CH632271A5

CH632271A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen.

Info

Publication number: CH632271A5
Application number: CH82677A
Authority: CH
Inventors: Shoichiro Uyeo; Tsutomu Aoki; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1976-01-23
Filing date: 1977-01-24
Publication date: 1982-09-30
Also published as: DE2702527A1; FR2355845A1; FR2338930A1; FR2355845B1; JPS5291852A; FR2338930B1; JPS6019315B2; CA1070672A; NL7700712A; GB1529662A; US4058521A

Description

Gegenstand der Erfindung ist das in den Patentansprüchen definierte Verfahren.

so In Verbindungen I und II umfassen die durch R veranschaulichten geschützten Aminogruppen die Seitenketten von natürlichen oder synthetischen Penicillinen oder Cephalosporinen, z.B. Acylamino, einschliesslich Diacylamino, Kohlenwasserstoffamino, einschliesslich Hydrocarbyliden-55 amino, ferner Silylamino, Sulfenylamino usw.

Das durch R veranschaulichte Acyl von Acylamino kann bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten und umfasst übliche in der Chemie von Penicillinen und Cephalosporinen verwendeten Acylgruppen und wird durch ein anorganisches Acyl, 60 einschliesslich Carbonsäureacyl, z. B. 2-8 C-Alkoxycar-bonyl, 8-15 C-Aralkoxycarbonyl, 6-11 C-Aryloxycarbonyl und organisches Acyl, einschliesslich 1-5 C-Alkanoyl, 3-8 C-Cycloalkanoyl, 7-20 C-Aralkanoyl, 7-11 C-Aroyl, 1-5 C-Alkylsulfonyl, 6-10 C-Arylsulfonyl und 1-5 C-Alkylphos-65 phonyl, exemplifiziert.

Diese Acyle können möglicherweise ein Heteroatom im Hauptkern, eine Ungesättigtheit oder Substituenten z.B. ein Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, eine Stickstoffunktion,

z.B. Amino, Hydrazo, Azido, 1-5 C-Alkylamino, 6-10 C-Arylamino, 1-8 C-Acylamino, 1-5 C-Alkylidenamino, 1-8 C-Acylimino, Nitro, Sauerstoffunktion, z.B. Hydroxy, 1-5 C-Alkoxy, 7-20 C-Aralkoxy, 6-10 C-Aryloxy, 1-8 C-Acyl-oxy, Oxo; S-Funktion z.B. Mercapto, 1-5 C-Alkylthio, 7-9 C-Aralkylthio, 6-10 C-Arylthio, 1-8 C-Acylthio, Thioxo, Sulfo, Sulfonyl, Sulfinyl, 1-5 C-Alkoxysulfonyl, 6-10 C-Aryl-oxysulfonyl; Kohlenstoffunktion, z.B. 1-5 C-Alkyl, 1-5 C-Alkenyl, 7-10 C-Aralkyl, 6-10 C-Aryl, Carboxy, 2-6 C-Carbalkoxy, Carbamoyl, 1-8 C-Alkanoyl, 7-11 C-Aroyl, 1-5 C-Aminoalkyl, 7-10 C-Aralkanoyl, Cyano; Phosphorfunktion z.B. Phosphor, Phosphoroyl, oder ähnliche Substi-tuenten enthalten.

Als repräsentative Acylgruppen können die folgenden Gruppen genannt werden:

1. 1-5 C-Alkanoyl,

2. 2-5 C-Halogenalkanoyl,

3. Azidoacetyl,

4. Cyanoacetyl,

5. Acyle der Formel Ar-CQQ'-CO-, worin Q und Q' je Wasserstoff oder Methyl und Ar Phenyl, Dihydrophenyl,

oder eine monocyclische heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch z.B. 1 bis 5 C-Alkyl, 1-5 C-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Ami-nomethyl, Nitroso und Nitro, substituiert sein kann,

6. Acyl der Formel Ar-G-CQQ'-CO-, worin G Sauerstoff oder Schwefel ist und Ar, Q und Q' die obige Bedeutung haben,

7. Acyle der Formel Ar-CHT-CO-, worin Ar oben definiert wurde und T steht für i) Amino, Ammonium, durch eine Aminoschutzgruppe geschütztes Amino, einschliesslich Acyle, z.B. Benzyloxycar-bonyl, 2-8 C-Alkoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Cyclopro-pylmethoxycarbonyl, Methansulfonyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Guanidylcarbonyl, substituiertes Ureidocarbonyl, 1-5 C-Alkanoyl, Pyroncarbonyl, Thiopy-roncarbonyl, Pyridoncarbonyl und aromatische carbo-cyclische oder heterocyclische Acyle, gegebenenfalls substituiert durch z.B. Halogen, Trifluormethyl, 1-5 C-Aminoalkyl,

1-5 C-Hydroxyalkyl, Trityl und andere Aminoschutz-gruppen, oder geschütztes Amino in Form von Phthalimino oder Enamino, abgeleitet von Acetoacetaten, Acetylaceton, Acetoacetonitril und ähnlichen Schutzgruppen,

ii) Hydroxy, 1-3 C-Alkoxy oder 1-5 C-Acyloxy,

iii) Carboxy, 2-10 C-Alkoxycarbonyl, Indanyloxycar-bonyl, Phenoxycarbonyl, Dimethylphenoxycarbonyl oder ähnliche Gruppen oder iv) Azido, Cyano, Carbamoyl, Sulfo, 1-3 C-Alkoxysulfonyl, 1-3 C-Alkoxyphosphonyl oder ähnliche Gruppen,

8. 3-5 C-2-Syndon-3-alkanoyl,

9. 6-8 C-(2- oder 4-Pyridon-l-yl)-alkanoyl,

10. 5-Aminoadipoyl, 5-Aminoadipoyl geschützt am Amino oder Carboxyl,

11. Acyle der Formel L-O-CO-, worin L eine leicht abspaltbare 1-10 C-Kohlenwasserstoffgruppe ist, z.B. 2,2,2-Trichloräthyl, Isobornyl, t-Butyl, 1-Methylcyclohexyl,

2-Alkoxy-t-butyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl und ähnliche Acyle.

Typische Beispiele von Ar in genannter Definition sind Furyl, Thienyl, Pyrryl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatria-

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zolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl und Dihydrophenyl, wobei jede dieser Gruppen durch beispielsweise Halogen, 1-5 C-Alkyl, Hydroxy, Aminomethyl oder

1-3 C-Alkoxy substituiert sein kann.

Übliche Aminoschutzgruppen sind Silyl, z.B. Tri-1-5 C-alkylsilyl und Sulfenyl, z.B. Phenylsulfenyl, o-Nitrophe-nylsulfenyl.

Kohlenwasserstoffe genannter durch R veranschaulichter Kohlenwasserstoffaminogruppen umfassen leicht abspaltbare 1-20 C-aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. 1-5 C-Alkyl, 1-5 C-Alkenyl, 7-20 C-Aralkyl, und monocyclische Aryle, die gegebenenfalls durch Halogen, Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- und Phosphorfunktionen, die oben angeführt wurden, substituiert sind. Diese Kohlenwasserstoffe können divalente Kohlenwasserstoffe sein, z.B. 1-5 C-Alkylen, 7-15 C-Aralkylen, 1-5 C-Alkyliden, 7-15 C-Aral-kyliden, a-Halogen- oder a-1-5 C-Alkoxy-7-15 C-aralky-liden, 13-20 C-Diarylmethyliden, 2-10 C-Cycloalkyliden oder andere divalente Kohlenwasserstoffe. Zwei Aminosub-stituenten bestehend aus Acyl und Kohlenwasserstoff können eine Ringstruktur bilden, z.B. einen 4-Oxo-3-imida-zolidinyl-Ring, usw. Diese Gruppen können gleichfalls Sub-stituenten oder Ungesättigtheiten aufweisen.

COB in Verbindungen I und II bedeutet Carboxyl oder eine geschützte Carboxylgruppe. Repräsentativ für solche geschützte Carboxylgruppen sind Ester, wie 1-5 C-Alkyl-(z.B. Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl-, t-Butyl-Ester), 7-20 C-Aralkyl, z.B. Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Tritylester; 6-12 C-Aryl-, z.B. Phenyl- und Naphthylester; Metalle z.B. Trimethylsilyl-,Methoxydimethyl-silyl-, Trimethylstannylester und andere Ester, Säureanhydride, Salze, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium, Aluminiumsalze, Thiolester, Amide, Hydrazide, Azide und andere Derivate von Carbocylgruppen. COB kann womöglich oben angeführte Substituenten aufweisen, z.B. Halogen,

Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff-, Kohlenstoff- oder andere Funktionen oder kann auch ungesättigt sein.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen sind jene von Bedeutung, die gegenüber der Reaktion inert sind und sich nach Ablauf der Reaktion ohne schädliche Wirkungen auf den anderen Teil des Moleküls abspalten lassen; als solche Gruppen können beispielsweise genannt werden 1-3 C-Halo-genalkyl-, 2-10 C-Acylalkyl-, 2-7 C-Alkoxyalkyl-, 2-7 C-Acyloxyalkyl-, 7-20 C-Aralkylester, 2-6 C-Dialkylhydra-zide, Akalimetallsalze und 1-12 C-Alkylaminsalze.

X in Verbindungen I und II ist eine nukleophile Gruppe. Diese nukleophile Gruppe kann sein Halogen, Acyloxy, Hydroxy, Mercapto, 1-3 C-Alkylthio, 1-12 C-Arylthio, einschliesslich heteroaromatischen Thiogruppen, veranschaulicht durch die Teilformel Ar-S-, worin Ar die obige Bedeutung hat, und andere nukleophile Gruppen, die am Methyl in 3-Stellung des Cephemringes in bekannten Cephalosporinen gekettet sind. Als Beispiel können solche genannt werden, Halogen, z.B. Chlor, Brom, Fluor, Acyloxy, z.B. Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Benzoyloxy, Sulfonyloxy, Carbonsäure- oder Schwefelsäureacyloxy, ferner 1-3 C-Alkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy, Arylthio, z.B. Phenylthio, Nitrophenylthio, Tolylthio, 1,3,4-Thiadiazolylthio,

2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, l-Methyltetrazol-5-ylthio, 1,2,3-Triazol-5-ylthio, Pyridazin-3-ylthio, l-Oxidopyridin-2-ylthio oder ähnliche nukleophile Gruppen.

Falls eine Gruppe COB, R, R' oder X unter den Reaktionsbedingungen unstabil ist, kann diese, zwecks Vermeidung ungünstiger Nebenreaktionen, vor Ablauf der Reaktion geschützt und nach der Reaktion kann der Schutz entfernt werden.

3

5

1«

15

20

25

30

35

40

45

50

55

«0

65

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Repräsentative R'-Gruppen in Verbindungen I umfassen jene, die zwecks Bildung des Penam- oder Cephemringes unter den Reaktionsbedingungen ausgeschieden werden, z.B. aliphatische oder aromatische Thiogruppen, wie 1-5 C-Alkylthio, 7-15 C-Aralkylthio, 6-10 C-Arylthio usw., und Ausscheidungsgruppen, wie Thiocyanat, Arylamino, Sul-fonyl, Sulfo usw. Diese Mercapto-Schutzgruppen können womöglich einen Substituenten z.B. Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-, Kohlenstoff- usw. Funktionen oder Halogen aufweisen oder sie können unsubstituiert sein. Sie können ferner ein Heteroatom im Hauptkern haben. Beispiele von R' umfassen Alkylthio, Arylthio, wie jenes mit Ar benanntes Aryl, Axyl, Cyano, Thiocyano, Sulfo, Anilino und andere Mercapto-Schutzgruppen.

Ein geeignetes Hai ist Chlor oder Brom, wobei aber Jod und Pseudohalogene gleichfalls annehmbar sind.

Für R wird bevorzugt Phenylacetamido, Phenoxyaceta-mido, Tetrazol-l-ylacetamido, N-Acetyl-N-phenylacetyl-amino und 2-Thienylacetamido. Bevorzugtes COB ist Carboxy, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und Benzhydryloxycarbonyl. Bevorzugt für X ist Chlor, Ace-toxy, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio. Sehr bevorzugtes R' ist Benzothiazol-2-ylthio und Thiazol-2-ylthio.

Einige spezifische und bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Formel I umfassen Verbindungen mit folgenden Substituenten:

1) COB = Benzhydryloxycarbonyl, R = Phenoxyacet-amido, R' = 2-Benzothiazolylthio und X = Acetoxy;

2) COB = 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, R = Phenylacetamido, R' = 2-Benzothiazolylthio und X = Acetoxy;

3) COB = Benzyloxycarbonyl, R = Phenoxyacetamido, R' = 2-Benzothiazolylthio und X = Acetoxy;

4) COB = Benzhydryloxycarbonyl, R = Phenoxyacetamido, R' = 2-Benzothiazolylthio und X = Chlor;

5) COB = p-Methoxybenzyloxycarbonyl, R = 1-Tetra-zolylacetamido, R' = 2-Benzothiazolylthio und X = Chlor;

6) COB = Benzhydryloxycarbonyl, R = N-Phenylacetyl-N-acetylamino, R' - 2-Benzothiazolylthio und X = Acetoxy; oder

7) COB = Carboxy, R = 2-Thienylacetamido, R' = 2-Benzothiazolylthio undX = 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio.

Einige spezifische und bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Formel II sind jene, die folgende Substituenten aufweisen:

1) COB = Benzhydryloxycarbonyl, Hai = Brom, R = Phenoxyacetamido, und X = Acetoxy;

2) COB = 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Hai = Brom, R = Phenylacetamido und X = Acetoxy;

5) COB = p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Hai = Brom, R = 1-Tetrazolacetamido und X = Chlor;

6) COB = Diphenylmethoxycarbonyl, Hai = Brom, R = N-Phenylacetyl-N-acetylamino und X = Acetoxy; oder s 7) COB = Carboxy, Hai = Chlor, R = 2-Thienylacet-amidoundX = 5-Methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-ylthio.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V verwendeten Ausgangsmate-io rialien, d.h. die Verbindungen III und IV

»

V->

(III)

(IV)

cob worin COB, R und X die obige Bedeutung haben, sind z.B. in britischer Patentschrift Nr. 1445 845 beschrieben.

Verbindungen der Formel I werden durch Behandlung von Verbindungen III oder IV mit einer Verbindung der Formel HR', worin R' die obige Bedeutung hat, gemäss dem Reak-35 tionsschema

40

(HD

r~\ ch2x oder

45

r ch.

(iv) cob r

M ÇH,X

0 >zh-c=ch

I

(i) cob worin COB, R, R' und X die obige Bedeutung haben, präpariert.

3) COB = Benzyloxycarbonyl, Hai = Brom, R = Phenoxy-ss Durch mildes Erhitzen der Ausgangsmaterialien III oder acetamido und X = Acetoxy; IV erfolgt eine gleichzeitige Umlagerung des S-Oxids und der

4) COB = Benzhydrylosycarbonyl, Hai = Brom, R = Phe- 2-CH2X-Gruppen, und zwar durch eine Umlagerung gemäss noxyacetamido und X = Chlor;

r folgendem Schema:

O *-

VfèvCH2x z.B. 12 0X CH3C6H5 '

CH2X

COB

cob

(IV)

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worin COB, R und X die obige Bedeutung haben, wobei die entsprechende Verbindung erhalten wird.

Da sowohl die Verbindung III als auch die Verbindung IV dieselben Verbindungen der Formel I unter den selben Reaktionsbedingungen erzeugen, sind sie als gleichwertige Ausgangsmaterialien in diesem Verfahren zu betrachten.

Die Reaktion nach erfindungsgemässen Verfahren wird durchgeführt durch blosses Erhitzen der Verbindungen III oder IV mit einer Verbindung der Formel HR', einem sogenannten Mercapto- oder Sulfensäure- Auffangreagens, vorzugsweise Stickstoff- oder Argonatmosphäre. Es kann keine spezifische Begrenzung von Lösungsmitteln für diese Reaktion angegeben werden, wobei aber bevorzugt jene verwendet werden, die keinen reaktiven Wasserstoff aufweisen, z.B. Kohlenwasserstoff-, Halogenkohlenwasserstoff-, Äther-, s Meton-, Amid- oder Sulfoxid-Lösungsmittel

Die Verbindungen der Formel II können durch Behandlung von Verbindungen der Formel I mit einem Halogenie-rungsreagens, besonders Halogen, z.B. Chlor, Brom usw., mit einem Halogenid, z.B. Cuprihalogeniden, Silberhalogenid, 10 präpariert werden, wobei eine Cyclisierung gemäss dem folgenden Reaktionsschema

□ f ch2x *n:h-c=cel

+ Hai - R1

g

' Ve"2

H2Hal

2l cob

(I)

cob

(ii)

worin COB, Hai, R, R' und X die obige Bedeutung haben, induziert wird.

Gemäss einem Beispiel geeigneter Methoden wird Halogen in einem inerten organischen Lösungsmittel z.B. Kohlenwasserstoff-, Halogenkohlenwasserstoff-, Alkohol-, Äther-Lösungsmittel, gelöst und zu einer Lösung von Verbindung I zugesetzt und während einer halben bis 5 Stunden reagieren gelassen, wobei Verbindungen der Formel II erhalten werden. Um einen milden Reaktionsablauf zu erhalten, und 25 um Nebenreaktionen auszuschalten, können Amide, z.B. Acetamid, zugefügt werden.

Die Verbindungen der Formel II werden zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel V gemäss dem folgenden Reaktionsschema verwendet.

Kxr i

, % cob (ii)

- HHal ch2x

* 3V-

cob ch2x

(V)

worin COB, Hai, Rund X die obige Bedeutung haben, wobei eine Ringerweiterungsreaktion stattfindet.

Die Reaktion wird z.B. durchgeführt unter Erhitzen in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid, oder in einem nichtpolaren Lösungsmittel, z.B. Toluol, bei 40 bis 150°C. Durch Zugabe von Basen kann die Reaktion beschleunigt werden.

Verbindungen der Formel V können gleichfalls erhalten werden durch Behandlung von Verbindungen der Formel I mit einem HR'-Ausscheidungsreagens, z.B. Halogen, einer organischen Säure, wie Carboxylsäure, Sulfonsäure; einer anorganischen Säure, wie Mineralsäure, Salze organischer 45 Basen, Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoxide, organische Basen, Bortrifluorid, Metallsalze von Säuren, Mercu-rioxide, Cuprooxid, insbesondere Silberfluorid, und zwar gemäss dem folgenden Reakionsschema:

SR*

ch2x

^ N<pC=CH2

cob

- HR'

cob worin COB, R, R' und X die obige Bedeutung haben. Für diese Reaktion ist ein Erhitzen nicht unbedingt notwendig.

Die Verbindungen I, II und V können aus obigem Reaktionsgemisch auf übliche Weise, wie Extraktion, Ausfällung, Umkristallisieren, Chromatographie usw., und zwar nach Entfernen aus dem Reaktionsgemisch der Nebenprodukte, des Reagenzienüberschusses, der Lösungsmittel usw. erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I und II sind neue Substanzen mit antibakterieller Wirksamkeit und sind als Wirkstoffe zur Vorbeugung oder zur Behandlung bakterieller

Infektionen bei Menschen oder Tieren nützlich, und zwar bei einer täglichen Dosismenge von z.B. 1 bis 5 g pro mensch-60 lichem Lebewesen. In Form von Carboxyderivaten können sie gleichfalls als Zwischensubstanzen für die Synthesen von Cephalosporinen, wie dies oben erläutert wurde, Verwendung finden.

In folgenden Beispielen wird die Herstellung und die Ver-65 wendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen näher erläutert. Zum Trocknen von Lösungsmitteln wird Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat verwendet.

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Beispiel 1

1 ) Ein Gemisch von 240 mg Diphenylmethyl-6ß-phenoxy-acetamido-2ß-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3cc-carbo-xylat-la-oxid in 15 ml Toluol wird in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde bei Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann eingeengt und mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt und es ergeben sich 220 mg Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2ß-methyl-2a-acetoxyme-thylpenam-3a-carboxylat-1 ß-oxid.

NMR:5CDCIî l,64s3H, l,74s3H, 3,78d(7Hz)lH,

4,28d(7Hz) 1 H, 4,50s2H,4,81 s 1H, 5,18d(2Hz) 1H, 6,17dd(2;5Hz)lH.

2) Eine Lösung von 231 mg Benzhydryl-6-phenoxyacet-amido-2ß-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylat-la-oxid und 65 mg 2-Mercaptobenzothiazol in 5 ml Toluol wird in Stickstoffatmosphäre während 1 Vi Stunden bei Rückfluss erhitzt und hernach eingeengt, wobei 277 mg Benzhy-dryl-a-(2-benzothiazolyldithio-3-phenoxyacetamido-4-oxo-azetidin-1 -yl)-a-( 1 -acetoxy-2-propen-2-yl)-acetat erhalten werden.

NMR: 8CDCli l,98s3H, 4,58s2H, 4,80s2H.

Gleichzeitig wird ein Gemisch von 220 mg Benzhydryl-6-phenoxyacetmido-2a-acetoxymethyl-2ß-methylpenam3-a-carboxylat-1 ß-oxid und 65 mg 2-Mercaptobenzothiazol in 7 ml Toluol während 2Vi Stunden bei Rückfluss behandelt und man gelangt zu 280 mg desselben Produktes.

3) Zu einer Lösung von 280mg von Benzhydryl-a-(2-benzo thiazolyldithio-3-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-(l-acetoxy-2-propen-2-yl)-acetat in 6 ml Methylenchlorid werden 100 mg Acetamid zugegeben und das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden dann 0,2 ml einer Bromlösung von 1 mMoIen Brom in 1 ml Kohlenstofftetrachlorid zugesetzt und dann während einer weiteren Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und man erhält 139 mg Benzhydryl-6-phenoxyacet-

amido-2ß-brommethyl-2a-acetoxymethylpenam-3a-carbo-

xylat und 36 mg an Ausgangsmaterial.

IR: v£2f,J 1790,1750,1695 cm-'.

NMR: ôcdcb 2,87s3H, 3,40d(5,5Hz)lH, 3,61d(5,5Hz)lH,

4,10d(6Hz) 1 H,4,45d(6Hz), 1 H,4,58s2H, 5,18sl H.

4) Eine Lösung von 103 mg Benzhydryl-a-(2-benzothiazol-yldithio-3-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -ace-toxy-2-propen-2-yl)acetat in 5 ml Acetonitril wird mit 52 mg Silberfluorid versetzt und das Gemisch wird dann in Stickstoffatmosphäre während 2Vi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt und nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird dieses Gemisch abgedampft. Der Rückstand wird mit 1,5 g 10%igem Wasser-Silicagel chromatographiertundman erhält 35 mg Benzhydryl-7-phenoxyacetamidocephalo-sporanat mit einer 43%igen Ausbeute.

5) Eine Lösung von 5,2 g BenzhydryI-6-phenoxyacet-amido-2ß-brommethyl-2a-acetoxymethylpenam-3a-carbo-xylat in 25 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100°C in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der sich ergebende Rückstand von 4,4 g wird auf 130 g 10%igem Wasser-Silicagel chromatographiert und man erhält 1,10g Benzhydryl-7-phe-noxyacetamidocephalosporanat.

IR: vJjHCi' 1790,1735,1695cm-'.

NMR: SCDC1>2,00s3H, 3,30d(9Hz)lH, 3,65d(9Hz)lH, 4,60s2H, 4,80d(7Hz)lH, 5,10d(7Hz)lH, 5,05d(2,5Hz)lH, 5,98dd(2,5;5Hz)lH.

5 Beispiel 2

1) Ein Gemisch von 3,15 g 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenyl-acetamido-2-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3a-carbo-xylat-la-oxid-in 150 ml Toluol wird während einer Stunde bei Rückfluss behandelt und das Lösungsmittel abgedampft.

io Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und man erhält 1,82 g2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-2ß-methyl-2a-acetoxymethylpenam-3a-carboxylat-1 ß-oxid. NMR: 8CDClj l,65s3H, 2,00s3H, 3,52s2H, 3,98d(6,5Hz)lH, 4,54d(6,5Hz)lH, 4,55d(6Hz)lH, 4,84d(6Hz)lH, ls 5,12d(2Hz)lH, 6,02dd(2;5Hz)lH.

2) Ein Gemisch von 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacet-amido-2ß-methyl-2cc-acetoxymethylpenam-3a-carboxylat-1 ß-oxid und 34 mg 2-Mercaptobenzothiazol in 6 ml Toluol

20 wird während drei Stunden bei Rückfluss erhitzt und eingeengt und es ergeben sich 140 mg 2,2,2-Trichloräthyl-a-(2-benzo-

thiazolyldithio-3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -acetoxy-2-propen-2-yl)acetat.

2sIR:v™ci= 1680,1750-1780 cm-'.

NMR: 8CDCh 2,01s3H, 3,70s2H, 4,80s2H.

3) Eine Lösung von 140 mg 2,2,2-TrichIoräthyI-a-(2-ben-zothiazolyldithio-3-phenylacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-

■30 (l-acetoxy-2-propen-2-yl)acetat in 3 ml Methylenchlorid wird mit 55 mg Acetamid versetzt. Dann werden 0,12 ml Bromlösung in Kohlenstofftetrachlorid (ImMol/ml) zum gerührten Gemisch bei Zimmertemperatur zugegeben und das Rühren wird dann während einer Stunde fortgesetzt. 35 Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und es ergeben sich 45 mg an 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenylacetamido-2ß-brommethyl-2a-acetoxymethylpenam-3a-carboxylat.

40 IR: v£hci= 1790,1755,1680 cm-'.

NMR: ôCDCh 2,10s3H, 3,30d(6Hz)lH, 3,50d(6Hz)lH, 3,60s2H, 4,30d(6Hz)lH, 4,63d(6Hz)lH, 4,73s2H, 5,15slH.

4) Eine Lösung von 45 mg 2,2,2-Trichloräthyl-6-phenyl-45 acetamido-2ß-brommethyl-2a-acetoxymethylpenam-3cc-car-

boxylat in Dimethylsulfoxid wird bei 100°C in Stickstoffatmosphäre während zwei Stunden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird so mittels Dünnschichtchromatographie gereinigt und man gelangt zu 14 mg 2,2,2-Trichloräthyl-7-phenylacetamido-cephalosporanat.

IR: vCHci. 1784,1745,1685 cm-'.

NMR: 8CDCb 2,10s3H, 3,10d(9Hz)lH, 3,28s2H, 55 3,43d(9Hz)lH, 5,70dd(2,5;4,5Hz)lH, 5,2-4,5m5H.

Beispiel 3

1) Ein Gemisch von 1,51 g an Benzyl-6-phenoxyacet-amido-2ß-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylat-

60 la-oxid und 0,495 g 2-Mercaptobenzothiazol in 50 ml Toluol wird während 2lA Stunden in Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt und dann eingeengt und es ergeben sich 1,95 g Benzyl-a-(2-benzothiazolyldithio-3-phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-l-yl)-a-(l-acetoxy-2-propen-2-yl)acetat.

es IR: v£Hcu 1785j 1745j 1695 cm-i.

NMR: 8CDClj 2,00s3H, 4,60s2H, 4,75s2H, 5,75s2H.

2) Eine Lösung von 1,95 g von Benzyl-a-(2-benzothiazol-

yldithio-3-phenoxy acetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -acet-oxy-2-propen-2-yl)-acetat in 40 ml Methylenchlorid wird mit 0,6 g Acetamid zersetzt. Zum Gemisch werden dann 2,1 ml Brom in Kohlenstofftetrachlorid (ImMol/ml) zugesetzt und das Rühren wird während 90 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der in Äther lösliche Teil des Rückstandes ergibt 1,84 g an Benzyl-6-phenoxyacetamido-2a-acetoxymethyl-2ß-brom-methylpenam-3a-carboxylat als Schaum.

IRivCHCb 1785,1750,1690 cm-'.

NMR: SCDC1> 2,00s3H, 3,60s2H, 4,20d(5,5Hz)lH, 4,60d(5,5Hz)lH, 4,60s2H, 5,20s2H.

3) Eine Lösung von 1,84 g Benzyl-6-phenoxyacetamido-2ß-brommethyl-2a-acetoxymethylpenam-3a-carboxylatin 10 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100°C in Stickstoffatmosphäre während einer Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Aethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. 1,54 g des Rückstandes wird mit 40 g 10%igem Wasser-Silicagel chromatographiert und man erhält 0,3 g Benzyl-7-phenoxyacetamido-cephalosporanat. IR:v£HCb 1790,1735,1695 cm-'.

NMR: SCDCh 2,01s3H, 3,23d(9Hz)lH, 3,60d(9Hz)lH, 4,50s2H, 4,70d(7Hz) 1H, 4,90d(2,5Hz)lH, 5,02d(7Hz)lH, 5,23s2H, 5,80dd(2,5;5Hz)lH.

Beispiel 4

1) Eine Lösung von Benzhydryl-6-phenoxyacetamido-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylat-1 a-oxid und 141 mg 2-Mercaptobenzothiazol in 25 ml Toluol wird während einer Stunde bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und man erhält 619 mg an Benzhydryl-a-(2-benzo-thiazolyldithio-3 -phenoxyacetamido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -chlor-2-propen-2yI)acetat.

IR: v£HCb 34io, 1785,1750,1695,1600,1495 cm"'-.

NMR: 8CDC|j 4,3d(3Hz)2H, 4,6s2H, 5,0-5,8m5H, 6,8-8,0m-H.

7 632271

2) 150 mg Acetamid und 0,96 ml IM Brom in Kohlenstofftetrachlorid wird zu einer Lösung von 619 mg des gemäss obigem Abschnitt 1) erhaltenen Produktes in 10 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch wird während 15 s Minuten unter Eiskühlung gerührt. Abgeschiedene Kristalle werden abfiltriert und das Filtrat mit wässriger Natriumbi-carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand von 640 mg wird mit 20 g 10%igem Wasser-Silicagel chromatographiert und es ergeben sich 380 mg Benzhy-lo dryl-6-phenoxy-acetamido-2ß-brommethyl-2a-chlormethyl-penam-3a-carboxylat.

NMR: 8CDCIj 3,2-4,4m4H, 4,55s2H, 5,2slH, 5,4-5,8m2H, 6,8-7,6m-H.

ls Beispiel 5

Gemäss den in Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen präpariert:

1) p-Methoxybenzyl-6-(tetrazol-1 -yl)-acetamido-2ct-chlor-20 methyl-2ß-brommethylpenam-3a-carboxylat aus p-Metho-

xybenzyl-6-(tetrazol-1 -yl)-acetamido-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-3ß-carboxylat-l a-oxid über p-Methoxybenzyl-a-(2-benzothiazolylthio-3-tetrazol-aceta-mido-4-oxoazetidin-1 -yl)-a-( 1 -chlor-2-propen-2-yl)-acetat;

25

2) Diphenylmethyl-6-(N-phenylactylacetamido)-2a-acet-oxymethyl-2ß-brommethylpenam-3a-carboxylat aus Diphe-nylmethyl-6-(N-phenylacetylacetamido)-2ß-acetoxymethyl-2a-methylpenam-3a-carboxylat-l a-oxid über Diphenyl-

30 methyl-a-[2-benzothiazolyldithio-3-(N-phenylacetylaceta-mido)-4-oxoazetidin-1 -yl]-a-( 1 -acetoxy-2-propen-2-yl)-acetat; und

3) 6-(2-Thienyl)-acetamido-2a-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-35 2-yl)-thiomethyl-2ß-chlormethylpenam-3a-carbonsäure aus

6-(2-Thienyl)-acetamido-2a-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-2ß-methylpenam-3a-carbonsäure-1 ß-oxid über a-[2-Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-thienyl)-acetamido-4-oxoazetidin-1 -yl]-a-[l -(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-40 methyl-2-propen-2-yl]-essigsäure.

B

Claims

632271

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eine' Verbindung der Formel

(V)

(IV)

COB

worin COB Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, R Amino oder geschütztes Amino und X eine nukleophile Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

0

COB

10

in Gegenwart einer Verbindung der Formel HR' erhitzt, wobei man eine Verbindung der Formel

-■R '

15 .

S-R

CH-X

I 2

CHC=CH.

(I)

(III)

oder

20

COB

worin R' eine Mercaptoschutzgruppe bedeutet, erhält, worauf diese durch Behandeln mit einem Halogenierungs-25 mittel zu einer Verbindung der Formel

(IV)

COB

in Gegenwart einer Verbindung der Formel HR' erhitzt, wobei man eine Verbindung der Formel

-P 1

CH2Bal

(II)

S-R
CH.X

I 2

CHC=CH.

(I)

COB

worin R' eine Mercaptoschutzgruppe bedeutet, erhält, worauf diese durch Behandeln mit einem HR' -Ausscheidungsmittel zur gewünschten Verbindung der Formel V umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

35

worin Hai Halogen darstellt, umgesetzt wird, und worauf schliesslich diese Verbindung der Formel II durch Erhitzen in einem Lösungsmittel zur gewünschten Verbindung der Formel V umgesetzt wird.

40 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Chlor oder Brom verwendet.

45

(V)

COB

worin COB Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, R Amino oder geschütztes Amino und X eine nukleophile Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

H 2X

(III) oder

£h_

COB