CH627160A5 - Process for preparing halogenated azetidinone or thiazolinoazetidinone derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH2Hal pholino oder eine disubstituierte Aminogruppe mit 2-20 Kohlenstoffatomen, R' eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

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COX

(la) oder

R'

N

y"

f y*

V /"5

C = Cv

I \

COX

(2b)

(lb)

worin A und B je Wasserstoff oder ein Aminosubstituent, R Wasserstoff oder ein Thiolsubstituent, Hai Halogen, COX eine freie oder veresterte Carboxygruppe, Y Piperidino, Mor-

mit einem Halogenierungsmittel behandelt wird.

35 Die hergestellten Verbindungen sind geeignet zur Cycli-sierung unter Ausbildung des Cephemringes durch Umsetzungen, die durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

1)

B'

r

Hai

(1)

.C-C-^H3

j

COX

ogenjerung^

0-=

f

SR

^=cCf2Hal

(2)

COX

2)

B

^SR

Entferng.d.

B-

:n^

-N>vC=c^CH2Ilal • Tniolsub-1 stituenten

(2) COX

^CH2Hal i ^y

(3) COX

3)

B

■r

Cyclisierung B ;

0^ N»vC=C^H2Hal

OH

(3)

COX

(fc)

COX

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Eine Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens besteht somit in der Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel

:OX

(4')

oder worin A, B und COX die oben genannte Bedeutung haben, und ist dadurch gekennzeichnet, dass in einer nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 erhaltenen Verbindung der Formel (2a) oder (2b) der Thiolsubstituent R abgespalten wird, bzw. der Thiazolring aufgespalten wird, worauf die Verbindung einer Cyclisierung unterworfen wird, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff und Hydrolyse des Enamins.

Das vorstehende Verfahren kann in einem Ansatz mit dem Verfahren gemäss Anspruch 1 durchgeführt werden, d.h. ohne Isolierung eines Zwischenproduktes und ohne Entfernung der Lösungsmittel während der Reaktion.

Es wurden viele Versuche in grossem Umfang zur Synthetisierung des 3-Cephemringes vorgenommen, jedoch wurden ausser dem Cephalexin keine Cephalosporine durch Kernsynthese grosstechnisch hergestellt. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können mittels eines milden Cycli-sierungsverfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-verbindungen über die 4-Mercaptoazetidinonderivate verwendet werden.

Versuche zur Cyclisierung von Verbindungen des Typs der Formeln (2) oder (3), in denen Y ein anderer Substituent als Hydroxy oder eine substituierte Aminogruppe ist, ergaben unbefriedigende Ergebnisse. Wenn jedoch Y eine Gruppe ist, die eine Enolisation unter Ausbildung einer Doppelbindung gegenüber der Exo-Stellung bewirkt, verlief die Cyclisierung glatt unter tatsächlicher Ausbildung einer 3-Hydroxy--3-cephemverbindung (4).

Die 3-Hydroxy-3-cephemverbindung (4) ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthetisierung wertvoller Cephemver-bindungen (z.B. der kürzlich entwickelten 3-Methoxy-7-(a--phenylglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Chlor-7-(a--phenyIglycinamido)-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Brom-7-(2--thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure).

In dem obigen Reaktionsschema bedeutet ABN eine Amino- oder substituierte Aminogruppe. Die genannte substituierte Aminogruppe kann Acylamino, Hydroxycarbyl-amino, Hydrocarbylidenamino, Silylamino, Sulfenylamino oder ähnliche Schutzgruppen sein, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, wie sie in der Cephalosporin- oder Penicillinchemie verwendet werden.

Repräsentative Acylgruppen des genannten Acylaminos sind anorganische Acylgruppen wie Carbonsäureacyl (z.B.

Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl), Schwefelsäureacyl, Phosphorsäureacylgruppen (z.B. Dialkoxy-phosphinyl, Dialkoxythiophosphonyl oder Alkoxyamino-phosphoroyl) und organische Acyle wie Alkanoyl, Cyclo-alkanoyl, Aralkanoyl, Aroyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Alkylphosphonyl. Diese Gruppen können, wenn möglich, in ihrer Struktur durch ein Heteroatom unterbrochen sein oder können ungesättigt oder substituiert sein, beispielsweise durch Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), eine Stickstoff-Funktion (z.B. Amino, Hydrazin, Azido, Alkyl-amino, Arylamino, Acylamino, Alkylidenamino, Acylimino, Imino oder Nitro), eine Sauerstoff-Funktoin (z.B. Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy oder Oxo), eine Schwefelfunktion (z.B. Mercapto, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Acylthio, Thiooxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, Alkoxy-sulfonyl, oder Aryloxysulfinyl), eine Kohlenstoff-Funktion (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, Alkanoyl, Aroyl, Aminoalkyl, Aralkanoyl oder Cyano), oder eine Phosphorfunktion (z.B. Phospho oder Phosphoroyl). A und B können auch gemeinsam unter Bildung einer Diacyl-gruppe einer mehrbasischen Säure aufgefasst werden (z.B. Phthaloyl, Pyridin-2,3-dicarbonyl, Maleoyl oder Succinoyl).

Bevorzugte Gruppen des genannten Acyls können die Acyle der Penicillinseitenkette sein (z.B. Phenylacetyl, Phen-oxyacetyl, Heptanoyl) oder Gruppen, die umwandelbar sind in solche, die den Endprodukten antibakterielle Wirksamkeit verleihen [z.B. Wasserstoff, N-tert.-Butoxy-2-phenyl-glycin-amido, a-( 1 -Carbomethoxy-1 -isopren-2-yl)amino-a-phenyl-glycyl, 4-Phenyl-2,2-dimethyl-5-oxo-l,3-imidazolidin-l-yl, a-Diphenylmethoxycarbonyl-a-phenyl-acetamido].

Die durch A und/oder B dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe kann eine leicht entfernbare aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein (z.B. Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder andere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen) oder eine leicht entfernbare monocyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe (z.B. Phenyl oder Pyri-midyl). Diese Gruppen können wenn möglich in ihrer Struktur durch eine Heteroatom unterbrochen sein oder können ungesättigt oder substituiert sein (z.B. durch ein Halogenatom oder eine Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphorfunktion). A und B können auch gemeinsam eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe bilden (z.B. Alkylen, Aralkylen, Alkyliden, Aralkyliden, a-Halo- oder Alkoxy-aral-iden, Diarylmethyliden oder Cycloalkyliden), die, wenn möglich, durch ein Heteroatom unterbrochen sein können oder durch einen der oben genannten Reste substituiert sein oder ungesättigt sein können.

Wenn die Gruppe A Acyl und die Gruppe B ein Kohlenwasserstoff ist, können sie mit dem Stickstoffatom in 7-Stel-lung des Cephemringes kombiniert sein, so dass eine cyclische Gruppe gebildet wird (z.B. einen 4-Oxo-3-imidazolidinyIring).

Die Silyl- (z.B. Trialkylsilyl) und Sulfenyl- (z.B. Phenyl-sulfenyl oder o-Nitrophenylsulfenyl) gruppen, die A und/oder B bedeuten können, sind übliche Aminoschutzgruppen.

Repräsentative Acylgruppen für A und B in der obigen Formel (1) sind beispielsweise die folgenden Gruppen:

1) Alkanoyl enthaltend 1-5 Kohlenstoff atome,

2) Halogenalkanoyl enthaltend 2-5 Kohlenstoffatome,

3) Azidoacetyl,

4) Cyanoacetyl,

5) Acylgruppen der Formel: Ar-CQQ'-CO-

worin Q und Q' jeweils Wasserstoff oder Methyl, Ar Phenyl, Dihydrophenyl oder eine monocyclische heterocyclisch-aroma-tische Gruppe mit 1-4 der folgenden Heteroatome: Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, bedeuten und die gewünsch-tenfalls durch inerte Gruppen wie Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, Trifluor-

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methyl, Hydroxy, Cyano, Aminoraethyl, Amino- oder Nitro-substituiert sein können,

6) Acylgruppen der Formel: Ar-G-CQQ'-CO-worin G Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar, Q und Q' die oben genannte Bedeutung haben,

7) Acylgruppen der Formel: Ar-CHT-CO-

worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und T sein kann: i) Amino, Ammonium, Amino-substituiert durch übliche Aminoschutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbo-nyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyclopentyloxycarbonyl, Cy-clohexyloxycarbonyl, Benzhydroxycarbonyl, Cyclopropyl-methoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, Triphenyl-methyl, 2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI, Guanidylcarbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl, einschliesslich 3-MethansuIfonylimidazolidon-l-ylcarbonyl, Alkanoyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Pyroncarbonyl, Thiopyroncarbonyl, Pyridoncarbonyl, homo- oder hetero-cyclisches, monocycli-sches aromatisches Acyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, niederes Alkanoyloxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Aminoalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Hy-droxyalkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder geschütztes Amino in Form von Phthalimido- oder Enaminderivaten von Acetoacetaten, Acetylaceton, Acetoamid oder Acetoaceto-nitril, ii) Hydroxy- oder Acyloxy mit 1-7 Kohlenstoffatomen, Carbamoyloxy oder Aralkyloxy mit 7-12 Kohlenstoffatomen, iii) Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen, Indanyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder iv) Azido, Cyano, Carbamoyl, Alkoxysulfonyl, Sulfo oder Alkoxysulfonyl,

8) 2-Syndron-3-alkanoyl mit 3-5 Kohlenstoffatomen,

9) (2- oder 4-Pyridon-l-yl)acetyl,

10) 5-Aminoadipoyl, 5-Aminoadipoyl, wobei die Aminogruppe geschützt ist durch Aroyl oder Alkanoyl mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Chloralkanoyl mit 1-5 Kohlenstoffato-men oder Alkoxycarbonyl mit 2-10 Kohlenstoffatomen;

oder 5-Aminoadipoyl dessen Carboxygruppe geschützt ist-durch Benzhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, Trialkylsilyl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Nitrobenzyl oder Methoxybenzyl und

11) Acylgruppen der Formel: L-O-CO-

worin L eine leicht entfernbare, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist (z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, Isobornyl, Tertiärbutyl, 1-Methylcyclo-hexyl, 2-Alkoxy-tert.-butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl).

Andererseits können A und B zusammengefasst werden unter Ausbildung einer Diacylgruppe, abgeleitet von einer mehrbasischen Carbonsäure mit 4-12 Kohlenstoffatomen, Alkyliden mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Arylmethyliden mit 7-9 Kohlenstoffatomen.

Beispiele für die obigen Ar Gruppen sind Furyl, Thienyl, Pyrryl Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Pyr-azolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyri-midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl, wobei jedes derselben gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Aminomethyl oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoff atomen.

Die Carboxygruppe, dargestellt durch COX kann bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten und kann eine Sauerstoff-Funktion enthalten wie beispielsweise Alkoxy mit 1-8 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy oder tert.-Butoxy), Aralkoxy mit 7-20 Kohlenstoffatomen (z.B. Benzyloxy, Methoxybenzyloxy, Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder Trityloxy), mono- oder bi-cyclisches Aryloxy (z.B. Phenoxy oder Naphthyloxy) oder Organometalloxy (z.B. Trimethylzinn-oxy oder Trimethylsilyloxy), organisches oder anorganisches Acyloxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder Metalloxy der Gruppen I, II oder III des Periodensystems (z.B. Natrium-oxy, Kalium-oxy oder Magnesium-dioxy) oder X kann eine

Schwefelfunktion enthalten wie beispielsweise Thiolester, Thiocarboxy oder ähnliche Gruppen, Stickstoff-Funktionen, wie Amide, Hydrazide, Azide oder ähnliche Gruppen oder COX kann eine andere Carboxygruppe bedeuten.

5 Diese Gruppen können, sofern möglich, im Kern durch ein Heteroatom unterbrochen sein, können ungesättigt oder substituiert sein beispielsweise durch einen der oben genannten Substituenten (z.B. Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- oder Phosphor-Funktionen, die oben genannt io sind, oder Halogen). Bevorzugte Carboxygruppen COX sind solche, die Halogenalkylester mit 1-5 Kohlenstoffatomen bilden, Acylalkylester mit 2-10 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl-oder Aminoalkylester mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Arylester oder Aralkylester mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Ester mit 15 einem Oxim mit 2-10 Kohlenstoff atomen, N-alkoxyamid mit 1-5 Kohlenstoffatomen, das Imid des Sacharins, das Imid des . Phthalimids, N,N'-Diisobutylhydrazid, Metallsalze oder Al-kylaminsalze mit 1-6 Kohlenstoff atomen oder diesen gleichwirkende Gruppen (die vorstehend genannte Anzahl von 20 Kohlenstoffatomen gelten für die Gruppen X).

Antibakteriell bevorzugte Carboxygruppen COX sind solche, die die folgenden Ester bilden: Acyloxymethylester, Phenylacylester, Benzaldoximester, die N,N-Dimethylamino-methylester, ferner Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, 25 acylierte Erdalkalimetallsalze und andere diesen Gruppen gleichwirkende Gruppen. Bevorzugte Carboxyschutzgruppen X sind: tert.-Butoxybenzyloxy, Benzhydryloxy, p-Nitroben-zyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy und AI-kalimetalloxy.

30 Das durch die Formel wiedergegebene Hai kann sein: Chlor, Brom, Jod oder Fluor, wobei Chlor und Brom am meisten bevorzugt sind.

Der Thiolsubstituent R kann ein solcher sein, der ohne nachteilige Wirkung auf den anderen Teil des Moleküls vor 35 oder während der Cyclisierung entfernbar ist. Er kann eine Acylgruppe sein, wie tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzoxy, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Cyclopropyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Methansulfonyläthoxycarbo-nyl; 1-AIkoxy oder Acyloxyalkylgruppen enthaltend 2-10 40 Kohlenstoffatome (z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Acetoxymethyl, l-Benzoyloxyäthyl), mono- oder dicyclische aromatische Thiogruppen (z.B. Thiadiazolylthio, Thiazolyl-thio, Benzothiazolylthio, Phenylthio, o-Nitrophenylthio, Naphthylthio) und ähnliche Gruppen.

45 In der vorstehenden Formel

R"

50

55

r

(2b)

I ^

COX

bedeutet R' eine Acylgruppe, dargestellt durch die Formel R"CO-; wobei Hai, COX und Y die oben genannte Bedeu-60 tung haben, eine Gruppe, die leicht mit einer wässrigen Säure unter Ausbildung einer 4-Mercapto-3-R"CONH-azeti-dinonverbindung hydrolisierbar ist.

Die Verbindungen der Formel la und lb werden in Form ihrer Enamine eingesetzt, d.h. Y ist eine Piperidino-, Mor-65 pholino- oder eine disubstituierte Aminogruppe mit 2-20 Kohlenstoffatomen. Diese Enaminogruppe wird gegenüber anderen Substituenten bevorzugt, da sie die gewünschte Ha-Iogenierung erleichtert und da sie unter sehr milden Bedin-

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gungen hydrolisiert werden kann, wie das weiter unten beschrieben wird.

Besonders bevorzugte Verbindungen la und lb gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren sind die der folgenden Formeln

B> '

r*

[ ^•Y ^ COX

und

N xCH_Hal

| C^sr 2

COX

worin A Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl, B Wasserstoff, R Wasserstoff, Methoxymethyl, Carbobenzoxy, Cyclopropyl-methoxycarbonyl oder Benzothiazol-2-ylthio, Hai Chlor oder Brom, X Methyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl oder 2,2,2-Trichloräthyl, Y Piperidino, Morpholino oder Dime-thylamino, R' Benzoyl oder Phenoxyäthanol bedeuten.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen Formeln sind solche in denen ABN ein Phenoxyacetamido, R ein Carboxybenzoxy, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Methoxymethyl oder Benzothiazol-2-ylthio, X 2,2,2-Trichloräthoxy oder p-Nitrobenzyloxy, Y Morpholin-4-yl oder Piperidin-l-yl und Hai Brom sind, oder worin ABN Phthalimido, R Carbobenzoxy oder Cyclopropylmethoxycarbonyl, X Methoxy, Y Piperidin-l-yl oder Morpholin-4-yl und Hai Brom sind.

Das Verfahren 1) kann durch Behandlung der Verbindung (1) mit einem Halogenierungsmittel durchgeführt werden. Die Halogenierungsmittel können solche sein, die eine Halogenierung durch das Halogenkation oder Halogenradikale arbeiten oder deren Äquivalente. Repräsentative Halogenierungsmittel gehören zu den folgenden Kategorien:

1. X'2

X'2, BrCl, IBr, C6H5I. X'2, C5H5N . HX'. X'2, C6H5N(CH3)2-

X'. X'2, (alkyl)2S04. HX',

CuX'2.

2. -OX'

(AlkyDOX', HOX', (Acyl)OK'.

3. =NX'

(Alkyl)4NX'. X'2, N02X', (Acyl)NHX', (Acyl)2NX'.

4. -SX'

SX'2, S+X2.

5. -CX'

X'2CHOCH3, CX'4, a-Halogenketone, a-Halogensulfone und ähnliche Mittel, worin Alkyl und Acyl bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten kann und X' Chrom, Brom oder Jod ist.

Wenn diese Halogenierungsmittel als solche verwendet werden, die mit Halogenradikalen arbeiten, wird die Umsetzung durch Einwirkung von Wärme, Licht, Peroxid (Persäure, Peroxid, Hydroperoxid, usw.), Azoverbindung (Azobi-

isobutyronitril, usw.), oder anderen Radikalinitiierungsmittel vorgenommen.

Wenn diese Halogenierungsmittel solche sind, die mit einem Halogenkation reagieren, wird die Umsetzung, sofern 5 erforderlich, in Gegenwart eines Säurebindemittels (organische oder anorganische Base z.B. Natriumcarbonat, Pyridin, Chinolin, Lutidin, Diäthylamin, Triäthylamin, usw.) durchgeführt. Die ein Oniumion bildendenden Ausgangsprodukte (1) werden leichter halogeniert und ergeben die betreffenden io Verbindungen in hoher Ausbeute unter milden Bedingungen.

Wenn diese Halogenierungsmittel in Verbindung mit einem Carbanion des Ausgangsmaterials (1) verwendet werden, wird das Ausgangsmaterial (1) mit einem Anion bildenden Reaktionsmittel (Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, 15 Alkalimetallalkoxid, Lithiumdialkylamin, Hexaalkyldisilazan-lithium, Trialkylamin, Grignard Verbindung usw.) umgesetzt, so dass ein Carbanion gebildet wird, und anschliessend mit dem Halogenierungsmittel behandelt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel bei niedri-20 ger Temperatur durchgeführt, so dass Nebenreaktionen vermieden werden.

Die Umsetzung des Ausgangsmaterials mit Halogenierungsmittel wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.

25 Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Benzol, Toluol, usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorbenzol, usw.), Ester (Äthylacetat, Butylacetat, Methylbenzoat, usw.), Ketone (Aceton, Cyclohexanon, Ben-30 zophenon, usw.), Äther (Diäthyläther, Äthylenglycoldimethyl-äther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Morpho-lin, Anisol, usw.), Alkohole (Methanol, Äthanol, Äthylengly-col, Benzylalkohol, usw.), Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure, usw.), Basen (Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Pico-35 lin, usw.), Amide (Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, usw.), Nitrile (Acetonitril, Benzonitril, usw.), Nitrokohlenwasserstoffe, Sulfoxide (Di-methylsulfoxid, usw.), Wasser, flüssige Ammoniaklösungsmittel und andere Lösungsmittel und ihre Mischungen. 40 Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Äther, Amide und Säuren.

Während der Umsetzung am Substituenten in a-Stellung des geometrischen Isomeren, eine Reaktion die von der Er-45 findung umfasst wird, kann möglicherweise eine cis-trans-Isomerisation stattfinden.

Die Halogenierung von Verbindungen der Formel (1) mit einem anderen Y Substituenten als Amino, verlief in einigen Fällen glatt, in anderen Fällen schwierig. Die Hauptsehwie-50 rigkeit lag in der Lage in der das Halogenatom eingeführt wurde. In anderen Worten, die Priorität der gewünschten Stellung im Vergleich zu anderen Stellungen im Molekül war bei der Halogenierung sehr gering und variierte von einer Verbindung zur anderen. Ein anderer Faktor, der den Bereich 55 von Y auf den obigen Umfang beschränkt, ist nicht in der Halogenierung zu finden, sondern in den folgenden Reaktionen, d.h. i) die Leichtigkeit der Entfernung der Schutzgruppe um die Verbindung (I) zu erhalten, worin Y Hydroxy ist und ii) die Fähigkeit zur Cyclisierung um die gewünschte Cephem-60 Verbindung (4) zu erhalten. Die Verbindungen der Formel (1) für die Y eine andere Bedeutung als Hydroxy hat, cyclisieren unwirksam und unbedeutend. Aufgrund dieser Beobachtungen wird Y beschränkt auf Hydroxy und substituiertes Amino, wie dies oben dargelegt ist.

65 Die Entfernung der Thiolschutzgruppe 2) der Verbindung (2) kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbindung (2), in der R. z. B. ein Carbonsäureacyl ist, mit einer Lewissäure.

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Ferner kann die Herstellung der Mercaptoverbindung (8) durch Eliminierung des Thiolsubstituenten, wobei R Carbon-säureacyl ist, durch Behandlung der Verbindung (7) mit einer Lewissäure gemäss dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt werden: 5

,SC00R' "

. ._.^CH Kai J-C-C^ 2

A-^

Lewis Säure

(7)

COX

-SH

i~C=C-CH2Hal I ^y cox worin A, B, X, Y' und Hai die oben genannte Bedeutung haben und R'" ein Hydrocarbylrest mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch eine inerte Gruppe, z.B. Halo-genaralkyl, Nitro, Alkoxy oder Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder Carbalkoxy substituiert sein kann. Das Carbon-säureacyl kann sein Carbobenzoxy, tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, und die Lewissäure kann sein: ein Bortrihalogenid, Aluminium-halogenid, Titandihalogenid, Titantetraalkanoat, und ähnliche Lewissäuren. Die Reaktion kann unter milden Bedingungen in hoher Ausbeute durchgeführt werden.

Die Cyclisierung 3 kann durch Behandlung der Verbindung (3) mit einer der folgenden Verbindungen durchgeführt werden:

i) Säure ii) Base oder iii) Lösungsmittel, falls erforderlich in Gegenwart eines Katalysators, oder unter anderen Bedingungen, die das Ausgangsmaterial unter Bildung des 3-Cephemringes cyclisieren. Die Ausgangsverbindungen haben anscheinend die Tendenz, nahezu automatisch zu cyclisieren, sowie unter verschiedenen schwachen Bedingungen, wobei die betreffende Cephemver-bindung in guten Ausbeuten gewonnen werden kann. Die Mercaptogruppe in 4-Stellung des Ausgangsproduktes kann in Form eines Mercaptidanions vorliegen. Es ist nicht erforderlich, das isolierte Ausgangsmaterial (3) für die Umsetzung zu verwenden, sondern jedes Verfahren, das das Ausgangsmaterial (I) ergibt, in dem R Wasserstoff ist, kann für die Umsetzung verwendet werden. Typische Beispiele für das Verfahren sind Behandlung von a-{3-(Phenoxymethyl oder Benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl}--a-(2-halogenacetyl)essigsäure, a-[4-Mercapto-3-(phenoxy-acetyl oder phenyIacetyl)amino-2-oxoazetidin-l-yl]-«-(2-halo-genacetyl)essigsäure oder deren Derivate an der Carboxygruppe oder deren Enaminderivaten an der a-(2-Halogen-acetyl)gruppe, in wässriger Säure. Die Behandlung stimmt überein mit den Cyclisierungsbedingungen, die oben unter i) angegeben sind und das erhaltene Produkt ist die betreffende Cephemverbindung (4).

Säuren, die zur Ansäuerung des Reaktionsmediums verwendet werden, sind Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, schweflige Säure), Sulfonsäuren (z.B. Alkansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren), Phosphorsäuren, Carbonsäuren (z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Halogenalkan-säure, Oxalsäure, Phthalsäure) und andere organische oder anorganische Säuren oder deren Salze mit einer schwachen Base (z.B. aromatische oder aliphatische Basen, Ammoniak, Erdalkalimetalle, Aluminium, Silber), oder sauren Salzen der 65 genannten Säuren mit üblichen Basen, einschliesslich Alkalimetallsalzen. Lewissäuren können auch vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel verwendet werden.

Die verwendeten Basen, um das Reaktionsmedium basisch zu machen, sind vorzugsweise die genannten schwachen Basen. Starke Basen (z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetall-carbonate, tert.-Ammoniumhydroxid) können unter ausgewählten milden Bedingungen verwendet werden, weil sie die Ausgangsverbindung oder die hergestellte Verbindung zersetzen, insbesondere den ß-Lactamrest. Lewisbasen können ebenfalls verwendet werden.

Der zur Cyclisierung verwendete Katalysator kann neutral oder basisch sein: Silikagel, Aluminiumoxid, Diatomeenerde, Florisil und andere Katalysatoren.

In einigen Fällen findet die Cyclisierung durch Einwirkung des Lösungsmittels statt (z.B. höher polare Lösungsmittel einschliesslich Amiden Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, Formamid, usw.) Alkohol, Wasser allein. In diesen Fällen beschleunigen die polaren Lösungsmittel die Reaktion. Es kann angenommen werden, dass die Reaktion das Ergebnis der Katalyse mit dem bei der Eingangsreaktion gebildeten Halogenwasserstoff ist.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem der oben genannten Lösungsmittel unter Erwärmen, Kühlen oder bei Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn erforderlich, wird das Reaktionsmedium unter Inertgas gerührt.

Bevorzugte Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel z.B. Alkohole, Carbonsäuren, Amide, Nitrile, Nitrokohlenwasser-stoffe, Sulfoxide, wässrige Lösungsmittel und Lösungsmittel mit hoher Löslichkeit für das Ausgangsmaterial, d.h. Ester, Äther, Halogenkohlenwasserstoffe, Lösungsmittel die manchmal die Reaktion erleichtern. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur schnell, wobei das betreffende Cephem oder die Cephamverbindung in hoher Ausbeute erhalten wird.

Das Reaktionsprodukt (2) - (4) kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren isoliert werden, d.h. Entfernen des nicht umgesetzten Anteils, Nebenprodukts, Lösungsmittels oder dergleichen und kann durch übliche Verfahren gereinigt werden z.B. Rekristallisation, Chromatographie und Wiederausfällung.

Das Endprodukt ist eine 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure oder eine 3-Oxocepham-4-carbonsäure (4). In einigen Fällen wechselt der Substituent in den Stellungen 3 oder 7 des Cephemringes während des Aufarbeitens und daher sind die entsprechenden Substituenten des Ausgangs- und des hergestellten Produktes verschieden. Gewünschtenfalls können derartige Substituenten durch übliche Verfahren aufgearbeitet oder in andere überführt werden. Diese Verfahren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Im Cephemkern der Produkte ist eine Doppelbindung bei dem Kohlenstoffatom in 3-StelIung vorhanden. Je nach den Reaktionsbedingungen, der Aufarbeitung, usw. kann die Doppelbindung in die 2,4-Stellung oder den 3-Sauerstoffsubsti-tuenten oder deren Mischungen überführt werden. Diese Fälle sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung, jedoch enthält das Hauptprodukt gewöhnlich ausschliesslich 3-Cephem oder

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3-Oxo Doppelbindungsisomere.

Während der Cyclisierung werden in jedem Fall Zwischenprodukte (3) gebildet, ugeachtet dessen, ob eine Isolierung vorgenommen wurde oder nicht.

Die Halogenierung 1), Entfernung der Schutzgruppen 2) und Cyclisierung 3) können in einem Reaktionsgang, insbesondere ohne Isolierung der Zwischenprodukte und sogar ohne Entfernung der jeweiligen Lösungsmittel durchgeführt werden. Daher können die Reaktionen praktisch als einstufige Reaktion durchgeführt werden.

Einige der Ausgangsprodukte können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1

Zu einer Lösung von Methyl a-[4-mercapto-3-phthaI-imido-2-oxoazetidin-l-ylj-«-(l-hydroxyäthyliden)-acetat (100 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wird Benzylchlorformiat (100 mg) zugefügt und die Mischung auf — 65°C gekühlt. Zu der Lösung wird Triäthylamin (60 mg) zugefügt und eine Stunde gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Mischung eingedampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes über Silikagel ergibt Methyl-a-[4-benzyloxy-carbonyIthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-benzyl-oxycarbonyIäthyliden)acetat (160 mg). Ausbeute: 94%. Das Produkt enthält kein Isomeres in a-Stellung.

IR: v £HCi3 1790, 1780, 1730 cm-1.

NMR: 8,00-7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d-

(5Hz)lH, 5,90d(5Hz)lH, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70X3H, 2,47s3H.

Verfahren 2

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-imido-2-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -hydroxyäthyliden)-acetat (50 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) wird Cyclopropylmethylchlor-formiat (50 mg) zugefügt und die Mischung auf — 65°C abgekühlt, und anschliessend Triäthylamin (30 mg) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugefügt. Nach 1 stündigem Rühren wird die Mischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, unter vermindertem Druck eingedampft und chromatographisch über Silikagel unter Verwendung von Benzol-enthaltendem 5%igem Äther gereinigt, wobei Methyl-a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phthalimido-2-oxoazetidin- 1-yl] -a-(l --cyclopropylmethoxycarbonyIoxyäthyliden)acetat (61 mg) erhalten wird. Ausbeute: 79%.

Das Produkt ist eine Mischung der geometrischen Isomeren der Substituenten in a-Stellung (ca. 3:2).

IR: v £"C'3 1790, 1780, 1730 cm-1.

NMR: 5cnc|3 8,00-7,60m4H, 6,18d(5Hz)3/5m, 6,10d-(5Hz)2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz)2/5H, 4,30-3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, l,60-0,90m2H, 0,90-0,10m8H.

Verfahren 3

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(2-benzo-thiazoIyl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a--(l-hydroxyäthyliden)acetat in Tetrahydrofuran wird ein Säurechlorid und Triäthylamin zugefügt und die Mischung 1-3 Stunden umgesetzt und durch übliche Verfahren aufgearbeitet, wobei die folgenden Ester erhalten wurden:

(1) 2,2,2-TrichloräthyI-a-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-(l -methansulfonyl-oxyäthyliden)acetat,

IR: v ™c'3 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm"1.

NMR: ò">c, < 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)-1H, 5,78d(5Hz)lH, 6,8-8,0ml0H;

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(2-benzothiaxoIyl)dithio-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-( 1 -toluol-p-sulfonyl-oxyäthy!iden)acetat,

IR: v ™ci3 3420, 1780, 1770, 1685 cmJ.

NMR: vcl'c'3 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq-(12Hz)2H, 5,08dd(7:5Hz)lH, 5,78d(5Hz)lH, 6,65-8,22m-14H;

(3) p-Nitrobenzyl-a-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-( 1 -cyclopropylmethoxy-carboxyäthyliden)acetat,

IR: v 13 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1.

NMR: 5™"* 0,05-l,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13ml4H.

(4) 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(2-benzothiazoIyI)dithio-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-( 1 -cyclopropyl-methoxycarboxyäthyliden)acetat,

IR: v SaXC'3 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1.

NMR: §ra>p,3 0,13-l,55m5H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H, 4,53ABq( 12Hz)2H, 4,62s2H, 5,lldd(7;5Hz), 5,75d(5Hz)lH, 6,72-8,07ml0H.

Verfahren 4

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (904 mg) in einer Mischung (9,5 ml) Tetrahydrofuran und Hexamethylphosphortriamid (20:1 ) werden Methansulfonylchlorid (0,26 ml) und Triäthylamin (0,37 ml) zugefügt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei p-Nitrobenzyl a-[cyclo-propylmethoxycarbonyIthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-l-yl]-a-(l-methansulfonylxyäthyliden)acetat (1,12 g) erhalten wird. Gelber Schaum.

IR: v S"0'3 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1.

NMR: 5cdc'3 0,32-l,25m5H, 2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d-(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d-(8,5Hz)2H.

Gemäss einer ähnlichen Acylierung werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1 ) p-Nitrobenzyl-a-[4-cyclopropylmethoxycarbonylthio--3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-( 1 -methoxycar-bonyläthyliden)acetat,

IR: v ^xcis 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm-1.

NMR: 5ci>0,3 0,2-l,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H.

(3) 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-(o-nitrophenyI)dithio-3-phen-oxy acetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -œ-( 1 -cyclopropy Imethoxy-carbonyloxyäthyliden)acetat,

IR: v £axC'3 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1.

NMR: 5CDC13 0,2-l,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53ABq(l2Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)lH, 5,43d(5Hz)-1H, 6,8-8,4ml0H.

Verfahren 5

Zu einer Lösung des Silbersalzes von 2,2,2-Trichloräthyl-a-[4-mercapto-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -y 1] -a-(l --hydroxyäthyliden)acetat (695 mg) in Hexamethylphosphortriamid (8 ml) wird eine Mischung von Cyclopropylmethyl-chlorformiat (480 mg) und Triäthylamin (180 mg) zugefügt und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes über Silikagel ergibt 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -a-( 1 -cyclopropyl-

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methoxycarbonyloxyäthyliden)acetat (650 mg). Ausbeute: 64,4%.

Das Produkt ist eine Mischung (ca. 4:3) der geometrischen Isomeren des Substituenten in a-Stellung.

IR: v ^xcl3 3440, 1785, 1720 cm-1.

NMR: 5CDC13 0,l-l,3ml0H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2-6, lm2H, 6,8-7,5m6H.

Verfahren 6

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cycIopropyI-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a-(l-methansulfonyloxyäthyliden)acetat (1,12 g) in Benzol (11 ml) wird unter Eiskühlung Morpholin (0,26 ml) zugefügt und die Mischung über Nacht bei 10°C gehalten. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes (1 g) über Silikagel (10 g) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:2) ergibt p-Nitrobenzyl a-[4-cycIopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 --yl]-a-(l-morpholinoäthyliden)acetat (602 mg). Schaum.

IR: v ^xc'3 3430, 1774, 1694br, 1604, 1150 cm-1.

NMR: 8CDCI» 0,22m5H, 2,27 + 2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d-(5,4Hz)lH, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H.

Nach analogen Verfahren werden aus den entsprechenden Methansulfonaten die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-(benzothiazolyI)dithio-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-piperidinoäthyl-iden)acetat,

IR: v SaxC'3 3440,1773,1690,1600 cm-1.

NMR: 5°»c,3 l,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m-4H, 5,0-5,7m2H, 6,8-8,0ml0H.

(2) p-Nitrobenzyl a-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-piperidinoäthyliden)-acetat,

NMR: 5CDC|3 l,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2ml4H.

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Chloriden hergestellt:

(1) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-cyclopropylmethoxycarbonyl-thio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-piperidino-äthyliden)acetat,

IR: v £aXC'3 3440,1780, 1710, 1695 cm-1.

NMR: §CDC1» 0,2-l,3m5H, l,67brs6H, 2,40 oder 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)lH, 4,57s2E, 4,73s2H, 5,13-6,07m2H, aus den Isomeren.

(2) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-benzothiazolyl)dithio-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(l-piperidinoäthyliden)-acetat wie oben erwähnt.

Verfahren 7

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyI--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hy-droxyäthyliden)acetat (504 mg) in Tetrahydrofuran (8 ml) werden tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,13 ml) und Triäthylamin (0,23 ml) untere Eiskühlung zugefügt. Nach 3 Stunden wird die Mischung auf einen Rückstand eingedampft, der in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes über Silikagel, das 10% Wasser enthält (15 g) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (5:1) ergibt p-Nitrobenzyl a-[3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-di-azabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl]-a-(l-methansulfonyloxy-äthyliden)acetat (353 mg). Farbloser Schaum.

Das Produkt enthält keine geometrischen Isomeren in a-Stellung.

IR: v ™f'3 1780, 1730 cm"1.

NMR: SC1>C'3 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4,88ABq(14Hz)-2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H.

Verfahren 8

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yI)-a-(l-hy-droxyäthyliden)acetat (940 mg) in Dimethylformamid enthaltend 10% Tetrahydrofuran (5 ml) wird Toluol-p-sulfonyl-chlorid (456 mg) zugefügt. Nach Abkühlen auf —70°C wird die Mischung mit Triäthylamin (0,3 ml) gemischt. Man lässt die Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur erwärmen, giesst in Wasser ein und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Silikagel, enthaltend 10% Wasser unter Verwendung von Benzol, enthaltend 5 % Äthylacetat, gereinigt und ergibt p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-( 1 -toluol-p-sulf onyloxyäthy 1-iden)acetat (644 mg).

IR: v £axC'3 1785, 1735 cm-1.

NMR: 5CI3C1* 2,45s3H, 4,75+4,20ABq(14Hz)2H, 5,15 s2H, 5,77s2H, 8,30-6,60ml3H.

Verfahren 9

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-me-thansuIfonyläthyliden)acetat (298 mg) in Benzol (3 ml) wird Morpholin (0,095 ml) bei 7-10°C zugefügt. Nach 130 Minuten wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, so dass p-Nitrobenzyl a-(3-phen-oxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(l-morpholinoäthyIiden)acetat (284 mg) erhalten wird. Schaum. Ausbeute: 97,1%.

Das Produkt ist eine Mischung (ca. 1:1) der geometrischen Isomeren des Substituenten in a-Stellung.

IR: v ^xc'3 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1.

NMR: 5CDCI'> l,90slH, 2,42slH, 3,17-3,43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H, 6,80-8,22m9H.

Verfahren 10

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-phenoxy-methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a--(l-methansulfonyloxyäthyliden)acetat (1,52 g) in Benzol (30 ml) wird unterhalb von 10°C Morpholin (0,48 ml) zugefügt. Nach lstündigem Rühren wird die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes über Silikagel ergibt 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-phenoxymethyI-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholino-äthyliden)acetat (0,76 g). Ausbeute: 50%.

Das Produkt ist eine Mischung von Isomeren des Substituenten in a-Stellung.

NMR: 5CDCI» l,88 + 2,42s3H, 3,l-3,9m8H, 4,73ABq-(12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H, 6,8-7,5m5H.

Verfahren 11

Zu einer gerührten Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phen-oxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (500 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) werden tropfenweise Methylchlorformiat (200 mg) und Triäthylamin (216 mg) unter Eiskühlung zugefügt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung in Wasser einge-

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gössen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Extraktionsprodukt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-(l-methoxy-carbonyloxyäthyliden)acetat (546 mg) erhalten wird. Schaum. Ausbeute: 97%.

Das Produkt ist eine Mischung (ca. 2:1) der geometrischen Isomeren in a-Stellung.

IR: v £axC'3 1783,1732,1642,1612,1600 cm-1.

NMR: §cdc,3 l,95slH, 2,47s2H, 3,68slH, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq(14Hz)4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73-6,03 m2H, 6,80-16m9H.

Verfahren 12

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-benzyl-7--oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hy-droxyäthyliden)acetat (450 mg) in Methylenchlorid (7 ml) werden Methansulfonylchlorid (0,093 ml) und Triäthylamin (0,48 ml) bei —25°C zugefügt und die Mischung bei dieser Temperatur 40 Minuten lang gehalten. Zu der erhaltenen Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6--diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-methansulfonyloxy-äthyliden)acetat wird tropfenweise Morpholin (0,112 ml) zugegeben und die Mischung 1,3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand chromatographisch über Silikagel, enthaltend 10% Wasser gereinigt und ergibt 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholinoäthyliden)acetat (205 mg).

Das Produkt ist eine Mischung (ca. 1:1,6) der geometrischen Isomeren in a-Stellung.

NMR: 50i)C13 1,67s + 2,35s3H, 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45 +4,88q(12Hz):4,47 +4,83q(12Hz)2H, 5,60-6,12m2H, 7,22s+7,23s5H.

Verfahren 13

Zu einer gerührten Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-ben-zyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l--hydroxyäthyliden)acetat (680 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) „wird unter Eiskühlung Methansulfonylchlorid (0,18 ml) und Triäthylamin (0,31 ml) zugefügt, und die Mischung 1 Stunde gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat eingedampft. Die chromatographische Reinigung des Rückstandes (800 mg) über Silikagel, enthaltend 10% Wasser (25 g) ergibt aus den mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat eluierten Fraktionen (2:1) p-Nitrobenzyl a-(3-benzyI-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[9,2,0]hept-2-en-6-yI)-a-(l-methansulfonyloxyäthyliden)acetat (609 mg). Ausbeute: 76,6%.

Das Produkt enthält keine geometrischen Isomeren der a-Stellung.

ÏR: v £"Cl3 1784,1728,1700,1614 cm-1.

NMR: 8OD«3 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+6,00ABq(5Hz)2H, 7,22s + 8,23m9H.

Verfahren 14

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-methansulfo-nyloxyäthyIiden)acetat (609 mg) in Methylenchlorid (3 ml) wird bei — 15°C Morpholin (0,2 ml) zugefügt und die Mischung 50 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Schaums (569 mg)

über Silikagel (25 g) ergibt aus den mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat eluierten Fraktionen (2:1) p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(l-morpholinoäthyliden)acetat (452 mg). Ausbeute: 75,5%. Schaum.

Das Produkt enthält keine geometrischen Isomeren in s a-Stellung.

IR: v 3 1778, 1695, 1615 cm-1.

NMR: 5CDCIs 2,37s3H, 3,00-3,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73 +5,88ABq(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H.

Diese Produkte sind ebenfalls neu und können durch die io folgenden Formeln widergegeben werden:

15

20

25

(9)

COX

R'

I

N S

i

■NX:=c^£îI3

(10)

è.

ox worin A, B, R, R' und X die oben genannte Bedeutung haben und Y' disubstituiertes Amino mit 2-20 Kohlenstoffatomen 35 bedeutet.

Bevorzugte Gruppen für ABN- sind Phthalimido, Phen-oxyacetamido und Pehnylacetamido, für X Methyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und 2,2,2-Trichloräthyl, für R tert.-Butoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Carbo-40 benzoxy, Methoxymethyl, o-Nitrophenylthio und Benzo-thiazol-2-ylthio, für Y' Alkylenamino mit 4-8 Kohlenstoffatomen, Morpholin-4-yl, Dialkylamino mit 2-6 Kohlenstoffatomen, und für R' Benzoyl und Phenoxyäthanoyl.

Die Verbindung (9) oder (10) mit Y als disubstituiertem 45 Amino kann nach üblichen Verfahren z.B. durch die folgenden Umsetzungen hergestellt werden, wie die oben beschriebenen Verfahren zeigen:

50

55

60

SR Sulfonyl|>r Ac.ylierg. . Saure-

r

Akzept .C

r

SR

vc=cr cox cox

'^O-Sulfotiyl

B>S

SR

Amin

COX

bei etwa —30°C bis 0°C.

Das Verfahren kann in einem einzigen Reaktionsgefäss 65 durchgeführt werden, insbesondere ist es nicht erforderlich, die Zwischenprodukte zu isolieren und die Lösungsmittel für jede Stufe zu entfernen, wobei die Enaminverbindungen erhalten werden.

11

627160

Die Herstellung der Enamine nach dem obigen Verfahren und die Halogenierung 1), Entfernung der Schutzgruppen des Thiols 2) und Cyclisierung 3) kann ebenfalls in einem Reak-tionsgefäss durchgeführt werden, insbesondere ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, oder sogar ohne Entfernung der Lösungsmittel während der Reaktion, wobei bis zu 80 oder mehr % der Cephemverbindung (4) aus den Verbindungen (9) oder (10) erhalten werden, in denen Y Hydroxy ist. In anderen Worten, die Umsetzung kann einfach als einstufige Reaktion durchgeführt werden. In diesem Fall wird ein Lösungsmittel ausgewählt, das für alle Reaktionen geeignet ist. Typische Beispiele sind Ätherlösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan), Amide (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethyl-phosphortriamid) und Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan).

Wie oben angegeben werden gemäss der Erfindung in höheren Ausbeuten und einfacheren Verfahren aus weniger kostspieligen Penicillinen wertvolle Schlüssel-Zwischenprodukte der 3-Hydroxy-3-cephemverbindungen hergestellt.

Die folgenden Beispiele zeigen die Ausführungsform der Erfindung. Die Beschreibung der Doppelbindung in 3-Stel-lung schliesst Stellungsisomere der Doppelbindung in 3-Stel-lung ein.

Teil I Halogenierung

Beispiel 1-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyl-iden)acetat (939 mg) in Tetrahydrofuran (14 ml), kühlt auf —40°C ab, fügt Triäthylamin (0,67 ml) und Methansulfonylchlorid (0,187 ml) zu, rührt 30 Minuten bei —40°C und 30 Minuten bei 0°C. Zu dieser Lösung fügt man Morpholin (0,209 ml) zu, rührt 2 Stunden bei 0°C, fügt N-Bromsuccin-imid (393 mg) zu, rührt 1,5 Stunden bei 0°C, verdünnt mit Wasser (100 ml) und extrahiert mit Äthylacetat. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und ergibt einen Schaum (1,349 g), der chromatographisch über Silikagel, enthaltend 10% Wasser, gereinigt wird, und ergibt p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxyme-thyl-7-oxo-a-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a--methansulfonyl-a-acetylacetat (81,7 mg, Ausbeute: 7,5%), p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-y])-a-(l-morpholin-2-bromäthyl-iden)acetat (956,8 mg, 77,5%) und p-Nitrobenzyl a-(3-phen-oxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(l-morpholinäthyliden)acetat (120,5 mg, Ausbeute: 11,2%).

Beispiel 2-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyl-iden)acetat (278 mg) in Methylenchlorid, kühlt auf — 20°C, rührt, fügt Methansulfonylchlorid (0,05 ml) und Triäthylamin (0,20 ml) zu und rührt 10 Minuten lang unter Argon. Zu dieser Lösung fügt man Morpholin (0,062 ml) unter Kühlung, rührt während 15 Minuten, fügt N-Chlorsuccinimid (97 mg) bei, rührt während 2 Stunden bei — 20°C, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft. Reinigung des erhaltenen Rückstandes (368 mg) chromatographisch über Silikagel mit 10% Wassergehalt (18,4 g) unter Verwendung eines 1:1 Gemischs von Benzol und Äthylacetat ergibt p-Nitrobenzyl-a--(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2--en-6-yl)-a-(l-morpholin-2-chloräthyliden)acetat (106 mg, Ausbeute 31,2%) und p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7--oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-«-(l-mor-pholin-äthyliden)acetat (134 mg, Ausbeute 42,0%).

Beispiel 3-1

Man löst p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxy-äthyliden)acetat (940 mg) in Dichlormethan (14 ml), kühlt 5 auf — 25°C, fügt Triäthylamin (0,97 ml) und Methansulfonylchlorid (0,187 ml) zu und lässt 1,5 Stunden lang reagieren. Der erhaltenen Lösung fügt man Morpholin (0,209 ml) zu, hält 1 Stunde lang bei — 25°C und setzt eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff (3,2 mMol Brom) zu. Nach io 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer 5% igen wässrigen Lösung von Natrium-hydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Reinigung des erhaltenen Rückstandes (1457 mg) durch Chromatographie über Silikagel mit 10% Wassergehalt (100 g) unter Verwendung 15 eines 2:1 Gemischs von Benzol und Äthylacetat ergibt p-Ni-trobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(dibromacetyl)-a-methansulfonyl-acetat (132,8 mg, Ausbeute 8,8%) und p-Nitrobenzyl-(phen-oxymethyI-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-20 -yl)-«-(l-morpholino-2-bromäthyliden)acetat (1033,5 mg, Ausbeute 83,7%).

Beispiel 4-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-25 -2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyl-iden)acetat (940 mg) in Dichlormethan (14 ml), kühlt auf —25°C ab, fügt Triäthylamin (0,61 ml) und Methansulfonylchlorid (0,17 ml) zu und rührt 1,5 Stunden. Zu der Lösung fügt man Morpholin (0,209 ml) zu, hält 1,5 Stunden bei 30 —25°C, fügt Brom (2,2 mMol) zu, gelöst in Tetrachlorkohlenstoff (2,2 ml), und fügt nach 30 Minuten bei —25°C 5%-iges wässriges Natriumbicarbonat zu, wäscht mit Wasser, trocknet u. dampft ein. Durch chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes (1,134 g) über Silikagel, ent-35 haltend 10% Wasser (100 g) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (3:1) erhält man p-Nitro-benzyl a-(3-phenoxymethyI-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholin-2-bromäthyliden)acetat (852,6 mg, 69%) und p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-40 -oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-methan-sulfonyl-a-acetylacetat (1332,2 mg, 12,2%).

Beispiel 5-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-[4-methoxymethylthio-3-phen-45 oxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-hydroxyäthyliden)-acetat (1,06 g) in Tetrahydrofuran (10 ml), kühlt auf —40°C unter Stickstoffatmosphäre ab, fügt Triäthylamin (489 mg), gelöst in Tetrahydrofuran (1 ml) und Methansulfonylchlorid (252 mg), gelöst in Tetrahydrofuran (1 ml) zu, und rührt 30 50 Minuten bei — 40°C und sodann 45 Minuten bei 0°C. Zu dieser Lösung fügt man Morpholin (209 mg), gelöst in Tetrahydrofuran (1 ml) zu, hält 2 Stunden bei 0°C, fügt n-Brom-succinimid (392 mg) zu, hält 1,5 Stunden bei 0°C, fügt Wasser zu und entfernt das ausgeschiedene ölige Produkt und 55 extrahiert mit Äthylacetat. Die Extraktlösung und das entfernte ölige Produkt werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen öligen Rückstandes (1,4 g) über Silikagel, enthaltend 5% Wasser (20 g), ergibt p-Nitrobenzyl a-[4-60 -methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l--yi]-a-(l-morpholin-2-bromäthyliden)acetat (700 mg, Ausbeute: 52%) und p-Nitrobenzyl a-[4-methoxymethy!thio-3--phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin- 1-yl] -<%-( 1 -morpholinäthyl-iden)acetat (170 mg, Ausbeute: 14%).

65 Rühren des vorgenannten Produktes (100 mg) mit 10%-iger Salzsäure (0,3 ml) in einer Mischung von Methanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) bei 0°C während 90 Minuten, anschliessender Isolierung durch Verdünnen mit Wasser, ein-

627160

12

dampfen, lösen in Chloroform, waschen mit Wasser, trocknen über Magnesiumsulfat und eindampfen ergibt p-Nitrobenzyl a-[4-methoxymethylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin--l-yl]-a-(l-hydroxy-2-bromäthyliden)acetat (70 mg). Ausbeute: 78%.

Beispiel 6-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicycio[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (827 mg) in Methylenchlorid (10 ml), kühlt auf —20°C ab,

fügt eine Lösung von Methansulfonylchlorid (IM in Methylenchlorid, 2,2 ml) und eine Lösung von Triäthylamin (IM in Methylenchlorid, 2,2 ml) zu, rührt 90 Minuten, kühlt auf —25°C ab, fügt Morpholin (0,35 ml) zu, rührt 65 Minuten, fügt n-Bromsuccinimid (340 mg) zu und rührt 1 Stunde. Man wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes über Silikagel, enthaltend 10% Wasser (30 g) ergibt p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl--7-0x0-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-mor-pholin-2-bromäthyliden)acetat (710 mg). Ausbeute: 65%.

Beispiel 7-1

Man löst ein Azetidinessigsäurederivat (1) in einem Lösungsmittel, fügt erforderlichenfalls ein Additiv zu, ferner ein Bromierungsmittel und lässt eine bestimmte Zeit bei einer bestimmten Temperatur reagieren. Man wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und dampft ein. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes über Silikagel, enthaltend 10% Wasser und eindampfen der Fraktionen, enthaltend die bestimmten Verbindungen, ergibt die bromierten Azetidinessigsäurederivate (2).

Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle I und die physikalischen Konstanten in Tabelle II angegeben.

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20

25

30

35

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TABELLE I (Fortsetzung)

Reaktion Nr. ri

R2

(1)

R3

X

(mg)

Bromie-

rungs-M.

(mg)

Lsgm. (ml)

Additiv (mg)

Reakt.

(Temp.)

(Zeit)

(2)

Ausbeute (mg). (%)

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O

o

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PhOCH2CN-

O

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PhOCH2CN-

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PhOCH2Ci^-, -COCH2-<J O

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CH2OPh

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CH2OPh

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-ch2cci3

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172

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-CH2C6H4N02 134

-CH2CCL 762 2 3 • \ f r\

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-N = C—

-CH2CC13

M

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~\J 200

NBS 181

Br2 18,5

NBS 50

NBS 33

NBS 278

NBS

85

NBS 80

CH2C12

CH2C12

CH2C12

chclj 40

CHC1,

CHCL

20

10

0°c 2 hr.

-20°C 15 min.

— 60°C 2 hr.

—50°C 40 min.

0°C 1 hr.

rt.

80 min.

0°C

30 min.

672 100

193 100 (3:2 Mischg.)

209 94

97 66

537 61,6

166 62

177 50

In Tabelle I bedeuten ABIN: Azobisisobutyronitril, cat.: katalytische Menge, hr.: Stunde, min.: Minuten, NBS: N-Bromsuccinimid, refi.: Rückfluss, rt.: Zimmertemperatur, THF: Tetrahydrofuran, LHDS: Lithiumhexamethyldisilazan.

tabelle II

Rw ^.SR2

,CH,Br

0"

Fl *

COOR5

Verbdg. p r tj y ton\ td. CHCia NMR(5CDC1>) Zahlen in Klammern = Kupplungs-

Nr. K' K' R.« x mp C C) IR. (v max cm ) konstante (Hz)

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18

19

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PhOCH2CN-

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O

II

-COCH2Ph O

PhOCH2C&- ' -COCH2 <]

O

O

IH

PhOCH2CÓN- -GOCH.,

-CH2CC13

-CH2C6H4N02

o

I H

o

II H

PhOCH,CTNT-

PhOCH2CN

--CD

i

-ch2c6h4no2

CH2OPh —N = C—

CH2OPh

I

—N=C—

CH2Ph —N=C—

-CH2CC13

-CH2CGH4N02

-ch2cci3

-ch2cci3

-CH2C6H4N02 -N o Foam

W

-O

■O

PhOCH2CI^- -COOCH2 ^ -CH2C6H4N02 -OH

Yellow Foam f~~\

-o

-ö

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-O

-o

3400, 1782, 1720-1680.

3440, 1780, 1700, 1550, 1150.

3426, 1779, 1695, 1603, 1145.

3426, 1781, 1710-1690, 1601, 1148.

3440, 1780, 1695, 1600.

3440, 1781, 1698, 1600.

Yellow oil 1775, 1690.

1780, 1700, 1550.

1780, 1700, 1615, 1600, 1550.

3,00-3,50m4H, 3,50-3,90m4H, 4,38s2Hs2H, 4,47s 2H, 5,00-5,34m5H, 5,50d(5)+5,77d(5)lH[Ca 3:2], 6,70-8,25ml5H.

0,2-l,3m5H, l,72brs6H, 3,38brs4H, 3,98d(12)2H, 4,55s2H, 4,75s2H, 4,33-4,70m2H, 5,17-5,58mlH, 5,72d(5) + 5,92d(6) 1H, 6,80-7,53m6H.

0,23-l,27m5H, 3,16-3,59m4H, 3,74-3,94m4H, 4,05d(6)2H, 4,50-4,7 lm4H, 5,07-5,40m3H, 5,80dd (10,5)1H, 6,82-8,33m9H.

0,23-l,27m5H, 4,01d(7)2H, 4,27 + 4,33d2H, 4,55s 2H, 5,10-5,35m3H, 5,88d(5)lH, 6,83-7,64m7H, 8,22d(9)2H.

l,67brs6H, 3,33brs4H, 4,5m4H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2ml4H.

l,68brs6H, 3,38brs4H, 4,4-4,9m6H, 5,0-5,8m2H, 6,8-8,2ml0H.

3,30m4H, 3,73m4H, 4,50+4,95ABq(14)2H,4,87s 2H, 5,25s2H, 5,75 + 5,96ABq(4)2H, 6,66-8,23m9H.

3,05-3,95m8H, 4,67ABq2H, 4,78ABq2H, 4,95s2H, 5,83-6,15m2H, 6,82-7,48m5H.

2,85-3,25m4H, 3,25-3,82m4H, 3,89s2H, 4,29-5,02 m4H, 5,72-5,92m2H, 7,25s5H.

15

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Beispiel 8-1

In analogen Verfahren wie in den Beispielen 1-7 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropylmethoxycarbonylthio-5 -3-thienylacetamido-2-oxo-azetidin-l-yI]-a-(l-morpholin-2-

-bromäthyliden)acetat.

(2) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-methylsulfonyläthylthio-3-

-carbobenzoxyamino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-piperidino-2-

-bromäthyliden)acetat.

io (3) Phenacyl a-[4-äthoxycarbonylmethylthio-3-(2,2,2-tri-chloräthoxycarbonyl)amino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-mor-pholin-2-bromäthyliden)acetat.

(4) Natrium a-[4-isobutyrylthio-3-(o-nitrophenylsulfenyl)--amino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-acetoxy-2-bromäthyliden)-

15 acetat.

(5) Pivaloylmethyl a-[4-benzoylthio-3-(N-tert.-butoxy-carbonyI-a-phenylglycinamido)-2-oxo-azetidin-l-yI]-a-(l-di-methylamino-2-chloräthyliden)acetat.

(6) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-chloracetyIthio-3-(N-trichlor-20 äthoxycarbonyI-a-phenylgIycinamido)-2-oxo-azetidin-l-yl]-

-a-(l-chlor-2-bromäthyliden)acetat.

(7) a-[4-Benzylthio-3-(2,2-dimethyl-4-phenyI-5-oxoimid-azolidin-l-yl)-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-methoxy-2-bromäthyl-iden)essigsäure.

25 (8) 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-anilinthio-3-(o-hydroxyben-zyIiden)-amino-2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(l-diphenylphosphinyl--2-bromäthyliden)acetat, und

(9) a-(3-Methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(l-chlor-2-bromäthyliden)essigsäure Diisopro-30 pylhydrazid.

Beispiel 9-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-( 1 -hydroxyäthyl-35 iden)acetat (940 mg) in Tetrahydrofuran (14 ml), fügt Triäthylamin (0,61 ml) und Methansulfonylchlorid (0,172 ml) zu, u. rührt 1 Stunde bei — 15°C bis —20°C. Zu der hergestellten Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yI)-a-(l-methansulfonyI-40 oxyäthyliden)acetat fügt man Morpholin (0,209 ml) zu, rührt 1,5 Stunden bei —15 bis — 20°C und sodann 2 Stunden bei 0°C, so dass eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxy-methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a--(l-morpholinäthyliden)acetat erhalten wird, kühlt auf — 15°C 45 ab, fügt Pyridin (0,174 ml) und sodann nach 5 Minuten eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff (1 Mol/Liter: 2,1 ml) zu, rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur, giesst in Wasser ein (50 ml) und extrahiert mit Äthylacetat (50 ml). Die Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magne-50 siumsulfat getrocknet und eingedampft, so dass ein Rückstand erhalten wird (1,7 g). Die chromatographische Reinigung des Rückstandes über Silikagel, enthaltend 10% Wasser, ergibt aus den mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) eluierten Fraktionen p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxyme-55 thyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2--brom-l-morpholinäthyliden)acetat (1,109 g, Ausbeute: 89,7%) und p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo [3,3,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2-brom- 1-mor-pholinäthyl)-a-methansulfonylacetat (85 mg, Ausbeute: 60 7,7%).

Eine ähnliche Umsetzung unter Verwendung von N,N-Di-methylformamid (14 ml) anstelle von Tetrahydrofuran ergibt dieselben Produkte (910 mg, 73,6% und 100 mg, 9,0%).

65 Beispiel 10 -1

Man suspendiert p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-äthyl-iden-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hy-droxyäthyliden)acetat (2,265 g) in wasserfreiem Tetrahydro-

627160

16

furan (30 ml), fügt tropfenweise eine Lösung von Triäthylamin (1,11 g) und Methansulfonylchlorid (630 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei 1-2°C zu und rührt 25 Minuten. Zu der erhaltenen Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-2,6--diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-«-(l-methansulfo-nyloxyäthyliden)acetat fügt man eine Lösung von Morpholin (480 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) zu und rührt 15 Minuten, so dass eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7--oxo-2,6-diaza-4-thiabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-mor-pholinäthyliden)acetat erhalten wird, kühlt auf — 20°C ab, fügt Pyridin (396 mg) und eine Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff (1 Mol/Liter: 5 ml) zu, giesstnach 15 Minuten in verdünnte Salzsäure und extrahiert mit Äthylacetat. Die Extraktionslösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes über Silikagel (50 g) ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol, enthaltend 10% Äthylacetat eluierten Fraktion p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(2-brom-l-morphoIinäthyliden)acetat (2,36 g). Ausbeute: 78%.

Das Produkt kann ohne Isolierung aus der Lösung mit 5%iger Salzsäure (10 Mol Äquivalente) und Methanol verdünnt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden, so dass p-Nitrobenzyl 7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat in mehr als 70%iger Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 11-I

Man löst Diphenylmethyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6--diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)-acetat (4,84 g) in Tetrahydrofuran (60 ml), kühlt auf —20°C, fügt zu der gelben Lösung unter Rühren Triäthylamin (2,84 ml) und tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,82 ml) und lässt 30 Minuten reagieren. Zu der hergestellten Lösung von Diphenylmethyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-( 1 -methansu lfonyloxyäthyIiden)acetat fügt man Morpholin (0,96 ml) bei —40°C zu, rührt 3,5 Stunden, fügt zu der hergestellten Lösung von Diphenylmethyl a-(3-benzvl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(l-morpholinäthyIiden)acetat Pyridin (0,77 ml) zu,

kühlt auf —40°C, fügt Brom (0,49 ml) zu und rührt 30 Minuten, so dass Diphenylmethyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6--diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2-brom-l-morphoIin-äthyliden)acetat erhalten wird. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise 5% ige Salzsäure (72 ml) und Methanol (60 ml) zu, rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und lässt über Nacht im Kühlschrank stehen. Die eingedampfte Reaktionsmischung ergibt einen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes (5,83 g) über Silikagel, enthaltend 10% Wasser (150 g) ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluierten Fraktion Diphenylmethyl 7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4--carboxylat (3,51 g) durch Umkristallisation aus n-Hexan. Schmp. 93-96°C. Ausbeute: 70%.

IR: v ™c'3 3410, 1782, 1674, 1610 cm'1.

NMR: 5rDf,'3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)lH, 5,66dd (9:4) 1H, 6,77d(9Hz)lH, 6,90slH, 7,35ml5H.

Beispiel 12-1

Man löst p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-di-azabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-( 1 -morpholinäthyliden)-acetat (452 mg) in Methylenchlorid (5 ml), fügt bei —20°C N-Bromsuccinimid (170 mg) zu, rührt 80 Minuten, giesst die Lösung in Eiswasser und extrahiert mit Methylehchlorid. Die

Extraktlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes (461 mg) über Silikagel (25 g) ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) eluierten Fraktion p-Nitrobenzyl a-(3-ben-zyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2--brom-l-morpholinäthyliden)acetat (289 mg). Ausbeute: 54,5%.

IR: v ^xcl3 1770, 1690, 1610 cm-1.

NMR: 5rl)<''3 3,00-3,74m8H, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq (13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)lH, 5,94d(4Hz), 7,20-8,25m9H.

Teil II Entfernung der Thiol Schutzgruppen und Cyclisierung

Beispiel 1 - II

(1) Zu einer Lösung von Methyl-a-[4-cyclopropylmeth-oxycarbonylthio-3-phthaIimido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom--1-cyclopropylmethoxycarbonyläthyliden)acetat (500 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wird auf einmal Aluminiumchlorid (510 mg) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird die Mischung in kalte 3% ige Salzsäure eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen Methyl a-[4-mercapto-3-phthalimido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom--l-hydroxyäthyliden)acetat (252 mg). Ausbeute: 72,5%.

IR- v SaxC'3 1790,1783,1728,1670,1620 cm-1.

NMR: §C1,C13 l,80d(llHz)lH, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd(ll;5Hz), 5,70d(5Hz)lH, 7,76m4H, 12,3 slH.

-l-yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (a) wird unter folgenden Bedingungen umgesetzt und ergibt Methyl 3-hy-droxy-7-phthalimido-3-cephem-4-carboxylat (b): Schmp. 223-226°C.

IR: v £axCl3 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-1.

NMR: 5™CIa 3,26+4,50ABq(14)2H, 5,60s3H, 5,63+6,15 ABq(4)2H, 7,16m4H.

(i) Zu einer Lösung von (a) (80 mg) in Benzol (8 ml) wird N,N-Dimethylanilin (20 mg) zugefügt und die Mischung unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit 5%iger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (71 mg) wird mit Äthylacetat (1 ml) gemischt und eine Weile stehengelassen, wobei (b) (25 mg) erhalten wird. Schmp. 223-226°C. Ausbeute: 38,9%.

(ii) Eine Lösung von (a) (150 mg) in Hexamethylphos-phortriamid (1 ml) wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser (6 ml) und Äther (0,5 ml) gemischt, wobei sich Kristalle (b) (50 mg) ausscheiden, die durch Filtration abgetrennt werden. Ausbeute: 40,8%.

(iii) Eine Lösung von (a) (200 mg) wird auf eine vorbeschichtete PLC Platte (Silikagel F-254), hergestellt von

E. Merck AG., gebracht und mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) entwickelt. Die Bande des Hauptproduktes wird mit Äthylacetat, enthaltend 3 % Methanol, extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, von unlöslichem Material befreit und eingedampft, wobei (b) (62 mg) erhalten wird. Ausbeute: 37,9%.

Das nach den obigen Verfahren hergestellte Methyl 3-oxo--7-phthalimidocephem-4-carboxylat (b) wird in Dioxan gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Äther gemischt und

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1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt Methyl 3-methoxy-7-phthalimido-3-cephem-4-carboxylat in nahezu quantitativer Ausbeute. Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äther ergibt reine Kristalle,

Schmp. 225-227°C.

Beispiel 2 - II

(1) Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-cyclo-propyImethoxycarbonyIthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-l-yl]-a-2-brom-l-(piperidin-l-yl)äthylidenacetat (573 mg) in Methanol (30 ml) wird 10% ige Salzsäure (7 ml) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur oder bei 40 bis 45°C gerührt. Nach 30 Minuten wird die Reaktionsmischung in Eiswasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt sodann 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (434 mg). Ausbeute 83,5%.

IR: v ™xci3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm-1.

NMR: 5CDC13 0,l-l,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)lH, 5,93d(5Hz)lH, 6,8-7,5m6H, ll,67brslH.

(2) Zu einer gerührten Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl «-[4-cycIopropyimethoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido--2-oxo-azetidin-l-yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (330 mg) in Methylenchlorid (6 ml) wird bei Raumtemperatur Aluminiumchlorid (330 mg) zugefügt und die Mischung 60 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in eiskalt gekühlte Salzsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt sodann 2,2,2-Trichloräthyl 7-phenoxyacetamido-3-oxocephem-4-carboxylat (300 mg). Schaum.

IR: v 3420, 1780, 1685 cm-1.

NMR: S03501* 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)lH, 5,20-5,73m2H, 6,8-7,7m6H.

Beispiel 3 - II

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 2 wird (1), 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-carbobenzoxythio-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -a- [2-brom- l-(piperidin- 1-yl)-äthyliden]acetat in methanolischer Salzsäure hydrolysiert und ergibt 2,2,2-Trichloräthyl a-[4-carbobenzoxythio-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-o:-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)-acetat, wird sodann mit Aluminiumchlorid in Methylenchlorid cyclisiert und ergibt 2,2,2-Trichloräthyl 7-Phenoxy-acetamido-3-oxocepham-4-carboxylat, das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 2 (2).

Beispiel 4 - II

(1) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a- [2-brom- l-(morpholin-4-yl)äthyliden]acetat (300 mg) in einer Mischung von Methanol (22 ml) und Methylenchlorid (3,5 ml) wird 10%ige Salzsäure (4 ml) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2 Stunden wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl 4-cyclopropylmethoxy-carbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxo-a-(2-brom-l-hy-droxyäthyliden)-azetidin-l-acetat (252 mg). Schaum. Ausbeute: 92,8%.

IR: v Sax03 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm"1.

NMR: 5cdci3 0,23-l,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H, 5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)lH, 6,83-8,33m9H, 12,0slH.

(2) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (218 mg) in methanolfreiem Methylenchlorid (2,1 ml) wird unter Eiskühlung Aluminiumchlorid (220 mg) zugefügt und die Mischung unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten wird die Reaktionsmischung in Eiswasser, enthaltend 4N-Salzsäure (4 ml) gegossen, 10 Minuten gerührt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl] -a-(2-brom-1 -hydroxy-äthyliden)acetat (150 mg). Gelber Schaum. Ausbeute: 94,6%.

IR: v £"C'3 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 cm"1.

NMR: 5CDC1" 2,25d(10Hz)lH, 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,lslH.

(3) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto--3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom-l-hy-droxyäthyliden)acetat (106 mg) in Benzol (5 ml) wird Silikagel F-254 (500 mg), hergestellt von E. Merck AG., zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur geschüttelt. Das unlösliche Material wird durch Filtration entfernt, und dreimal mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die gewaschene Lösung werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben p-Nitrobenzyl 3-hydroxy-7--phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (60 mg). Ausbeute: 66,3%. Schmp. 95,5-99,5°C.

IR: v ™c'3 3400, 1785, 1685, 1605.

NMR: Scdc13 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07 + 5,37ABq(4)2H, 5,37d(4)lH, 5,68dd(9;4)lH, 6,83-8,32m9H.

(4) Eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom-l-hydroxy-äthyliden)acetat (70 mg), hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4 (2) in einer Mischung von Methylenchlorid (2 ml) und Methanol (2 ml) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser eingegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl 3-hydroxy-7-phenoxy-acetamido-3-cephem-4-carboxy!at (42 mg), das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 4 (3). Ausbeute: 70%.

(5) Eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3--phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1 -yl] -a-(2-brom-1 -hydroxy-äthyliden)acetat, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4 (2) (70 mg) in einer Mischung von Methylenchlorid

(2 ml), Methanol (2 ml), und 10%iger Salzsäure (0,3 ml) werden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl 3-oxo-7-phenoxyacetamidocepham-4--carboxylat (44,5 mg), das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 4 (3). Ausbeute: 74%.

Beispiel 5 - II

(1) Eine Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-carbobenzoxy-thio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-[2-brom-l--(morpholin-4-yl)äthyliden]acetat (469 mg) in einer Mischung von Methylenchlorid (4 ml), Methanol (4 ml) und 10%iger Salzsäure (0,8 ml) wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt dann p-Nitrobenzyl a-[4-carbobenz-oxythio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom--l-hydroxyäthyliden)acetat (426 mg). Ausbeute: quantitativ.

IR: v ^l3 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm-1.

NMR: 5cdc'3 4,27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,22s2H, 5,29m 1H, 5,86d(5Hz)lH, 6,74-8,20m9H.

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(2) Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-carbobenz-oxythio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom--l-hydroxyäthyliden)acetat (480 mg) in Methylenchlorid (5 ml), enthaltend 20% Nitromethan wird eine Lösung von Aluminiumchlorid (270 mg) in Methylenchlorid, enthaltend 20% Nitromethan (4 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird in verdünnte Salzsäure eingegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt sodann p-Nitrobenzyl a-[4-mercapto-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)-acetat (376 mg). Ausbeute: 99,5%.

Beispiel 6 - II Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-[4-cyclopropyl-methoxycarbonylthio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l--yl]-a-[2-brom- l-(morpholin-4-yl)äthyliden] acetat (151 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wird Aluminiumchlorid (142 mg) zugefügt und die Mischung 50 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wird mit Eiswasser (2 ml) verdünnt, 5 Minuten gerührt und nach Zufügung von 10%iger Salzsäure (3 ml) weiterhin 80 Minuten bei Zimmertemperatur mit einer Mischung (15 ml) von Methanol und Methylenchlorid (5:1) gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Eiswasser verdünnt und dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknt, eingedampft und ergibt p-NitrobenzyI-3-hydroxy--7-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylat (63 mg). Ausbeute: 63%. Das Produkt ist identisch mit dem Produkt von Beispiel 4 (3), hergestellt durch Hydrolyse der 4-Morpholino-gruppe, die ersetzt wird durch die entsprechende Hydroxy-gruppe.

Beispiel 7 -II Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthoxy-a-[4-(benzo-thiazol-2-yl)dithio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-«--(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (100 mg) in Äthanol (10 ml) wird Natrium-borhydrid (5 mg) zugefügt und das Gemisch bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit wenigen Tropfen Eisessig und Wasser neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst, mit Triphenylphosphin (30 mg) gemischt, 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit Äthylacetat verdünnt. Diese Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 2,2,2-Trichloräthyl 7-phenoxyacet-amido-3-oxocephem-4-carboxylat wird in Methylenchlorid (4 ml) gelöst, mit einer Lösung von Diazomethan in Äther gemischt und 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingedampft und ergibt einen Rückstand, der durch Reinigung mittels Dünnschicht-Chromatographie 2,2,2-Trichloräthyl 7-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-ce-phem-4-carboxylat ergibt. Das IR-Spektrum und die Rf-Werte das Dünnschicht-Chromatogramms des Produkts sind identisch mit denen einer authentischen Probe, hergestellt nach einem anderen Syntheseverfahren.

Beispiel 8 - II In einem Verfahren ähnlich den der vorangehenden Beispiele wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) Methyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylat,

(2) 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenoxyacetamido-3-(morpho-lin-4-yl)-3-cephem-4-carboxylat,

(3) p-Methoxybenzyl-7-(2,2-dimethyl-3-nitro-4-phenyl-5--oxoimidazolidin-l-yl)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

(4) p-Nitrobenzyl-7-(N-tert.-butoxycarbonyl-a-phenyl-glycil)amino-3-oxocephem-4-carboxylat,

(5) 2,2,2-Trichloräthyl-7-thienylacetamido-3-hydroxy--3 -cephem-4-carboxy lat,

(6) p-Nitrobenzyl-7-salicylidenamino-3-hydroxy-3-cephem--4-carboxylat,

(7) 2,2,2-TrichIoräthyl-7-benzyIoxycarbonylamino-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat,

(8) p-Nitrobenzyl-7-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino--3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat.

Beispiel 9 -II

Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-a-(3-phenoxy-methyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yI)--a-[2-brom-l-(morphoIin-4-yl)äthyliden]acetat (6,00 g) in einer Mischung von Chloroform (150 ml) und Methanol (200 ml) wird bei Zimmertemperatur 10%ige Salzsäure (40 ml) zugefügt und die Mischung 60 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und ergibt 2,2,2-Trichloräthyl 3-oxo-7-phenoxy-acetamidocepham-4-cärboxylat (4,70 g). Schaum. Ausbeute: 99,8%.

Beispiel 10-11

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-«-(3-phenoxymethyl--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-[2--brom-I-(morpholin-4-yl)äthyliden]acetat (63 mg) in einer Mischung von Methanol (4 ml) und Methylenchlorid (3 ml) wird 10%ige Salzsäure (0,38 ml) zugefügt und die Mischung 75 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt p-Nitrobenzyl-3-hydroxy-7-phenoxyacetamido-3-cephem-4--carboxylat (41 mg). Schmp. 95,5-99,5°C. Ausbeute: 82,9%.

Beispiel 11-11

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a- [2--chlor-l-(morpholin-4-yl)äthyliden]acetat (106 mg) in einer Mischung (6 ml) von Methanol und Methylenchlorid (2:1)

wird 2N-Salzsäure (0,93 ml) zugefügt und die Mischung unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 40 Minuten wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt ein gelbes Öl (94 mg). Die Reinigung des Öls mittels Dünnschicht-Chromatographie mit Silikagel ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:2) eluierten Fraktion p-NitrobenzyI-3-hydroxy-7-phenoxyacetamido-3--cephem-4-carboxylat (20 mg). Ausbeute: 22%.

Beispiel 12 - II Zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl a-(3-benzyl-7--oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yI)-a-[2-brom--l-(morpholin-4-yl)äthyliden] acetat (117 mg) in einer Mischung (4 ml) von Methanol und Chloroform (1:1) wird 10%-ige Salzsäure (0,5 ml) zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstandes mittels Chromatographie über Silikagel ergibt 2,2,2-Trichloräthyl-3-oxo-7-phenyIacetamido-cepham--4-carboxylat (41 mg). Ausbeute: 44%.

NMR: 8cdc,3 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)lH, 5,13-5,70m 2H, 6,82d(8)lH, 7,25m5H.

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Beispiel 13 - II

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-benzyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-[2-brom-l--(morpholin-4-yl)äthyliden] acetat (248 mg) in einer Mischung von Methanol (8 ml) und Methylenchlorid (6 ml) wird unter Eiskühlung 10% ige Salzsäure (1,5 ml) zugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen einen Rückstand (184 mg). Die chromatographische Reinigung des Rückstandes über Silikagel, enthaltend 10% Wasser (10 g) ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) eluierten Fraktion p-Nitrobenzyl 7-phenylacetamido-3--hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (66 mg). Öl. Ausbeute: 35%.

IR: v ™c'3 3400, 1782, 1678, 1612 cm-1.

NMR: 5CDC'3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97dlH, 5,34dsH, 5,60qlH, 7,3m6H, 7,47-8,30g4H.

Beispiel 14 - II

In einem Verfahren ähnlich dem der vorhergehenden Beispiele werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 7-Acetamido-3-oxocephem-4-carbonsäure 1,2-diiso-propylhydrazid,

(2) DiphenyImethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3--cephem-4-carboxylat, und.

(3) 7-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure.

Beispiel 15 - II

Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl a-(3-phenoxymethyl--7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-[2--brom-l-(morpholin-4-yl)äthyliden]acetat (580 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird bei — 10°C eine 60%ige wässrige Lösung von Perchlorsäure (1,5 ml) zugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und ergibt einen hellgelben Schaum (512 mg). Der Schaum wird chromatographisch über Silikagel, enthaltend 10% Wasser (50 g) gereinigt und scheidet sich aus den mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) eluierten Fraktionen aus: p-NitrobenzyI-a-(3--phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2--en-6-yl]-a-(2-brom-l-hydroxyäthyliden)acetat (Schaum: 207 mg; Ausbeute: 40%).

IR: v Saf3 1781cm-1.

NMR: §CD0'3 3,75 + 3,95ABq(10Hz)2H, 4,72s2H, 5,25 s2H, 5,73d(4Hz)lH, 6,07d(4Hz)lH, 6,73-8,15m9H, 12,07slH.

Aus den Fraktionen kann auch p-Nitrobenzyl-a-[3-phen-oxyacetamido-4-mercapto-2-oxoazetidin- 1-yl] -a-(2-brom-1 --hydroxyäthyliden)acetat als Nebenprodukt isoliert werden.

Das oben genannte Hauptprodukt (84 mg) wird in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, mit 2N-Salzsäure (0,2 ml) gemischt und 30 Minuten bei 0°C und sodann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (75 mg) kann durch IR- und NMR-Spektroskopie als p-Nitrobenzyl 7-phen-oxyacetamido-3-oxocepham-4-carboxylat identifiziert werden.

Beispiel 16 - II

Man löst Diphenylmethyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-di-azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (4,84 g) in Tetrahydrofuran (60 ml), kühlt auf —20°C, fügt unter Rühren Triäthylamin (2,84 ml) zu, gibt zu der gelben

Lösung tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,83 ml) zu und lässt 30 Minuten reagieren. Zu der hergestellten Lösung von DiphenylmethyI-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0] hept-2-en-6-yl)-a-( 1 -methansulfonyläthyliden)acetat 5 fügt man bei — 40°C Morpholin (0,96 ml) zu, zu der hergestellten Lösung von Diphenylmethyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholin-äthy!iden)acetat wird sodann Pyridin (0,77 ml) zugegeben, auf —40°C abgekühlt, Brom (0,49 ml) zugegeben, 30 Minuten io gerührt, so dass Diphenylmethyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2-brom-l-morpho-linäthyliden)acetat erhalten wird. Zu dieser Lösung fügt man bei Zimmertemperatur tropfenweise 5% ige Salzsäure (72 ml) und Methanol (60 ml) zu, rührt und lässt über Nacht im 15 Kühlschrank stehen. Die Reaktionsmischung wird eingedampft und ergibt einen Rückstand, der in Methylenchlorid gelöst wird, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Rückstandes (5,83 g) über Silikagel, ent-2o haltend 10% Wasser (150 g) ergibt aus der mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (4:1) eluierten Fraktion Diphenylmethyl 7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4--carboxylat (3,51 g) durch Umkristallisation aus n-Hexan. Schmp. 93-96°C. Ausbeute: 70%.

25 IR: v ™c'3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1.

NMR: Scdc'3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)lH, 5,66dd (9:4Hz)lH, 6,77d(9Hz)lH, 6,90slH, 7,35ml5H.

30 Beispiel 17-II

Man fügt unter Stickstoffatmosphäre bei — 20°C Triäthylamin (5,68 ml) zu einer gerührten Suspension von p-Nitro-benzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (9,06 g) in Tetra-35 hydrofuran (120 ml), so dass eine klare Lösung erhalten wird, fügt zu der Lösung Methansulfonylchlorid (1,65 ml) zu, rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur, fügt Morpholin (1,92 ml) zu, erwärmt auf 0°C, rührt 5 Stunden, kühlt auf —30°C bis —35°C, fügt Pyridin (1,54 ml) und Brom (3,12 g) zu, rührt 40 20 Minuten, erwärmt auf die Temperatur des Eiswassers, fügt 5%ige Salzsäure (144 ml) und Methanol (120 ml) zu, rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und lässt bei 0°C über Nacht stehen. Die aus der Reaktionsmischung durch Filtration abgetrennten Kristalle ergeben p-Nitrobenzyl-7-phenyl-45 acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (6,678 g). Schmp. 201°C. Ausbeute: 71%.

(1) In eine mit Trockeneis/Aceton gekühlte Lösung von Diphenylmethyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4--thia-bicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-chlor-2-propen-2--yl)acetat (160 mg) in einer Mischung von Methylenchlorid (3,2 ml) und Methanol (0,3 ml) wird Ozon eingeführt bis die Reaktionsmischung eine blaue Farbe zeigt. Der Überschuss des Ozons wird mit Sauerstoff ausgetrieben, mit einer wäss-rigen Lösung von 95 %igem Natriumbisulfat (100 mg) gemischt, und bis zur Zersetzung des Ozonids auf Zimmertemperatur erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird die Lösung mit 5%-igem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids eingedampft. Das go erhaltene Öl (132 mg) wird durch Dünnschicht-Chromatographie (Merck 60F-254) unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (1:1) als Entwicklungsmittel gereinigt und ergibt Diphenylmethyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-2,6--diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]-a-hept-2-en-6-yl)-a-(2-chlor-l-hy-droxyäthyliden)acetat (44 mg) als Glas.

IR: v ™c'3 1784, 1672, 1620, 1603 cm-1.

NMR: 5CDC13 4,00s2H, 4,66+4,96ABq(14Hz)2H, 5,25 s2H.

627160

20

(2) Zu einer eisgekühlten Lösung von Diphenylmethyl-a--(3-phenoxymethyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(2-chlor-l-hydroxyäthyliden)acetat (36 mg) in einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran (1:1) (1,1 ml) wird lN-Salzsäure (0,39 ml) zugefügt, auf Zimmertemperatur erwärmt und die Mischung 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Reinigung des erhaltenen Rückstands mittels Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (3:2) ergibt Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido--3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (6 mg). Schmp. 125-126°C. IR: v £"C'3 3420, 1788, 1738, 1692, 1600 cnr1. NMR: 8cdc>3 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d(4Hz)lH, 5,26s2H, 5,62dd(10:4Hz)lH, 6,81-7,45ml0H, ll,5brslH.

Beispiel 18 - II Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4--thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(2-brom-l-di-methylaminoäthyliden)acetat (380 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) werden 5%ige Schwefelsäure (2 ml) und Methanol (10 ml) zugefügt und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird bei 0°C über Nacht stehengelassen, wobei sich p-Nitrobenzyl-7-phenyl-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (240 mg), Schmp. 201°C, ausscheidet.

Beispiel 19 - II Zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-a-[4-methoxymethyl-thio-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-a-(2-brom-l-hy-droxyäthyliden)acetat (200 mg) in einer Mischung von Dioxan (5 ml) und Äthanol (2 ml) wird eine Lösung von Quecksilberchlorid (300 mg) in Wasser (2 ml) zugefügt und die Mischung 12 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol gelöst ist, durch eine Schicht von Silikagel passiert, eingeengt und mit Äther behandelt wird. Der erhaltene Schaum ist p-Nitrobenzyl-7-phen-oxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, der identisch ist mit einer authentischen Probe.

Beispiel 20 - II Man fügt zu einer Lösung von Benzyl a-(3-benzyl-7-oxo--4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl] -a-( 1-hydroxy-äthyliden)acetat 1,424 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei —30 bis —20°C Triäthylamin (0,96 ml) und Methansulfonylchlorid (0,28 ml) zu, rührt 55 Minuten, so dass Benzyl-a-(3-benzyl--7-0x0-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l--methansulfonyloxyäthyliden)acetat erhalten wird, fügt Morpholin (0,40 ml) zu und rührt 5 Stunden bei —10 bis +3°C, wobei Benzyl-cc-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycIo [3,2,0]-hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholinäthyliden)acetat erhalten wird, kühlt auf —35 bis —30°C ab, fügt Pyridin (0,27 ml) und

Brom in Tetrachlorkohlenstoff (1 mMol/ml : 3,2 ml) zu und rührt 20 Minuten, wobei Benzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6--diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholin-2-brom-äthyliden)acetat erhalten wird, fügt 5%ige Salzsäure (13 ml) 5 und Methanol (50 ml) zu und lässt bei 0°C über Nacht hy-drolisieren und cyclisieren wobei das Cephemprodukt erhalten wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und die restliche Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem Salzwasser und Wasser gelo waschen, über Nariumsulfat getrocknet und chromatographisch über Silikagel, enthaltend 10% Wasser, gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Methanol, Äther und Hexan ergibt Benzyl-7-phe-15 nylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat. Schmp. 149 bis 162°C.

NMR: §CDCI» 3,28d2H, 3,63s2H, 4,98d(5Hz)lH, 5,30 s2H, 5,60dd(5;8Hz) 1H, 6,37d(8Hz)lH, 7,4s+7,4sl0H, 11,6 brslH.

20 IR; v ™c'3 3420, 1785, 1680, 1615 cmJ.

Beispiel 21 - II (i) In eine Lösung von Benzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-25 -4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-isopropenyl-acetat (4,22 g) in Dichlormethan und Methanol (5:1) wird ozonisierter Sauerstoff eingeführt bis die blaue Farbe der Lösung nicht mehr verschwindet. Dann wird die Lösung mit Di-methylsulfid gemischt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und 30 eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch über Silikagel, enthaltend 10% Wasser, gereinigt und ergibt Benzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (2,98 g: 70,28%).

35 (ii) Man fügt Triäthylamin (1,42 ml) und Methansulfonylchlorid (0,41 ml) zu einer Lösung von Benzyl-a-(3-phen-oxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6--yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat (2,12 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei —30°C, rührt 70 Minuten und erhält Benzyl-a-40 -(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(methansulfonyIoxyäthyliden)acetat, fügt Morpholin (0,6 ml) zu und rührt 4 Stunden 50 Minuten bei 0°C und erhält Benzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza-bicycIo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-a-(l-morpholinäthyliden)acetat, 45 kühlt auf — 50°C ab, fügt Pyridin (0,385 ml) und Brom (0,25 ml) zu und rührt 30 Minuten, wobei erhalten wird: Ben-zyl-oj-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyclo[3,2,0]hept--2-en-6-yl)-a-(l-morphoIin-2-bromäthyliden)acetat, fügt 5%-ige Salzsäure (36 ml), Methanol (42,5 ml), und Tetrahydroso furan (12,5 ml) zu, so dass eine klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird eingeengt, und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, so dass ein Rückstand (2,31 g) erhalten wird. Die chromatographische 55 Reinigung des Rückstandes über Silikagel, enthaltend 10% Wasser, ergibt Benzyl-7ß-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3--cephem-4-carboxylat (1,11 g). Schmp. 126-127°C.

Claims (3)

62716»

1

COOR'"

/- Y

„CH2Hal

0X Y

worin R'" eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine der fol-60 genden inerten Gruppen: Halogen, Alkyl, Nitro, Alkoxy, Carbalkoxy oder Alkoxy enthaltend 1-5 Kohlenstoff atome ist, durch Behandlung mit einer Lewissäure entfernt wird.

8. Anwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Lewissäure Bortrihalogenid, Aluminiumtrihalo-

65 genid oder Titantrihalogenid ist.

9. Anwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem Halogenkohlenwasserstoff oder Nitrokohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenierungsmittel ein solches ist, das durch molekulares Halogen reagiert oder ein N-Halogenamid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5 dass die Halogenierung in einem der folgenden Lösungsmittel durchgeführt wird: halogenierter Kohlenwasserstoff, Äther, Amidlösungsmittel.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine disubstituierte Aminogruppe mit 2-20 Koh-

10 lenstoffatomen ist.

5. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formeln is

20

25

r

OX

(4')

oder

(2b)

worin A und B je Wasserstoff oder ein Aminosubstituent oder A und B gemeinsam ein zweiwertiger Aminosubstituent, R ein Thiolsubstituent, Hai Halogen, COX eine freie oder veresterte Carboxygruppe, Y Piperidino, Morpholino oder eine disubstituierte Aminogruppe mit 2-20 Kohlenstoffatomen, R' eine Acylgruppe und Hai ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

COX

(4)

worin A, B und COX die oben genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass in einer nach dem Verfahren 35 des Patentanspruchs 1 erhaltenen Verbindung der Formel (2a) oder (2b) der Thiolsubstituent R abgespalten wird, bzw. der Thiazolring aufgespalten wird, worauf die Verbindung einer Cyclisierung unterworfen wird, durch Abspaltung von Halogenwasserstoff und Hydrolyse des Enamins.

6. Anwendung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in einem Ansatz mit dem Verfahren gemäss Anspruch 1 durchgeführt wird, d.h. ohne Isolierung eines Zwischenproduktes und ohne Entfernung der Lösungsmittel während der Reaktion.

7. Anwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass ein Thiolsubstituent der Formel -COOR'"

40

45

50

55

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel oder

R'

y- v.=

-CH2Hal c=c;

fe ox

/

•N

B

SR

N.

.CH.

C = C<

COX

(la)

oder

(lb)

mit einem Halogenierungsmittel behandelt wird.

3

627160