CN101525341B - 一种3-羟基头孢化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3-羟基头孢化合物的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。该方法包括以下步骤：A、磺酰化反应；B、烯胺化反应；C、溴代反应；D、环合反应和萃取、浓缩、结晶、过滤和干燥后得到目标产物。本发明的制备方法具有操作安全、简单、工艺方法合理、成本低、环保、效率高、无副反应影响、有效的利用了原料的反应活性，提高了产品的收率和纯度，设计合理，适合大规模工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类抗生素中间体的制备方法，具体地说涉及一种3-羟基头孢化合物的制备方法；属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
自1929年英国医生Fleming发现青霉素以来，人类对抗生素的研究取得很大发展，但由于青霉素抗菌谱较窄，易引起过敏性休克和不稳定等特点，使其应用受到限制，为此，人们对青霉素的化学结构做了大量改造工作，以发现具有高效、广谱、低毒、耐酶、稳定等优点的抗生素。其中头孢类抗生素如头孢克洛、头孢布烯、头孢唑肟等是临床常用的高效抗生素，其特点是抗菌谱较广，对厌氧菌有高效；引起***反应一般比青霉素低，约为青霉素的1/4，特别是引起过敏性休克的病例比青霉素少，使用较安全；对及各种细菌产生的β-内酰胺酶，比多数半合成青霉素稳定；它的作用机制和青霉素类相同，也是阻碍转肽化作用，抑制细菌细胞壁的生成，以达到杀菌目的。3-羟基头孢化合物是合成头孢类抗生素关键中间体，其结构复杂，具有手心中心。3-羟基头孢化合物对应的醇酮互变异构体如下所示：
现有合成3-羟基头孢烯化合物主要是以半合成的方法对7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或青霉素G钾盐(PGK)进行改造而得到。其中Yoshioka，M.等人在Pure Appl.Chem.1987，59，1041andreferences therein中报道了以青霉素G钾盐(PGK)为起始原料经过5步反应获得如式(I)的化合物3-羟基头孢化合物及其对应的醇酮互变异构体；在Yoshioka，M.等人的报道中采用了剧毒化学品甲基磺酰氯作为酰化试剂，采用了“一锅烩”的技术。但从原料噻唑啉烯醇酯衍生物合成3-羟基头孢烯化合物的收率仅为70％。
Ermanno Bernasconi等人在Organic Process Research &Development 2002，6，158中介绍的3-羟基头孢烯化合物制备方法是：以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，采用二苯甲基作为酸基保护基，然后经过6步反应制得含二苯甲基酯的3-羟基头孢烯化合物。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)作为起始原料成本较高，收率低，污染严重的现象。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷，提供一种收率和纯度高，成本低，污染较小的3-羟基头孢化合物的制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种3-羟基头孢化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、磺酰化反应：在溶剂中加入结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物与对甲苯磺酰氯，搅拌溶解后，碱作用下在温度-10℃～25℃的条件下磺酰化反应生成结构式为式III的化合物；
B、烯胺化反应：将上述得到的式III化合物反应液脱水后，加入吗啉和碱在温度为-30℃～5℃的条件下烯胺化反应生成结构式为式IV的化合物；
C、溴代反应：将温度降至-60℃～-10℃，在上述烯胺化反应得到的式IV的化合物反应液加入缚酸剂，控制温度为-60℃～-10℃，加入液溴经过溴代反应0.5～5小时后生成结构式为式V的化合物反应液；
D、环合反应：将上述溴代反应后的式V的化合物反应液加入到盐酸和甲醇溶液中在温度为0℃～30℃的条件下环合反应5～10小时；萃取、浓缩、结晶、过滤和干燥后得到式I的3-羟基头孢化合物；
其中式中R1CO是氨基保护基，R2是H、对硝基苄基、间硝基苄基中的一种。
利用本发明的方法制备的3-羟基头孢化合物是头孢克洛、头孢唑肟、头孢布坦(布烯)、头孢沙啶、头孢泊肟酯和头孢罗林(Ceftaroline)等头孢类药物的关键中间体。
本发明采用噻唑啉烯醇酯衍生物在溶剂中连续经对甲苯磺酰化、烯胺化、溴代、环合，通过一锅煮反应最后结晶得到3-羟基头孢化合物。采用甲苯磺酰氯代替现有的剧毒化学品甲基磺酰氯，采用一锅煮反应避免了其它反应产生的副反应影响，有效的利用了原料的反应活性，大大提高了收率，简化了生产工艺。其中R1CO是氨基保护基如PhCH2CO基、PhOCH2CO基或相似氨基保护基。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，步骤A中所述的溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种混合。考虑到溶媒价格和可回收性，溶剂对原料和产物的溶解等方面，作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷和水的混合物。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，步骤A中所述的碱为磺酰化反应的缚酸剂，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、氨水、氨气、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶；吗啉、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中一种或多种混合。上述的碱在磺酰化反应过程中作为缚酸剂，在不仅要考虑经济性，还要考虑碱性的强弱程度的情况下，作为优选，所述的碱为氨气、氨水中的一种。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述的磺酰化反应温度为0℃～10℃。如果温度太低，水结冰严重，影响反应，如果温度过高，副反应比较严重，副反应产生的杂质也会相应增加。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，步骤B中所述的碱为烯胺化反应的缚酸剂，所述的缚酸剂为吗啉、三乙胺、二乙胺、氨水、氨气、吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶；N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺中一种或多种混合。步骤B中的碱作为烯胺化反应的缚酸剂，在该反应过程中选用吗啉为最佳，但吗啉成本太高，而选用比吗啉弱的缚酸剂，又很难降低吗啉的用量，所以作为优选所述的碱为三乙胺、二乙胺、氨水、氨气中的一种。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述的烯胺化反应的温度为-25℃～0℃，如果该反应温度过高，副反应比较严重，副反应产生杂质明显增加，如果温度低于-25℃，反应很慢，影响反应效率。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，步骤C中所述的缚酸剂为吡啶。本发明采用吡啶作为缚酸剂代替了现有技术的有机碱缚酸剂如(对甲基吗啉、吗啉和卢剔啶等)，成本低，收率高，对环境污染较小。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述的溴代反应的温度为-55℃～-15℃，溴代反应的时间为0.5～1.5小时。根据反应的杂质情况和反应速度来确定反应温度和反应时间，如果该反应温度过高，副反应比较严重，副反应产生杂质明显增加，如果温度太低，反应很慢，影响反应效率。
在上述的3-羟基头孢化合物的制备方法中，作为优选，步骤D中所述的盐酸浓度为5％～15％，所述的环合反应的温度为5℃～25℃，环合反应的时间为6～8小时。
本发明的3-羟基头孢化合物的制备方法的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的3-羟基头孢化合物的制备方法改进了3-羟基头孢化合物传统生产工艺路线，避免了反应过程中产生的副反应影响，有效的利用了原料的反应活性，提高了产率。
2、本发明的3-羟基头孢化合物的制备方法工艺具有操作安全、简单、效率高等优点，整个生产工艺过程不需要分离任何中间产物，一锅法合成目标产物3-羟基头孢化合物。
3、本发明的方法制备的3-羟基头孢化合物收率可达75％以上，纯度大于90％，是一条十分适合工业化生产的工艺方法。
4、本发明的3-羟基头孢化合物的制备方法原料来源丰富、采用的溶剂可以方便的回收套用，成本低，原料毒性较低对环境污染小。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在反应瓶中加入2000ml二氯甲烷和300g结构式为式II的化合物噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，冰水降温至0～5℃。缓慢滴加稀氨水进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测反应液中式II化合物的含量小于0.1％。去除水层，加入无水硫酸镁干燥。降温至0℃～-10℃，加入57.6g的吗啉，然后滴加三乙胺进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。烯胺化反应后用HPLC监测式III化合物对甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-15℃～-30℃，加入吡啶56g。控制温度在-15℃～-30℃，快速加入120g液溴，溴代反应1小时得到结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物的反应液注入到10％的盐酸500ml和甲醇2100ml中，再温度为0℃～10℃反应6～7小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)248.5g。收率：80％，HPLC检测纯度92％。
实施例2
在反应瓶中加入2000ml四氢呋喃和300g结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，冰水降温至5～10℃。缓慢通入氨气进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测式II化合物的含量小于0.1％。减压除去溶剂四氢呋喃，加入1500ml二氯甲烷和无水硫酸镁干燥。降温至-10℃～-20℃，加入57.6g的吗啉，然后滴加三乙胺进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。烯胺化反应后用HPLC监测对式III化合物甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-25℃～-45℃，加入吡啶56g。控制温度在-25℃～-45℃，快速加入120g液溴，溴代反应2小时结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物反应液注入到15％的盐酸400ml和甲醇2100ml中，再温度为10℃～20℃反应5～6小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)260.9g。收率：84％，HPLC检测纯度95％。
实施例3
在反应瓶中加入2000ml二氯甲烷和300g结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，冰水降温至5～10℃。缓慢滴加稀氨水进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测式II化合物的含量小于0.1％。去除水层，加入无水硫酸镁干燥。降温至-20℃～-35℃，加入57.6g的吗啉，然后通入氨气进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。反应结束后用HPLC监测式III化合物对甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-45℃～-60℃，加入吡啶56g。控制温度在-45℃～-60℃，快速加入120g液溴，溴代反应3小时结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物反应液注入到5％的盐酸700ml和甲醇2100ml中，再温度为20℃～30℃反应5～6小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物(其中R1为PhCH2基；R2为对硝基苄基)232.9g。收率：75％，HPLC检测纯度91.0％。
实施例4
在反应瓶中加入2000ml二氯乙烷和300g结构式为式II的化合物噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhOCH2基；R2为间硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，降温至-5℃～0℃。缓慢滴加稀氨水进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测反应液中式II化合物的含量小于0.1％。去除水层，加入无水硫酸镁干燥。降温至-5℃℃～5℃，加入57.6g的吗啉，然后滴加三乙胺进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。烯胺化反应后用HPLC监测式III化合物对甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-15℃～-30℃，加入吡啶56g。控制温度在-15℃～-30℃，快速加入120g液溴，溴代反应2小时得到结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物的反应液注入到10％的盐酸500ml和甲醇2100ml中，再温度为20℃～30℃反应6～7小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物(其中R1为PhOCH2基；R2为间硝基苄基)250.4g。收率：80.6％，HPLC检测纯度93％。
实施例5
在反应瓶中加入2000ml二氯甲烷和300g结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物(其中R1为PhOCH2基；R2为对硝基苄基)和对甲苯磺酰氯138.7g，搅拌溶解，冰水降温至0～5℃。缓慢滴加二乙胺进行磺酰化反应得到结构式为式III的化合物对甲苯磺酸酯，反应结束后取样检测式II化合物的含量小于0.1％。去除水层，加入无水硫酸镁干燥。降温至0℃～-10℃，加入57.6g的吗啉，然后滴加三乙胺进行烯胺化反应得到结构式为式IV的化合物。烯胺化反应后用HPLC监测对式III化合物甲苯磺酸酯的残留小于0.1％。继续降温至-20℃～-40℃，加入吡啶56g。控制温度在-20℃～-40℃，快速加入120g液溴，溴代反应3小时结构式为式V的化合物。溴代反应后将上述式V化合物反应液注入到10％的盐酸500ml和甲醇2100ml中，再温度为5℃～15℃反应8～10小时。萃取，用水900ml洗涤有机层后，在减压条件下浓缩除去溶剂。在得到的残渣中加入75％的甲醇732ml使之结晶，在3～5℃下熟化1小时后，过滤，干燥。得到式I的化合物(其中R1为PhOCH2基；R2为对硝基苄基)254.6g。收率：82％，HPLC检测纯度94％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (5)
1.一种3-羟基头孢化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、磺酰化反应：在溶剂中加入结构式为式II的噻唑啉烯醇酯衍生物与对甲苯磺酰氯，搅拌溶解后，碱作用下在温度0℃～10℃的条件下磺酰化反应生成结构式为式III的化合物反应液；所述的碱为氨水；
B、烯胺化反应：将步骤A得到的式III化合物反应液脱水后，加入吗啉和碱在温度为-30℃～5℃的条件下烯胺化反应生成结构式为式IV的化合物反应液；所述的碱为烯胺化反应的缚酸剂，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、氨气中的一种；
C、溴代反应：将温度降至-60℃～-10℃，在上述烯胺化反应得到的式IV的化合物反应液加入缚酸剂，控制温度为-60℃～-10℃，加入液溴经过溴代反应0.5～5小时后生成结构式为式V的化合物反应液；
D、环合反应：将上述溴代反应后的式V的化合物反应液加入到盐酸和甲醇溶液中在温度为5℃～25℃的条件下环合反应6～8小时；萃取、浓缩、结晶、过滤和干燥后得到式I的3-羟基头孢化合物；所述的盐酸的浓度为5％～15％；
其中式中R1CO是氨基保护基，R2是H、对硝基苄基、间硝基苄基中的一种。
2.根据权利要求1所述的3-羟基头孢化合物的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或多种混合。
3.根据权利要求1所述的3-羟基头孢化合物的制备方法，其特征在于：步骤B中所述的烯胺化反应的温度为-25℃～0℃。
4.根据权利要求1所述的3-羟基头孢化合物的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的缚酸剂为吡啶。
5.根据权利要求1或4所述的3-羟基头孢化合物的制备方法，其特征在于：步骤C中所述的溴代反应的温度为-55℃～-15℃，溴代反应的时间为0.5～1.5小时。
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