temps (dans le même mélange) qu'un antibiotique du type 8-lactame qui est efficace par voie orale ou par voie parentérale, on peut préparer des combinaisons efficaces par voie orale ou parentérale qui 20 conviennent à l'administration orale ou à l'administration parentérale. Il est en outre possible d'administrer des préparations de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou d'un sel ou ester de ce composé par voie orale, tout en administrant un autre antibiotique de type ß-lactame par voie paren-25 térale ; et il est également possible d'administrer des préparations du type 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique ou d'un sel ou ester de ce composé par voie parentérale, tout en administrant l'autre antibiotique de type ß-lactame par voie orale.

30 D'autres détails concernant l'utilisation et la synthèse de composés de formule (I) sont décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n° 2 824 535.

Les exemples et préparations qui suivent ne sont 35 donnés qu'à titre indicatif. Les spectres infrarouges (IR) ont été mesurés sur des disques de bromure de potassium (disques de KBr) et les bandes caractéristiques d’absorption ont été rapportées en nombres d'ondes (cm ). Les spectres de 18.

c résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz sur des solutions dans le deutérochloroforme (CDC^) / la per-deutéro-acétone (CDgCOCD^), le perdeutérodiméthylsulfoxyde (DMSO-dg) ou l'oxyde de deutérium (D20)/ et les positions des 5 pics ont été exprimées en parties par million (ppm) , par rapport au tétraméthylsilane ou au 2,2-diméthyl-2-sila-pentane-5-sulfonate de sodium utilisé comme étalon de référence. On a utilisé les abréviations suivantes pour les formes de pics : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, 10 quartet ; m, multiplet.

EXEMPLE 1 1,1-dioxyde d'acide 6-a-bromopénicillanigue

On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium 4N à un mélange sous agitation de 560 ml d'eau, 300 ml de di-15 chlorométhane et 56,0 g d'acide 6-a-bromopénicillanique, jusqu'à ce qu'un pH stable de 7,2 ait été obtenu. Cela nécessite l'addition de 55 ml d'hydroxyde de sodium. On agite le mélange à un pH de 7,2 pendant 10 minutes, puis on le filtre. On sépare les phases et on jette la phase organique. La phase 20 aqueuse est ensuite versée rapidement sous agitation dans un mélange oxydant qui a été préparé comme indiqué ci-après :

On mélange dans un ballon de 3 litres 63,2 g de permanganate de potassium, 1000 ml d'eau et 48,0 g d'acide acétique. On agite ce mélange pendant 15 minutes à 20°C, puis 25 on le refroidit à 0°C.

Après que la solution d'acide 6-a-bromopénicillanique a été ajoutée au mélange oxydant, on maintient autour du mélange réactionnel un bain de refroidissement à -15°C. La température interne monte à 15°C, puis tombe à 5°C en une 30 période de 20 minutes. A ce stade, on ajoute en agitant, en une période de 10 minutes à environ 10°C, 30,0 g de métabi-sulfite de sodium. Après une nouvelle période de 15 minutes, on filtre le mélange et on abaisse le pH du filtrat à 1,2 par l'addition de 170 ml d'acide chlorhydrique 6N. On extrait la 35 phase aqueuse au chloroforme, puis à l'acétate d'éthyle. Les extraits chloroformiques et les extraits à l'acétate d'éthyle sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, puis ils sont évaporés sous vide. La solution chloroformique donne 19.

= 10,0 g (rendement 16 %) du composé indiqué dans le titre. La solution dans l'acétate d'éthyle donne 57 g d'une huile que l'on triture sous de l'hexane. Une substance solide blanche apparaît. On la sépare par filtration et on obtient ainsi 5 41,5 g (rendement 66 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 134°C en se décomposant.

Analyse : C, % H, % Br,% N, % S, %

calculé pour CgH-jgBrNOgS

30,78 3,23 25,60 4,49 10,27 10 trouvé 31,05 3,24 25,54 4,66 10,21.

EXEMPLE 2 L'oxydation de l'acide 6-a-chloropénicillanique et de l'acide 6-a-iodopénicillanique avec le permanganate de potassium conformément au mode opératoire de l'exemple 1 15 donne respectivement le 1,1-dioxyde d'acide 6-a-chloropénicillanique et le 1,1-dioxyde d'acide 6-a-iodopénicillanique.

EXEMPLE 3 1,1-dioxyde d'acide 6-8-chloropénicillanigue 20 Une solution oxydante est préparée à partir de 185 mg de permanganate de potassium, 0,063 ml d'acide phos-phorique à 85 % et 5 ml d'eau. Cette solution oxydante est ajoutée goutte à goutte à une solution de 150 mg de 6-8-chloropénicillanate de sodium dans 5 ml d'eau à 0-5°C jusqu'à 25 ce que la couleur pourpre du permanganate de potassium persiste. Il faut approximativement la moitié de la solution oxydante. A ce stade, la couleur du permanganate de potassium est détruite par l'addition de bisulfite de sodium solide, puis le mélange réactionnel est filtré. De l'acétate d'éthyle 30 est ajouté au filtrat et le pH est ajusté à 1,8. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les déshydrate et on les évapore sous vide pour obtenir 35 118 mg du composé indiqué dans le titre. Le spectre de réso nance magnétique nucléaire (dans CD3COCD3) présente des absorptions à 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

20.

* 1 Le produit ci-dessus est dissous dans du tétra- hydrofuranne et la solution est additionnée d'un volume égal d'eau. Le pH est ajusté à 6,8 au moyen d'hydroxyde de sodium dilué, le tétrahydrofuranne est chassé par évaporation sous 5 vide et la solution aqueuse résiduelle est lyophilisée. On obtient ainsi le sel de sodium du composé indiqué dans le f titre. * EXEMPLE 4 1,1-dioxyde d'acide 6-g-bromopénicillanique 10 On ajoute à une solution de 255 mg de 6-8-bromo- pénicillanate de sodium dans 5 ml d'eau, à une température de 0 à 5°C, une solution préparée à partir de 140 mg de permanganate de potassium, 0,11 ml d'acide phosphorique à 85 % et 5 ml d'eau à une température de 0 à 5°C. On maintient le pH 15 entre 6,0 et 6,4 pendant l'addition. On agite le mélange réactionnel à un pH de 6,3 pendant 15 minutes, puis on recouvre d'acétate d'éthyle la solution de couleur pourpre. On ajuste le pH à 1,7 et on ajoute 330 mg de bisulfite de sodium. Au bout de 5 minutes, on sépare les phases et on 20 extrait encore la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle, on les lave à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On obtient ainsi 216 mg du composé indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux 25 blancs. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D2O) présente des absorptions à 5,78 (d, 1H, J=4 Hz) , 5,25 (d, 1H, J=4 Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) et 1,46 (s, 3H) PPm- EXEMPLE 5 30 1,1-dioxyde d'acide β-β-iodopénicillanique L'oxydation de l'acide 6-8-iodopénicillanique avec le permanganate de potassium conformément au mode opératoire de l'exemple 4 donne le 1,1-dioxyde d'acide 6-8-iodo-pénicillanique.

35 EXEMPLE 6 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle On ajoute 400 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque à une température de 0 à 5°C à une solution de 394 mg de 6-a- 21.

bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 10 ml de dic-hlorométhane. On agite le mélange réactionnel à une température de 0 à 5°C pendant une heure, puis à 25°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel filtré est évaporé à sec 5 sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE 7

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 à la différence que l'on remplace le 6-0-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle, respectivement, par : 10 le 6-a-chloropénicillanate de 3-phtalidyle - le 6-0-chloropénicillanate de 4-crotonolactonyle le 6-a-bromopénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle le 6-0-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle - le 6-0-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle 15 le 6-a-iodopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle - le 6-0-iodopénicillanate de 1-(acétoxy)-éthyle le 6-a-chloropénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle le 6-8-chloropénicillanate de 1-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle le 6-a-bromopénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)-20 éthyle - le 6-a-bromopénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle le 6-0-bromopénicillanate de propoxycarbonyloxyméthyle - le 6-a-bromopénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle - le 6-a-iodopénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle 25 - le 6-0-iodopénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyl- oxy)-éthyle, et le 6-a-chloropénicillanate de 1-méthyl-1-(isopropoxy-carbonyloxy)-éthyle.

On obtient ainsi les composés suivants : 30 - 1,1-dioxyde de 6-a-chloropénicillanate de 3-phtalidyle 1.1- dioxyde de 6-0-chloropénicillanate de 4-crotonolactonyle 1.1- dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de gamma-butyro-lactone-4-yle, 35 - 1,1-dioxyde de 6-0-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle - 1,1-dioxyde de 6-0-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle 1.1- dioxyde de 6-a-iodopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle 22.

1.1- dioxyde de β-β-iodopénicillanate de l-(acétoxy)-éthyle 1.1- dioxyde de 6-a-chloropénicillanate de 1-(isobutyrylo-xy)-éthyle, 5 - 1,1-dioxyde de β-β-chloropénicillanate de 1-méthyl-1- (acétoxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6-a-bromopériicillanate de 1-méthyl-1- (hexanoyloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de méthoxycarbonyΙ- ΙΟ oxyméthyle 1.1- dioxyde de 6-B-bromopénicillanate de propoxycarbonyl-oxyméthyle 1.1- dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de 1-(éthoxy- carbonyloxy)-éthyle, 15 - 1,1-dioxyde de 6-a-iodopénicillanate de 1-(butoxy- carbonyloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6-3-iodopénicillanate de 1-méthyl-1- (méthoxycarbonyloxy)-éthyle, et 1.1- dioxyde de 6-a-chloropénicillanate de 1-méthyl-1- 20 (isopropoxycarbonyloxy)-éthyle.

23.

EXEMPLE 8 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique On ajoute à 100 ml d'eau 9,4 g de 1,1-dioxyde d'acide 6-a-bromopénicillanique à 22°C, puis une quantité 5 suffisante d'une solution d'hydroxyde de sodium 4N pour obtenir un pH stable de 7,3. On ajoute à la solution résultante ; 2,25 g de palladium à 5 % fixé siir du carbone, puis 6,9 g de monohydrogénophosphate de potassium trihydraté. On agite ensuite ce mélange par secousses, sous une atmosphère d'hydro-10 gène, à une pression qui varie de 3,5 à 1,8 bars. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on enlève les matières solides par filtration et on recouvre la solution aqueuse de 100 ml d'acétate d'éthyle. On abaisse lentement le pH de 5,0 à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases 15 et on extrait la phase aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées avec du sulfate de magnésium anhydre et évaporées sous vide. Le résidu est trituré sous de l'éther, puis la matière solide est 20 recueillie par filtration. On obtient ainsi 4,5 g (rendement 65 %) du composé indiqué dans le titre.

Analyse : C, % H, % N,% S, % calculé pour CgH^NO^S 41,20 4,75 6,00 13,75 trouvé 41,16 4,81 6,11 13,51.

- 25 EXEMPLE 9 1, 1-dioxyde d'acide pénicillanique Par hydrogénolyse de chacun des composés suivants : 1.1- dioxyde d'acide 6-a-chloropénicillanique 30 - 1,1-dioxyde d'acide 6-a-iodopénicillanique - 1, 1-dioxyde d'acide 6-8-chloropénicillanique 1.1- dioxyde d'acide 6-8-bromopénicillanique, et - 1,1-dioxyde d'acide 6-8-iodopénicillanique conformément au mode opératoire de l'exemple 8, on obtient le 35 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique.

« 24.

EXEMPLE 10 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 3 ml de bicarbonate de sodium 1M et 200 mg de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution 5 de 1,0 g de 6-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 10 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel énergiquement par secousses sous une/atmosphère d'hydrogène à une pression d'environ 5 bars, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On filtre ensuite le mélange et on 10 élimine la majeure partie du méthanol par évaporation sous vide. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu et on ajuste le pH à 8,5. On sépare les phases et on lave la phase organique avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on l’évapore sous vide. On obtient ainsi le 15 composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE 11

Par hydrogénolyse du 1,1-dioxyde d'ester d'acide 6-halogénopénicillanique convenablement choisi de l'exemple 7, conformément au mode opératoire de 20 l'exemple 10, on obtient respectivement les composés suivants : - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de gamma-butyrolactone-4- 25 Vie, 1.1- dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate d'hexanoyloxyméthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)-éthyle, 30 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)-éthyle, 35 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxy- méthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de propoxycarbonyloxy-méthyle, » 25.

- - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)- éthyle, - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)- éthyle, 5 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxy- carbonyloxy)-éthyle, et 1,1-dioxyde de pénicillanate'de 1-méthyl-1-(isopropoxy-carbonyloxy)-éthyle.

EXEMPLE 12 10 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On prépare une solution oxydante en mélangeant 4,26 g de permanganate de potassium, 2,65 g d'acide phospho-rique à 85 % et 40 ml d'eau. On agite le mélange pendant une heure, puis on l'ajoute lentement, en 20 minutes, à une 15 température de 5 à 10°C, à une solution sous agitation de 5,32 g de 6-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 70 ml d'acétone et 10 ml d'eau. On agite le mélange à 5°C pendant 30 minutes, et on y ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. 30 minutes plus tard, on ajoute en 15 minutes, à environ 20 10°C, une solution de 3,12 g de bisulfite de sodium dans 30 ml d'eau. On continue d'agiter pendant encore 30 minutes à 5°C, puis on filtre le mélange. On sépare la phase organique et on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique déshydratée est évaporée en 25 donnant 5,4 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile qui cristallise lentement. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl^) présente des absorptions à 5,80 (q, 2H) , 5,15 (d, 1H) , 4,75 (d, 1H) , 4,50 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) et 1,20 (s, 9H) ppm.

30 EXEMPLE 13 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute une solution de 4,4 g de 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne à 0,84 g de bicarbonate de sodium dans 35 12 ml d'eau. On agite la solution par secousses, sous une atmosphère d'hydrogène en présence de 2,0 g de palladium à 5 % sur du carbone à une pression manométrique de 3,29 à 3,57 bars. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on a , 26.

lave le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml d'eau.

On sépare le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés. On lave la phase organique avec du chlorure de sodium saturé et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium/ puis on l'éva-5 pore pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. On dissout cette huile dans 20 ml d'acé-. täte d'éthyle. On ajoute lentsönent à la solution 100 ml d'hexane et on sépare le précipité par filtration. Rendement : 2,4 g. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 10 {dans DMSO-dg) présente des absorptions à 5,75 (q, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,95-2,95 (m, 2H), 1,40 (s, 3K), 1,25 (s, 3H) et 1,10 (s, 9H) ppm.

EXEMPLE 14 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate 15 de 2,2,2-trichloréthyle

On oxyde du 6-a-bromopénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle avec du permanganate de potassium en suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 12 pour obtenir le composé indiqué dans le titre, en un rendement de 79 %. Le 20 spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (dans CDC13) présente des absorptions à 5,30-4,70 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 14A

1,1-dioxyde d'acide pénicillanique 25 On ajoute par portions en 5 minutes, 4,0 g de 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle à une suspension sous agitation de 6,5 g de zinc en poudre dans 100 ml de mélange à 70:30 d'acide acétique cristallisable et de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 30 la température ambiante pendant 3 heures, puis on le filtre. On concentre le filtrat à un volume de 10 ml et on mélange la solution de couleur tan avec 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 1,3 et on sépare les phases. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure 35 de sodium, on la déshydrate au moyen de sulfate de magnésium, puis on la concentre à sec sous vide. On triture le résidu sous de l'éther pendant 20 minutes. On obtient ainsi 553 mg du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une matière 27.

solide. Le spectre RMN (dans CDCl3/DMSO-d6) présente des absorptions à 11,2 (large s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 15 5 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de benzyle

On oxyde du 6-a-bromopénicillanate de benzyle avec du permanganate de potassium en suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 12 pour obtenir le composé indiqué dans le titre, en un rendement de 94 %. Le spectre de 10 résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) présente des absorptions à 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) et 1,25 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 16 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique 15 On mélange une solution de 4,0 g de 1,1-dioxyde de 6-a-bromopénicillanate de benzyle dans 50 ml de tétra-hydrofuranne avec une solution de 1,06 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml d'eau. On ajoute au mélange 2,0 g d'une suspension à 50 % de palladium à 5 % sur du carbone dans 20 l'eau, puis on agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression manométrique de 3,25 à 3,5 bars, pendant 20 minutes. On enlève le catalyseur par filtration, puis on ajoute 30 ml de tétrahydrofuranne et 3,0 g d'une suspension à 50 % de palladium à 5 % sur du 25 carbone. On agite le mélange résultant par secousses, sous une atmosphère d'hydrogène, à une pression manométrique de 2,94 à 3,15 bars pendant 65 minutes. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on élimine le tétrahydrofuranne par évaporation. On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu aqueux 30 et on ajuste le pH à 7,1. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on ajoute de l'acétate d’éthyle frais à la phase aqueuse restante. On abaisse le pH à 1,5 et on sépare les phases. On extrait encore la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle et, après avoir rassemblé les solutions dans l'acé-35 täte d’éthyle, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les déshydrate sur du sulfate de magnésium. Par évaporation sous vide, on obtient une gomme qu'on triture sous de l'éther. On obtient ainsi 31 mg de 1,1- r , 28.

dioxyde d'acide pénicillanique sous la forme d'une substance solide jaune. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl^/DMSO-dg) présente des absorptions à 9,45 (large s, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (d, 2H), 1,65 (s, 3H) 5 et 1,30 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 17 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique

On ajoute 300 ml d'eau à la solution dans le dichlorométhane de l'acide 6,6-dibromopénicillanique venant 10 de la préparation K, puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 105 ml d'hydroxyde de sodium 3N. Le pH est stabilisé à 7,0. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est extraite avec deux fois 100 ml d'eau. On ajoute aux solutions aqueuses rassemblées, à -5°C, une solution préala-15 blement agitée, préparée à partir de 59,25 g de permanganate de potassium, 18 ml d'acide phosphorique concentré et 600 ml d'eau jusqu'à ce que la couleur rose du permanganate persiste. L'addition dure 50 minutes et il faut 550 ml d'oxydant. A ce stade, on ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle, puis 20 on abaisse le pH à 1,23 par l'addition de 105 ml d'acide chlorhydrique 6n. On ajoute ensuite 250 ml de bisulfite de sodium 1M en 10-15 minutes à environ 10°C. Pendant l'addition de la solution de bisulfite de sodium, on maintient le pH à 1,25-1,35 en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. La phase 25 aqueuse est saturée de chlorure de sodium et les deux phases sont séparées. La solution aqueuse est extraite avec encore deux fois 150 ml d'acétate d'éthyle et les solutions dans l'acétate d'éthyle, une fois rassemblées, sont lavées à la saumure et déshydratées sur du sulfate de magnésium. On 30 obtient ainsi une solution de 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans l'acétate d'éthyle.

Le 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique peut être isolé par élimination du solvant sous vide. Un échantillon ainsi isolé d'une préparation analogue a un point 35 de fusion de 201°C (décomposition). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3/DMSO-d6) présente des absorptions à 9,35 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 1,63 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm. Le spectre infrarouge (disque de KBr) : . 29.

présente des absorptions à 3846-2500, 1818, 1754, 1342 et 1250-1110 cm-1.

EXEMPLE 18 1,1-dioxyde d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique 5 On ajoute 50 ml d'eau à une solution de 4,9 g d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 50 ml de di-chlorométhane, puis on élève le pH à 7,2 en utilisant de 1'hydroxyde de sodium 3N. On sépare les phases et on refroidit la phase aqueuse à 5°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 10 à cette solution, en 20 minutes, une solution préalablement mélangée, préparée à partir de 2,61 g de permanganate de potassium, 1,75 ml d'acide phosphorique concentré et 50 ml d'eau. On maintient le pH à 6 et on maintient la température au-dessous de 10°C pendant l'addition. A ce stade, on ajoute 15 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5. On ajoute ensuite au mélange 50 ml de bisulfite de sodium à 10 % en maintenant la température au-dessous de 10°C et le pH à environ 1,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. On abaisse le pH à 1,25 et on sépare les phases. La phase aqueuse est 20 saturée de chlorure de sodium et extraite à l'acétate d'éthyle. Les solutions organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide en donnant 4,2 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 143-145°C. Le spectre de résonance magné-25 tique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 4,86 (s, 1H) , 4,38 (s, 1H) , 1,60 (s, 3H) et 1,43 (s, 3H) ppm. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1800, 1740 et 1250-1110 cm-1.

EXEMPLE 19 30 1,1-dioxyde d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanigue

On ajoute 50 ml d'eau à une solution de 6,0 g d'acide 6-bromo-6-iodopénicillanique dans 50 ml de dichloro-méthane. On élève le pH à 7,3 en utilisant de 1'hydroxyde de sodium 3N et on sépare la phase aqueuse. On extrait la phase 35 organique avec 10 ml d'eau. Les phases aqueuses rassemblées sont refroidies à 5°C et une solution préalablement mélangée de 284 g de permanganate de potassium dans 2 ml d'acide phosphorique concentré et 50 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte 30.

entre 5 et 10°C. L'addition dure 20 minutes. A ce stade, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on abaisse le pH du mélange à 1,5 en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N. On ajoute goutte à goutte à ce système de deux phases 50 ml de 5 bisulfite de sodium à 10 % en maintenant le pH à environ 1,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N. On ajoute encore 50 ml d'acetate d'ethyle, puis on abaisse le pH a 1,23. On sépare les phases et on sature la phase aqueuse de chlorure de sodium. La solution saturée est extraite avec trois fois 10 50 ml d'acétate d'éthvle et les phases d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est déshydraté sous un vide poussé et il reste 4,2 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 145-147°C. Le spectre de 15 résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 4,90 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) et 1,42 (s, 3H) ppm. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1800, 1740, 1330 et 1250-1110 cm-1.

EXEMPLE 20 20 1,1-dioxyde d'acide 6-chloro-6-bromopénicillanique L'oxydation de l'acide 6-chloro-6-bromopénicil-lanique avec le permanganate de potassium conformément au mode opératoire de l'exemple 19 donne le 1,1-dioxyde d'acide 6-chloro-6-bromopénicillanique.

25 EXEMPLE 21 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique On mélange la solution dans l'acétate d'éthyle du 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique venant de l'exemple 17 avec 705 ml de solution saturée de bicarbonate 30 de sodium et 8,88 g de palladium à 5 % fixé sur du carbone (catalyseur). On agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène à une pression d'environ 5 bars pendant environ 1 heure. On enlève le catalyseur par filtration et on ajuste le pH de la phase aqueuse du filtrat à 1,2 35 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sature la phase aqueuse de chlorure de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec encore trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate 31.

d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir 33,5 g (rendement de 58 % par rapport à l'acide 6-aminopénicillanique) de 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique. On dissout ce produit dans 600 ml 5 d'acétate d'éthyle, on décolore la solution en utilisant du carbone activé et on chasse le solvant par évaporation sous vide. On lave le produit à l'hexane. On obtient ainsi 31,0 g de produit pur.

EXEMPLE 22 10 Par hydrogénolyse du 1,1-dioxyde d'acide 6- chloro-6-iodopénicillanique, de l'acide 6-bromo-6-iodo-pénicillanique et de l'acide 6-chloro-6-bromopénicillanique, conformément au mode opératoire de l'exemple 21, on obtient respectivement, dans chaque cas, le 1,1-dioxyde d'acide 15 pénicillanique.

EXEMPLE 23 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique On ajoute 0,3 ml de triéthylamine, puis 0,25 ml de chlorure de triméthylsilyle, à environ 0°C, à une suspen-20 sion sous agitation de 786 mg de 1,1-dioxyde d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique dans 10 ml de benzène. On continue d'agiter pendant 5 minutes à environ 0°C, puis à la température de reflux du solvant pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 25°C et on sépare par fil-25 tration la matière précipitée. .On refroidit le filtrat à environ 0°C et on y ajoute 1,16 g d'hydrure de tri-n-butyl-étain et quelques milligrammes d'azobisisobutyronitrile. On agite le mélange réactionnel et on l'irradie à la lumière ultraviolette pendant 1 heure à environ 0°C, puis pendant 30 3,5 heures à la température de reflux du solvant. On ajoute encore 1,1 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et une quantité catalytique d'azobisisobutyronitrile et on continue d'agiter et d'irradier à la température de reflux pendant une heure. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 50 ml de bicar-35 bonate de sodium froid à 5 % et on agite le mélange de deux phases pendant 30 minutes. On ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 6N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à 4 32.

l’acétate d’éthyle. Après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle/ on les lave à la saumure/ on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On triture le résidu sous de l'hexane, puis on le 5 recueille par filtration. On obtient ainsi 0f075 mg du composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE ^24 1/1-dioxyde d'acide pénicillanique On ajoute 0,3 ml de triéthylamine, puis 0,25 ml 10 de chlorure de triméthylsilyle à une suspension sous agitation de 0,874 g de 1,1-dioxyde d'acide 6-bromo-6-iodo-pénicillanique dans 10 ml de benzène à environ 5°C. On continue d'agiter à environ 5°C pendant 5 minutes, puis pendant 30 minutes à la température de reflux du solvant. On laisse 15 refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on recueille les matières solides par filtration. On refroidit le filtrat à environ 5°C et on y ajoute 1,05 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et une quantité catalytique d'azobisiso-butyronitrile. On irradie le mélange avec de la lumière 20 ultraviolette pendant une heure à environ 5°C, puis on le verse dans 30 ml de bicarbonate de sodium à 5 % froid. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on y ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie le mélange à un pH de 1,5 et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse avec deux 25 fois 25 ml d'acétate d’éthyle et, après avoir rassemblé les phases d'acétate d'éthyle, on les lave avec de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On déshydrate le résidu sous vide poussé et on ajoute les 30 ml d'hexane. On recueille la matière insoluble 30 par filtration, ce qui donne 0,035 g du composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE 25 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle 35 On ajoute 3,80 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à

0-5°C à une solution de 4,73 g de 6,6-dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel à Û-5°C pendant une heure, puis à 25°C

33.

pendant 24 heures. Le mélange réactionnel filtré est évaporé à sec sous vide et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7,5 et les phases sont séparées. La phase d'acétate d'éthyle 5 est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

EXEMPLE *26

Par oxydation de chacun des esters d'acide 6,6-dihalogénopénicillanique de la préparation P en utilisant 10 l'acide 3-chloroperbenzoïque conformément au mode opératoire de l'exemple 25, on obtient respectivement les composés suivants ; 1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 3-phtalidyle, 1.1- dioxyde de 6-chloro-6-iodopénicillanate de 4-crotono- 15 lactonyle, 1.1- dioxyde de 6-bromo-6-iodopénicillanate de gamma- butyrolactonyle, 1.1- dioxyde de 6-chloro-6-bromopénicillanate d'acétoxy- méthyle, 20 - 1,1-dioxyde de 6-chloro-6-iodopénicillanate de pivaloyl- oxyméthyle, - 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate d'hexanoyloxy- méthyle, - 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de l-(acétoxy)- 25 éthyle, 1.1- dioxyde de 6-bromo-6-iodopénicillanate de 1-(iso- butyryloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 1-méthyl-1- (acétoxy)-éthyle, 30 - 6-chloro-6-bromopénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyl- oxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de méthoxy- carbonyloxyméthyle, 1.1- dioxyde de 6-chloro-6-iodopénicillanate de propoxy- 35 carbonyloxyméthyle, - 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 1-(éthoxy- carbonyloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de 6-bromo-6-iodopénicillanate de 1-(butoxy- carbonyloxy)-éthyle, 34.

1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle, et 1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 1-méthyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)-éthyle.

5 EXEMPLE 27 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 3 ml de bicarbonate de sodium 1M et 200 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution de 1,0 g de 1, 1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de piva-10 loyloxyméthyle dans 10 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel par secousses énergiques sous atmosphère d’hydrogène, à une pression d'environ 5 bars, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. On filtre ensuite le mélange et on élimine la majeure partie du méthanol par éva-15 poration sous vide. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu et on ajuste le pH à 8,5. On sépare les phases et on lave la phase organique avec de l'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi le 1,1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyl-20 oxyméthyle.

EXEMPLE 28

Par hydrogénolyse de chacun des 1,1-dioxydes d'esters d'acides 6,6-dihalogénopénicillaniques de l'exemple 26, conformément au mode opératoire de 25 l'exemple 27, on obtient respectivement les composés suivants : 1.1- dioxyde de pénicillanate de 3-phtalidyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 4-crotonolactonyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de gamma-butyrolactone-4- 30 yle, 1, 1-dioxyde de pénicillanate d'acétoxyméthyle, 1, 1-dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate d'hexanoyloxyméthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-(acétoxy)-éthyle, 35 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(isobutyryloyx)-éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-(acétoxy)-éthyle, 35.

1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)-éthyle, 1/1-dioxyde de pénicillanate de méthoxycarbonyloxy- méthyle, 5 - 1,1-dioxyde de pénicillanate de propoxycarbonyloxy- méthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-(butoxycarbonyl)- 10 éthyle, 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxy- .carbonyloxy)-éthyle, et 1.1- dioxyde de pénicillanate de 1-méthyl-1-(isopropoxy-carbonyloxy)-éthyle.

15 EXEMPLE 29 1,1-dioxyde de 6-dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle On refroidit à 0°C une solution sous agitation de 3,92 g de 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique dans 20 ml de Ν,Ν-diméthylformamide, puis on ajoute 1,29 g de di-20 isopropyléthylamine. Cette opération est suivie de l'addition de 1,51 g de pivalate de chlorométhyle. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant 16 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 25 ml d'acétate d'éthyle et 25 ml 25 d'eau. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution froide à 5 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite traitée au "Darco" 30 (charbon de bois activé), déshydratée sur du sulfate de magnésium, puis évaporée sous vide en donnant une huile brune pesant 2,1 g. On chromatographie cette huile sur 200 g de gel de silice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. Les fractions contenant le produit désiré sont rassemblées et 35 rechromatographiées sur du gel de silice, ce qui donne 0,025 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) présente des absorptions à 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) et 1,15 (s, 9H) ppm.

36.

EXEMPLE 30 1.1- dioxyde de pénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 52 μΐ d'hydrure de tri-n-butylétain à une solution sous agitation de 60 mg de 1,1-dioxyde de 6,6-5 dibromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle dans 5 ml de benzène, puis une quantité catalytique d'azobisisobutyro-nitrile. Le mélange réactionnel est refroidi à environ 5°C, puis il est irradié par la lumière ultraviolette pendant une heure. Le mélange réactionnel est versé dans 20 ml de bicar-10 bonate de sodium froid à 5 %, puis le mélange est agité pendant 30 minutes. On ajoute de l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 7,0. On sépare les phases et on extrait encore la phase aqueuse à l’acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle, 15 on les lave à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide. On déshydrate le résidu pendant 30 minutes sous vide poussé. On obtient ainsi 70 mg d'une huile jaune qui contient, d'après l'analyse par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, le composé 20 indiqué dans le titre, avec quelques impuretés portant des groupes n-butyle.

EXEMPLE 31 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanigue

On ajoute 380 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque à 25 0-5°C à une solution de 359 mg d'acide 6,6-dibromopénicil- lanique dans 30 ml de dichlorométhane. On agite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 30 minutes, puis à 25°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel filtré est évaporé sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

30 EXEMPLE 32 1.1- dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle

On agite à la température ambiante pendant environ 18 heures un mélange de 10,0 g de 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 2,15 g de bicarbonate de sodium, 35 3,06 ml de bromure de benzyle et 100 ml de N,N-diméthyl- formamide. La majeure partie du solvant est éliminée par évaporation sous vide et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séparée, 37.

lavée à l'acide chlorhydrique 1N et au chlorure de sodium saturé, puis déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation sous vide, on obtient 11,55 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans 5 CDCl^) présente des absorptions à 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) et 1,20 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE ^33 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique On ajoute une solution de 0,699 g de bicarbonate 10 de sodium dans 50 ml d'eau, puis 2,0 g de palladium à 5 % fixé sur du carbone à une solution de 2,0 g de 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de benzyle dans 50 ml de tétra-hydrofuranne. On agite ensuite le mélange par secousses, sous une atmosphère d'hydrogène, sous pression manométrique 15 d'environ 3,5 bars pendant 70 minutes. Le tétrahydrofuranne est chassé par évaporation et le résidu est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau à un pH de 7,37. La phase aqueuse est séparée et de l'acétate d'éthyle neuf est ajouté. Le pH est abaissé à 1,17 et l'acétate d'éthyle est séparé et 20 lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. Par évaporation sous vide, on obtient 423 mg du produit indiqué dans le titre.

EXEMPLE 34 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 25 2,2,2-trichloréthyle

Le composé indiqué dans le titre est préparé à partir de 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique et de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle, en suivant sensiblement le mode opératoire de la préparation J. Le produit 30 est purifié par chromatographie sur gel de silice. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (dans CDClg) présente des absorptions à 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) et 1,45 (s, 3H) ppm.

EXEMPLE 35 35 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique

On réduit le 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicil-lanate de 2,2,2-trichloréthyle à la poudre de zinc dans un mélange d'acide acétique cristallisable et de tétrahydro- 38.

furanne en suivant sensiblement le mode opératoire de la partie A de l'exemple 14. Le rendement est de 27 %.

EXEMPLE 36 1,1-dioxyde de 6,6-dibromopénicillanate de 5 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle

On agite à la température ambiante pendant 28 heures un mélangé de 2,26 g de 1,1-dioxyde d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 1,02 ml de chlorure de 1-(éthoxycarbonyloxy) -éthyle, 1,32 ml de diisopropyléthylamine et 10 10 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On dilue le mélange réaction nel avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on le lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium saturé et du chlorure de sodium saturé. La solution déshydratée d'acétate d'éthyle est évaporée sous 15 vide en donnant 1,50 g d'une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. On obtient ainsi 353 mg du composé indiqué dans le titre, contaminé par un peu de 6-bromopénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle.

EXEMPLE 37 20 1,1-dioxyde de pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle On dissout une portion (230 mg) du produit de l'exemple 36 dans 10 ml de toluène. On ajoute à la solution 0,4 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et 0,164 g d'azobisiso-25 butyronitrile et on chauffe le mélange à 70-80°C pendant 3,5 heures. On chasse le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans 25 ml d'acétonitrile. La solution dans l'acétonitrile est lavée plusieurs fois à l'hexane, puis elle est évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans de 30 l'éther et la solution dans l'éther est lavée avec du fluorure de potassium à 5 %, puis avec du chlorure de sodium saturé. La solution dans l'éther déshydratée sur du sulfate de sodium est évaporée sous vide et le résidu est chromato-graphié sur du gel de silice, en donnant 0,043 g du produit 35 indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) présente les absorptions à 6,75 (m) , 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) et 1,75-1,00 (m) ppm.

39.

PREPARATION A

Acide 6-chloro-6-iodopénicillanique

On ajoute, en agitant à 0-5°C, 11,1 ml d'acide sulfurique 2,5 N, puis 1,92 g de nitrite de sodium à 3,38 g 5 de monochlorure d'iode dans 30 ml de dichlorométhane. A ce stade, on ajoute en une seule fois 3,00 g d'acide 6-amino-pénicillanique et on continue d^agiter pendant 30 minutes à 0-5°C. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 22,8 ml de solution de sulfite de sodium 1M par portions, et on sépare 10 les phases. On lave la phase aqueuse avec une quantité sup plémentaire de dichlorométhane, puis on lave toutes les phases organiques avec du chlorure de sodium saturé. La solution dans le dichlorométhane est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide en donnant 3,48 g du composé 15 indiqué dans le titre.

Le produit ci-dessus est dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne, puis la solution est additionnée de 30 ml d'eau. Le pH est ajusté à 6,8 par addition d'hydroxyde de sodium dilué et le tétrahydrofuranne est chassé sous vide. La 20 phase aqueuse restante est lyophilisée et le résidu est lavé à l'éther diéthylique. On obtient ainsi 3,67 g du composé indiqué dans le titre, sous la forme de son sel de sodium.

PREPARATION B

Acide 6-8-chloropénicillanique 25 On transforme un échantillon de 2,95 g de sel de sodium d'acide 6-chloro-6-iodopénicillanique en l'acide libre, puis on le dissout dans 125 ml de benzène sous atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 1,08 ml de triéthyl-amine et on refroidit le mélange à 0-5°C. On ajoute ensuite 30 au mélange refroidi 0,977 ml de chlorure de triméthylsilyle et on agite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 5 minutes, à 25°C pendant 60 minutes et à 50°C pendant 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 25°C et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine. On ajoute au 35 filtrat 15 mg d'azobisisobutyronitrile, puis 2,02 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. On irradie ensuite le mélange à la lumière ultraviolette pendant 15 minutes en le refroidissant pour maintenir la température à environ 20°C. On 40.

chasse ensuite le solvant par évaporation sous vide et on dissout le résidu dans un mélange à 1:1 de tétrahydrofuranne et d'eau. On ajuste le pH à 7,0 et on chasse le tétrahydrofuranne par évaporation sous vide. On lave la phase aqueuse 5 avec de l'éther, puis on ajoute un volume égal d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH à 1,8 et on sépare la phase d'acétate d'éthyle. On extrait la phase aqueuse avec un volume supplémentaire d'acétate d'éthyle puis, après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle, on les déshydrate 10 et on les évapore sous vide. On obtient ainsi 980 mg d'acide 6-8-chloropénicillanique.

Le produit ci-dessus est dissous dans du tétrahydrofuranne et un volume égal d'eau est ajouté. Le pH est ajusté à 6,8 et le tétrahydrofuranne est chassé par évapo-15 ration sous vide. La phase aqueuse restante est lyophilisée en donnant 850 mg de 6-$-chloropénicillanate de sodium. Le spectre de résonance magnétique nucléaitre (D20) présente des absorptions à 5,70 (d, 1H, J=4Hz), 5,50 (d, 1H, J=4Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) et 1,53 (s, 3H) ppm.

20 PREPARATION C

Acide 6-(3-bromopénicillanique On agite sous atmosphère d'azote un mélange de 5,0 g d'acide 6,6-dibromopénicillanique, 1,54 ml de tri-éthylamine et 100 ml de benzène jusqu'à ce qu'on ait obtenu 25 une solution. On refroidit cette solution à 0-5°C et on y ajoute 1,78 ml de chlorure de triméthylsilyle. On agite le mélange réactionnel à 0-5°C pendant 2-3 minutes, puis à 50°C pendant 35 minutes. Le mélange réactionnel refroidi est filtré et le filtrat est refroidi à 0-5°C. On ajoute une 30 petite quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 3,68 ml d'hydrure de tri-n-butylétain. Le ballon réactionnel est irradié par la lumière ultraviolette pendant 15 minutes, puis le mélange réactionnel est agité à environ 25°C pendant environ 1,75 heure. Le mélange réactionnel est à nouveau ir-35 radié pendant 15 minutes, puis l'agitation est poursuivie pendant 2,5 heures. A ce stade, on ajoute encore une petite quantité d'azobisisobutyronitrile, puis 0,6 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et on irradie de nouveau le mélange pendant

P

41.

30 minutes. Le solvant est ensuite chassé par évaporation sous vide et le résidu est additionné d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et d’éther diéthylique. Le système de deux phases est agité par secousses énergiques pendant 5 10 minutes, puis le pH est ajusté à 2,0. La phase d'éther est séparée, déshydratée et évaporée sous vide en donnant 2,33 g d'une huile. Cette huile est convertie en un sel de sodium par addition d'eau contenant un équivalent de bicarbonate de sodium, puis par lyophilisation de la solution ainsi obtenue.

10 On obtient de la sorte le 6-3-bromopénicillanate de sodium contaminé par une petite quantité de l'isomère a.

Le sel de sodium est purifié par chromatographie sur "Sephadex LH-20", rassemblé avec encore une petite quantité de matière de la même qualité, et rechromatographié.

15 Le spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) du produit ainsi obtenu présente des absorptions à 5,56 (s, 2H) , 4,25 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm.

PREPARATION D

Acide 6-8-iodopénicillanigue 20 Le composé indiqué dans le.titre est préparé par réduction d'acide 6,6-diiodopénicillanique avec l'hydrure de tri-n-butylétain conformément au mode opératoire de la préparation B.

PREPARATION E

25 e-a-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 260 mg de diisopropyléthylamine, puis 155 mg de pivalate de chlorométhyle et 15 mg d'iodure de sodium à une solution de 280 mg d'acide 6-a-bromopénicil-lanique dans 2 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On agite le 30 mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On ajuste le pH à 7,5, puis on sépare la phase d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La 35 solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre.

42.

PREPARATION F

Par réaction de l'acide 6-halogénopénicillanique convenablement choisi avec le chlorure de 3-phtalidyle, le chlorure de 4-crotonolactonyle, le chlorure de gamma-butyro-lactone-4-yle ou le chlorure d'alcanoyloxyméthyle, le 5 chlorure de 1-(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure de 1-méthyl- 1-(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure d'alkoxycarbonyloxy-méthyle, le chlorure de 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ou le chlorure de 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle désiré, conformément au mode opératoire de la préparation E, on 10 obtient respectivement les composés suivants ; - 6-a-chloropénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(3-chloropénicillanate de 4-crotonolactonyle, 6-a-bromopénicillanate de gamma-butyrolactone-4-yle, 6-3-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle, 15 - δ-β-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-a-iodopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle, β-β-iodopénicillanate de 1-(acétoxy)-éthyle, 6-a-chloropénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle, 6-fî-chloropénicillanate de 1-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle, 20 - 6-a-bromopénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyloxy)- éthyle, 6-a-bromopénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, - 6-3-bromopénicillanate de propoxycarbonyloxyméthyle, 6-a-bromopénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 25 - 6-a-iodopénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-3-iodopénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonyloxy)-éthyle, et - 6-a-chloropénicillanate de 1-méthyl-1-(isopropoxy-carbonyloxy)-éthyle.

30 PREPARATION G

Acide 6,6-diiodopénicillanique Un mélange de 15,23 g d'iode, 10 ml d'acide sulfurique 2,5N, 2,76 g de nitrite de sodium et 75 ml de dichlorométhane est agité à 5°C et additionné de 4,32 g 35 d'acide 6-aminopénicillanique en une période de 15 minutes. On continue d'agiter à 5-10°C pendant 45 minutes, lorsque l'addition est terminée, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml de bisulfite de sodium à 10 %. On sépare les phases et 43.

on extrait encore la phase aqueuse au dichlorométhane. Les phases de dichlorométhane rassemblées sont lavées avec de la saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées sous vide. On obtient ainsi 1,4 g du composé indiqué 5 dans le titre, contaminé par un peu d'acide 6-iodopénicil-lanique. Le produit a un point de fusion de 58 à 64°C. Le spectre de résonance magnétique*’1 nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) et 1,54 (s, 3H) ppm.

10 PREPARATION H

6-g-bromopénicillanate de pivaloyloxyméthyle

On ajoute 6,16 g de pivalate de chlorométhyle, goutte à goutte, en 5 minutes à la température ambiante à un mélange sous agitation de 11,2 g d'acide 6-a-bromopénicil-15 lanique, 3,7 g de bicarbonate de sodium et 44 ml de N,N-diméthylformamide. On continue d'agiter pendant 66 heures, puis on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On sépare les phases et on lave successivement la phase d'acétate d'éthyle avec de l'eau, du 20 chlorure de sodium saturé, du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et du chlorure de sodium saturé. La solution dans l'acétate d'éthyle décolorée est déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. On obtient ainsi

12,8 g (rendement de 80 %) du composé indiqué dans le titre. 25 PREPARATION I

6-a-bromopénicillanate de benzyle Le composé indiqué dans le titre est préparé par estérification d'acide 6-a-bromopénicillanique avec le bromure de benzyle, en suivant sensiblement le mode opéra-30 toire de la préparation H (rendement 83 %) . Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) présente des absorptions a 7,35 (s, 5H), 5,35 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (m, 1H) , 4,60 (s, 1H) , 1,55 (s, 3H) et 1,35 (s, 3H) ppm.

PREPARATION J

35 Pénicillanate de 2,2,2-trichloréthyle

On ajoute 3,48 g de pyridine, en une période de 1 minute, à une solution sous agitation de 11,2 g d'acide 6-α-bromopénicillanique dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 0°C.

f.

44.

On ajoute à la solution trouble ainsi obtenue, en une période de 10 minutes, 8,47 g de chloroformiate de 2,2,2-trichlor-éthyle en maintenant la température entre 0 et 2°C. On continue d'agiter pendant 30 minutes, puis on retire le bain 5 de refroidissement. On continue d'agiter à la température ambiante pendant environ 18 heures. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 35°C pendant 5 minutes, puis on le filtre. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans 100 ml d’acétate d'éthyle. On lave la solution dans l’acétate 10 d'éthyle successivement avec du bicarbonate de sodium saturé, de l'eau et du chlorure de sodium saturé. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite décolorée et déshydratée, puis elle est concentrée à un faible volume. On ajoute au mélange résultant 100 ml d'hexane, et on recueille les matières 15 solides par filtration, ce gui donne 10,5 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 105-110°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl^) présente des absorptions à 5,50 (d, 1H) , 4,95 (d, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 4,65 (s, 1H) , 1,70 (s, 3H) et 1,55 (s, 3H) ppm.

20 PREPARATION K

Acide 6,6-dibromopénicillanique On ajoute 119,9 g de brome, 200 ml d'acide sulfurique 2,5N et 34,5 g de nitrite de sodium à 500 ml de dichlorométhane refroidi à 5°C. On ajoute ensuite à ce mélan-25 ge sous agitation 54,0 g d'acide 6-aminopénicillanique par portions en 30 minutes, en maintenant la température entre 4 et 10°C. On continue d'agiter pendant 30 minutes à 5°C, puis on ajoute goutte à goutte 410 ml d'une solution 1,0M de bisulfite de sodium à 5-10°C pendant 20 minutes. On sépare les 30 phases et on extrait la phase aqueuse deux fois avec 150 ml de dichlorométhane. La phase initiale de dichlorométhane est réunie avec les deux extraits pour former une solution d'acide 6,6-dibromopénicillanique. Cette solution est utilisée directement dans l'exemple 17.

35 PREPARATION L

Acide 6-chloro-6-iodopénicillanique On ajoute 4,87 g de chlorure d'iode, 10 ml d'acide sulfurique 2,5N et 2,76 g de nitrite de sodium à 45.

100 ml de dichlorométhane refroidi à 3°C. On ajoute ensuite à ce mélange sous agitation 4,32 g d'acide 6-aminopénicil-lanigue par portions en une période de 15 minutes. On continue d'agiter pendant 20 minutes à 0-5°C, puis on ajoute 5 goutte à goutte à environ 4°C 100 ml d'une solution à 10 % de bisulfite de sodium. On continue d'agiter pendant 5 minutes, 1» puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (deux fois 50 ml) et on lave à la saumure les solutions dans le dichlorométhane rassemblées, on les déshy-10 drate sur'du sulfate de magnésium et on les évapore sous vide pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide de couleur tan fondant à 148-152°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit (CDCI3) présente des absorptions à 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H) , 1,67 15 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H) ppm. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1780 et 1715 cm*" .

PREPARATION M

Acide 6-bromo-6-iodopénicillanique On ajoute 10 ml d'acide sulfurique 2,5N, 6,21 g 20 de bromure d'iode et 2,76 g de nitrite de sodium à 100 ml de dichlorométhane refroidi à 5°C. On ajoute à ce mélange, en agitant énergiquement, à 0-5°C en 15 minutes, 4,32 g d'acide 6-aminopénicillanique. On continue d'agiter pendant 20 minutes à 0-5°C, puis on ajoute goutte à goutte entre 0 et v 25 10°C 100 ml de bisulfite de sodium à 10 %. A ce stade, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec trois fois 50 ml de dichlorométhane. Après avoir rassemblé les phases de dichlorométhane, on les lave à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore sous 30 vide. On déshydrate le résidu sous vide poussé pendant 30 minutes pour obtenir 6,0 g (rendement 72 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 144-147°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCI3) présente des absorp tions à 5,50 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) et 1,53 (s, 35 3H) ppm. Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des — 1 absorptions a 1785 et 1710 cm .Le spectre de masse présente un ion principal pour m/e = 406.

r 46.

PREPARATION H

Acide 6-chloro-6-bromopénicillanique On prépare l'acide 6-chloro-6-bromopénicil-lanique à partir de l'acide 6-aminopénicillanique par diazotation suivie d'une réaction avec le chlorure de brome, 5 conformément au mode opératoire de la préparation M.

PREPARATION 0 6,6-dibromopénicillanate <fe pivaloyloxyméthyle

On ajoute 1,30 g de diisopropyléthylamine, puis 1,50 g de pivalate de chlorométhyle à environ 0°C à une solu-10 tion sous agitation de 3,59 g d'acide 6,6-dibromopénicil-lanique dans 20 ml de Ν,Ν-diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel à environ 0°C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 24 heures. On le dilue ensuite avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau, et on ajuste 15 le pH de la phase aqueuse à 7,5. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on la lave trois fois avec de l'eau et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'acétate d'éthyle est ensuite déshydratée au moyen de sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide en donnant le 20 composé indiqué dans le titre.

PREPARATION P

Par réaction de l'acide 6,6-dihalogénopénicill-anique correspondant avec le chlorure de 3-phtalidyle, le chlorure de 4-crotonolactonyle, le chlorure de gamma-butyro-25 lactone-4-yle ou le chlorure d'alcanoyloxyméthyle, le chlorure de 1-(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure de 1-méthyl- 1-(alcanoyloxy)-éthyle, le chlorure d'alkoxycarbonyloxy-méthyle, le chlorure de 1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle ou le chlorure de 1-méthyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-éthyle désiré, 30 conformément au mode opératoire de la préparation O, on obtient les composés suivants : 6.6- dibromopénicillanate de 3-phtalidyle, 6-chloro-6-iodopénicillanate de 4-crotonolactonyle, 6-bromo-6-iodopénicillanate de gamma-butyrolactonyle, 35 - 6-chloro-6-bromopénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-chloro-6-iodopénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6.6- dibromopénicillanate d'hexanoyloxyméthyle, - 6,6-dibromopénicillanate de 1-(acétoxy)-éthyle, ο 47.

- 6-bromo-6-iodopénicillanate de 1-(isobutyryloxy)-éthyle, 6.6- dibromopénicillanate de 1-méthyl-1-(acétoxy)-éthyle, 6-chloro-6-bromopénicillanate de 1-méthyl-1-(hexanoyl-oxy)-éthyle, 5 - 6,6-dibromopénicillanate de méthoxycarbonyloxyméthyle, - 6-chloro-6-iodopénicillanate de propoxycarbonyloxy- méthyle, ' - 6,6-dibromopénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, - 6-bromo-6-iodopénicillanate de 1-(butoxycarbonyloxy)- 10 éthyle, 6.6- dibromopénicillanate de 1-méthyl-1-(méthoxycarbonylo-xy)-éthyle, et 6.6- dibromopénicillanate de 1-méthyl-1-(isopropoxy- carbonyloxy)-éthyle.

Claims (12)

1. 48
2. 1. Procédé de production d'un composé de formule :
3. 5 K 0 0 ,cO,7ch3 , 0' '"‘CQQR1 10 ou d'un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique -I de ce composé (formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo), caractérisé en ce qu'un composé de formule : 15 y ?yo æ O" COOR 20 ou un sel de base de ce composé (formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline ; et X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou = 25 iodo, à condition que lorsque X et Y sont les mêmes, ils représentent un radical bromo) est déshalogéné, puis le cas échéant, débarrassé du groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline.
4. 2. Procédé suivant la revendication 1, carac-30 térisé en ce que la déshalogénation est conduite par hydrogé- nolyse catalytique, de préférence dans un solvant inerte.
5. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que 1'hydrogénolyse catalytique est conduite à une pression comprise dans la plage de 1 à 100 bars et en 35 présence de 0,01 à 2,5 % en poids d'un catalyseur d'hydrogénolyse .
6. 4. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que 1'hydrogénolyse catalytique est 49 conduite à une température comprise dans la plage de 0 à 60°C et à un pH de 4 à 9.
7. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que X est un radical bromo 5 et Y est un atome d'hydrogène ou un radical bromo.
8. 6. Procédé suivant l'une quelconque des reven-dications 2 à 5, caractérisé en ce que R et R! représentent chacun un atome d'hydrogène.
9. 7. Un composé de formule : 10 Y Ç Q. P r>Ti 0 "COOR 15 (ou un sel de base de ce composé) , dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un résidu formant un ester aisément hydro-lysable in vivo ou un groupe classique protégeant la fonction carboxy de la pénicilline ; et X et Y représentent chacun un 20 atome d'hydrogène ou un radical chloro, bromo ou iodo, à condition que lorsque X et Y sont les mêmes, ils représentent chacun un radical bromo.
10. 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe 3-phtalidyle, 4-crotono- 25 lactonyle, gamma-butyrolactonyle ou un groupe de formule : R1 2 O R1 Q I II 4 I M 4 -Cr-O-C-R ou ~C-Q-C-Q-R I 3 1 3
11. 30. R 3 2 dans laquelle R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone et R3 est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. 35 9. - Composé suivant la revendication 7, carac 3 térisé en ce que R est un groupe tétrahydropyranyle, tri-alkylsilyle ayant 1 à 3 atomes de carbone dans chaque radical alkyle, benzyle, 4-nitrobenzyle, benzhydryle, 2,2,2-tri-chloréthyle, tertiobutyle ou phénacyle. 50
12. 10. Composé suivant l’une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que X est un radical bromo et Y est un atome d'hydrogène ou un radical bromo. i-V