KR850000291B1 - 3-메틸렌 세팜 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 3-메틸렌 세팜 화합물의 새롭고도 진보된 제조방법에 관한 것으로, 이 화합물은 3-치환 세팔로스포린 항생물질 제조에 유용한 합성 중간체이다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸이며, R1은 카르복실산 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸로 표시된다.
다시 말하자면 다음 구조식(II)로 표시되는 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸 부테노에이트 유도체를 혼합유기 용매중에서 산수용액으로 처리하여 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 제조하는 방법이다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸을 나타내며, R1은 카르복실산의 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로 에틸로 표시되며, X는 할로겐으로 클로로, 브로모, 요오드를 나타낸다.
β-락탐 항생제중 세팔로스포린 유도체는 항균작용이 넓고 페니실린 계열의 화합물보다 부작용이 적어 여러 질병에 폭넓게 사용되고 있으나, 이들 기존의 항생제들은 내성이 생겨 항균력이 떨어지므로 새로운 세팔로스포린 유도체의 개발이 요구되어 왔고 이들 화합물을 화학적으로 개량하는 연구가 상당히 진행되고 있다. 이제까지 세팜 화합물의 C7-아실아미노 치환제를 여러가지로 변화시켜온데 이어 최근에는 C3-치환체를 변화시키는 연구가 특히 강조되어 활발히 진행되고 있다.
본 발명에서 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물은 공지의 화합물이며, 1966년 모린(R.B. Morin)에 의해 페닐 실린 술폭시드 화합물의 고리팽창 반응시에 생긴 부산물로 맨처음 알려졌으며, 7-아미노아데아세톡시 세팔로스포린산 및 이의 생물학적 활성유도체를 제조하는데 사용가능하고, 또한 3-메톡시 및 3-할로세펨류의 제조에도 사용될 수 있다고 보도된바 있다. (J. Am Chem. Soc. 95 2994(1973). J. Am. Chem. Soc. 96, 4986 (1974) 참조)
또한 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 브롬화 반응시켜 다음 구조식(II)으로 표시되는 3-브로모메틸 세펨 화합물을 제조할 수 있으며, 이 3-브로메틸 세펨 화합물은 여러가지 3-치환 세팔로스포린 항생제를 만드는 선구물질로 그 유용 가치가 높다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸이며, R1은 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸 등으로 표시된다.
구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 제조하는 공지의 방법으로는 대별하여 다음과 같은 3가지가 있다.
첫째로, 미합중국 특허 제4,159,266호(1979.6.26) 및 대한민국 특허공고 제80-1399호(1980.12.2)에 기술된 바로서는 술피닐 클로라이드와 술핀산, 술피네이트, 티오술피네이트 에스테르, 술핀아미드 및 이들의 술핀이미드 유도체를 프리델-크래프트 촉매나 복분해성 양이온 형성제와 반응시켜 유도된 페니실린 술폭시드 화합물을 분자내 고리화 반응시켜 3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물을 제조하는 방법이 있다.
이의 반응과정을 화학식으로 나타내면, 다음과 같다.
실제로 술피닐 클로라이드 중간체를 사용하는 방법은 현재 산업화 하기에 가장 적합한 방법이지만 3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물로 얻어지기 깨문에 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 얻기 위하여 다시 환원시켜야 하는 번거로움이 따르는 단점이 있다.
둘째로, 4-벤조티아졸리딘 디티오 아제티디는 중간체를 경유하여 광화학적인 방법으로 고리화시키는 방법(Tetrahedron letter No. 39, 3425(1977) 참조)으로 이의 화학반응식은 다음과 같다.
이러한 광학적인 방법에는 과량의 용매가 사용되는 희석법이 사용되어야 하는 단점이 있으므로 산업화에는 많은 어려움이 있고 수율이 낮아 비경제적이다.
셋째로, 4-벤조티아졸리딘 디티오아제티디는 중간체를 사용하여 2-할로메틸페남 화합물을 만든 후 디메틸포름아미드(D.M.F)를 사용해 3-할로-3-메틸렌 세팜 화합물을 만든 다음 산화시켜 3-할로-3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물을 얻고 디히드로 브롬화 반응으로 3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물을 얻는 방법이 있다. (Tetrahedron letter No. 32, 3001 (1973), 영국 공개특허 공보 제2,013,673호(1979.8.15), J.Org.Chem. Vol.42, No. 17, 2887(1977), Tetrahedron letter No.32, 2915(1978) 참조)
그러나 이 방법에 있어서는 2-할로메틸 페남 화합물이 3-할로메틸 세팜화합물로 이성화할때 반응이 완전히 진행되지 않으므로 2-할로-메틸 페남 화합물이 부반응산물로 생성되는 결점을 가지고 있고, 첫째 방법에서와 같이 3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물로 얻어지기 때문에 환원 반응을 필요로 하는 번거로움이 있다.
그러나 본 발명에서는 공지의 제조 방법과는 달리 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물 제조에 있어서 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로 메틸 부테노에이트 유도체를 경유하는 방법으로써 환원과정을 거치지 않을 뿐만 아니라, 광학적 반응에서 일어나는 단점을 제거한 유리한 방법으로서 본 발명을 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(IV)의 티아졸리노아제티디논의 3-메틸부테노에이트 유도체를 할로겐화 반응을 시켜 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸 부테노에이트 유도체를 얻은 다음 혼합유기용매중에서 산수용액으로 처리하면 가수분해 하면서 동시에 세팜 고리가 형성되어 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 제조하는 방법으로서 가수 분해되어 생기는 구조식(VI)의 4-메르캅토 아제티디논 유도체를 중간체로 분리해 내지 않고 그대로 반응을 진행시킬 수 있는 장점을 가지고 있다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸을 나타내며, R1은 카르복실산의 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2,-트리클로로에틸 등으로 표시한다.
다음과 같은 방법으로 본 발명의 목적물을 제조하는 것이다.
(1) 티아졸리노아제티디논의 3-메틸부테노에이트 유도체의 제조 방법(IV)
다음 구조식(V)을 갖는 페니실린 술폭시드 에스테르류 화합물을
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸로 표시되며, R1은 카르복실산의 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸 등으로 표시된다.
약 1,1당량의 트리메틸 포스핀이나 트리에틸포스핀과 불활성 용매로 무수조건하에서 반응시켜 구조식(IV)의 티아졸리노아제티디논의 3-메틸부테노에이트 유도체를 제조할 수 있다(미합중국 특허 제3,705,892호 참조). 사용가능한 용매로는 적어도 반응온도보다 끓는점이 높아야 하는데 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 큐멘, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 사염화탄소, 클로로포름, 1,1,2-트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 그리고 아니솔, 디페닐에테르 등과 같은 방향족 에테르류 등을 둘 수 있다.
가장 바람직하기로는 틀루엔이나 크실렌등이 좋다. 반응온도는 75-175℃ 사이에서 진행되는 C6의 치환체에 의존하며, 보통 110-155℃ 사이의 범위가 좋다.
(2) 티아졸리노아티디논의 3-할로 메틸부테노에이트 유도체의 제조방법(II)
구조식(IV)의 티아졸리노아티디논의 3-메틸부테노에이트 유도체를 할로겐화하여 다음과 같은 구조식(II)의 티아졸리노아티디논의 3-할로메틸 부테노에이트 유도체를 얻는다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시메틸을 나타내며, R1은 카르복실산의 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질 P-메톡시벤질, 2,2,2-트리 클로로에틸로 표시되며, X는 할로겐으로 클로로, 브로모, 요오드를 나타낸다.
구조식(IV)의 티아졸리노아제티디논의 3-메틸부테노에이트 유도체를 할로겐화하는 방법은 미합중국 특허 제4,077,970호나, 영국 특허 제1,472,863호에서 1,472,870호까지에 걸쳐 나와 있는데 이때는 3-부테노에이트가 2-부테노에이트로의 이성화가 일어났다. 영국 공개특허 제2,048,269호에서는 실온에서 경제적인 수율로 할로겐화 반응을 수행하였다고 보고된 바 있다. 염소화하는데 사용되는 시약으로는 염소분자, t-부틸하이포 클로 라이트 등이 있다.
이때 사용될 수 잇는 바람직한 용매로는 메틸포메이트, 메틸포메이트, 메틸아세테이트, 에틸포메이트 등의 C2-C6의 알킬에스테르를 들 수 있는데, 이들 에스테르들은 소량의 카르복실산을 함유하고 있는데 이것은 반응의 개시제로 사용되기에 충분하므로 훨씬이롭다고 하겠다.
(3) 3-메틸렌 세팜 화합물의 제조방법(I)
본 발명에서는 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸부테노에이트 유도체를 산수용액으로 처리하여 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 만드는데 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸부테노에이트 유도체는 여러가지 조건하에서 거의 자동적으로 고리화 하려는 경향을 갖는 것으로 여겨지며, 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 양호한 수율로 분리할 수 있다. 다음 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸부테노에이트 유도체에 산수용액을 첨가하면 먼저 산성조건에서 가수분해가 일어나고 이어서 티아졸린환의 개환반응이 일어나 구조식(VI)의 4-메르캅토 아제티디는 유도체가 반응 용액속에서 형성된다.
다음 구조식(VI)의 4-메르캅토 아제티디논 유도체는 반응용액 속에서 분리해낼 필요없이 연속적으로 세팜환으로 고리화 반응이 일어나 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 제조하게 된다.
여기서 R은 벤질 또는 페녹시 메틸기를 나타내고 R1은 카르복실기의 보호기로서 벤즈히드릴, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로 에틸 등을 표시하며, X는 할로겐으로서 클로로, 브로모, 요오드등을 나타낸다.
본 발명에서 사용하는 산류로는 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 아황산 등과 같은 무기산이나 알킬 술폰산, 아틸 술폰산등의 술폰산, 포스폰산, 카르복실산 등을 들 수 있다. 그리고 이 반응시 사용하는 용매로는 극성 용매와 출발물질을 녹이기 위한 용매와의 혼합용매가 사용되고 있는데 여기서 극성 용매들은 반응을 촉진시킨다.
극성 용매로는 알코올, 카르복실산, 이미드, 니트릴, 술폭시드류의 용매 또는 물 등이 적합하고, 출발물질을 녹이기 위한 용매로는 에스테르, 에테르, 케톤류의 용매나 할로겐화 탄화수소류의 용매가 적합하다.
본 발명의 고리화 반응은 실온에서 재빨리 진행되어 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물을 제조한다.
또한 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸 부테노에이트 유도체에서 할로겐으로서는 클로로, 브로모, 요오도인 경우 각각 산수용액으로 처리하면 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물이 얻어지나 이중에서 요오도와 메틸의 반응성이 가장 좋아 이를 사용할 경우 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물의 수율이 훨씬 증가된다. 이는 할로겐의 친핵성이 염소, 브롬, 요오드의 순으로 증가하기 때문이다. 구조식(II)의 티아졸리노 아제티디논의 3-클로로메틸-부테노에이트 유도체를 티아졸리노 아제티디논 3-요오드 메틸부테노에이트 유도체로 전환하는데 공지의 방법대로 요오드화 나트륨을 사용한다.
이때 용매로는 무수아세톤 등을 사용하고, 요오드화 나트륨은 5배 정도로 과량을 사용하도록 하며, 반응 초기에 반응액내에 질소가스를 불어넣어 용매중의 산소를 제거하도록 하고 가능하면 반응은 무수조건하에서 수행하는 것이 좋다.
본 발명의 장점은 앞에서도 지적한 바와 같이 구조식(VI)의 4-메르캅토아제티디논 유도체를 분리해내어 다시 산이나 염기 또는 용매로 처리하여 고리화시키는 단계를 줄일 수 있다는 점이다. 즉, 산수용액에서 바로 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물로의 고리화 반응이 연속적으로 일어나게 되어 반응은 한개의 반응기에서 행하여지므로 실제로 반응은 한단계 반응으로 수행되며, 또한 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물이 3-메틸렌 세팜 술폭시드 화합물의 환원된 형태로 직접 얻어지므로 간편한 방법이다.
다음 실시예에는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나, 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
P-니트로벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트의 제조방법.
P-니트로벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-메틸-3-부테노에이트 3g을 150ml의 메틸포메이트에 녹이고 프로필렌옥사이드 3ml을 가하고 얼음무로 0~2℃로 냉각시킨다. t-부틸하이포클로라이트 1.2ml를 0.3ml씩 나누어 5분간격으로 가하고 0-2℃에서 1시간 교반한다.
실온에서 용매를 감압제거하고 디클로로메탄 100ml에 잔사를 녹인 다음 50ml의 소금물로 3번 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 완전제거하면 미황색의 P-니트로벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트를 2.7g을 얻는다.
m.p : 105-107℃
IR : λmax(KBr) 1795, 1787, 1770, 1755, 1740cm-1
NMR : (CDCI3δ) 3.95(s. 2H), 4.94(s. 2H), 5.18(s. 1H), 5.23(s. 1H), 5.29(s. 2H), 5.48(s. 1H), 5.93(d. 1H. J=4.5Hz), 6.04(d. 1H. J=4.5Hz), 6.88-7.33(m. 5H), 7.48((d. 2H. J=9Hz), 8.23(d. 2H. J=9Hz),
[실시예 2]
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트의 제조방법.
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-메틸-3-부테노에이트을 3g을 메틸포메이트 75ml에 옥이고 프로필렌옥사이드 3ml를 가한다. 얼음물로 02℃로 냉각하고 t-부틸하이포클라이트를 0.3ml씩 나누어 5분간격으로 3번 가하고 0-2℃에서 1시간 교반한다. 실온에서 용매를 감압제거 한다. 디클로로메탄 80ml에 잔사를 다 녹인 다음 50ml의 소금물로 3번 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 완전 제거하면 2.8g의 미황색의 벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0]-헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트를 얻는다.
NMR : (CDCI3δ) 3.86(s. 2H), 4.82(s. 2H), 4.89(s. 1H), 5.26(s. 2H. J=4Hz), 5.76(s. 2H. J=4Hz), 5.90(d.2H.4Hz), 6.92(s. 1H), 7.23(s. 5H)
[실시예 3]
P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트의 제조방법.
0.9g의 P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-메틸-3-부테노에이트를 100ml의 메틸 포메이트를 녹이고 11ml의 프로필렌옥사이드를 가한다. 0.3ml의 t-부틸 하이포클로라이트를 가한 다음 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 감압제거하고 디클로로메탄 50ml에 잔사를 녹인 다음 20ml의 소금물로 3번 세척한후 황산마그네슘으로 건조한다. 감압하에서 용매를 완전 제거하면 0.7g의 니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로 [3.20]헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트를 얻는다.
NMR(CDCI3δ) 3.6(q,J=14Hz), 3.48(s), 5.1(s), 5.25(s), 5.4(s), 5.86(br s), 7.28(d, J=8Hz), 8.16(d,J=8Hz)
[실시예 4]
상기 실시예 1과 유사한 방법으로 다음과 같은 화합물등을 제조하였다.
(1) 2,2,2-트리클로로에틸-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(2) 벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(3) 메톡시벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(4) 벤즈히드릴-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(5) 2,2,2-트리클로로에틸-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(6) 벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
(7) P-메톡시벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트
[실시예 5]
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-요오드메틸-3-부테노에이트의 제조방법.
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트-3g을 요오드화 나트륨 4.2g을 아세톤 15ml에 녹인 용액에 떨어뜨린다. 질소가스를 불어넣고 용매속에 함유되어 있는 산소를 제거하고 질소기류속에서 1야 교반한다. 감압하에서 용매를 제거하고 디클로로메탄 120ml를 가하고 소금물 50ml씩으로 3번씩 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 완전 제거하면 3.1g의 벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트를 얻는다.
NMR(CDCI3δ) 3.88(s. 2H), 4.78(s. 2H), 4.93(s. 1H), 5.32(d.2H,J=4Hz), 5.82(d.2H,J=4.5Hz), 5.98(d.2H,J=4.5Hz), 6.90(s.1H), 7.30(s.5H)
[실시예 6]
P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트의 제조방법
P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트 2g에 아세톤 10ml을 가해 녹인 용액을 요오드화나 나트룸 3g의 아세톤 용액 15ml에 떨어뜨린다. 질소가스를 불어주어 용매속에 함유되어 있는 산소를 제거하고 질소기류하에서 1야교반한다. 감압하에서 용매를 완전히 날린 다음 디클로로메탄 100ml를 가해 녹이고 소금물 50ml씩으로 3번 세척하면 용액이 말갛게 된다. 여기에 황산마그네슘을 넣어 건조시키고 용매를 감압제거하면 2g의 P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트를 결정으로 얻는다.
NMR(CDCI3δ) 3.89(s. 2H), 4.88(s. 2H), 5.12(s. 1H), 5.17(s. 1H), 5.23(s1H), 5.42(s. 1H), 5.87(d.1H.J=4.5Hz), 5.97(d.1H.J=4.5Hz), 6.80-7.71(m.5H), 7.4(d.2H. J=9Hz)
[실시예 7]
상기 실시예 5에서 기술한 방법으로 다음과 같은 화합물을 제조하였다.
(1) 2,2,2-트리클로로에틸-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(2) 벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(3) P-메톡시벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(4) P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(5) 벤즈히드릴-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(6) 2,2,2-트리클로로에틸-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(7) 벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
(8) P-메톡시벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로-[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트
[실시예 8]
벤즈히드릴-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트 1.4g에 디클로로메탄 28ml, 아세톤 28ml, 30% 과염소산 6.59ml의 혼합용액을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 다음 물로 희석한다. 유기용매층을 분리해내고 물층을 디클로로 메탄으로 추출하여 먼저 분리해낸 유기용매층과 합친다. 소금물로 2번 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압하에서 완전히 제거하고 실리카겔 컬럼으로 정제하면(용리액 헥산 : 아세톤=5:1)0.74g의 상기 화합물을 결정으로 얻는다.
IR : λmax(KBr, Cm-1) : 1775,1740, 1685, 1595, 1520, 1490
N.M.R. (DMSO-d6,δ) : 3.45(brs.2H), 4.60(s.2H), 5.25(d.J=4.5Hz.1H), 5.34,5.41(2s.2H), 5.48(s.1H), 5.53(dd.J=8.5 & 4.5Hz.1H), 6.90-7.50(m.15H), 9.06(d.J=8.5Hz.1H)
[실시예 9]
벤즈히드릴-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
실시예 8과 유사한 방법으로 벤즈히드릴-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트를 이용하여 벤즈히드릴-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐-아세트 아미도-5-티아-1-아자비기클로[4,2,0]옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
m.p : 143-146C
N.M.R. (CDCI3,δ) : 3.04(ABq.J=14Hz.2H), 4.8-5.3(m.3H), 6.71(s.1H), 7.0-7.8(m.15H)
[실시예 10]
벤즈히드릴-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
벤즈히드릴-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0] 헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트 2g을 디클로로 메탄 40ml, 아세톤 40ml, 30% 과염소산 11ml의 혼합용액에 옥이고 실온에서 1시간 교반한 다음 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 완전히 제거하면 0.73g의 상기 화합물을 결정으로 얻는다.
분석자료는 실시예 8에 기술한 바와 같다.
[실시예 11]
P-니트로벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
P-니트로벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트 2g에 디클로로 메탄 40ml, 아세톤 40ml, 30%과염소산 9ml의 혼합용액을 가하고 실온에서 2시간 교반한 다음 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 소금물로 2번 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에서 용매를 완전 제거하면 1.02g의 P-니트로벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로 [4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
m.p : 84-94℃
N.M.R. : (CDCI3,δ) 3.42(ABq.2H), 4.53(s.2H), 5.20-5.50(m.6H), 5.75(q.1H), 6.80-8.35(m.10H)
IR : (λmaxKBr, Cm-1) 1770, 1755, 1675, 1595, 1515, 1490
[실시예 12]
P-니트로벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
실시예 11에서 기술한 방법으로 P-니트로벤질-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[4,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트를 사용하여 P-니트로벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
I.R. (λmax, KBr, Cm-1) : 1770, 1765, 1670
N.M.R . (CDCI3,δ) : 3.15(ABq.J=14Hz.2H), 3.68(s.2H), 5.15와 5.47(brs.2H)
[실시예 13]
P-니틀벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조.
P-니틀벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-클로로메틸-3-부테노에이트 1.9g에 디클로로메탄 38ml, 아세톤 38ml, 30% 과염소산 11ml의 혼합 용액을 가하고 실온에서 1시간 교반한 다음 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 추출액을 소금물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 용매를 완전히 제거하면 0.58g의 상기 화합물을 결정으로 얻는다.
분석자료는 실시예 11에서 기술한 바와 동일하다.
[실시예 14]
2,2,2-트리클로로메틸-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
실시예 8과 동일한 방법으로 2,2,2-트리클로로에틸-2-(3-벤질-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드메틸-3-부테노에이트를 사용하여 2,2,2-트리클로로에틸-3-메틸렌-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0]옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
m.p : 149-152℃(dec.)
I.R.(λmax, KBr, Cm-1) : 1765, 1760, 1670
N.M.R .(CDCI3,δ) : 3.18 & 3.66(ABq,2H,J=14Hz), 514 & 5.26(brs.2H)
[실시예 15]
P-메톡시벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트의 제조방법.
실시예 11에 기술한 방법에 의하여 P-메톡시벤질-2-(3-페녹시메틸-2-티아-6-옥소-4,7-디아자비시클로[3,2,0]헵트-3-엔-7-일)-3-요오드벤질-3-부테노에이트를 사용하여 P-메톡시벤질-3-메틸렌-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자비시클로[4,2,0] 옥탄-2-카르복실레이트를 얻는다.
m.p : 108-109℃
N.M.R .(CDCI3,δ) : 3.34(ABq,2H), 3.79(s,3H), 4.50(s,2H), 5.08-5.50(m,6H), 5.65(q,1H), 6.95-7.45(m,10H)
Claims (5)
- 다음 구조식(II)의 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸부테노에이트 유도체를 혼합 유기 용매 중에서 산수 용액과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 3-메틸렌 세팜 화합물의 제조방법.
위 각 구조식에서, R는 벤질 또는 페녹시메틸이고, R1은 벤즈히드린, P-니트로벤질, 벤질, P-메톡시벤질, 또는 2,2,2-트리 클로로에틸이며, X는 클로로, 브로모 또는 요오드이다. - 제1항에 있어서, 혼합 유기 용매가 알코올, 아세톤, 디클로메탄 및 테트라히드로푸탄 중에서 선정되는 두가지 이상의 용매의 혼합물인 방법.
- 제1항에 있어서, 산수용액이 무기산 수용액 또는 유기산 수용액인 방법.
- 제3항에 있어서, 무기산이 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 과염소산 및 아황산으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 티아졸리노아제티디논의 3-할로메틸부테노에이트 1몰당 산 5-10몰을 사용하는 방법.
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