CH634579A5

CH634579A5 - Process for preparing cephem compounds

Info

Publication number: CH634579A5
Application number: CH74980A
Authority: CH
Inventors: Teruji Tsuji; Yoshio Hamashima; Mitsuru Yoshioka; Masayuki Narisada; Hiroshi Tanida; Taichiro Komeno; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1975-02-17
Filing date: 1980-01-30
Publication date: 1983-02-15
Also published as: BG25076A3; RO75006A; CA1144924A; YU40414B; US4346218A; NL190721B; SE7907811L; CA1136132A; US4440683A; GB1548643A; DE2606278C2; NL7601613A; BG27557A4; GR60437B; FR2334669A1; BG24949A3; DD124986A5; CH628030A5; DD127900A5; RO74958A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die in den Ansprüchen 1 und 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln 4 oder 4'.

(4 ')

3 634579

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Cyclisierung unter die Ausgangsstoffe hergestellt werden können, geht aus den Ausbildung des Cephemringes wird durch die untenstehende folgenden Reaktionen 1) und 2) hervor:

Reaktionsgleichung 3) zusammengefasst wiedergegeben. Wie

1)

(1)

COX

Halogenierung ► 0

^

JÎ ^CH2Hal i "*Y

(2)

COX

2)

✓

A B

o^

f

\

SR

"Ks-C=C*'CH2

l Y ^

(2) COX

B-

milde Hydrolyse ►

Abspaltung von R

r"

•î^ç=c::CH2Hal

(3) cox

3)

B

f

Cyclisierung ►

X .XH-Hal ggf- Hydrolyse C— desEnamins

(3)

"^C=C I

COX

^Y

(*)

COX

worin A, B, Hai und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R Wasserstoff oder ein Substituent sein kann, wobei A, B und R zusammen unter Ringbildung zu einem Azetidinonthiazolin-bicyclischen Ring verbunden sein können, und Y Hydroxy- oder eine Enamingruppe darstellt.

Es wurden viele Versuche in grossem Umfang zur Synthe-sisierung des 3-Cephemringes vorgenommen, jedoch wurden ausser dem Cephalexin keine Cephalosporine durch Kernsynthese grosstechnisch hergestellt. Die Erfindung gibt ein mildes Cyclisierungsverfahren an zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephemverbindungen über die 4-Mercapto-azetidinonderivate.

Versuche zur Cyclisierung von Verbindungen des Typs der Formeln (2) oder (3), in denen Y ein anderer Substituent als Hydroxy oder eine substituierte Aminogruppe ist, ergaben unbefriedigende Ergebnisse. Wenn jedoch Y eine Gruppe ist, die eine Enolisation unter Ausbildung einer Doppelbindung gegenüber der Exo-Stellung bewirkt, verlief die Cyclisierung glatt unter tatsächlicher Ausbildung einer 3-Hydroxy-3-cephemverbindung (4).

Die 3-Hydroxy-3-cephemverbindung (4) ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthesisierung wertvoller Cephem-verbindungen (z.B. der kürzlich entwickelten 3-Methoxy-7-(a-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Chlor-7-(a-phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Brom-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure).

In dem obigen Reaktionsschema bedeutet ABN eine Amino- oder substituierte Aminogruppe. Die genannte substituierte Aminogruppe kann Acylamino, Hydrocarbyliden-amino, Silylamino, Sulfenylamino oder ähnliche Schutzgruppen sein, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie sie in der Cephalosporin- oder Penicillinchemie verwendet werden.

Repräsentative Acylgruppen des genannten Acylaminos sind anorganische Acylgruppen wie Carbonsäureacyl (z.B. 40 Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl), Schwefelsäureacyl, Phosphorsäureacylgruppen (z.B. Dialko-xyphosphinyl, Dialkoxythiophosphonyl oder Alkoxyamino-phosphoroyl) und organische Acyle wie Alkanoyl, Cycloal-kanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder 4s Alkylphosphonyl. Diese Gruppen können, wenn möglich, in ihrer Struktur durch ein Heteroatom unterbrochen sein oder können ungesättigt oder substituiert sein, beispielsweise durch Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), eine Stick-stoff-Funktion (z.B. Amino, Hydrazin, Azido, Alkylamino, so Arylamino, Acylamino, Alkylidenamino, Acylimino, Imino oder Nitro), eine Sauerstoff-Funktion (z.B. Hydroxy,

Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy oder Oxo), eine Schwefelfunktion (z.B. Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Acylthio, Thiooxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkoxy-sul-55 fonyl oder Aryloxysulfinyl), eine Kohlenstoff-Funktion (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Carba-moyl, Alkanoyl, Aroyl, Aminoalkyl, Aralkanoyl oder Cyano), oder eine Phosphorfunktion (z.B. Phospho oder Phosphoroyl). A und B können auch gemeinsam unter Bil-«o dung einer Diacylgruppe einer mehrbasischen Säure aufge-fasst werden (z.B. Phthaloyl, Pyridin-2,3-dicarbonyl,

Maleoyl oder Succinoyl).

Bevorzugte Gruppen des genannten Acyls können die Acyle der Penicillinseitenkette sein (z.B. Phenylacetyl, Phen-65 oxyacetyl, Heptanoyl) oder Gruppen, die umwandelbar sind in solche, die den Endprodukten antibakterielle Wirksamkeit verleihen (z.B. Wasserstoff, N-tert.-Butoxy-2-phenyl-glycin-

634579

amido, a-(l -Carbomethoxy-1 -isopren-2-yl)amino-a-phenyl-glycyl, 4-Phenyl-2,2-dimethyl-5-oxo-l,3- imidazolidin-l-yl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-phenyl-acetamido).

Die durch A und/oder B dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe kann eine leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen) oder eine leicht entfernbare monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. Phenyl oder Pyrimidyl). Diese Gruppen können wenn möglich in ihrer Struktur durch ein Heteroatom unterbrochen sein oder können ungesättigt oder substituiert sein (z.B. durch ein Halogenatom oder eine Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorfunktion). A und B können auch gemeinsam eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden (z.B. Alkylen, Aralkylen, Alkyliden, Aralkyliden, a-Halo- oder Alkoxy-araliden, Diarylmethyliden oder Cycloalkyliden), die, wenn möglich, durch ein Heteroatom unterbrochen sein können oder durch einen der oben genannten Reste substituiert sein oder ungesättigt sein können.

Wenn die Gruppe A Acyl und die Gruppe B ein Kohlenwasserstoffist, können sie mit dem Stickstoffatom in 7-Stel-lung zur Ausbildung eines Cephemringes kombiniert sein, so dass sie eine cyclische Gruppe darstellen (z.B. einen 4-Oxo-3-imidazolidinylring).

Die Silyl- (z.B. Trialkylsilyl) und Sulfenyl- (z.B. Phenylsul-fenyl oder o-Nitrophenylsulfenyl) Gruppen, die A und/oder B bedeuten können, sind übliche Aminoschutzgruppen.

Repräsentative Acylgruppen für A und B in der obigen Formel (I) sind beispielsweise die folgenden Gruppen:

1) Alkanoyl enthaltend 1-5 Kohlenstoffatome,

2) Halogenalkanoyl enthaltend 2-5 Kohlenstoffatome,

3) Azidoacetyl,

4) Cyanoacetyl,

5) Acylgruppen der Formel: Ar-CQQ'-CO-

worin Q und Q' jeweils Wasserstoff oder Methyl, Ar Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische heterocyclisch-aro-matische Gruppe mit 1 -4 der folgenden Heteroatome: Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, bedeuten und die gewünschtenfalls durch inerte Gruppen wie Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, lod,

Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Aminomethyl, Amino- oder Nitro-substituiert sein können,

6) Acylgruppen der Formel: Ar-G-CQQ'-CO-

worin G Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar, Q und Q' die obengenannte Bedeutung haben,

7) Acylgruppen der Formel: Ar-CHT-CO-

worin Ar die obengenannte Bedeutung hat und T sein kann: i) Amino, Ammonium, Amino-substituiert durch übliche Aminoschutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Alkoxycar-bonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Benzhydroxycarbonyl, Cyclopro-pylmethoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, Tri-phenylmethyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Guanidylcar-bamoyl, gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl, einschliesslich 3-Methansulfonylimidazolidon-1 -ylcarbonyl, Alkanoyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Pyroncarbonyl, Thio-pyroncarbonyl, Pyridoncarbonyl, homo- oder hetero-cycli-sches, monocyclisches aromatisches Acyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit

1-3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder geschütztes Amino in Form von Phthalimido- oder Ena-minderivaten von Acetoacetaten, Acetylaceton, Acetoamid oder Acetoacetonitril, ii) Hydroxy- oder Acyloxy mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Carbamoyloxy oder Aralkyloxy mit 7-12 ICohlenstoffatomen, iii) Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Indanyloxycarbonyl, Phenoxy-carbonyl oder iv) Azido, Cyano, Carbamoyl, Alkoxysul-fonyl, Sulfo oder Alkoxysulfonyl,

8) 2-Sydnon-3-alkanoyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen,

9) (2-oder4-Pyridon-l-yl)acetyl,

10) 5-Aminoadipoyl, 5-Aminoadipoyl, wobei die Aminogruppe geschützt ist durch Aroyl oder Alkanoyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Chloralkanoyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen; oder 5-Aminoadipoyl dessen Carboxygruppe geschützt ist durch Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, Trialkylsilyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Nitrobenzyl oder Methoxybenzyl und

11) Acylgruppen der Formel: L-O-CO-

worin L eine leicht entfernbare, gegebenenfalls substituierte Kohlenwassserstoffgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist (z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, Isobornyl, Tertiärbutyl, 1-Methyl-cyclohexyl, 2-Alkoxy-tert.-butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl).

Andererseits können A und B zusammengefasst werden unter Ausbildung einer Diacylgruppe, abgeleitet von einer mehrbasischen Carbonsäure mit 4-12 Kohlenstoffatomen, Alkyliden mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Arylmethyliden mit 7-9 Kohlenstoffatomen.

Beispiele für die obigen Ar Gruppen sind Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl, wobei jedes derselben gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Aminomethyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen.

In der Carboxygruppe, dargestellt durch COX kann X bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten und kann eine Sauerstoff-Funktion enthalten wie beispielsweise Alkoxy mit 1-8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy oder tert.-Butoxy), Arallcoxy mit 7-20 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder Trityloxy), mono- oder bi-cyclisches Aryloxy (z.B. Phenoxy oder Naphthyloxy) oder Organometalloxy (z.B. Trimethyl-zinnoxy oder Trimethylsilyloxy), organisches oder anorganisches Acyloxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder Metal 1-oxy der Gruppen I, II oder III des Periodensystems (z.B. Natriumoxy, Kalium-oxy oder Magnesium-dioxy) oder X kann eine Schwefelfunktion enthalten wie beispielsweise Thiolester, Thiocarboxy oder ähnliche Gruppen, Stickstof-funktionen, wie Amide, Hydrazide, Azide oder ähnliche Gruppen oder COX kann eine andere Carboxygruppe bedeuten.

Diese Gruppen können, sofern möglich, im Kern durch ein Heteroatom unterbrochen sein, können ungesättigt oder substituiert sein beispielsweise durch einen der obengenannten Substituenten (z.B. Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphor-Funktionen, die oben genannt sind, oder Halogen). Bevorzugte Carboxygruppen, sind solche in welchen X die Halogenalkylester mit 1-5 Kohlenstoffatomen bilden, Acylalkylester mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-alkyl- oder Aminoalkylester mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Arylester oder Aralkylester mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Ester mit einem Oxim mit 2-10 Kohlenstoffatomen, N-alk-

4

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634579

oxyamid mit 1-5 Kohlenstoffatomen, das Imid des Sacharins, das Imid des Phthalimids, N,N'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder Alkylaminsalze mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder diesen gleichwirkende Gruppen bilden (die vorstehend genannte Anzahl von Kohlenstoffatomen gelten für die Gruppen X).

Antibakteriell bevorzugte Carboxyschutzgruppen X sind solche, die die folgenden Ester bilden: Acyloxymethylester, Phenylacylester, Benzaldoximester, die N,N-Dimethylami-nomethylester, ferner Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, acylierte Erdalkalimetallsalze und andere diesen Gruppen gleichwirkende Gruppen. Bevorzugte Carboxyschutzgruppen X sind: tert.-Butoxybenzyloxy, Benzhydryl-oxy, p-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 2,2,2-Trichlor-äthoxy und Alkalimetalloxy.

Das durch die Formel wiedergegebene Halogen Hai kann sein: Chlor, Brom, Iod oder Fluor, wobei Chlor und Brom am meisten bevorzugt sind.

Der Thiolsubstituent R kann ein solcher sein, der ohne nachteilige Wirkung auf den anderen Teil des Moleküls vor oder während der Cyclisierung entfernbar ist. Er kann eine s Acylgruppe sein, wie tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzoxy, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Methansulfonyläthoxycar-bonyl; 1-Alkoxy oder Acyloxyalkylgruppen enthaltend 2-10 Kohlenstoffatome (z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Acet-io oxymethyl, 1-Benzoyloxyäthyl), mono- oder dicyclische aromatische Thiogruppen (z.B. Thiadiazolylthio, Thiazolylthio, Benzothiazolylthio, Phenylthio, o-Nitrophenylthio, Naph-thylthio) und ähnliche Gruppen.

Wie oben angegeben, können A, B und R im Zwischenpro-15 dukt (2) zur Herstellung des Ausgangstoffes unter Ausbildung eines Azetidinothiazolinringsystems dargestellt durch die folgende Formel kombiniert werden:

R*

1

■C

0^

r

I ^ cox worin R' eine Acylgruppe ist, dargestellt durch die Formel R'CO-; wobei Hai, X und Y die obengenannte Bedeutung haben, eine Gruppe, die leicht mit einer wässrigen Säure unter Ausbildung einer 4-Mercapto-3-R'CONH-azetidinon-verbindung hydrolisierbar ist.

Die Verbindungen der Formel (3") sind Enaminderivate in denen Y" ein tertiärer cyclischer oder acyclischer Aminorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Aminogruppen sind Dialkylamino, Alkylaralkylamino, Alkylalkenylamino, Alkylenamino, Diaralkylamino, Dialkenylamino und ähnliche Aminogruppen, die gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe substituiert sind, und deren Hauptkern ein Heteroatom enthalten kann. Die Gruppen haben den Charakter von Zwischenprodukten und werden daher aus dem Endprodukt im letzten Verfahrensschritt entfernt. Daher kann die Art der

Gruppe beträchtlich variiert werden, sofern die Reaktionen 30 durch diese Variation nicht beinträchtigt werden. Besonders bevorzugte Gruppen sind Morpholino, Alkylenamino mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Diaralkylamino mit 14-20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine inerte Gruppe wie bei-35 spielsweise Alkyl oder Halogen. Die Enaminogruppe wird gegenüber anderen Substituenten bevorzugt, da sie die gewünschte Halogenierung erleichtert und da sie unter sehr milden Bedingungen hydrolisiert werden kann, wie das weiter unten beschrieben wird.

40 Besonders bevorzugte Zwischenprodukte zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind die der folgenden Formeln

R« I

,c:

N'

und

N^C=C'CH2Hal

Oi>

i

.N.

C^H2Hal cox worin A Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl, B Wasserstoff, R Wasserstoff, Methoxymethyl, Carbobenzoxy, Cyclopropylmethoxycarbonyl oder Benzothiazol-2-ylthio, Hai Chlor oder Brom, X Methyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl, Y Piperidino, Morpholino, Dime-thylamino oder Hydroxy und R' Benzyl oder Phenoxymethyl bedeuten und worin Y Hydroxy ist, oder in Oxoform vorliegen kann.

Weitere solche Zwischenprodukte zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind die der folgenden Formeln

ABN-

O^

__^SR

""c=c: cox

-ch3 "O-Acyl

ABN-

r

"5-4!')

cox

634 579

6

ABN

0^

t*r'

ABN.

1

COX

C^H2Hal oder

]~^o: cox worin ABN eine Amino- oder substituierte Aminogruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder ein Thiol-substituent mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, X eine Hydroxy- oder Carboxyschutzgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Acyl eine Carbonsäure-Acylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und Y" ein tertiärer cyclischer oder acyclischer Aminorest mit 2-20 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formeln sind solche in denen ABN ein Phenoxyacetamido, R2 ein Carboxybenzoxy, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Methoxymethyl oder Benzothiazol-2-ylthio, X 2,2,2-Trichloräthoxy oder p-Nitrobenzyloxy, Acyl Cyclopropylmethoxycarbonyl, Carbobenzoxy, Methansulfonyl, oderToluol-p-sulfonyl, Y" Morpholin-4-yl oder Piperidin-l-yl und Hai Brom sind, oder worin ABN Phthalimido, R2 und Acyl jeweils Carbobenzoxy oder Cyclopropylmethoxycarbonyl, X Methoxy, Y" Piperidin-l-yl oder Morpholin-4-yl und Hai Brom sind.

Eine sulfoxylierte Azetidinverbindung der folgenden Formel ist ferner eine wertvolle Verbindung zur Herstellung der Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren:

eine tertiäre cyclische oder acyclische Aminogruppe mit 2-20 io Kohlenstoffatomen ist.

Besonders bevorzugte Enaminverbindungen der obigen Formel sind solche, in denen R' Phenoxymethyl, X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryl-oxy und Y" Morpholino, oder R' Benzyl, Y" Morpholino is und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy, oder worin R' Benzyl, Y" Dimethyl-amino und X p-Nitrobenzyloxy, oder R' Benzyl, Y" Piperi-dino und X 2,2,2-Trichloräthoxy.

Die Enaminverbindung kann einer milden Halogenierung 20 unterworfen werden, so dass erfindungsgemäss eine Halogen-_ enaminverbindung erhalten wird der folgenden Formel

25

r

30

/CH^Eal cox worin R' eine Acylgruppe, R'CO-, X die obengenannte Bedeutung hat und Z aliphatisches oder aromatisches Sul-fonyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen ist.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formel sind solche, in denen R' Phenoxymethyl, Z Methansulfonyl und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxybenzyloxy oder Benzylhydroxy bedeuten oder worin R' Benzyl, Z Methansulfonyl und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy ist, oder R' Phenoxymethyl, Z Toluol-p-sulfonyl und X p-Nitrobenzyloxy oder 2,2,2-Trichloräthoxy bedeuten.

Zur Herstellung von Enaminverbindungen der folgenden Formel kann die sulfoxylierte Verbindung mit einem sekundären Amin mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen behandelt werden:

35 worin R', X und Y" die obengenannte Bedeutung haben und Hai ein Halogen bedeutet.

Besonders bevorzugte Halogenenaminverbindungen der obigen Formel sind solche, bei denen R' Phenoxymethyl, Y" Morpholino, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-40 Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy bedeuten, oder R' Benzyl, Y" Morpholino, Hai Brom und X p-Nitro-benzyl, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy, oder Benzhydryloxy ist, oder R' Phenoxymethyl, Y" Morpholino, Hai Chlor und X p-Nitrobenzyloxy bedeuten oder R' Benzyl, Y" 45 Dimethylamino, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy sind, oder R' Benzyl, Y" Piperidino, Hai Brom und X 2,2,2-Tri-chloräthoxy darstellen.

Zur Herstellung einer Enolverbindung der folgenden Formel kann die Halogenenaminverbindung einer milden so Hydrolyse unterworfen werden:

55

60

Kv^_0>CH0Hal

COX

worin R' und X die obengenannte Bedeutung haben und Y"

worin R', X und Hai die obengenannte Bedeutung haben, oder in der Oxoform vorliegen.

65 Besonders bevorzugte Enolverbindungen der obigen Formel sind solche, in denen R' Phenoxymethyl, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy sind, oder R' Phenoxymethyl, Hai

7

634 579

Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzhydryloxy oder Benzyloxy sind, oder R' Benzyl, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy, oder Benzhydryloxy bedeuten, oder R' Phenoxymethyl, X p-Nitrobenzyloxy und Hai Chlor sind.

Zur Herstellung einer Mercaptoenaminverbindung der folgenden Formel, einen Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren, kann die Halogenenaminverbindung ferner hydrolysiert werden:

ABN

II ^

COX

worin ABN, X, Hai und Y" die obengenannte Bedeutung haben.

Besonders bevorzugte Mercaptoenaminverbindungen der obigen Formel sind solche, für die ABN Phenoxyacetamido, X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy, Y" Morpholino oder Methylamino und Hai Brom bedeuten, oder ABN Phenylacetamido, X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy, Y" Morpholino oder Piperidino und Hai Brom sind, oder ABN Phenoxyacetamido, X p-Nitrobenzyloxy, Y" Morpholino und Hai Chlor bedeuten.

Zur Herstellung des Ausgangsproduktes des erfindungsge-mässen Verfahrens des Anspruchs 1, einer Mercaptoenolver-bindung der folgenden Formel, kann die Enol- oder Mercaptoenaminverbindung hydrolysiert werden:

ABK.

Sil

0^

CKLHal

30

worin ABN, X und Hai die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

Besonders bevorzugte Mercaptoenolverbindungen der obigen Formel sind solche, für die ABN Phthalimido, X Methoxy und Hai Brom ist, oder ABN Phenoxyacetamido, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Diphenylmethoxy bedeuten, oder ABN Phenylacetamido, Hai Brom und X p-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, Benzyloxy oder Benzhydryloxy oder für die ABN Phenoxyacetamido, X p-Nitrobenzyloxy und Hai Chlor darstellen.

Die Verbindungen (1), die zur Herstellung der Ausgangsprodukte für die Cyclisierungsverfahren verwendet werden können, 4-substituierte Thio-3-(amino oder substituierte Amino)-2-oxo-a-( 1 -äthyliden)azetidin-1 -essigsäure oder deren Derivate der Carboxygruppe können hergestellt werden durch Umsetzung von Penicillin 1-oxid mit Phosphit-estern, Essigsäureanhydrid, usw. wobei a-Isopropenylaze-tidin-1-essigsäure und deren Derivate erhalten werden, worauf diese Verbindung zur Herstellung des Ausgangsmaterials, dessen a-Substituent 1-Hydroxyäthyliden oder 1-Acetyl ist, mit Ozon oxidiert wird, das seinerseits mit Acylierungs-

mitteln, Aminierungsmitteln, aktiven stickstoff-einführenden Mitteln, usw. behandelt wird, so dass das entsprechende Ausgangsmaterial erhalten wird. Darüber hinaus kann das Ausgangsmaterial auch hergestellt werden aus einem Azetidin-2-5 onderivat und einem aktiven Derivat von Acetoessigsäuren.

Das Verfahren 1) kann durch Behandlung der Verbindung (1) mit einem Halogenierungsmittel durchgeführt werden. Die Halogenierungsmittel können solche sein, die eine Halo-genierung durch das Halogenkation oder Halogenradikale io arbeiten oder deren Äquivalente. Repräsentative Halogenierungsmittel gehören zu den folgenden Kategorien:

1. X'2

X'2, BrCl, IBr, CôHsI.X'a, CsHsN.HX'.X'i, 15 C6H5N(CH3)2X'.X'2,(alkyl)2S04. HX',

CuX'2.

2. -OX'

(Alkyl)OX', HOX', (Acyl)OK'.

3. =NX'

20 (Alkyl)4NX'.X'2, NO2X', (Acyl)NHX', (Acyl)2NX'.

4. -SX'

SX'2,S + X2.

5. -CX'

X'2CHOCH3, CX'4, a-Halogenketone, a-Halogensulfone 25 und ähnliche Mittel, worin Alkyl und Acyl bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und X' Chrom, Brom oder lod ist.

Wenn diese Halogenierungsmittel als solche verwendet werden, die mit Halogenradikalen arbeiten, wird die Umsetzung durch Einwirkung von Wärme, Licht, Peroxid (Persäure, Peroxid, Hydroperoxid, usw.), Azoverbindung (Azo-biisobutyronitril, usw.), oder anderen Radikalinitiierungs-mittel vorgenommen.

Wenn diese Halogenierungsmittel solche sind, die mit 35 einem Halogenkation reagieren, wird die Umsetzung, sofern erforderlich, in Gegenwart eines Säurebindemittels (organische oder anorganische Base z.B. Natriumcarbonat,

Pyridin, Chinolin, Lutidin, Diäthylamin, Triäthylamin, usw.) durchgeführt. Die ein Oniumion bildendenden Verbin-40 düngen ( 1 ) werden leichter halogeniert und ergeben die betreffenden Verbindungen in hoher Ausbeute unter milden Bedingungen.

Wenn diese Halogenierungsmittel in Verbindung mit einem Carbanion der Verbindungen (1) verwendet werden, 45 wird die Verbindung ( 1 ) mit einem Anion bildenden Reaktionsmittel (Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetallalkoxid, Lithiumdialkylamin, Hexaalkyldisilazan-lithium, Trialkylamin, Grignard Verbindung usw.) umgesetzt, so dass ein Carbanion gebildet wird, und anschliessend 50 mit dem Halogenierungsmittel behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur durchgeführt, so dass Nebenreaktionen vermieden werden.

55 Die Umsetzung der Verbindungen (1) mit Halogenierungsmittel wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Entfernung des Substituenten R der Verbindung (2) kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbin-60 dung (2) mit wässriger Säure, so dass die Thiazolinoazetidin-verbindung erhalten wird und durch Behandlung der Verbindung (2), in der R ein Carbonsäureacyl ist, mit einer Lewissäure.

Die Herstellung der Mercaptoverbindung (3) durch Elimi-65 nierung des Thiolsubstituenten, wobei R die Gruppe -COOR'" ist, durch Behandlung der Verbindung (7) mit einer Lewissäure gemäss dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt werden:

634579

B

0'

r

SC00R »"

^SH

J\_C=Ct'CH2Hal I Y

Lewis-Säure S>

COX

(7)

I I . ,.CB Hai

« i" "i\ ^ k <C

S ^Y

^2>) C0X

worin A, B, X, Y und Hai die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R'" ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, z.B. Halogenaralkyl, Nitro, Alkoxy oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Carbalkoxy substituiert sein kann. Das Carbonsäureacyl kann sein Carbobenzoxy, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycar-bonyl, Isobornyloxycarbonyl), und die Lewissäure kann sein: ein Bortrihalogenid, Aluminiumhalogenid, Titandiha-logenid, Titantetraalkanoat, und ähnliche Lewissäuren. Die Reaktion kann unter milden Bedingungen in hoher Ausbeute durchgeführt werden.

Die erfindungsgemässe Cyclisierung 3) kann durch Behandlung der Verbindung (3) mit einer der folgenden Verbindungen durchgeführt werden:

i) Säure ii) Base oder iii) Lösungsmittel, falls erforderlich in Gegenwart eines Katalysators, oder unter anderen Bedingungen, die das Ausgangsmaterial unter Bildung des 3-Cephemringes cyclisieren. Die Ausgangsverbindungen haben anscheinend die Tendenz, nahezu automatisch zu cyclisieren, sowie unter verschiedenen schwachen Bedingungen, wobei die betreffende Cephemverbindung in guten Ausbeuten gewonnen werden kann. Die Mercaptogruppe in 4-Stellung des Ausgangsproduktes kann in Form eines Mercaptidanions vorliegen. Es ist nicht erforderlich, das isolierte Ausgangsmaterial (3) für die Umsetzung zu verwenden, und das Produkt von jedem Verfahren, das das Ausgangsmaterial (I) ergibt, kann im Rohzustand, d.h. im Reaktionsgemisch für die erfindungsgemässe Umsetzung verwendet werden. Typische Beispiele für das Verfahren ist die Herstellung einer Cephemverbindung (4) oder (4') über das Ausgangsmaterial (3') oder (3") mit einer Cyclisierung gemäss Anspruch 1 oder 2 durch Behandlung von <x-[3-(Phenoxymethyl oder Benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-a-(2-halogenacetyl)essig-säure, a-[4-Mercapto-3-(phenoxyacetyl oderphenyl-acetyl)amino-2-oxoazetidin-1 -y l]-a-(2-halogenacetyl)essig-säure oder deren Derivate an der Carboxygruppe oder deren Enaminderivaten an der a-(2-Halogenacetyl)gruppe, in wässriger Säure. Die Behandlung stimmt überein mit den Cyclisierungsbedingungen, die oben unter i) angegeben sind und das erhaltene Produkt ist die betreffende Cephemverbindung (4).

Säuren, die zur Ansäuerung des Reaktionsmediums verwendet werden, sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, schweflige Säure), Sulfonsäuren (z.B. Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren), Phosphorsäuren, Carbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Halogen-alkansäure, Oxalsäure, Phthalsäure) und andere organische oder anorganische Säuren oder deren saure Salze mit einer schwachen Base (z.B. aromatische oder aliphatische Basen, Ammoniak, Erdalkalimetalle, Aluminium, Silber), oder sauren Salzen der genannten Säuren mit üblichen Basen, einschliesslich Alkalimetallsalzen. Lewissäuren können auch vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel verwendet werden.

Die verwendeten Basen, um das Reaktionsmedium basisch io zu machen, sind vorzugsweise die genannten schwachen Basen. Starke Basen (z.B: Alkalimetallhydroxide, Alkalime-tallcarbonate, tert.-Ammoniumhydroxid) können unter ausgewählten milden Bedingungen verwendet werden, weil sie die Ausgangsverbindung oder die hergestellte Verbindung 15 zersetzen, insbesondere den ß-Lactamrest. Lewisbasen können ebenfalls verwendet werden.

Der zur Cyclisierung verwendete Katalysator kann neutral oder basisch sein: Silikagel, Aluminiumoxid, Diatomeenerde, Florisil und andere Katalysatoren.

20 In einigen Fällen findet die Cyclisierung durch Einwirkung des Lösungsmittels statt (z.B. höher polare Lösungsmittel einschliesslich Amiden Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, Formamid, usw.) Alkohol, Wasser allein. In diesen Fällen beschleunigen die polaren Lösungs-25 mittel die Reaktion. Es kann angenommen werden, dass die Reaktion das Ergebnis der Katalyse mit dem bei der Eingangsreaktion gebildeten Halogen wasserstoff ist.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem der oben genannten Lösungsmittel unter Erwärmen, Kühlen oder bei 30 Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn erforderlich, wird das Reaktionsmedium unter Inertgas gerührt.

Bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, z.B. Alkohole, Carbonsäuren, Amide, Nitrile, Nitrokohlenwas-serstoffe, Sulfoxide, wässrige Lösungsmittel und Lösungs-35 mittel mit hoher Löslichkeit für das Ausgangsmaterial, d.h. Ester, Äther, Halogenkohlenwasserstoffe, Lösungsmittel die manchmal die Reaktion erleichtern. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur schnell, wobei das betreffende Cephem oder die Cephemverbindung in hoher Aus-40 beute erhalten wird.

Das Reaktionsprodukt (4) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, d.h. Entfernen des nicht umgesetzten Anteils, Nebenprodukts, Lösungsmittels oder dergleichen und kann durch übliche 45 Verfahren gereinigt werden, z.B. Rekristallisation, Chromatographie und Wiederausfällung.

Das erfindungsgemässe Endprodukt ist eine 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure oder eine 3-Oxocephem-4-carbon-säure (4). In einigen Fällen wechselt der Substituent in den so Stellungen 3 oder 7 des Cephemringes während des Aufarbeitens und daher sind die entsprechenden Substituenten des Ausgangs- und des hergestellten Produktes verschieden. Gewünschtenfalls können derartige Substituenten durch übliche Verfahren aufgearbeitet oder in andere überführt 55 werden.

Im Cephemkern der Produkte ist eine Doppelbindung bei dem Kohlenstoffatom in 3-Stellung vorhanden. Je nach den Reaktionsbedingungen, der Aufarbeitung, usw. kann die Doppelbindung in die 2,4-Stellung oder den 3-Sauerstoffsub-60 stituenten oder deren Mischungen überführt werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten gewöhnlich ausschliesslich 3-Cephem oder 3-Oxo Doppelbindungsisomere.

Falls die Herstellung der Ausgangsprodukte und die erfin-65 dungsgemässe Cyclisierung nacheinander durchgeführt werden, werden in jedem Fall Ausgangsprodukte (3)

gebildet, ungeachtet dessen, ob eine Isolierung vorgenommen wurde oder nicht.

Die Herstellung des Ausgangsstoffes, nämlich die Haloge-nierung 1), die Entfernung der Gruppe R 2) und die erfindungsgemässe Cyclisierung 3) können in einem Reaktionsgang, insbesondere ohne Isolierung der Zwischenprodukte und sogar ohne Entfernung der jeweiligen Lösungsmittel durchgeführt werden. Daher können die Reaktionen prak9 634579

tisch als einstufige Reaktion durchgeführt werden (siehe Beispiele 2(2) und (3) und Beispiele 9-17, Teil III Cyclisierung).

Verbindungen, die zur Herstellung der Ausgangsprodukte verwendet werden können, sind beispielsweise die Verbin-5 düngen (9) und (10),

R«

(9)

N^r_P/CH„ I-ü\yn-^

ÏOX

(10)

worin A, B, R, R' und X die oben genannte Bedeutung haben, Y" tertiäres cyclisches oder acyclisches Amino mit 2-20 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Sie können nach üblichen Verfahren wie sie z.B. in CH-A-627 160 beschrieben sind durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden:

a"n r

SR

Sulfonyl Acylierg.

Säure-Akzept.

OH

i

OX

B-"

r

\

SR

•N-c=crCH

è

"^O-sulfoiiyl

OX

Amin

A-K

.SR

><13

COX

worin A, B, R, X und die gestrichelte Linie dieselbe Bedeu- ss tung wie oben haben, bei etwa -30°C bis 0°C.

Gemäss diesen Verfahren können in höheren Ausbeuten und mit einfacheren Verfahren aus weniger kostspieligen Penicillinen wertvolle Schlüssel-Zwischenprodukte der 3-Hydroxy-3-cephemverbindungen hergestellt werden. 60 Herstellung von Ausgangsstoffen Zu einer Lösung von a-[3-substituiert-(R')-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-a-substituiert-(R2)-essigsäureester (R3) (5) in einem Lösungsmittel wird eine Säure zugefügt und die Mischung bei einer bestimmten Tem- 65 peratur eine bestimmte Zeit lang gerührt.

Darauf wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, sodass ein gewünschter a-[4-Mercapto-3-substitu-ierter-amino (R'CONH-)-2-oxoazetidin-l-yl]-a-substitu-ierter (R2)essigsäureester (R3) (6) erhalten wird.

Tabelle III gibt die Reaktionsbedingungen und Tabelle IV die physikalischen Konstanten eines Produktes (6) an. In Tabelle III bedeutet die rohe Ausbeute das Gewicht der Produkte. Gemäss Analyse durch Dünnschicht-Chromato-gramm und NMR-Spektrum sind sie im wesentlichen rein. Einige von ihnen wurden durch Kristallisation gereinigt.

Bei der Reaktion Nr. 1 wurde die betreffende Verbindung in niedrigen Ausbeuten erhalten zusammen mit einer grossen Menge des Ausgangsproduktes und Nebenprodukten.

634579

10

Tabelle III

(5)

(6)

o n tl l —C1ÎH

1 Çt >>bn

—-r 2

J—

?

Reaktion

(5)

■

Lsgm.

Säure

Temp.

Reak

(6)

Verb.

No.

R"

R2

R3

(mg)

(ml)

tions

Ausb.

No.

zeit roh

(min)

(mg)

CH2Br

1 /

CÖH4

2

5%(COOH)2

1

PhOCHî-

=C-N

O

-CH2C6H4NO2 227

CH3COOC2H5

2

4.0

O

30

10

6

CH2Br

1 r~

CH2C12

4

30%CH104

2

PI1QCH2-

=C-N

O

-CH2C6H4NO2 227

(CH3)2CO

4

0.8

rt

15

192

6

Es bedeuten: Ph: Phenyl; rt: Zimmertemperatur.

Tabelle IV

R1 R2 R3 Schmpt. NMR: SCDC'3 Zahlen in Klammern = Kupplungskonstante (Hz)

CEhBr

| 3400,1780, 2.25d(10)lH, 4.25d(2)2H, 4.58s2H, 5.20-5.37m4H,

PhOCH2- =COH -CH2C6H4NO2 Schaum 1692,1610, 6.84-8.24m9H, 12.1slH.

1603

Die folgenden Beispiele zeigen die Ausführungsform der Erfindung. Die Beschreibung der Doppelbindung in 3-Stel-lung schliesst Stellungsisomere der Doppelbindung in 3-Stel-lung ein. 55

Beispiel 1 (1) Herstellung des Ausgangsstoffes Zu einer Lösung von Methyl-a-[4-cyclopropylmethoxycar-bonylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-(2-brom-1 - 6« cyclopropylmethoxycarbonyloxyäthyliden)-acetat (500 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wird auf einmal Aluminiumchlorid (510 mg) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird die Mischung in kalte 3%-ige Salzsäure eingegossen und mit Methylenchlorid extra- es hiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen die Ausgangsverbindung Methyl a-[4-mercapto-3-phthalimido-

2-oxoazetidin-1 -yl]-a-(2-brom-1 -hydroxyäthyliden)acetat (252 mg). Ausbeute: 72,5%. IR: v™c'3 1790, 1783,1728,1670, 1620 cm" NMR: SCDCI31.80d( 11 Hz) 1 H, 3.87s3 H, 4.22+4.56AB2( 10Hz)2H, 5.38dd(l 1; 5Hz)lH, 5.70d(5Hz)lH, 7.76m4H, 12.3slH.

(2) Methyl-a-[4-mercapto-3-phthalimido-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (a) wird unter folgenden Bedingungen umgesetzt und ergibt Methyl

3-hydroxy-7-phthalimido-3-cephem-4-carboxylat (b): Schmpt. 223-226°C. IR: v™c'3 1797,1779,1728, 1667, 1616 cm"1. NMR: 5™c'33.26+4.50ABq(14(2H), 5.60s3H,

5.63+6.15 ABq(4)2H, 7.16m4H.

(i) Zu einer Lösung von (a) (80 mg) in Benzol (8 ml) wird N,N-Dimethylanilin (20 mg) zugefügt und die Mischung unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit 5%-iger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.

11

634579

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (71 mg) wird mit Äthylacetat (1 ml) gemischt und eine Weile stehengelassen, wobei (b) (25 mg) erhalten wird. Schmpt.

223-226°C. Ausbeute: 38,9%.

(ii) Eine Lösung von (a) (150 mg) in Hexamethylphosphor-triamid (1 ml) wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser (6 ml) und Äther (0,5 ml) gemischt, wobei sich Kristalle (b) (50 mg) ausscheiden, die durch Filtration abgetrennt werden. Ausbeute: 40,8%.

(iii) Eine Lösung von (a) (200 mg) wird auf eine vorbeschichtete PLC-Platte (Silikagel F-254), hergestellt von

E. Merck AG, gebracht und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) entwickelt. Die Bande des Hauptproduktes wird mit Äthylacetat, enthaltend 3% Methanol, extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, von unlöslichem Material befreit und eingedampft, wobei (b) (62 mg) erhalten wird. Ausbeute: 37,9%.

Das nach den obigen Verfahren hergestellte Methyl 3-oxo-7-phthalimidocephem-4-carboxylat (b) wird in Dioxan gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Äther gemischt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt Methyl 3-methoxy-7-phthalimido-3-cephem-4-carbo-xylat in nahezu quantitativer Ausbeute. Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äther ergibt reine Kristalle, Schmpt. 225-227°C.

Beispiel 2

(1) Herstellung des Ausgangsstoffes a) zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-phe-noxyacetamido-2-oxo-azetidin-1 -yl]-a-[2-brom-1 -(mor-pholin-4-yl)äthyliden]-acetat (300 mg) in einer Mischung von Methanol (22 ml) und Methylenchlorid (3,5 ml), und die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt, sodann wird 10%-ige Salzsäure (4 ml) zugefügt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl 4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3-pheno-xyacetamido-2-oxo-<x-(2-brom-1 -hydroxyäthyliden)-aze-tidin-l-acetat (252 mg). Schaum. Ausbeute: 92,8%. IR: v™xcl3 3426,1781, 1710,1690,1601 cm"1. NMR: 5CDCB 0.23-1.33m5H, 3.84-4.36m4H, 4.55s2H, 5.10-5.32m3H, 5.88d (5Hz)lH, 6.83-8.33m9H, 12.0slH.

b) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]-cc-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (218 mg) in methanolfreiem Methylenchlorid (2,1 ml) wird unter Eiskühlung Aluminiumchlorid (200 mg) zugefügt und die Mischung unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten wird die Reaktionsmischung in Eiswasser, enthaltend 4N-Salzsäure (4 ml) gegossen, 10 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl a-[4-mer-capto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-(2-brom-1 -hydroxyäthyliden)-acetat (150 mg). Gelber Schaum. Ausbeute: 94,6%. IR: v£"c'3 3400,1780, 1692,1610,1603 cm"1. NMR: 8CDCB 2.25d(10Hz)lH, 4.25d(2Hz)2H, 4.58s2H, 5.20-5.37m4H, 6.84-8.24m9H, 12.1slH.

(2) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -y l]-a-(2-brom-1 -hydro-xyäthyliden)acetat (106 mg) in Benzol (5 ml) wird Silikagel

15

20

F-254 (500 mg), hergestellt von E. Merck AG, zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei.Zimmertemperatur geschüttelt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt, und drei-Mal mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die s gewaschene Lösung werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben p-Nitrobenzyl 3-hydroxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboylat (60 mg). Ausbeute: 66,3%. Schmpt. 95,5-99,5°C. IR: v™c'3 3400,1785,1685, 1605. NMR: SCDCI3 2.03s2H, 4.60s2H, 5.07+5.37ABq(4)2H, 10 5.37d(4)lH, 5.68dd(9;4)lH, 6.83-8.32m9H.

(3) Eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl]-cc-(-

2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (70 mg), hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4 (1) in einer Mischung von Methylenchlorid (2 ml) und Methanol (2 ml) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl

3-hydroxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (42 mg), das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 4 (3). Ausbeute: 70%.

(4) Eine Lösung von p-Nitrobenzyl

25 a-[4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl]-a-(-2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4 (1) (70 mg) in einer Mischung von Methylenchlorid (2 ml), Methanol (2 ml), und 10%-iger Salzsäure (0,3 ml) werden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die 30 Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl 3-oxo-7-phenoxyacetamidoce-pham-4-carboxylat (44,5 mg), das identisch ist mit dem Pro-35 dukt von Beispiel 4 (3). Ausbeute: 74%.

Beispiel 3

In einem Verfahren ähnlich den der vorangehenden Bei-40 spiele wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

( 1 ) Methyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo-xylat,

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-(mor-45 pholin-4-yl)-3-cephem-4-carboxylat,

(3) p-Methoxybenzyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitro-4-phenyl-5-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(4)p-Nitrobenzyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-a-phenyl-glycil)amino-3-oxocephem-4-carboxylat,

so (5) 2,2,2-Trichloräthyl-7-thienylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(6)p-Nitrobenzyl-7-salicylidenamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(7) 2,2,2-Trichloräthyl-7-benzyloxycarbonylamino-3-55 hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(8) p-Nitrobenzyl-7-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 4

60 In einem Verfahren ähnlich dem der vorhergehenden Beispiele werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 7-Acetamido-3-oxocephem-4-carbonsäure 1,2-diiso-propylhydrazid, 65 (2) Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, und

(3) 7-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure.

634579

12

Tabelle

(betr. Verfahrens-Erzeugnisse der Beispiele von Teil III)

s'

GOOS2

Ph = Phenyl

Verbin- R'

dung

No/

R2

Schmpt.

ir:vchcij

NMR: 8CDCI' Zahlen in Klammern = Kupplungskonstante (Hz)

-CH2CCI3

-OH

95.5-

-CH2C6H4NO2-P -OH 99.5°C

-CH2C6H4NO2-P -OH

-CH2CCI3

-CH3

-OH -

223--OH 226°C

3420,1780, 3.37s2H,4.53s2H,4.85s2H,5.07d(4)lH, 1685 5.20-5.73m2H, 6.8-7.7m6H.

3400,1785, 1685,1605.

3400,1782 1678, 1612.

1797, 1779, 1728, 1667, 1616.

2.03s2H, 4.60s2H, 5.07+5.37ABq(4)2H, 5.37d(4)lH, 5.68dd(9;4)lH, 6.83-8.32m9H.

3.32d2H, 3.63s2H, 4.97dl H, 5.34dsH, 5.60qlH, 7.3m6H, 7.47-8.30q4H.

3.33s2H, 3.60s2H, 4.83s2H, 5.00d(5)lH, 5.13-5.70m2H, 6.82d(8)l H, 7.25m5H.

3.26+4.50ABq( 14)2H, 5.60s3H, 5.63+6.15ABq(4)2H, 7.16m4H.

B

Claims

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1

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

I

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure eine Mineralsäure, Sulfonsäure, Phosphonsäure oder Carbonsäure ist.

(3")

cox worin A, B und COX die obengenannte Bedeutung haben, Hai ein Halogen, Y" ein tertiärer cyclischer oder acyclischer Aminorest mit 2 bis 20 C-Atomen bedeuten, durch Behandlung mit einer wässrigen Säure, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff und Hydrolyse des Enamins cyclisiert wird.

(3'}

K^r_n^CHPHal

■y" ,^-oh cox worin Hai die Bedeutung Halogen hat, in Gegenwart einer tung von Halogenwasserstoff cyclisiert wird.

Säure, einer Base oder eines Lösungsmittels unter Abspal- 2s 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

ÔOX ( 4 )

oder

"Yr oJ

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Base eine schwache Base ist.

(4')

worin A und B Wasserstoff oder ein Aminosubstituent und reazidgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine COX eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe, eine Car- 35 Verbindung der folgenden Formel bonsäureamid-, Carbonsäurehydrazid- oder eine Carbonsäu-

B

:>n

y

^ÇH2Hal

Y n

(4«)

worin A und B je Wasserstoff oder ein Aminosubstituent und azidgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Ver-COX eine freie oder veresterte Carboxygruppe, eine Carbon- bindung der Formel säureamid-, Carbonsäurehydrazid- oder eine Carbonsäure- is

—Jî

B-""

C-H

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Amid, Alkohol oder ein wässriges Lösungsmittel ist.

5

oder

,5.

)H

ÌOX ( Ü )

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Gegenwart eines Katalysators umsetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein neutrales oder basisches Silikagel, Aluminiumoxid, Diatomeenerde oder Florisil ist.