CH640220A5 - Guanidiniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende mikrobicide zubereitungen. - Google Patents
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- CH640220A5 CH640220A5 CH133779A CH133779A CH640220A5 CH 640220 A5 CH640220 A5 CH 640220A5 CH 133779 A CH133779 A CH 133779A CH 133779 A CH133779 A CH 133779A CH 640220 A5 CH640220 A5 CH 640220A5
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
© X©
10
"N-
(ch2)3nh n
■c-nh,
nh,
II
In dieser Formel sind R1 und R2 gleich oder verschieden und bedeuten geradkettige Alkylreste mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen.
15 X ist ein Anion, z.B. Sulfat, Acetat, Lactat, Gluconat. Die Wahl des Anions ist beliebig. Sie wird im wesentlichen bestimmt durch die geforderte Löslichkeit der Verbindungen und deren Verwendungszweck. So sind z.B. die Acetate dieser Verbindungen leichter löslich als die Sulfate. Verwendet 20 man die Verbindungen in mikrobiciden Zubereitungen, wird man ein physiologisch unbedenkliches Anion, wie z.B. die vorgenannten organischen Anionen, bevorzugen. Ist das Anion zwei- oder mehrwertig, ist der kationische Anteil der Verbindungen im Molekül zwei- oder mehrfach vorhanden. 25 Der Index n ist gleich 1 oder 2.
Die Verbindungen nach der Erfindung lassen sich in einfacher und an sich bekannter Weise herstellen. Man geht dabei von geminai substituierten Dialkylpolyaminen der Formel
30
,1
:n-
(ch2)3nh h
n
Ii
35
R
aus. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man diese alkylierten Polyamine a) mit mindestens halbmolaren Mengen der Verbindung
40
45
hon-c-0ch-, 2 , 3
nh h2s04
oder b) mit mindestens molaren Mengen der Verbindung
50
h0n-c-s-CHq
2 ii 3
nh
• h2s04
55 in wässriger und/oder alkoholischer Lösung umsetzt und die Verfahrensprodukte von der wässrigen und/oder alkoholischen Lösung abtrennt oder c) mit mindestens äquimolaren Mengen Cyanamid in vergo dünnter wässriger Essigsäure umsetzt und anschliessend die Essigsäure und das Wasser abdestilliert.
Das mit a) bezeichnete Verfahren läuft bereits bei Zimmertemperatur ab. Es empfiehlt sich jedoch bei erhöhter Temperatur zur Beschleunigung der Reaktion zu arbeiten. 65 Geeignete erhöhte Temperaturen sind solche von 30 bis 50°C. Bei dem mit b) bezeichneten Verfahren ist es jedoch zweckmässig, die Reaktion bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen zu lassen.
3
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Als Reaktionsmedium kann Wasser verwendet werden. Anstelle von Wasser können niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Butanol oder Gemische dieser Alkohole mit Wasser eingesetzt werden.
Das gewünschte Guanidinsalz fällt als mässig lösliches Sulfat aus und kann von der Lösung durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Selbstverständlich kann man auch jede andere, zur Trennung einer festen Substanz von einem flüssigen Medium geeignete Verfahrensweise anwenden. Die Mutterlauge kann im Kreis geführt werden. Durch Einengen lassen sich zusätzliche Anteile des Guani-diniumsalzes erhalten.
Die Verfahrensweise a) lässt sich durch folgende Reaktionsgleichung beschreiben
R
N-
(ch2)3-nh h
n
2ch3oh
R
r*
\
n-
10
,nh,
i©
ch3-0-c x,,.
so,
2©
©
(ch2)3-nh
- c
,/NH2
_i n
X
SO,
2©
nh,
Die Verfahrensweise b) entspricht analog folgender Reaktionsgleichung
(ch2)3-nh h +
n ch3s-c:
.nh,
©
hso
©
ch3sh
(ch2)3-nh
-c
©
h,
n
\
nh,
hso,
©
Die Überführung des erhaltenen Guanidiniumsulfates in ein anderes Salz, z.B. das Acetat, geschieht durch Umsetzung mit dem entsprechenden Calcium- oder Bariumsalz.
Die Verfahrensweise c) besteht darin, dass man das al-kylierte Polyamin der Formel II mit Cyanamid umsetzt. Dabei soll auf 1 Mol des Polyamins mindestens 1 Mol Cyanamid entfallen. Die Umsetzung wird in verdünnter wässriger Essigsäure durchgeführt. Man kann zusätzlich organische Lösungsmittel, wie niedere aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, oder cyclische Äther, wie z.B. Dioxan, zusetzen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird entweder durch den Siedepunkt des Reaktionsgemisches bestimmt oder, falls die verwendeten Lösungsmittel dies zulassen, bis zu 95°C gewählt. Nach Ablauf der Reaktion wird Essigsäure zusammen mit Wasser und gegebenenfalls enthaltenen organischen Lösungsmitteln abdestilliert.
Die Verfahrensweise c) lässt sich durch folgende Reaktionsgleichung beschreiben
640 220
4
(CH2)3-NH
H + CHgCOOH + H2N-C=N
Cch2)3-nh nh,
-c
> X
'NH,
©
• ch3coo
©
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen ausgezeichnete mikrobicide Eigenschaften auf. Diese mikrobiciden Eigenschaften bleiben auch weitgehend erhalten, wenn diese Verbindungen auf ein Substrat in Gegenwart von Seife oder Eiweiss, z.B. Serum, einwirken.
Die baktericide Wirksamkeit von Guanidinen und Salzen des Guanidins ist bereits bekannt. Eine ausführliche Zusammenstellung findet sich in der Zeitschrift «Journal of Médicinal Chemistry», Bd. 6 (1963), Seiten 587 bis 595.
Aus der DT-AS 12 49 457 ist bekannt, dass Salze von Alkyl-di-guanidinen der allgemeinen Formel r
I
h h0n-c-n-(ch_) -n-c-nh« 2 h 2 m M 2.
nh nh wobei R ein Alkylradikal von 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und m eine Zahl von 2 bis 6 bedeuten, als Mikrobicide verwendbar sind.
In der DT-OS 26 47 915 sind partielle Umsetzungsprodukte von aliphatischen Polyaminen mit Guanidierungsmit-teln beschrieben.
Ein wesentliches Merkmal der Verbindungen nach der Erfindung besteht jedoch darin, dass diese die bisher nicht bekannte Kombination der Gruppierungen
ÌN-
(ch2)3-nh und -C-NH_
wirksam vorbeugen. Somit stellt die zur Verfügungsstellung 20 eines neuen hochwirksamen Mikrobicides einen wertvollen Fortschritt im Kampf gegen Krankheitserreger, Nahrungs-mittelverderber und anderen Schadmikroben dar.
In der Praxis haben sich als Guanidinderivate insbesondere Chlorhexidinderivate bewährt. Diese entsprechen folgen-25 der Formel
30
nh
NH
x > 1
r- nh
(R1 und R2 = geradkettige Alkylreste mit 8 bis 16 C-Atomen)
enthalten, die zwar alle für sich in mikrobiciden Wirkstoffen bekannt sind, die aber durch ihre Vereinigung in einem einzigen Molekül diesem im Hinblick auf das Resistenzverhalten eigenständige Eigenschaften verleihen. Ähnliche Phänomene kennt man bei Antibiotika, bei denen man — insbesondere bei den halbsynthetischen ß-Lactam-Gruppen haltigen Vertretern — durch Einführung andersartiger Substi-tuenten bzw. Gruppierungen in das Molekül auftretender Resistenzerscheinungen Herr werden kann.
Die anspruchsgemässen Verbindungen sind in ihrer mikrobiciden Wirkung zumindest gleichwertig anderen Substanzen des Standes der Technik. Durch ihren Einsatz verschafft man sich die Möglichkeit, gegenüber anderen Wirkstoffen resistent gewordene Stämme erneut wirksam bekämpfen zu können; bei rechtzeitigem Wechsel verschiedener Wirkstoffe kann man sogar dem Entstehen von Resistenzen
Diese Verbindungen, die unter dem Warennamen «Chlor-35 hexidine» vertrieben werden, haben ausgezeichnete baktericide Wirksamkeit. Ihr Nachteil liegt jedoch darin, dass beim biologischen Abbau dieser Verbindungen chlorierte aromatische Verbindungen erhalten bleiben, welche dem weiteren biologischen Abbau widerstehen, überdies in hohem Masse 40 toxisch sind und z.B. biologische Kläranlagen vergiften. Der durch die Herstellung bedingte hohe Preis dieser Verbindungen hat auch bisher nur zu ihrer Verwendung in der Feindesinfektion geführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind demgegen-45 über biologisch gut abbaubar. Da die geminai substituierten Polyamine leicht und billig erhältlich sind, können diese einer allgemeinen Verwendung auch in der Grobdesinfektion zugeführt werden.
Die Erfindung betrifft deshalb auch mikrobicide Zube-50 reitungen, welche durch einen wirksamen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Kon-fektionierungsmitteln gekennzeichnet sind.
Unter Konfektionieren versteht man dabei die Herstellung von anwendungsgerechten Zubereitungen, z.B. die Her-55 Stellung wässriger Lösungen der erfindungsgemässen Verbindungen in konzentrierter oder anwendungstypischer Konzentration. Die Konfektionierung umfasst dabei auch die Einstellung eines bestimmten, dem Anwendungszweck entsprechenden pH-Wertes, eventuell die Zugabe von kationischen 60 oder nichtionogenen, bekannten, oberflächenaktiven Substanzen, um die Grenzflächenspannung der Lösungen herabzusetzen und/oder ihre Reinigungswirkung zu erhöhen, gegebenenfalls die Färbung und/oder Parfümierung der Zubereitung. Eine andere Form der Konfektionierung besteht 65 in der Herstellung eines trockenen Produktes, indem man die kristalline Reinsubstanz verwendet oder die Reinsubstanz mit insbesondere anorganischen inerten Trägerstoffen vermischt. Derartige Trägerstoffe sind z.B. wasserlösliche, phy
5
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siologisch unbedenkliche anorganische Salze oder unlösliche Trägerstoffe, wie Kieselsäuren oder Tone, wie z.B. Bentonite. Neuerdings gewinnt auch die Auflösung der Wirksubstanzen in niedrigsiedenden Lösungsmitteln und die Versprühung der Lösungen der Wirksubstanzen durch aufgepresstes Treibgas an Bedeutung. Diese Zubereitungsformen werden als Aerosole auf den Markt gebracht.
Wie oben ausgeführt, können den erfindungsgemässen Verbindungen kationaktive oder nichtionogene, oberflächenaktive Substanzen zugesetzt werden. Geeignet sind als kationaktive Verbindungen z.B. quaternäre Ammoniumverbindungen, wie etwa Cetylpyridiniumchlorid oder Benzalko-niumchloride, welche gleichzeitig wirkungssteigernde Eigenschaften haben. Als nichtionogene Verbindungen können an sich bekannte Anlagerungsprodukte von Äthylenoxid an Verbindungen mit acidem Wasserstoff, insbesondere an Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, verwendet werden.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der neuen Verbindungen gezeigt und ihre mikrobicide Wirksamkeit angegeben.
Die mikrobiologische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wird im Suspensionsversuch entsprechend den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (III. Auflage 1972) ermittelt. Als Testkeime kommen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa zur Anwendung. Es wird die Grenzkonzentration der Wirksamkeit (in ppm entsprechend y/ml) der erfindungsgemässen mikrobiciden Verbindungen für eine sichere Keimabtötung einerseits nach einer Einwirkungszeit von 10 Minuten und andererseits nach einer Einwirkungszeit von 24 Stunden angegeben.
Als Konzentrationsstufen wurden 0.5; 1; 5; 10; 50 und 100 ppm entsprechend y/ml verwendet. Es wurde verzichtet, die dazwischenliegenden Konzentrationen zu überprüfen. Wird als Wert für die sichere Abtötung ein Wert von beispielsweise 10 ppm angegeben, so heisst dies, dass bei 5 ppm eine sichere Abtötung noch nicht gewährleistet war; die Grenzkonzentration kann aber in dem Bereich zwischen 5 und 10 Hegen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich entsprechend den Verfahrens Varianten wie folgt allgemein herstellen.
I. Guanidierungsreaktion mit O-Methylisoharnstoffsulfat
2 Mol N,N-Difettalkylpropylendiamin bzw. N,N-Difett-
alkyl-dipropylentriamin werden in 1000 ml H20 geführt.
Dazu gibt man unter gutem Rühren eine Lösung von 0,96 Mol O-Methylisoharnstoffsulfat in 400 ml H,0. Die Temperatur der Mischung steigt langsam auf 25 bis 30°C an.
Nach Beendigung der exothermen Reaktion erhitzt man den Reaktionsansatz 2 Stunden auf 50°C. Die entstandene Gua-nidiniumsalzsuspension wird im Rotationsverdampfer von Wasser und Methanol befreit und der verbleibende Rückstand durch Waschen mit Äther gereinigt. Nach dem Trocknen über P205 im Vakuumtrockenschrank erhält man das jeweils gewünschte Produkt in einer ausreichend reinen Form.
II. Guanidierungsreaktion mit S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat
Eine Mischung von 1 Mol N.N-Difettalkylpropylendi- > amin bzw. N N-Difettalkyldipropylentriamin, 1,3 Mol S-Me-thyl-isothioharnstoffsulfat und 1000 ml Alkohol werden 6 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das heterogene Reaktionsgemisch wird gekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, das kristalline Reaktionsprodukt gut mit Alkohol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das entsprechende Guanidiniumsulfat wird ohne weitere Umkristallisation in ausreichend reiner Form erhalten.
III. Guanidierungsreaktion mit Cyanamid
1 Mol N,N-DifettalkyIpropylendiamin bzw. N,N-Difettalkyldipropylentriamin wird in einem Reaktionskolben mit 460 ml Wasser unter Rühren auf 70°C erhitzt. Aus einem Tropftrichter lässt man 0,6 Mol Essigsäure langsam zulaufen. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 85°C ansteigt. Es empfiehlt sich die Zugabe von 0,1 ml eines Entschäumers, z.B. einer Silikonemulsion. Man erhitzt dann weiter auf 95°C. Innerhalb einer Stunde lässt man aus einem Tropftrichter eine Mischung von 1,6 Mol Cyanamid (270 g einer 25%-igen wässrigen Lösung) und 0,3 Mol Essigsäure zulaufen. Die Reaktionsmischung wird sodann 3 y2 Stunden auf 98 bis 100°C erhitzt. Der pH-Wert wird kontrolliert und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 8 gehalten. Hierfür verbraucht man etwa 0,05 Mol Essigsäure. Zur Isolierung des Reaktionsproduktes werden die Essigsäure und H20 weitgehend abdestilliert.
Der ausgefallene Niederschlag des jeweiligen Guanidi-niumacetats wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Das Produkt kann aus Wasser umkristallisiert werden.
IV. Überführung der nach I. oder II. erhaltenen Guani-diniumsulfate in die Acetate
1 Mol eines Guanidiniumsulfates wird in 1000 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Aus einem Dosiertrichter mit Heizmantel lässt man eine heisse Lösung von 1 Mol des für die Umsalzung gewünschten Erdalkalisalzes, z.B. Bariumacetat, in 1000 ml Wasser zu der Suspension des Guanidiniumsulfates in Äthanol tropfen. Nach der Zugabe erhitzt man noch 15 Minuten am Rückfluss und lässt dann langsam über Nacht abkühlen. Das ausgefallene Erdalkalisulfat wird abfiltriert, das Filtrat im Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Guanidiniumacetat im Vakuumtrockenschrank über P205 getrocknet.
Beispiel 1
a) Herstellung des Sulfates von l-Dioctylamino-3-guanidino-propan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden 596 g (2 Mol) l-Dioctylamino-3-amino-propan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoffsulfat umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsansatzes werden 651 g (83,7%) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumsulfat erhalten. Elementaranalyse für: C40Hg0N8O4S
berechnet: C 61,7 H 11,6 N 14,4 S042- 12,3 gefunden: C 61,0 H 11,8 N 14,1 S042" 12,8
b) Herstellung des Acetats von l-Dioctylamino-3-guanidino-propan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 778 g (1 Mol) des Sulfats der Verbindung 1-Dioctyl-amino-3-guanidino-propan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt zu 784 g (98%) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumacetat. Elementaranalyse für: C2,H48N402
berechnet: C 66,0 H 12,1 N 14,0 O 7,9 gefunden: C 65,4 H 12,0 N 13,4 O 8,5
c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen
Durch Lösen der Guanidiniumsalze in destilliertem Wasser werden 10%ige Testlösungen mit einem pH-Wert von ca. 7 hergestellt. Für die pH-Werteinstellung wird verdünnte
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20
25
30
35
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45
50
55
60
65
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6
Essigsäure bzw. Natronlauge verwendet.
Das Sulfat des l-DioctyIamino-3-guanidino-propans hat als 10% ige wässrige Lösung die obere Grenze seiner Löslichkeit erreicht.
Mikrobiologische Prüfungsergebnisse:
Testkeime Wirksame Konzentration in ppm nach einer
Einwirkung von
10 Minuten 24 Stunden a) Sulfat b) Acetat a) Sulfat b) Acetat
S. aureus
50
10
1
0,5
E. coli
100
50
5
5
P. vulgaris
50
50
5
5
P. aeruginosa
50
50
10
5
Beispiel 2
a) Herstellung des Sulfates von l-Didecylamino-3-guani-dino-propan
Analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden 708 g (2 Mol) l-Didecylamino-3-amino-propan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoffsulfat zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt zu 623 g (70%) der theoretischen Ausbeute an Guanidiniumsulfat.
Elementaranalyse für: C48H106N8O4S
berechnet: C 64,7 H 12,0 N 12,6 S042" 10,7 gefunden: C 65,0 H 12,2 N 12,1 S042- 10,3
b) Herstellung des Acetates von l-Didecylamino-3-guani-dino-propan
In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 890 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung 1-Didecyl-amino-3-guanidino-propan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Ansatzes werden 866 g (95%) der theoretischen Ausbeute des entsprechenden Gua-nidiniumacetates erhalten.
Elementaranalyse für: C-6H5rN402
berechnet: C 68*4 H 12,4 N 12,3 O 6,9 gefunden: C 67,9 H 12,4 N 12,0 O 6,8
c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen
Zur Prüfung werden analog Beispiel 1 c) 10% ige, neutral eingestellte, wässrige Lösungen verwendet. Die Löslichkeit des Guanidiniumsuifates in Wasser ist erwartungsge-mäss auch bei diesem Beispiel im Vergleich zu dem Acetat erheblich schlechter.
Mikrobiologische Prüfergebnisse:
Testkeime Wirksame Konzentration in ppm nach einer
Einwirkung von
10 Minuten 24 Stunden a) Sulfat b) Acetat a) Sulfat b) Acetat
S. aureus
10
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1
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E. coli
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50
5
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P. vulgaris
10
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P. aeruginosa
50
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Beispiel 3
a) Herstellung des Sulfates von l-Dioctylamino-4-aza-7--guanidino-heptan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden 710 g (2 Mol) l-Dioctylamino-4-aza-7-amino-heptan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoffsulfat umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes führt zu 535 g (60%) der theoretischen Ausbeute an gewünschtem Guanidiniumsulfat.
Elementaranalyse für: C46H104N10O4S
berechnet: C 61,8 H 11,7 N 15,7 S 3,6 gefunden: C 61,2 H 12,0 N 15,3 S 3,7
b) Herstellung des Acetates von l-Dioctylamino-4-aza-7--guanidino-heptan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 892 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung 1-Dioctyl-amino-4-aza-guanidino-heptan mit 255 g (1 Mol) Bariumacetat umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Ansatzes werden 850 g (93 %) der theoretischen Ausbeute des entsprechenden Guanidiniumacetates erhalten.
Elementaranalyse für: C25H55N502
berechnet: C 65,6 H 12,1 N 15,2 O 7,1 gefunden: C 65,2 H 12,0 N 14,9 O 7,0
c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen
Das Guanidiniumsulfat konnte aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit nur als 1 %ige neutrale Testlösung zur Anwendung kommen. Das Guanidiniumacetat wurde als 10%ige, wässrige, neutrale Prüflösung eingesetzt. Mikrobiologische Prüfergebnisse:
Testkeime Wirksame Konzentration in ppm nach einer
Einwirkung von
10 Minuten 24 Stunden a) Sulfat b) Acetat a) Sulfat b) Acetat
S. aureus
100
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E. coli
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50
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P. vulgaris
100
50
5
5
P. aeruginosa
10
10
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5
Beispiel 4
a) Herstellung des Sulfates von l-Didecylamino-4-aza-7--guanidino-heptan
In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift II wird eine Mischung aus 822 g (2 Mol) l-Didecylamino-4-ozo-7--amino-heptan, 488 g (2,6 Mol) S-Methylisothioharnstoff-sulfat und 2000 ml Alkohol 6 Stunden unter gutem Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Aufarbeitung des heterogenen Reaktionsgemisches entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift werden 773 g (77%) der theoretischen Ausbeute des Sulfates der Verbindung l-Didecylamino-4-aza-7-guani-dino-heptan erhalten.
Elementaranalyse für: C54H120N10O4S
berechnet: C 64,5 H 12,0 N 13,9 S 3,2 gefunden: C 64,0 H 12,2 N 13,8 S 3,3
b) Herstellung des Acetats von l-Didecylamino-4-aza-7--guanidino-heptan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift IV werden 1004 g (1 Mol) des Sulfates der Verbindung 1-Didecyl-amino-4-aza-7-guanidino-heptan mit 255 g (1 Mol) Barium-
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50
55
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acetat zur Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung des Ansatzes führt zu 975 g (95%) der theoretischen Ausbeute des Acetats der Verbindung l-Didecylamino-4-aza-7-guanidino-heptan. Elementaranalyse für: C29He3N502
berechnet: C 69,1 H 10,6 N 13.9 O 6,4 gefunden: C 68,5 H 10,8 N 13,4 O 6,9
c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen Das Guanidiniumsulfat wird aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit als 1 %ige, wässrige, neutrale Lösung für die mikrobiologische Prüfung verwendet, während das entsprechende Guanidiniumacetat in 10%iger, nautraler, wässriger Lösung zur Anwendung kommt.
Mikrobiologische Prüfergebnisse:
Testkeime Wirksame Konzentration in ppm nach einer
Einwirkungszeit von
10 Minuten 24 Stunden a) Sulfat b) Acetat a) Sulfat b) Acetat
S. aureus
50
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E. coli
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50
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P. vulgaris
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5
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P. aeruginosa
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5
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Beispiel 5
a) Herstellung des Sulfates von l-Octyl-decyl-amino-4-aza--7-guanidino-heptan
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift I werden 766 g (2 Mol) der Verbindung l-OctyI-decyl-amino-4-aza--7-amino-heptan mit 236 g (0,96 Mol) O-Methylisoharnstoff-sulfat zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 616 g (65%) der theoretischen Ausbeute des Sulfates der Verbindung l-Octyl-decyl-amino-4--aza-7-guanidino-heptan erhalten.
640220
Elementaranalyse für: C50H112N10O4S
berechnet: C 61,0 H 11,9 N 12,9 S 4,3 gefunden: C 60,5 H 11,8 N 12,3 S 4,1
b) Herstellung des Acetats von l-Octyl-decyl-amino-4-aza--7-guanidino-heptan
In Analogie zu der allgemeinen Arbeitsvorschrift III werden 383 g (1 Mol) l-Octyl-decyl-amino-4-aza-7-amino-heptan in essigsaurer, wässriger Lösung mit 67 g (1,6 Mol) Cyanamid (gelöst in verdünnter Essigsäure) zur Reaktion gebracht. Das bei der Aufarbeitung des Ansatzes erhaltene Guanidiniumacetat wird zur Erhöhung des Reinheitsgrades einmal aus Wasser umkristallisiert. Es werden 363 g (75%) der theoretischen Ausbeute des Acetats der Verbindung 1-Octyl--decylamino-4-aza-7-guanidino-heptan erhalten. Elementaranalyse für: C27H59N502
berechnet: C 66,9 H 12,2 N 14,3 O 6,6 gefunden: C 66,4 H 12,0 N 14,1 O 6,4
c) Prüfung der mikrobiologischen Wirksamkeit der nach a) und b) hergestellten Verbindungen
Das Guanidiniumsulfat wird als 1 %ige, neutrale, wässrige Lösung verwendet. Das entsprechende Acetat wird in 10%iger, neutraler, wässriger Lösung für die Prüfung eingesetzt.
Mikrobiologische Prüfergebnisse:
Testkeime Wirksame Konzentration in ppm nach einer
Einwirkungszeit von
10 Minuten 24 Stunden a) Sulfat b) Acetat a) Sulfat b) Acetat
S. aureus
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1
0,5
E. coli
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P. vulgaris
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P. aeruginosa
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V
Claims (4)
- ,1RRn-(ch2)3nh i ha) mit mindestens halbmolaren Mengen der Verbindung h^n-c-och-,1©k©n nh,wobei die Substituenten R1 undR2 gleich oder verschieden sind und geradkettige Alkylreste mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten,X ein Anion und n =1 oder 2 ist.,1r(Cä2!3NHc-nh,
- 2 , 3nh h2s04oder b) mit mindestens molaren Mengen der Verbindung h^n-c-s-ch-,nh• h2so4in wässriger und/oder alkoholischer Lösung umsetzt und die Verfahrensprodukte von der wässrigen und/oder alkoholischen Lösung abtrennt oder c) mit mindestens äquimolaren Mengen Cyanamid in verdünnter wässriger Essigsäure umsetzt und anschliessend die Essigsäure und das Wasser abdestilliert.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach Verfahrensweise a) oder b) des Anspruchs 2 erhaltenen Guani-diniumsulfate in ein anderes Salz durch Umsetzung mit dem entsprechenden Calcium- oder Bariumsalz überführt.
- 4. Mikrobicide Zubereitung, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an Verbindungen des Anspruchs 1 neben Konfektionierungsmitteln.
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