DE2748258A1 - Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen - Google Patents
Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonenInfo
- Publication number
- DE2748258A1 DE2748258A1 DE19772748258 DE2748258A DE2748258A1 DE 2748258 A1 DE2748258 A1 DE 2748258A1 DE 19772748258 DE19772748258 DE 19772748258 DE 2748258 A DE2748258 A DE 2748258A DE 2748258 A1 DE2748258 A1 DE 2748258A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- hydrazine
- temperature
- group
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
VOSS IUS · VCSSIUG · HILTL · TAUCHNER
SIEBERTSTRASSE 4 · 80OO MÜNCHEN ΒΘ ■ PHONE: (Οβθ) 47 4O 76
CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN ■ TELEX 6-98463 VOPAT D
u.Z.: M 376 · ?■ r"'". IS??
Case: KINGSBURY Case 1
SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
10
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
10
" Verfahren und Zwischenprodukte zum Dephthaloylieren von
Phthalimidoazetidinonen "
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Abspaltung von Phthaloyl-Schutzgruppen an Aminfunktionen von
Azetidinones das dadurch gekennzeichnet ist, daß man monosubstituierte
Hydrazine und gegebenenfalls eine bestimmte Reaktionstemperatur anwendet. Die Erfindung betrifft ferner
bestimmte, in diesem Verfahren entstehende Zwischenprodukte, die Phthaloyl-N -methylhydrazide darstellen. Diese Verbindungen
werden im folgenden entweder als offene oder halbe Hydrazide bezeichnet.
Azetidinone haben bekanntlich antibakterielle Aktivität, was insbesondere für Verbindungen mit bicyclischen Systemen in
ihrer chemischen Struktur gilt, z.B. Penicilline oder Cephalosporine. Der intakte Azetidinonring wird gewöhnlich
als wesentlich für die Aktivität der Endprodukte angesehen. Die Spaltung des Lactararingsist eine übliche Nebenreaktion
von nicht erfolgreichen Synthesen, die im allgemeinen inaktive offenkettige Verbindungen ergeben.
Auch eine große Anzahl monocyclischer Azetidinone wurde bereits beschrieben, die sich entweder als Zwischenprodukte
, 809818/0887
zur Herstellung bicyclischer Antibiotika eignen oder selbst Endprodukte mit antibakterieller Aktivität sind. In der
BE-PS 772 940 ist z.B. die Verwendbarkeit freier 3-Amino-4-oxoazetidine,
die zur Erläuterung der Erfindung verwendet werden, sowie die Herstellung bestimmter Phthalimido-Ausgangsmaterialien
beschrieben.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zum Dephthaloylieren von Azetidinon-Zwischenprodukten unter Verwendung von z.B.
Hydrazin, Methylamin oder Dimethylaminopropylamin bekannt; vgl. z.B. S. Wolfe et al., Can. J. of Chem. Bd. 48, S. 3572
(1970) oder die Veröffentlichung über das monocyclische antibakterielle Mittel Nocardicin in Symposium on Recent
Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Cambridge, England, 28. - 30. Juni 1976. Die Schwierigkeiten
bekannter Verfahren , die auf der Tatsache beruhen, daß "die Azetidinon-Carbonylfunktion gegenüber Hydrazin empfindlicher
ist als die Phthalimido-Carbonylgruppe" sind bei S. Kukolja et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 97, S. 5582 (1975)»
zusammenfassend behandelt. Bei Kukolja ist auch beschrieben, daß Hydrazin und Methylhydrazin ein Phthalisoimid-Derivat
spalten.
Es wurde nun Überraschenderweise gefunden, daß Methylhydrazin mit Phthalimidoazetidinonen bei niedriger Temperatur
leicht ein N -Methylphthaloylhydrazid-Zwischenprodukt bildet,
das bei höheren Temperaturen in guter Ausbeute, z.B. 75 bis 90prozentiger Gesamtausbeute, spontan zu den gewünschten
Aminoazetidinonen aufspaltet.
30
30
809818/0887
11
NH,
Γ·
III
IV
in den vorstehenden Formeln sollen R1 und R2 sowohl getrennt
als auch kombiniert zu einer bicyclischen Azetidinonstruktur
keine Zentren aufweisen, die mit Methylhydrazin unter den Reaktionsbedingungen reagieren können.
Im Verfahren der Erfindung werden die besten Ergebnisse in der Monolactamreihe erzielt, in der R1 der Rest: -COOY oder
-CH2OZ ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methoxybenzyl-(EMB),
Benzhydryl-(BH), Trityl- oder Glykolsäure- oder Thioglykolsäureestergruppe
bedeutet, z.B. den Rest:
OH
SCOCH, SCN
-CH-CO2X oder -CH-CO2X
Y einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Methoxybenzyl-, Halogenbenzyl-, Phenyl- oder
2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt, Z einen niederen Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkanoyl-
809818/0887
rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mesyl- (CHvSO2-),
Tosyl- (p-tolyiSOg-) oder Benzylgruppe bedeutet und X eine
leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe ist, z.B. eine Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- oder eine
andere, bei J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry11, Plenum (1973^ beschriebene Gruppe.
Die Verbindungen sind in der 2,3-Stellung des Azetidinonrings
vorzugsweise eis-ständig. Die als offene oder halbe Hydrazide bezeichneten Zwischenprodukte der Struktur II,
bei denen R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, sind
neu und als solche Gegenstand der Erfindung. Die offenen Hydrazid-Zwischenprodukte (II) sind gegenüber Wärme und auch
bei längerem Stehen bei Raumtemperatur selbst in trockener Form instabil. Um die Zwischenprodukte in stabilerer Form
zu isolieren, kann man das Hydrazid z.B. mit Acetanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid N-acylieren.
Man kann aber auch das Reaktionsgemisch als solches mit einem Acylierungsmittel unter Bildung des N-Acylderivats
umsetzen. Hierbei kann eine Vielzahl von Acylierungsmitteln eingesetzt werden.
Die Ausgangsmaterialien (I) werden nach dem Verfahren der BE-PS 772 940 hergestellt. Verbindungen, bei denen R2 ein
Glykolat-ähnlicher Ester ist, werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung, bei der R2 ein Wasserstoffatom ist, mit
Butyllithium zur N-Lithiumverbindung umsetzt und diese dann weiter mit einem Glyoxalatester zu der gewünschten Verbindung
umsetzt.
Die erfindungsgemäße Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Phthalimidoazetidinon (I) in einem inerten organischen
Lösungsmittel auflöst, in dem die Reaktanten bei der Reaktionstemperatur,
d.h. im gekühlten Zustand, löslich sind.
Die Temperatur kann etwa -80 bis 00C, vorzugsweise etwa -80
bis -25°C, betragen. Vorzugsweise führt man die Reaktion
809818/0807
27A8258 bei Umgebungstemperatur in einem Trockeneis-Lösungsmittelbad
durch. Das Methylhydrazin wird dem gekühlten Reaktionsgemisch in stöchiometrischer Menge oder vorzugsweise im Überschuß
zugegeben. Hierbei kommt es sofort zu einer Reaktion, deren Fortschritt durch DUnnschichtchromatographie, z.B.
unter Verwendung von Silicagel und 10 % Äthylacetat/Chloroform, gemessen wird. Falls die Reaktion in überschaubar
kurzer Zeit nicht vollständig ist, erhöht man die Reaktionstemperatur vorsichtig auf Raumtemperatur, wobei der Reak-
tionsfortschritt bei eventueller Zugabe von weiterem Methylhydrazin dauernd überprüft wird. Das als Zwischenprodukt
entstehende Phthaloyl-N -methylhydrazid (II) wird gegebenenfalls
durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ohne Erwärmen isoliert. Es kann auf übliche V/eise
gereinigt werden.
Das Hydrazid-Zwischenprodukt wird vorzugsweise ohne Isolierung auf Temperaturen von etwa Raumtemperatur (etwa 25 bis
300C) bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder mäßiger
Dampfbadtemperatur (40 bis 75°C) erwärmt, um das Phthaloylhydrazid abzuspalten. Verwendet man als Reaktionslösungsmittel
das bevorzugte Methylenchlorid oder Chloroform, so kann der Reaktionsverlauf durch das Auftreten eines körnigen
Feststoffs überprüft werden, der das Nebenprodukt Methylphthaloylhydrazid (IV) darstellt. Die Reaktionstemperatur
beträgt daher etwa 25 bis 750C, vorzugsweise etwa 30 bis 500C. Die Reaktionszeit reicht von etwa 10 Stunden
bei Raumtemperatur bis etwa 1/2 bis 3 Stunden bei 750C.
Für die Gesamtreaktion können verschiedene Lösungsmittel verwendet werden, bevorzugt sind jedoch halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und Methylenchlorid, Alkohole, wie Äthanol oder Methanol,
Äther, wie Tetrahydrofuran, und Amide, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid.
809818/0887
Neben Methylhydrazin können auch einbasige Säureadditionssalze aus Hydrazin und einem Moläquivalent einer organischen
oder anorganischen Säure als Dephthaloylierdungsmittel verwendet
werden. Beispiele für derartige Salze sind Hydrazinacetat, -propionat, -hydrochlorid, -hydrojodid, -formiat,
-nitrat und -methylsulfonat. Mit Hydrazinacetat kann die Reaktion
z.B. bei Raumtemperatur durchgeführt werden, während bei Methylhydrazin niedrigere Temperaturen angewandt werden.
Dies kann auf der geänderten Reaktivität der Hydrazinbase in Form eines einbasigen Salzes beruhen. Das offene Hydrazid-Zwischenprodukt
wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern die Reaktion wird gegebenenfalls an diesem Punkt auf übliche
Weise unterbrochen.
Im Verfahren der Erfindung können beliebige substituierte
Hydrazine, deren Funktionalität an einem Stickstoffatom entweder durch Substitution mit einem organischen Rest, z.B.
einem niederen Alkylrest, oder durch Salzbildung, z.B. als niederes Alkanoat, geändert worden ist, eingesetzt werden.
Die Wahl richtet sich hierbei nach der Löslichkeit des Hydrazinderivate in den Lösungsmitteln, der Reaktivität des
Hydrazins und der Arbeitstemperatur. Die Temperatur kann z.B. im Bereich von etwa Trockeneistemperatur bis zu mäßigen
Rückflußtemperaturen, z.B. etwa 75°C, gewählt werden, wobei der Bereich von etwa -50°C bis Raumtemperatur bevorzugt ist.
Als handelsübliche Reagent!en sind Methylhydrazin und Hydrazinacetat
bevorzugt. Andere geeignete Hydrazine sind im Handbook of Chemistry and Physics 56th Ed., CRC Press
(1975-1976) beschrieben.
Die Verwendung modifizierter Hydrazine zur Dephthaloylierung von Azetidinonen hat den Vorteil, daß sie leichter handhabbar
und vielseitiger als Hydrazin selbst sind. Sie können z.B. genau ausgewogen werden und sind in organischen Lösungsmitteln
löslicher. Aus dem letztgenannten Grund kann die
Reaktion über die Temperatur gesteuert werden, da sie nicht
809818/0887
durch den Gefrierpunkt von Yfasser beschränkt wird, das üblicherweise
als Lösungsmittel für Hydrazinreaktionen verwendet wird. Hydrazinacetat wird z.B. meist in einem Lösungsmittelsystem
aus Methylenchlorid oder Chloroform und Methanol verwendet. Methylhydrazin wird in Methylenchlorid
oder Chloroform eingesetzt.
Das Verfahren der Erfindung eignet sich zur Herstellung synthetischer Antibiotika; vgl. die Veröffentlichung von
Kukolja. Die antibakteriellen Endprodukte, die z.B. aus den
erfindungsgemäß hergestellten 3-Aminoazetidinonen erhalten
werden, weisen Acylamino gruppen auf, z.B. die aus der Cephalosporinchemie bekannten 7-Acylaminogruppen oder die
aus der Penicillinchemie bekannten 6-Acylaminogruppen.
Spezifische Gruppen dieser Art sind die D-Phenylglycylamino-7-Substituenten,
wie sie bei Ampicillin oder Cephalexin vorhanden sind, oder die Mandelylaminosubstituenten, wie sie
bei Cefamandol vorhanden sind. Die N-acylierten Verbindungen mit antibiotischer Aktivität werden auf übliche bekannte
Weise hergestellt.
Der Reaktionsverlauf im erfindungsgemäßen Verfahren ist
überraschend, da die eingesetzten Phthalimidoazetidinone Substituenten aufweisen, die eigentlich gegenüber Hydrazinen
reaktiv sein sollten, z.B. Carbonsäureester-, Mesylat- oder Tosylatgruppen. In Gegenwart derart empfindlicher funktioneller
Gruppen wird die Reaktion bei möglichst niedriger Temperatur durchgeführt, wobei man den Reaktionsverlauf
durch Dünnschichtchromatographie fortlaufend überprüft. Die Phthalimidoazetidine enthalten vorzugsweise keine reaktiven
Gruppen, z.B. stark saure Gruppen, es sei denn, die Reaktion an diesen Zentren ist ebenfalls erwünscht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. 35
809818/0887
Beispiel 1 5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dlmethoxybenzylarain und 3,17 g
(0,036 Mol) dyoxylsäuremethylester werden 2 Stunden bei 0
bis 5°C in Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid kondensiert. Das entstehende Imin
wird in 800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Nach Zugabe von 5,4 ml Triäthylamin tropft man
eine Lösung von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid
(J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, S. 1856 (1949)) in 80 ml
Methylenchlorid zu. Nach 2stUndigem Rühren wird die Lösung eingeengt und dann mit Wasser, verdünnter Salzsäure und
verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten organischen Phase erhält man cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbon-
säuremethylester, der mit Äther digeriert wird. Ausbeute
6,4 g (50 %).
8,0 g des vorstehenden Lactams werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und unter Stickstoff in einem Trockeneis-Aceton-Bad
gekühlt, worauf man 1,1 g Methylhydrazin zugibt. Nach 20minütigem Rühren entfernt man die flüchtigen Bestandteile
mit einer Pumpe, wobei 8,3 g des offenen Hydrazid-Zwischenprodukts
(II, R1 =» -COgOH,; R2 = EMB) erhalten werden.
3,5 g der festen Verbindung in 50 ml Chloroform werden 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann über Nacht
stehengelassen. Die feste Verbindung (IV) wird abfiltriert und der Überstand wird zu einem gelben öl eingedampft, das
hauptsächlich aus der cis-3-Aminoverbindung besteht, und gegebenenfalls an einer Sllicagelsäule mit Chloroform/Isopropanol
gereinigt werden kann. Durch Digerieren des Öls mit Petroläther erhält man einen Feststoff.
Das gelbe öl wird in 25 ml auf O0C abgekühltem Methylenchlorid
mit 1,3g Phenoxyacetylchlorid und 1 ml Triäthylamin umgesetzt, wobei das 3-Phenoxyacetamidoderivat entsteht,
F. 114,5 bis 115,5°C.
L 809818/0887
Ein Gemisch aus 4,16 g (22,7 mMol) Benzhydrylamin und wasserfreiem
Magnesiumsulfat in 50 ml Dichlormethan wird bei 250C mit einer Lösung von 2,96 g (22,7 mMol) Glyoxylsäuren-butylester
in 50 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und
dann filtriert. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das Imin-Zwischenprodukt.
0,03 Mol der Verbindung werden mit einem geringen Überschuß N-Phthalimidoacetylchloric! in Gegenwart von Triäthylamin in
Methylenchlorid wie in Beispiel 2 zu cis-1-Benzhydryl-3-phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester
umgesetzt.
0,005 Mol des Esters werden dann mit überschüssigem Methylhydrazin
(0,006 Mol) in Methylenchlorid bei -75 bis -80°C zum Halbhydrazid umgesetzt, das durch Abdampfen der flüchtigen
Bestandteile unter vermindertem Dr^ick isoliert wird
(II, R1 = -COpC^Hg; Rp = BH). Das Reaktionsgemisch wird dann
gegebenenfalls 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, worauf man filtriert und die Reaktionsflüssigkeit abtrennt. Durch
Eindampfen der gewaschenen organischen Extrakte erhält man cis-i-Benzhydryl^-araino^-oxo^-azetidincarbonsäure-nbutylester.
Ein Gemisch aus 250 mg cis-1-Benzhydryl-3-phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester,
473 mg (1,75 mMol) Kaliumpersulfat, 307 mg (0,858 iaMol) Dinatriumphosphat-dodecahydrat,
9,2 ml Wasser und 8,4 ml Acetonitril wird gründlich mit Argon entgast und dann 3 Stunden unter Argon
auf 80 bis 85°C erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und entfernt das Acetonitril in einem Rotationsverdampfer.
Der wäßrige Rückstand wird mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalz-
L 809818/0887 -*
lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei roher cis-3-Phthalimido-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester
entsteht.
100 mg des Esters werden in Chloroform bei Trockeneis/Aceton-Temperatur
mit überschüssigem Methylhydrazin umgesetzt, wobei man auf Raumtemperatur erwärmen läßt. Ein Teil des
Reaktionsgemische wird über Nacht unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Halbhydrazid (II, R1 = -CO2C^Hg;
R2 = H) entsteht. Durch 3-stündiges Erhitzen des restlichen
Reaktionsgemischs auf 35°C erhält man cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidincarbonsäurebutylester.
Die Reaktion kann auf ähnliche Weise auch unter Verwendung des Carbonsäuremethylesters durchgeführt werden.
In den Reaktionen der Beispiele 1 bis 3 können auch verschiedene methoxysubstituierte Benzyl- oder Polyphenylmethylamine
eingesetzt werden, z.B. 4-Methoxybenzhydrylamin, 4,4'-Dimethoxybenzhydrylamin, 2,3-Dimethoxybenzhydrylamin,
2,2·, 4,4'-Tetramethoxybenzhydrylamin, Tritylamin, 4-Methoxybenzylamin
oder 4-Nitrobenzylamin. Auch äquimolare Mengen anderer Glyoxylsäureester können verwendet werden, z.B. der
Benzyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Trichloräthyl- oder p-Methoxybenzylester.
Hierbei entstehen die entsprechenden Halbhydrazide: 3-Amino-4-oxo-2-azetidincarbonsäurealkylester oder
die N-Benzyl- bzw. Polyphenylmethylderivate. Diese Verbindungen
stellen Zwischenprodukte dar, die auf bekannte V/eise in aktive mono- oder bicyclische antibakterielle Produkte
überführt werden können.
Beispiel 5
Eine Lösung von 8,0 g cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester
in Methylenchlorid wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter Stickstoff ge-
L 809818/0887 -J
kühlt und auf einmal mit 1,1 g 98prozentigem Methylhydrazin versetzt. Hierbei färbt sich das Reaktionsgemisch gelb.
Nach 20minütigem Rühren läßt man die Temperatur steigen. Die Dünnschichtchromatographie weist auf eine unvollständige
Reaktion hin. Nach erneutem Abkühlen des Reaktionsgemischs auf -780C gibt man weitere 3 ml Methylhydrazin zu. Die Reaktion
ist praktisch vollständig. Durch Abdampfen des Lösungsmittels über Nacht unter vermindertem Druck ohne Erwärmen
erhält man 8,3 g (89 %) eines weißen Feststoffs. Die Dünnschichtchromatographie mit 5 % Methanol in Chloroform
zeigt ein Hauptprodukt (R^^ 0,4) und verschiedene Nebenprodukte
mit niedrigerem R^-V/ert an.
CH N Analyse (0A) ber.: 56,72 5,57 11,91.
gef.: 56,87 5,64 12,00.
Das Material ist das Phthaloyl-N -methylhydrazid
(II, R1 = -CO2CH3, R2 = EMB).
Eine Lösung von 3,5 g des Halbhydrazids in 50 ml Chloroform
wird 30 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Ein zweiter Anteil wird über Nacht ohne Erwärmen bei Raumtemperatur
gerührt. Durch Filtration und Eindampfen erhält
man in beiden Fällen die freie Aminoverbindung. 25
Eine Lösung von 2,6 g (0,0055 Mol) cis-3-Phthalimido-i-(2,4-trimethoxybenzyl)-4-oxo-2-mesyloxymethylazetidin,
das durch Reduktion der 2-Carbomethoxyverbindung mit Natriumborhydrid
und Umsetzen der entstehenden 2-Hydroxymethylverbindung mit Methylsulfonylchiοrid erhalten worden ist, in
150 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Rühren in
einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und auf einmal mit 0,25 g 98prozentigem Methylhydrazin versetzt. Hierauf läßt
man das Reakti ons gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen.
Das entstehende Nebenprodukt (IV) wird abgetrennt,
L 809818/0687
worauf man die organische Lösung dreimal mit je 50 ml 3 η Salzsäure wäscht. Die wäßrige Fraktion wird mit Methylenchlorid
extrahiert und dann mit lOprozentiger Natronlauge auf pH 8 neutralisiert. Die organische Substanz wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Durch Trocknen der Extrakte und Eindampfen erhält man die gewünschte Aminomesylverbindung
als gelbes öl (84 %). Die Dünnschichtchromatographie
an Silicagel mit 5 % Methanol/Chloroform ergibt einen Hauptfleck
bei R^**0,3.
10
10
5,01 g (0,03 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und 0,036 Mol
Glyoxylsäurebenzylester werden wie in Beispiel 1 2 Stunden bei 0 bis 5°C kondensiert. Das entstehende Imin wird in
800 ml Methylenchlorid gelöst und in einem Eisbad gekühlt, worauf man 5,4 ml Triäthylamin zugibt und dann eine Lösung
von 7,54 g (0,0338 Mol) N-Phthalimidoacetylchlorid
J. Amer. Chem. Soc, Bd. 71, S. 1856 (1949) in 80 ml Methy- '
lenchlorid zutropft. Nach 2stündigem Rühren engt man die
Lösung ein und wäscht mit Wasser, verdünnter Salzsäure und verdünnter Bicarbonatlösung. Durch Eindampfen der getrockneten
organischen Phase erhält man cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidin-2-carbonsäurebenzylester,
der gegebenenfalls an Silicagel mit 10 % Äthylacetat/Chloroform
gereinigt werden kann.
1 g des rohen Phthalimidoprodukts wird in Chloroform bei -500C mit überschüssigem Methylhydrazin zu dem halben oder
offenen Hydrazid (II, R1 « -CO2GHgCgHc, R2 = DMB) umgesetzt,
das beim Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur die gewünschte
Aminoverbindung ergibt.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 12,0 g (0,28 Mol) cis-3-Phthalimido-4-carbomethoxy-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on in 900 ml was-
• ■
serfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff in einem
809818/0887
Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt und innerhalb 5 bis 10 Minuten mit 15g (0,36 Mol) Methylhydrazin versetzt. Unter weiterer
Kühlung rührt man über Nacht, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur steigt. Das unlösliche Nebenprodukt (IV) wird
abfiltriert und die Mutterlauge mit weniger als 300 ml 3 η Salzsäure extrahiert. Hierauf wäscht man die wäßrige Lösung
mit Methylenchlorid, kühlt ab und stellt mit 10prozentiger Natronlauge einen pH von 7,5 ein. Die entstehende trübe
Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet. Beim Eindampfen erhält man ein blaßgelbes Öl, das beim Digerieren
mit Petroläther 70,5 g (86 %) eines weißen Feststoffs
ergibt.
Eine Lösung von 12,7 g cis^-Phthalimido^-carbomethoxy-i-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on
in 75 ml wasserfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
2,81 g Hydrazinacetat in 20 ml wasserfreiem Methanol vermischt. Nach 45minütigem Rühren klärt sich die Aufschlämmung.
Nach weiterem Rühren über einige Stunden zeigt der weiße Niederschlag an, daß eine Reaktion stattgefunden hat.
Die dünnschichtchromatographisehe Analyse weist jedoch auf
eine unvollständige Reaktion hin, so daß das Gemisch v/eitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Hierauf filtriert
man das Gemisch, um das Phthalylhydrazin abzutrennen. Das Filtrat wird zu einem Öl eingedampft, das in Äthylacetat
aufgenommen und dreimal mit je 25 ml 3 η Salzsäure gewaschen wird. Bei der Neutralisation mit einer Carbonatlösung auf
pH 8,0 erhält man eine wäßrige Lösung, die gründlich mit Methylenchlorid extrahiert wird. Beim Eindampfen der getrockneten
Extrakte erhält man ein klares Öl, das sich im Vakuum verfestigt. Durch Digerieren mit Petroläther erhält
man 7,5 g cis-3-Amino-4-carbomethoxy-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-azetidin-2-on,
das mit einer authentischen Probe identisch ist und dünnschichtchromatographisch rein ist.
609818/0887
Claims (11)
1. Verfahren zum Dephthaloylieron von Phthaliraidoazetidi-2Q
nonen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phthalimidoazetidinon mit einem Hydrazin, dessen Reaktivität
gegenüber dem Ausgangshydrazin durch Monosubstitution mit einem organischen Rest oder durch Bildung eines einbasigen
Salzes geändert worden ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in dem die Reaktanten bei der Reaktionstemperatur
löslich sind, bei Temperaturen von etwa -80 bis 75°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3Q man als Phthalimidoazetidinon ein monocyclisches Azetidinön
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Reaktionsstufe eine Temperatur von etwa
-80 bis O0C, in der zweiten Reaktionsstufe eine Temperatur
von etwa Raumtemperatur und als Hydrazin Methylhydrazin anwendet .
809818/0887
ORIGINAL INSPECTED
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur etwa Raumtemperatur beträgt und
das Hydrazin Hydrazinacetat ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phthalimidoazetidinon
cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-4-oxoazetidinon-2-carbonsäuremethylester
verwendet.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phthalimidoazetidinon
cis-1 - (2,4-Dimethoxybenzyl) ^-phthalimido^-oxoazetidin^-
carbonsäurebenzylester verwendet.
7.
Verbindung der Formel
CH3-N-NH2
in der R1 den Rest -COOY oder -CH2OZ bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methoxybenzyl-, Benzhydryl- oder
Tritylgruppe oder den Rest:
OH
-CH-CO2X,
SCOCH,
I ·?
-CH-CO2X
oder
SCN
-CH-CO
2x
darstellt,
Y ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, Phenyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe
ist,
809818/0887
Γ
Z einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Mesyl-, Tosyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X eine leicht
abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der Rest -COOCH, und R2 eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe
ist.
9· Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
daß R1 der Rest -COOCHj und R2 ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der Rest: -COOCH2C^He und R2 eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe
ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R1 der Rest: -CH20mesyl und R2 eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe
ist.
809818/0887
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/737,297 US4085100A (en) | 1976-11-01 | 1976-11-01 | Intermediate for dephthaloylation of azetidinone compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2748258A1 true DE2748258A1 (de) | 1978-05-03 |
Family
ID=24963353
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772748258 Withdrawn DE2748258A1 (de) | 1976-11-01 | 1977-10-27 | Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4085100A (de) |
JP (1) | JPS5356696A (de) |
DE (1) | DE2748258A1 (de) |
FR (1) | FR2369258A1 (de) |
GB (1) | GB1592878A (de) |
IE (1) | IE45717B1 (de) |
NL (1) | NL7711945A (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0187500A1 (de) * | 1984-12-20 | 1986-07-16 | The Upjohn Company | Monobactame |
US4883869A (en) * | 1984-12-20 | 1989-11-28 | The Upjohn Company | Novel beta-lactams containing amino acid substituents |
WO1992010476A1 (en) * | 1990-12-11 | 1992-06-25 | G.D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982001705A1 (en) * | 1980-11-13 | 1982-05-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4-substituted-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
FR2515182B1 (fr) * | 1981-10-23 | 1986-05-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation |
US5169945A (en) * | 1990-05-14 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Amino protecting group |
US5239069A (en) * | 1990-05-14 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Amino protecting group |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1935640A1 (de) * | 1968-07-23 | 1970-03-05 | Ciba Geigy | Alkenylmercaptoverbindungen |
GB1301720A (de) * | 1970-05-08 | 1973-01-04 | ||
US3832347A (en) * | 1971-09-21 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Imino-halides of 3-amido-2-halo-1-(1'-protected carboxy-2'-methyl-1'-propenyl)-4-azetidinones |
-
1976
- 1976-11-01 US US05/737,297 patent/US4085100A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-10-17 GB GB43095/77A patent/GB1592878A/en not_active Expired
- 1977-10-25 IE IE2172/77A patent/IE45717B1/en unknown
- 1977-10-25 JP JP12806977A patent/JPS5356696A/ja active Pending
- 1977-10-25 FR FR7732044A patent/FR2369258A1/fr active Granted
- 1977-10-27 DE DE19772748258 patent/DE2748258A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-31 NL NL7711945A patent/NL7711945A/xx not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0187500A1 (de) * | 1984-12-20 | 1986-07-16 | The Upjohn Company | Monobactame |
US4883869A (en) * | 1984-12-20 | 1989-11-28 | The Upjohn Company | Novel beta-lactams containing amino acid substituents |
WO1992010476A1 (en) * | 1990-12-11 | 1992-06-25 | G.D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
US5202344A (en) * | 1990-12-11 | 1993-04-13 | G. D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
US5314886A (en) * | 1990-12-11 | 1994-05-24 | G. D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2369258B1 (de) | 1980-06-20 |
IE45717L (en) | 1978-05-01 |
US4085100A (en) | 1978-04-18 |
GB1592878A (en) | 1981-07-08 |
FR2369258A1 (fr) | 1978-05-26 |
JPS5356696A (en) | 1978-05-23 |
NL7711945A (nl) | 1978-05-03 |
IE45717B1 (en) | 1982-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3018590A1 (de) | Bisester von methandiol mit penicillinen und penicillansaeure-1,1-dioxid | |
CH634579A5 (en) | Process for preparing cephem compounds | |
DE2451480C2 (de) | ||
DE2728588A1 (de) | Neue penicillansaeurederivate | |
DE2748258A1 (de) | Verfahren und zwischenprodukte zum dephthaloylieren von phthalimidoazetidinonen | |
DE2462383A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibiotischen mitteln | |
DE60012196T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Naphthyridin-3-carbonsäurederivaten | |
DE3008257C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern | |
AT328085B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
EP0722946B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Formyl-Cephem-Derivaten | |
DE2151530C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren | |
DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
DE2412598C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycephalosporinen bzw. 6-Alkoxypenicillinen | |
DE3035259A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2355210A1 (de) | Verfahren zum epimerisieren von antibiotischen verbindungen mit beta-lactamstruktur | |
DD209835A5 (de) | Verbessertes verfahren zur herstellung von penicillansaeureestern | |
DE2345236A1 (de) | Quaternaere ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2215039A1 (de) | Neue Acyloxyalkylesterderivate von Penicillin und Cephalosporin | |
DE2440142A1 (de) | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3507592A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-exomethylencepham-derivaten | |
DE2012022C3 (de) | Pivaloyloxymethyl- a -amino-phydroxybenzylpenicillinat und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2503394A1 (de) | Verfahren zur herstellung von antibakteriellen mitteln | |
DE2534337A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6-aminopenicillansaeure, 7-aminocephalosporansaeure und in 3-stellung substituierten derivaten der 7-aminocephalosporansaeure | |
EP0129509B1 (de) | Triazol(2,3-c)(1,3)benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |