JPS609516B2 - セフエム骨格の環化製法 - Google Patents
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【発明の詳細な説明】
この発明はQ〔(4ーメルカプトまたは置換チオ)−3
一(アミノまたは置換アミノ)‐2ーオキソアゼチジン
−1ーイル〕一Q−(2ーハロー1一層襖アルキリデン
または2ーハロー1一置換アルキル)酢酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体を濠化反応に付して7一(ア
ミノまたは置換アミ/)−3−置換−(セフェムまたは
セフアム)−4ーカルボン酸またはそのカルボキシ基に
おける誘導体を製造する方法に関する。
一(アミノまたは置換アミノ)‐2ーオキソアゼチジン
−1ーイル〕一Q−(2ーハロー1一層襖アルキリデン
または2ーハロー1一置換アルキル)酢酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体を濠化反応に付して7一(ア
ミノまたは置換アミ/)−3−置換−(セフェムまたは
セフアム)−4ーカルボン酸またはそのカルボキシ基に
おける誘導体を製造する方法に関する。
この発明の原料物質である前記アゼチジン酢酸譲導体に
おいて:4位の置換チオ基における置換基としては有機
または無機酸から誘導されたアシル基、アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基ならびに脂肪族または芳香族の
メルカプト基など4位のメルカプト基の保護基であって
、望ましくは後に容易に除去できる基を例示することが
できる。
おいて:4位の置換チオ基における置換基としては有機
または無機酸から誘導されたアシル基、アルキル基、ア
ラルキル基、アリール基ならびに脂肪族または芳香族の
メルカプト基など4位のメルカプト基の保護基であって
、望ましくは後に容易に除去できる基を例示することが
できる。
更に具体的にはアシル基〔炭酸アシル基(アルコキシカ
ルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニルなど)、硫酸アシル基などの無機アシル基;ア
ルカノィル、アラルカノィル、アロイル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニルなどの有機アシル基〕、ア
ルキル基(メチル、エチルなど)、アラルキル基(ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチルなど)、アリール基
(フヱニル、チェニル、ピリジルなど)、脂肪族または
芳香族のメルカプト基(メチルチオ、エチルチオ、シク
ロプロピルメチルチオ、ベンジルチオ、ピリジルメチル
チオ、○ーニトロフエニルチオ、2ーメチルー1・3・
4ーチアジアゾール−5ーイルチオ、ベンゾチアゾール
ー2ーイルチオ、キノリンー2−イルチオ、アセチルチ
オなど)のほかにアミノ(プロピルアミノ、アニリノな
ど)その他の基を例示できる。これらの基はし、ずれも
可能な場合にはハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭
素基その他の置換基を有していてもよく、また不飽和結
合を有していてもよい。特に炭酸アシル基、硫酸アシル
基、アラルキル基、脂肪族または芳香族のチオ基、アミ
ノ基など緩和な分解反応によりメルカプト基、チオ・ラ
ジカル、スルフェニル・アニオンなどを作り得る基は望
ましい。3位のアミノ基または置換アミノ基におけるア
ミノ置換基は天然または合成ペニシリンならびにセフア
ロスポリンの化学における公知の側鎖を構成するァミノ
置換基またはそれと均等なものも含むものとする。
ルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカ
ルボニルなど)、硫酸アシル基などの無機アシル基;ア
ルカノィル、アラルカノィル、アロイル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニルなどの有機アシル基〕、ア
ルキル基(メチル、エチルなど)、アラルキル基(ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチルなど)、アリール基
(フヱニル、チェニル、ピリジルなど)、脂肪族または
芳香族のメルカプト基(メチルチオ、エチルチオ、シク
ロプロピルメチルチオ、ベンジルチオ、ピリジルメチル
チオ、○ーニトロフエニルチオ、2ーメチルー1・3・
4ーチアジアゾール−5ーイルチオ、ベンゾチアゾール
ー2ーイルチオ、キノリンー2−イルチオ、アセチルチ
オなど)のほかにアミノ(プロピルアミノ、アニリノな
ど)その他の基を例示できる。これらの基はし、ずれも
可能な場合にはハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭
素基その他の置換基を有していてもよく、また不飽和結
合を有していてもよい。特に炭酸アシル基、硫酸アシル
基、アラルキル基、脂肪族または芳香族のチオ基、アミ
ノ基など緩和な分解反応によりメルカプト基、チオ・ラ
ジカル、スルフェニル・アニオンなどを作り得る基は望
ましい。3位のアミノ基または置換アミノ基におけるア
ミノ置換基は天然または合成ペニシリンならびにセフア
ロスポリンの化学における公知の側鎖を構成するァミノ
置換基またはそれと均等なものも含むものとする。
この置換基は一般に4位メルカプト基とQ位側鎖におけ
る閉環反応とは直後関連がないので広範囲な変化が可能
である。代表的なァミノ置換基は炭化水素基(メチル、
プロピル、第三級ブチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、アルキリデン、ベンジリデン、o−オキシベ
ンジリデンなど)、シリル基(トリアルキルシリルなど
)、スルフェニル基(oーニトロフェニルスルフェニル
など)、アシル基〔炭酸アシル基(アルコキシカルボニ
ル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ノレ、アリールオキシカルボニルなど)、硫酸アシル基
、りん酸アシル基(ホスホニル、ジアルコキシホスホニ
ノレ、チオホスホニルなど)、その他の無機アシル基ま
たはアルカノィル、シクロアルカノイル、アラルカノイ
ル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルキルホスホニル、その他の有機アシル基〕など
のァミノ置換基であって可能な場合にはハロゲン、硫黄
基、酸素基、窒素基、炭素基、その他の置換基を有して
いてもよくまた不飽和結合を有していてもよい。
る閉環反応とは直後関連がないので広範囲な変化が可能
である。代表的なァミノ置換基は炭化水素基(メチル、
プロピル、第三級ブチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル、アルキリデン、ベンジリデン、o−オキシベ
ンジリデンなど)、シリル基(トリアルキルシリルなど
)、スルフェニル基(oーニトロフェニルスルフェニル
など)、アシル基〔炭酸アシル基(アルコキシカルボニ
ル、ハロアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ノレ、アリールオキシカルボニルなど)、硫酸アシル基
、りん酸アシル基(ホスホニル、ジアルコキシホスホニ
ノレ、チオホスホニルなど)、その他の無機アシル基ま
たはアルカノィル、シクロアルカノイル、アラルカノイ
ル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルキルホスホニル、その他の有機アシル基〕など
のァミノ置換基であって可能な場合にはハロゲン、硫黄
基、酸素基、窒素基、炭素基、その他の置換基を有して
いてもよくまた不飽和結合を有していてもよい。
またアジド、ィソシアトナト、ィソシアノ基などアミノ
またはァミド基に変換できる基も置換ァミノ基の定義に
含めるものとする。アミノ置換基の中でも、特に天然の
べニシljンにおける側鎖に含まれるアシル基(フェノ
キシアセチル、フエニルアセチル、ヘプタノイルなど)
および容易に除去し得る置換基(トリチル、ベンジリデ
ン、フタロイル、アリールスルフエニル、トリメチルシ
リル、2・2・2−トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、フエノキシアセチル、フヱニ
ルアセチルなど)、目的化合物に有利な作用をもたらす
基に容易に変形し得る基(N−第三級ブトキシ−Q−フ
ェニルグリシル、Q一(3ーカルベトキシー2ープoベ
ンー2ーイルアミノ)ーフエニルアセチル、Qーアジド
フェニルアセチルなど)は製造上重要である。
またはァミド基に変換できる基も置換ァミノ基の定義に
含めるものとする。アミノ置換基の中でも、特に天然の
べニシljンにおける側鎖に含まれるアシル基(フェノ
キシアセチル、フエニルアセチル、ヘプタノイルなど)
および容易に除去し得る置換基(トリチル、ベンジリデ
ン、フタロイル、アリールスルフエニル、トリメチルシ
リル、2・2・2−トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、フエノキシアセチル、フヱニ
ルアセチルなど)、目的化合物に有利な作用をもたらす
基に容易に変形し得る基(N−第三級ブトキシ−Q−フ
ェニルグリシル、Q一(3ーカルベトキシー2ープoベ
ンー2ーイルアミノ)ーフエニルアセチル、Qーアジド
フェニルアセチルなど)は製造上重要である。
置換アミノ基が環状基を形成して例えば4−オキソ−3
−ィミダゾリジニル基などとなっていてもよい。反応性
置換基は公知の方法で保護しておくことができる。これ
らの基は生成物であるセフェム化合物においては7位の
置換基に相当するが反応条件下で一部変化を受ける場合
もある。3位のアミノ基と4位のアシルチオ基がアシル
基を共有した形の化合物である3−置換−4−チアー2
16ージアザ−7ーオキソピシクロ〔3・210〕へプ
ト−2ーェン−6−ィル酢酸なども前記Q−(4−アシ
ルチオ−3−アミノ−2ーオキソアゼチジンー1−イル
)−Q−(置換または非置換)酢酸の定義の範囲内に含
めるものとする。
−ィミダゾリジニル基などとなっていてもよい。反応性
置換基は公知の方法で保護しておくことができる。これ
らの基は生成物であるセフェム化合物においては7位の
置換基に相当するが反応条件下で一部変化を受ける場合
もある。3位のアミノ基と4位のアシルチオ基がアシル
基を共有した形の化合物である3−置換−4−チアー2
16ージアザ−7ーオキソピシクロ〔3・210〕へプ
ト−2ーェン−6−ィル酢酸なども前記Q−(4−アシ
ルチオ−3−アミノ−2ーオキソアゼチジンー1−イル
)−Q−(置換または非置換)酢酸の定義の範囲内に含
めるものとする。
また3位のアミノ基は酸(有機酸または無機酸)と塩を
形成してもよい。前記アゼチジン酢酸のカルボキシ基に
おける誘導体としてはェステル〔アルキルェステル(メ
チル、エチル、トリクロロエチルーエステルなど)アラ
ルキルエステル(ベンジル、メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフエニルメチル、トリチルーエステルなど
)、アリールエステル(フエニル、ナフチルーェステル
など)、金属ェステル(トリメチルシリル、トリ〆チル
すず−エステルなど)、その他のェステル、酸無水物、
塩(ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム−塩など)、チオールェステル、アミド、ヒドラジド
、アジドなどのカルボキシ誘導体である。
形成してもよい。前記アゼチジン酢酸のカルボキシ基に
おける誘導体としてはェステル〔アルキルェステル(メ
チル、エチル、トリクロロエチルーエステルなど)アラ
ルキルエステル(ベンジル、メトキシベンジル、ニトロ
ベンジル、ジフエニルメチル、トリチルーエステルなど
)、アリールエステル(フエニル、ナフチルーェステル
など)、金属ェステル(トリメチルシリル、トリ〆チル
すず−エステルなど)、その他のェステル、酸無水物、
塩(ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム−塩など)、チオールェステル、アミド、ヒドラジド
、アジドなどのカルボキシ誘導体である。
これらのカルボキシ誘導体の部分には、可能な場合には
前記のようなハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭素
基その他の置換基を有していてもよくまた不飽和結合を
有していてもよい。これらのカルボキシ議導体のうち、
反応に対して不活性であって、反応後に分子中の他の部
分に不都合な変化を起さずに除去できる基(ハ。
前記のようなハロゲン、硫黄基、酸素基、窒素基、炭素
基その他の置換基を有していてもよくまた不飽和結合を
有していてもよい。これらのカルボキシ議導体のうち、
反応に対して不活性であって、反応後に分子中の他の部
分に不都合な変化を起さずに除去できる基(ハ。
アルキルーアシルアルキル、アルコキシアルキル、アシ
ルオキシアルキル、アラルキルーエステルなど、ジアル
キルヒドラジド、アルカリ金属塩、アルキルアミン塩な
ど)を含む誘導体は重要である。前記ァゼチジンー1一
酢酸のQ位における置換基である2ーハロ−1一置換ア
ルキリデン基の1位置換基はハロゲン(塩素、臭素、よ
う素など)、酸素基〔ヒドロキシ、アシルオキシ(アル
カン酸、アルゲン酸、アルキル酸、シクロアルカン酸、
アラルカン酸、アラルケン酸、芳香族カルボン酸などの
カルポン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸な
どの有機酸から誘導されたアシル基または炭酸、硫酸、
りん酸、ハロゲン酸などの無機酸から誘導されたアシル
基を有するアシルオキシ基)、アルコキシ基(メトキシ
、ヱトキシ、ィソプロピルオキシ、第三級ブトキシなど
)、アラルコキシ(ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリチルオキシなど)、アリールオキシ(フェノ
キシ、ピリジルオキシなど)〕、硫黄基〔メルカプト、
アシルチオ(アシルオキシの項に述べたアシル基を有す
るアシルチオ基)、アルキルチオ基(メチルチオ、エチ
ルチオなど)、アラルキルチオ(ベンジルチオなど)、
アリールチオ(フェニルチオ、ナフチルチオなど)〕、
窒素基〔ァミノ、アシルアミノ(ァシルオキシ基の項に
述べたアシル基を1なし、し2個有するアシルァミ/基
)、アルキルアミノ(メチルアミ/、ジェチルアミノ、
ピベリジンー1−イル、モルホリン−4ーイルなど)、
アルキルアシルアミノ(メチルアセチルアミノなど)、
アラルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジド、セミ
カルバジド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミ/、
アラルキルアミノ、アリールアミノなど〕、りん基(ジ
フェニルホスフィニルなど)、その他の1価の置換基で
ある。
ルオキシアルキル、アラルキルーエステルなど、ジアル
キルヒドラジド、アルカリ金属塩、アルキルアミン塩な
ど)を含む誘導体は重要である。前記ァゼチジンー1一
酢酸のQ位における置換基である2ーハロ−1一置換ア
ルキリデン基の1位置換基はハロゲン(塩素、臭素、よ
う素など)、酸素基〔ヒドロキシ、アシルオキシ(アル
カン酸、アルゲン酸、アルキル酸、シクロアルカン酸、
アラルカン酸、アラルケン酸、芳香族カルボン酸などの
カルポン酸、スルホン酸、スルフィン酸、ホスホン酸な
どの有機酸から誘導されたアシル基または炭酸、硫酸、
りん酸、ハロゲン酸などの無機酸から誘導されたアシル
基を有するアシルオキシ基)、アルコキシ基(メトキシ
、ヱトキシ、ィソプロピルオキシ、第三級ブトキシなど
)、アラルコキシ(ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、トリチルオキシなど)、アリールオキシ(フェノ
キシ、ピリジルオキシなど)〕、硫黄基〔メルカプト、
アシルチオ(アシルオキシの項に述べたアシル基を有す
るアシルチオ基)、アルキルチオ基(メチルチオ、エチ
ルチオなど)、アラルキルチオ(ベンジルチオなど)、
アリールチオ(フェニルチオ、ナフチルチオなど)〕、
窒素基〔ァミノ、アシルアミノ(ァシルオキシ基の項に
述べたアシル基を1なし、し2個有するアシルァミ/基
)、アルキルアミノ(メチルアミ/、ジェチルアミノ、
ピベリジンー1−イル、モルホリン−4ーイルなど)、
アルキルアシルアミノ(メチルアセチルアミノなど)、
アラルキルアミノ、アリールアミノ、ヒドラジド、セミ
カルバジド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミ/、
アラルキルアミノ、アリールアミノなど〕、りん基(ジ
フェニルホスフィニルなど)、その他の1価の置換基で
ある。
前記ァゼチジンー1−酢酸のQ位における置換基である
2ーハo−1一置換アルキル基の1位置換基は前記2−
ハロー1−置換ァルキ1」デン基における置換基と同じ
もの2個、あるいはオキソ、チオキソ、イミノ、アルキ
ルイミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アシ
ルオキシイミノ、アラルコキシイミノ、アリールイミノ
、ヒドラゾノ、アシルヒドラゾノ、アルキルヒドラゾノ
、アリールヒドラゾノなど2価の酸素基、硫黄基、窒素
基、りん基などの置換基である。
2ーハo−1一置換アルキル基の1位置換基は前記2−
ハロー1−置換ァルキ1」デン基における置換基と同じ
もの2個、あるいはオキソ、チオキソ、イミノ、アルキ
ルイミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アシ
ルオキシイミノ、アラルコキシイミノ、アリールイミノ
、ヒドラゾノ、アシルヒドラゾノ、アルキルヒドラゾノ
、アリールヒドラゾノなど2価の酸素基、硫黄基、窒素
基、りん基などの置換基である。
これらのァゼチジンー1一酢酸のQ位における置換基で
ある1一層襖アルキリデンまたは1一置換ァルキル基な
らびにこれらの1位置換基には可能な場合にはハロゲン
、酸素基、硫黄基、窒素基、炭素基その他の置換基を有
していてもよく、また不飽和結合を有していてもよい。
ある1一層襖アルキリデンまたは1一置換ァルキル基な
らびにこれらの1位置換基には可能な場合にはハロゲン
、酸素基、硫黄基、窒素基、炭素基その他の置換基を有
していてもよく、また不飽和結合を有していてもよい。
前記ァゼチジン−1−酢酸のQ位における置換基である
2−ハロー1−置換ァルキリデン基または2−ハロー1
−置換ァルキル基における2位のハロゲンは塩基、臭素
、よう素およびこれと均等な機能を有するシュード・ハ
ロゲンまたは脱離基と総称される一群の基(スルホニル
オキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒド
ロキシなど)もこの定義の範囲内に含めるものとする。
前記各基中に有し得る置換基はハロゲン(ふっ素、塩素
、臭素など)、硫黄基(メルカプト、ァルキルチオ、ア
ララルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、チオキソ
、スルホ、スルホニル、スルフイニル、アルコキシスル
ホニル、アリールオキシスルフィニルなど)、酸素基(
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキ
シ、アシルオキシ、オキソなど)、窒素基(アミノ、ヒ
ドラゾ、ジアゾ、アジド、アルキルアミノ、アラルキル
アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルキリデン
アミノ、アシルイミノ、イミノ、アルキルィミノ、ニト
ロソ、ニトロなど)、炭素基(アルキル、アルケニル、
アラルキル、芳香族異頃環基を含むアリール、カルボキ
シ、カルバモィル、力ルボアルコキシ、アルカノイル、
アラルカノィル、アロィル、シアノなど)などの他に、
りん基(ホスホニルなど)、その他の置換基を含むもの
とする。前記反応の原料物質であるQ−〔4一層襖チオ
ー3一(アミノまたは置換アミ/)−2−オキソアゼチ
ジン−1ーイル〕一Q−(2−ハロー1−置換アルキリ
デンまたは2ーハロ−1一置換アルキル)酢酸またはそ
のカルボキシ基における誘導体は、例えばペニシリン・
1−オキシドを亜りん酸ェステル、無水酢酸などで分解
してQ−(アゼチジン−1ーィル)−Q−(ィソフ。
2−ハロー1−置換ァルキリデン基または2−ハロー1
−置換ァルキル基における2位のハロゲンは塩基、臭素
、よう素およびこれと均等な機能を有するシュード・ハ
ロゲンまたは脱離基と総称される一群の基(スルホニル
オキシ、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒド
ロキシなど)もこの定義の範囲内に含めるものとする。
前記各基中に有し得る置換基はハロゲン(ふっ素、塩素
、臭素など)、硫黄基(メルカプト、ァルキルチオ、ア
ララルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、チオキソ
、スルホ、スルホニル、スルフイニル、アルコキシスル
ホニル、アリールオキシスルフィニルなど)、酸素基(
ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキ
シ、アシルオキシ、オキソなど)、窒素基(アミノ、ヒ
ドラゾ、ジアゾ、アジド、アルキルアミノ、アラルキル
アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アルキリデン
アミノ、アシルイミノ、イミノ、アルキルィミノ、ニト
ロソ、ニトロなど)、炭素基(アルキル、アルケニル、
アラルキル、芳香族異頃環基を含むアリール、カルボキ
シ、カルバモィル、力ルボアルコキシ、アルカノイル、
アラルカノィル、アロィル、シアノなど)などの他に、
りん基(ホスホニルなど)、その他の置換基を含むもの
とする。前記反応の原料物質であるQ−〔4一層襖チオ
ー3一(アミノまたは置換アミ/)−2−オキソアゼチ
ジン−1ーイル〕一Q−(2−ハロー1−置換アルキリ
デンまたは2ーハロ−1一置換アルキル)酢酸またはそ
のカルボキシ基における誘導体は、例えばペニシリン・
1−オキシドを亜りん酸ェステル、無水酢酸などで分解
してQ−(アゼチジン−1ーィル)−Q−(ィソフ。
ロベニル)酢酸誘導体とし、これをオゾンで酸化すれば
Q位の置換基が1−ヒドロキシェチリデンまたは1−ア
セチルである原料物質が得られ、要すればこれにハロゲ
ン化剤、エーテル化剤、アシル化剤、アミノ化剤、チオ
ェーテル化剤、活性窒素化剤などを作用させて1位の置
換基を変換したのちに、ハロゲン化剤などを作用させれ
ば合成できる。本発明の方法を実施するには、前記原料
物質を閉環反応に付す。
Q位の置換基が1−ヒドロキシェチリデンまたは1−ア
セチルである原料物質が得られ、要すればこれにハロゲ
ン化剤、エーテル化剤、アシル化剤、アミノ化剤、チオ
ェーテル化剤、活性窒素化剤などを作用させて1位の置
換基を変換したのちに、ハロゲン化剤などを作用させれ
ば合成できる。本発明の方法を実施するには、前記原料
物質を閉環反応に付す。
閉環反応は、例えば塩基性、中性、酸性のいずれの条件
下でも、また接触剤の存在下に均一相または異相反応に
よっても起り、原料物質の構造により、条件は適宜選択
できる。原料物質としてはアゼチジン−1一酢酸の4位
のチオ基がメルカプト基またはメルカプチド。アニオン
であるものが反応性が高く、好ましい。したがって要す
れば置換チオ基は、あらかじめ保護基を除去してメルカ
プトまたはメルカプチド基としてから反応するか、ある
いは保護基の除去される反応条件下で閉環反応を行うこ
とが好ましいことがある。また、原料物質がチァゾリノ
アゼチジン骨格を有する場合には、チアゾリン環の関環
する条件下に、緩和に関環反応が進行し、高収率で目的
物質を得ることができる。酸性とするために用いる酸と
しては鉱酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸「
過塩素酸「亜硫酸など)、スルホン酸(アルカンスルホ
ン酸、アリールスルホン酸など)、ホスホン酸「カルボ
ン酸(ぎ酸、酢酸、ハロアルカン酸、しゆう酸、フタル
酸など)、その他の有機または無機酸、あるいはそれら
と弱塩基(芳香族または脂肪族の塩基、アンモニア、ア
ルカリ士類金属、アルミニウム、銀など)との塩、ある
いは前記酸と一般の塩基との酸性塩が用いられる。
下でも、また接触剤の存在下に均一相または異相反応に
よっても起り、原料物質の構造により、条件は適宜選択
できる。原料物質としてはアゼチジン−1一酢酸の4位
のチオ基がメルカプト基またはメルカプチド。アニオン
であるものが反応性が高く、好ましい。したがって要す
れば置換チオ基は、あらかじめ保護基を除去してメルカ
プトまたはメルカプチド基としてから反応するか、ある
いは保護基の除去される反応条件下で閉環反応を行うこ
とが好ましいことがある。また、原料物質がチァゾリノ
アゼチジン骨格を有する場合には、チアゾリン環の関環
する条件下に、緩和に関環反応が進行し、高収率で目的
物質を得ることができる。酸性とするために用いる酸と
しては鉱酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸「
過塩素酸「亜硫酸など)、スルホン酸(アルカンスルホ
ン酸、アリールスルホン酸など)、ホスホン酸「カルボ
ン酸(ぎ酸、酢酸、ハロアルカン酸、しゆう酸、フタル
酸など)、その他の有機または無機酸、あるいはそれら
と弱塩基(芳香族または脂肪族の塩基、アンモニア、ア
ルカリ士類金属、アルミニウム、銀など)との塩、ある
いは前記酸と一般の塩基との酸性塩が用いられる。
また、ルイス酸もプロトン不含溶媒中で有利に用いられ
る。塩基性とするために用いる塩基としては前記のよう
な弱塩基が好ましい。強塩基(ァルカIJ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、第4級アンモニウム水酸化物な
ど)は原料物質または生成物の分子の一部、特に8ーラ
クタム環などを、分解するので、その使用に当っては弱
い条件を選択する必要がある。また、ルイス塩基も用い
ることができる。接触剤としては中性ないし塩基性のシ
リカゲル、アルミナ、桂藻士、フロリジル、その他の接
触剤を用いることができる。
る。塩基性とするために用いる塩基としては前記のよう
な弱塩基が好ましい。強塩基(ァルカIJ金属水酸化物
、アルカリ金属炭酸塩、第4級アンモニウム水酸化物な
ど)は原料物質または生成物の分子の一部、特に8ーラ
クタム環などを、分解するので、その使用に当っては弱
い条件を選択する必要がある。また、ルイス塩基も用い
ることができる。接触剤としては中性ないし塩基性のシ
リカゲル、アルミナ、桂藻士、フロリジル、その他の接
触剤を用いることができる。
場合によっては溶媒(ヘキサメチルホスホロトリアミド
、ジメチルホルムアミド、アルコール、水など)のみで
も反応が進行する。
、ジメチルホルムアミド、アルコール、水など)のみで
も反応が進行する。
この場合、水、アルコールなど適性溶媒が存在すると反
応速度が大きくなる。この場合には反応によって生成す
るハロゲン化水素が反応促進剤として作用しているとも
考えられる。原料物質がチアゾリノアゼチジンの場合に
は、付加関環反応が必要なので、水、アルコール、水素
イオンを出し得る酸、アミンなどの求核試薬、酸無水物
、酸ハロゲン化物などの求電子試薬、その他の付加剤1
当量以上が存在することが好ましい。
応速度が大きくなる。この場合には反応によって生成す
るハロゲン化水素が反応促進剤として作用しているとも
考えられる。原料物質がチアゾリノアゼチジンの場合に
は、付加関環反応が必要なので、水、アルコール、水素
イオンを出し得る酸、アミンなどの求核試薬、酸無水物
、酸ハロゲン化物などの求電子試薬、その他の付加剤1
当量以上が存在することが好ましい。
置換チオ基をメルカプトまたはメルカプチド基とするに
は贋換基に応じてそれぞれ適当な試薬を作用させる。
は贋換基に応じてそれぞれ適当な試薬を作用させる。
この反応は好ましくは溶媒中、加熱下、室温または冷却
下に行なう。
下に行なう。
要すれば不活性気体の存在下に、かきまぜながら反応で
きる。反応溶媒としては炭化水素(ベンタン、ヘキサン
、ベンゼン、トルェンなど)、ハロゲン化炭化水素(塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベン
ゼンなど)、ェステル(酢酸エチル、酢酸ブチル、安息
香酸メチルなど)、ケトン(アセトン、シクロヘキサノ
ン、ベンゾフエノンなど)、エーテル(ジエチルエーテ
ル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホ
リン、アニソールなど)、アルコール(メタノール、エ
タノ−ル、エチレングリコール、ベンジルアルコールな
ど)、カルボン酸(酢酸、プロピオン酸など)、塩基(
ブチルアミン、トリヱチルアミン、ピリジン、ピコリン
など)、アミド(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、ニ
トリル(アセトニトリル、ベンゾニトリルなど)、ニト
ロ炭化水素、スルホキシド(ジメチルスルホキシドなど
)、水、液体アンモニアなどおよびそれらの混合物が用
いられる。
きる。反応溶媒としては炭化水素(ベンタン、ヘキサン
、ベンゼン、トルェンなど)、ハロゲン化炭化水素(塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベン
ゼンなど)、ェステル(酢酸エチル、酢酸ブチル、安息
香酸メチルなど)、ケトン(アセトン、シクロヘキサノ
ン、ベンゾフエノンなど)、エーテル(ジエチルエーテ
ル、エチレングリコール、ジメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、モルホ
リン、アニソールなど)、アルコール(メタノール、エ
タノ−ル、エチレングリコール、ベンジルアルコールな
ど)、カルボン酸(酢酸、プロピオン酸など)、塩基(
ブチルアミン、トリヱチルアミン、ピリジン、ピコリン
など)、アミド(ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドなど)、ニ
トリル(アセトニトリル、ベンゾニトリルなど)、ニト
ロ炭化水素、スルホキシド(ジメチルスルホキシドなど
)、水、液体アンモニアなどおよびそれらの混合物が用
いられる。
特に極性の高いアルコール、カルボン酸、アミド、ニト
リル、ニトロ炭化水素、スルホキシド、水などの溶媒が
好ましく、原料物質を溶解する能力の高いェステル、エ
ーテル、ハロゲン化炭化水素などを共存させると反応が
容易になる場合がある。
リル、ニトロ炭化水素、スルホキシド、水などの溶媒が
好ましく、原料物質を溶解する能力の高いェステル、エ
ーテル、ハロゲン化炭化水素などを共存させると反応が
容易になる場合がある。
反応は通常、室温でも比較的速く進行し、好収率で目的
とするセフェムまたはセフアム化合物を得ることができ
る。反応生成物は反応液から常法により禾反応物、副生
成物、溶媒などを除去して単離したのち、再結晶、クロ
マトグラフィー、再沈澱など常法によつて精製すれば得
ることができる。
とするセフェムまたはセフアム化合物を得ることができ
る。反応生成物は反応液から常法により禾反応物、副生
成物、溶媒などを除去して単離したのち、再結晶、クロ
マトグラフィー、再沈澱など常法によつて精製すれば得
ることができる。
反応生成物は2位には水素またはアルキル基が;7位に
は原料であるアゼチジンー1−酢酸誘導体の3位のアミ
ノ基または置換アミノ基が;3位には原料であるアゼチ
ジンー1−酢酸誘導体のQ位に置換している2−ハロー
1一置換ァルキリデンまたは2ーハロ−1一置換ァルキ
ル基における1位置換基が;それぞれ置換してセフェム
ー4−カルボン酸、セフアムー4ーカルボン酸またはそ
れらのカルボキシ基における譲導体である。
は原料であるアゼチジンー1−酢酸誘導体の3位のアミ
ノ基または置換アミノ基が;3位には原料であるアゼチ
ジンー1−酢酸誘導体のQ位に置換している2−ハロー
1一置換ァルキリデンまたは2ーハロ−1一置換ァルキ
ル基における1位置換基が;それぞれ置換してセフェム
ー4−カルボン酸、セフアムー4ーカルボン酸またはそ
れらのカルボキシ基における譲導体である。
ただし、反応処理中に3位、7位等の置換基が変化を受
けて、原料と生成物の対応する置換基が同一でない場合
がある。所望の場合には適当な手段により原料と対応す
る置換基その他の置換基に変更することができる。この
ような場合もこの発明の範囲内に含めるものとする。生
成物のセフアム骨格において3位の炭素原子には二重結
合が存在するが、反応条件、処理条件により、二重結合
が2位、4位または置換基のいずれかに向っているもの
、あるいはそれらの混合物が得られる。
けて、原料と生成物の対応する置換基が同一でない場合
がある。所望の場合には適当な手段により原料と対応す
る置換基その他の置換基に変更することができる。この
ような場合もこの発明の範囲内に含めるものとする。生
成物のセフアム骨格において3位の炭素原子には二重結
合が存在するが、反応条件、処理条件により、二重結合
が2位、4位または置換基のいずれかに向っているもの
、あるいはそれらの混合物が得られる。
いずれの場合も本発明の生成物の定義内に含めるものと
する。7一(アミ/または置換ァミノ)−3一置換(セ
フェムまたはセフアム)−4ーカルポン酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体は抗菌作用を有し、医薬とし
て有用であるほか、他の有用な抗菌剤の合成中間体とし
て利用することができる。
する。7一(アミ/または置換ァミノ)−3一置換(セ
フェムまたはセフアム)−4ーカルポン酸またはそのカ
ルボキシ基における誘導体は抗菌作用を有し、医薬とし
て有用であるほか、他の有用な抗菌剤の合成中間体とし
て利用することができる。
以下に実施例を示して本発明実施の態様を説明する。
生成物の物性は第1表に表示した。3位二重結合につい
ての命名上の記載は同時に他の位置異性体も含むものと
する。
ての命名上の記載は同時に他の位置異性体も含むものと
する。
例1
‘1} Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボニル
チオー3−フタルイミドー2−オキソアゼチジンー1ー
イル)−Q一(2−ブロモ−1ーシクロプロピルメトキ
シカルボニルオキシエチリデン)酢酸メチル500mg
を塩化メチレン20泌にとかし、塩化アルミニウム51
0mpを一度に加えて室温にてかきまぜる。
チオー3−フタルイミドー2−オキソアゼチジンー1ー
イル)−Q一(2−ブロモ−1ーシクロプロピルメトキ
シカルボニルオキシエチリデン)酢酸メチル500mg
を塩化メチレン20泌にとかし、塩化アルミニウム51
0mpを一度に加えて室温にてかきまぜる。
1時間後、冷3%塩酸20の‘に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。
抽出する。
抽出液を水洗、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去す
ればQ一(4−メルカプトー3−フタルイミド−2ーオ
キソアゼチジンー1ーイル)−Q−(2−フロモ−1一
ヒドロキシェチリデン)酢酸メチル252の9を得る。
収率:72.5%。IR:〃窓樹そ1790、1783
、1728、1670・1620伽−10NMR:6C
DCと31.8M(11HZ)IH、3,87s祖、4
.22十4,5MBq(10HZ)が、5.3紅d(1
1;5HZ)IH、5,7の(5HZ)IH、7,7胤
4日、12.SI日。■ Q−(4−メルカプトー3−
フタルイミド−2−オキソアゼジン−1−イル)一o一
(2−フロモ−1一ヒドロキシェチリデン)酢酸メチル
【a)を次の条件で反応させれば3ーヒドロキシー7ー
フタルイミドー3ーセフエムー4山力ルボン酸メチル【
b}を得る。
ればQ一(4−メルカプトー3−フタルイミド−2ーオ
キソアゼチジンー1ーイル)−Q−(2−フロモ−1一
ヒドロキシェチリデン)酢酸メチル252の9を得る。
収率:72.5%。IR:〃窓樹そ1790、1783
、1728、1670・1620伽−10NMR:6C
DCと31.8M(11HZ)IH、3,87s祖、4
.22十4,5MBq(10HZ)が、5.3紅d(1
1;5HZ)IH、5,7の(5HZ)IH、7,7胤
4日、12.SI日。■ Q−(4−メルカプトー3−
フタルイミド−2−オキソアゼジン−1−イル)一o一
(2−フロモ−1一ヒドロキシェチリデン)酢酸メチル
【a)を次の条件で反応させれば3ーヒドロキシー7ー
フタルイミドー3ーセフエムー4山力ルボン酸メチル【
b}を得る。
(i)(aー80柵をベンゼン8の【にとかし、N・N
−ジメチルアニリン20の9を加えて窒素気流中還流す
る。
−ジメチルアニリン20の9を加えて窒素気流中還流す
る。
3び分後、反応液を冷却し、5%塩酸を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。
ルで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒蟹去
する。残留物71の9に酢酸エチル1の‘を加えて放置
すれば【b}25のタカミ析出する。mp223〜22
6℃。収率:38.9%。(ii〕 ta}150の9
をへキサメチルホスホロトリアミド1の‘にとかし、室
温にて1時間かきまぜる。
する。残留物71の9に酢酸エチル1の‘を加えて放置
すれば【b}25のタカミ析出する。mp223〜22
6℃。収率:38.9%。(ii〕 ta}150の9
をへキサメチルホスホロトリアミド1の‘にとかし、室
温にて1時間かきまぜる。
反応液に氷水6の上とエーテル0.5の‘とを加えて析
出する結晶を涙取すれば‘bー50の9を得る。収率:
40.8%。(iii)‘a}200の9をメルク社製
プレコーテッドPLC板(シリカゲルF−254)にス
ポットし、ベンゼン+酢酸エチル(2:1)混液で展開
する。
出する結晶を涙取すれば‘bー50の9を得る。収率:
40.8%。(iii)‘a}200の9をメルク社製
プレコーテッドPLC板(シリカゲルF−254)にス
ポットし、ベンゼン+酢酸エチル(2:1)混液で展開
する。
主生成物帯を3%メタノール含有酢酸エチルで抽出し、
抽出液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに
とかして不溶物を除き、クロロホルムを蟹去すれば‘b
}62の9を得る。
抽出液を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに
とかして不溶物を除き、クロロホルムを蟹去すれば‘b
}62の9を得る。
収率:37.9%。このようにして製造した3−オキソ
ー7−フタルイミドセフアム一4ーカルボン酸メチル(
bーをジオキサンにとかし、ジアゾメタンのエーテル溶
液を加え、室温で1時間かきまぜる。
ー7−フタルイミドセフアム一4ーカルボン酸メチル(
bーをジオキサンにとかし、ジアゾメタンのエーテル溶
液を加え、室温で1時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮すれば3ーメトキシー7ーフタルィミ
ド−3ーセフェムー4−カルボン酸メチルを定量的に得
る。ァセトン十エーテル混液から再結晶すれば純結晶を
得る。mp225〜227C。例2 ‘1) Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボニル
チオ−3−フヱノキシアセトアミドー2−オキソアゼチ
ジンー1ーイルーQ一〔2ーブロモ−1−(ピベリジン
ー1ーイル)エチリデン〕酢酸212・2ートリクロロ
ェチル573の9をメタノール30の‘にとかし10%
塩酸7泌を加えて、室温または40〜45qoでかきま
ぜる。
ド−3ーセフェムー4−カルボン酸メチルを定量的に得
る。ァセトン十エーテル混液から再結晶すれば純結晶を
得る。mp225〜227C。例2 ‘1) Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボニル
チオ−3−フヱノキシアセトアミドー2−オキソアゼチ
ジンー1ーイルーQ一〔2ーブロモ−1−(ピベリジン
ー1ーイル)エチリデン〕酢酸212・2ートリクロロ
ェチル573の9をメタノール30の‘にとかし10%
塩酸7泌を加えて、室温または40〜45qoでかきま
ぜる。
30分後、反応液を氷水に注ぎ、ベンゼンで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去すればQ−(4−シク
ロプロピルメトキシカルボニルチオー3ーフエノキシア
セトアミドー2−オキソアゼチジン−1−イル)一Q−
(2−フロモ−1一ヒドロキシェチリデン)酢酸2・2
・2ートリクロロェチル434の夕を得る。収率:83
.5%。IR:^縄皮33450、1790、1720
(Sh)、1700肌−10NMR:6CDCム0.1
−1.4m7日、3.9幻(7HZ)2日、4.27d
(5日2)2日、4.57s2日、4.82d(3HZ
)が、5.27dd(6:8HZ)IH、5.9紅(5
Hz)IH、6‐8−7‐5m母日、11.67br−
SIH。■ Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−3−フエノキシアセトアミド−2−オキソア
ゼチジン−1−イル)一Q一(2ーブロモ−1−ヒドロ
キシェチリデン)酢酸2・2・2−トリクロロェチル3
30の9を塩化メチレン6の上にとかし、室温にてかき
まぜながら塩化アルミニウム330の9を加えて60分
間かきまぜる。反応液を氷冷下に稀塩酸に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を稀塩酸と水とで洗い、乾燥した
のち溶媒蟹去すれば7ーフヱノキシアセトアミド−3−
オキソセフアム−4−カルボン酸2・2・2−トリクロ
ロェチル300の9を得る。泡状物。例3 例2【1’の方法に準じてQ−(4−カーボベンゾキシ
チオ−3ーフエノキシアセトアミド−2−オキソアゼチ
ジン−1ーイル)一Q一〔2ーフoモ−1−(ピベリジ
ンー1ーィル)ェチリデン〕酢酸2・2・2ートリクロ
ロヱチルをメタノール中塩酸で加水分解してQ−(4ー
カーポベンゾキシチオー3ーフエノキシアセトアミド−
2ーオキソアゼチジンー1−イル)−Q−(2ーブロモ
ー1−ヒドロキシェチリデン)酢酸2・2・2−トリク
ロロェチルを製造し、これを塩化メチレン中、塩化アル
ミニウムで環化すれば例2{2}と同一の7−フエノキ
ンアセトアミド−3−オキソセフアム一4ーカルボン酸
2・2・2ートリク。
ロプロピルメトキシカルボニルチオー3ーフエノキシア
セトアミドー2−オキソアゼチジン−1−イル)一Q−
(2−フロモ−1一ヒドロキシェチリデン)酢酸2・2
・2ートリクロロェチル434の夕を得る。収率:83
.5%。IR:^縄皮33450、1790、1720
(Sh)、1700肌−10NMR:6CDCム0.1
−1.4m7日、3.9幻(7HZ)2日、4.27d
(5日2)2日、4.57s2日、4.82d(3HZ
)が、5.27dd(6:8HZ)IH、5.9紅(5
Hz)IH、6‐8−7‐5m母日、11.67br−
SIH。■ Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−3−フエノキシアセトアミド−2−オキソア
ゼチジン−1−イル)一Q一(2ーブロモ−1−ヒドロ
キシェチリデン)酢酸2・2・2−トリクロロェチル3
30の9を塩化メチレン6の上にとかし、室温にてかき
まぜながら塩化アルミニウム330の9を加えて60分
間かきまぜる。反応液を氷冷下に稀塩酸に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を稀塩酸と水とで洗い、乾燥した
のち溶媒蟹去すれば7ーフヱノキシアセトアミド−3−
オキソセフアム−4−カルボン酸2・2・2−トリクロ
ロェチル300の9を得る。泡状物。例3 例2【1’の方法に準じてQ−(4−カーボベンゾキシ
チオ−3ーフエノキシアセトアミド−2−オキソアゼチ
ジン−1ーイル)一Q一〔2ーフoモ−1−(ピベリジ
ンー1ーィル)ェチリデン〕酢酸2・2・2ートリクロ
ロヱチルをメタノール中塩酸で加水分解してQ−(4ー
カーポベンゾキシチオー3ーフエノキシアセトアミド−
2ーオキソアゼチジンー1−イル)−Q−(2ーブロモ
ー1−ヒドロキシェチリデン)酢酸2・2・2−トリク
ロロェチルを製造し、これを塩化メチレン中、塩化アル
ミニウムで環化すれば例2{2}と同一の7−フエノキ
ンアセトアミド−3−オキソセフアム一4ーカルボン酸
2・2・2ートリク。
ロェチルを得る。例4
‘1)Q一(4ーシクロプロピルメトキシカルボニルチ
オ−3−フエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジ
ン−1ーイル)一Q一〔2ーフロモー1−(モルホリン
−4−イル)エチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル30
0の9をメタノール22Mと塩化メチレン3.5の‘と
にとかし、10%塩酸4泌を加えて窒素気流中室温でか
さまぜる。
オ−3−フエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジ
ン−1ーイル)一Q一〔2ーフロモー1−(モルホリン
−4−イル)エチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル30
0の9をメタノール22Mと塩化メチレン3.5の‘と
にとかし、10%塩酸4泌を加えて窒素気流中室温でか
さまぜる。
2時間後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。
る。
抽出液を水洗し、乾燥したのち溶媒留去すればQ−(4
−シクロプロピルメトキシカルボニルチオー3−フエノ
キシアセトアミド−2ーオキソアゼチジンー1ーイル〕
−Q−(2−フロモ−1−ヒドロキシエチリデン)酢酸
p−ニトロベンジル252の9を得る。泡状物収率:9
2.8%。IR:レ錦髪334201781、171止
1690・1601肌‐IONMR;6CDCZ30
,23一1.33h9日、3.84−4.36m4日、
4.5$2日、5.10−5.32h3日、5.8斑(
5 HZ)IH、6.83−8.33h到日、12.
$IH。■ Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−3−フエノキシアセトアミド−2−オキソア
ゼチジンー1−イル〕−Q−(2ーフロモ−1−ヒド。
−シクロプロピルメトキシカルボニルチオー3−フエノ
キシアセトアミド−2ーオキソアゼチジンー1ーイル〕
−Q−(2−フロモ−1−ヒドロキシエチリデン)酢酸
p−ニトロベンジル252の9を得る。泡状物収率:9
2.8%。IR:レ錦髪334201781、171止
1690・1601肌‐IONMR;6CDCZ30
,23一1.33h9日、3.84−4.36m4日、
4.5$2日、5.10−5.32h3日、5.8斑(
5 HZ)IH、6.83−8.33h到日、12.
$IH。■ Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボ
ニルチオ−3−フエノキシアセトアミド−2−オキソア
ゼチジンー1−イル〕−Q−(2ーフロモ−1−ヒド。
キシェチリデン)酢酸p−ニトロベンジル218の9を
メタノール不含の塩化メチレン2.1の‘にとかし、ア
ルゴン気流中氷冷下に塩化アルミニウム220の9を加
えてかきまぜる。35分後、4N−塩酸4Mを含む氷水
中に反応液を注ぎ、1び分かきまぜたのちクロロホルム
で抽出する。
メタノール不含の塩化メチレン2.1の‘にとかし、ア
ルゴン気流中氷冷下に塩化アルミニウム220の9を加
えてかきまぜる。35分後、4N−塩酸4Mを含む氷水
中に反応液を注ぎ、1び分かきまぜたのちクロロホルム
で抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去すればQ−(4ーメル
カプト−3−フエノキシアセトアミド−2−アゼチジン
ー1−イル)一o−(2−フロモ−1−ヒドロキシエチ
リデン)酢酸p−ニトロベンジル150の9を得る。黄
色泡状物収率:94‐6%。IR:レ級桜334oo、
178o、1692・1610・163肌‐1。NMR
:6鴇弊32.2母(loHZ)IH、4.29(2H
Z)2日、4.5$2日、5.20−5‐37m山日、
6‐84−8.24m到日、12‐ISIH。(3}
Q一(4−メルカプト−3−フエノキシアセトアミドー
2ーオキソアゼチジン−1ーイル−Q−(2ーフロモ−
1−ヒドロキシヱチリデン)酢酸p−ニトロベンジル1
06の夕をベンゼン5泌にとかし、これにメルク社製シ
リカゲルF−254を500雌加えて室温にて1時間振
りまぜる。不溶物を炉去しクロロホルムで数回洗う。炉
、洗液を合し、減圧下溶媒留去すれば3ーヒドロキシー
7−フエノキシアセトアミドー3ーセフヱムー4ーカル
ボン酸p−ニトロベンジル60のcを得る。収率:66
.3%。‘4) 例4■で製造したQ−(4−メルカプ
ト−3ーフエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジ
ン−1ーイル)一Q−(2−フロモー1−ヒドロキシェ
チリデン)酢酸p−ニトロベンジル70の9を塩化メチ
レン2の【とメタノール2泌との混液にとかし、室温に
て3時間かきまぜる。
カプト−3−フエノキシアセトアミド−2−アゼチジン
ー1−イル)一o−(2−フロモ−1−ヒドロキシエチ
リデン)酢酸p−ニトロベンジル150の9を得る。黄
色泡状物収率:94‐6%。IR:レ級桜334oo、
178o、1692・1610・163肌‐1。NMR
:6鴇弊32.2母(loHZ)IH、4.29(2H
Z)2日、4.5$2日、5.20−5‐37m山日、
6‐84−8.24m到日、12‐ISIH。(3}
Q一(4−メルカプト−3−フエノキシアセトアミドー
2ーオキソアゼチジン−1ーイル−Q−(2ーフロモ−
1−ヒドロキシヱチリデン)酢酸p−ニトロベンジル1
06の夕をベンゼン5泌にとかし、これにメルク社製シ
リカゲルF−254を500雌加えて室温にて1時間振
りまぜる。不溶物を炉去しクロロホルムで数回洗う。炉
、洗液を合し、減圧下溶媒留去すれば3ーヒドロキシー
7−フエノキシアセトアミドー3ーセフヱムー4ーカル
ボン酸p−ニトロベンジル60のcを得る。収率:66
.3%。‘4) 例4■で製造したQ−(4−メルカプ
ト−3ーフエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジ
ン−1ーイル)一Q−(2−フロモー1−ヒドロキシェ
チリデン)酢酸p−ニトロベンジル70の9を塩化メチ
レン2の【とメタノール2泌との混液にとかし、室温に
て3時間かきまぜる。
反応液を氷中に注ぎ塩化メチレンで抽出する。抽出液を
水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれ
ば例4【3}の生成物と同一の3ーヒドロキシ−7ーフ
エノキシアセトアミド−3ーセフェム−4ーカルボン酸
pーニトロベンジル42雌を得る。収率:70%。t5
} 例4【2}で製造したQ−(4ーメルカプト−3ー
フエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジン−1ー
イル−)一Q−(2ーブロモ−1一ヒドロキシェチリデ
ン)酢酸pーニトロベンジル70雌を塩化メチレン2泌
、メタノール2の【および10%塩酸0.3の‘の混液
にとかし、室温にて2時間かきまぜる。
水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれ
ば例4【3}の生成物と同一の3ーヒドロキシ−7ーフ
エノキシアセトアミド−3ーセフェム−4ーカルボン酸
pーニトロベンジル42雌を得る。収率:70%。t5
} 例4【2}で製造したQ−(4ーメルカプト−3ー
フエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼチジン−1ー
イル−)一Q−(2ーブロモ−1一ヒドロキシェチリデ
ン)酢酸pーニトロベンジル70雌を塩化メチレン2泌
、メタノール2の【および10%塩酸0.3の‘の混液
にとかし、室温にて2時間かきまぜる。
反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒蟹去
すれば例4【3’の生成物と同一の3ーオキソ−7ーフ
ェノキシアセトアミドセフアム−4ーカルボン酸p−ニ
トロベンジル44.5の9を得る。収率:74%。例5
【1)Q−(4ーカーボベンゾキシチオー3ーフエノキ
シアセトアミド−2ーオキソアゼチジン1ーイル)一Q
一〔2ーフロモー1一(モルホリンー4ーイル)ェチリ
デン〕酢酸p−ニトロベンジル469の9を塩化メチレ
ン4の‘、メタノール4の【および10%塩酸0.8泌
の混液にとかし、室温にて2時間かきまぜる。
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒蟹去
すれば例4【3’の生成物と同一の3ーオキソ−7ーフ
ェノキシアセトアミドセフアム−4ーカルボン酸p−ニ
トロベンジル44.5の9を得る。収率:74%。例5
【1)Q−(4ーカーボベンゾキシチオー3ーフエノキ
シアセトアミド−2ーオキソアゼチジン1ーイル)一Q
一〔2ーフロモー1一(モルホリンー4ーイル)ェチリ
デン〕酢酸p−ニトロベンジル469の9を塩化メチレ
ン4の‘、メタノール4の【および10%塩酸0.8泌
の混液にとかし、室温にて2時間かきまぜる。
反応液に氷水を加えて塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去す
ればQ−(4−カーポベンゾキシチオ一3−フエノキシ
アセトアミド−2ーオキソアゼチジンー1−イル)Q一
(2ーブロモー1ーヒドロキシェチリデン)酢酸p−ニ
トロベンジル426の9を得る。収率:定量的。IR:
〆溝袋334o8、1788172ふ 1690161
5、1602肌‐1。NMR:6CDCと34.27d
(3HZ)2日、4.4$2日、5.1$2日、5.2
公2日、5.29hIH、5.8的(5HZ)IH、6
.748,2肌畑。‘2’ Q−(4ーカーボベンゾキ
シチオー3ーフヱノキシアセトアミド−2ーオキソアゼ
チジンー1ーイル−Q−(2ーブロモー1一ヒドロキシ
ェチリデン)酢酸pーニトロベンジル480の9を20
%ニトロメタン含有塩化メチレン5の上にとかし、これ
に塩化アルミニウム270の9を20%ニトロメタン含
有塩化メチレン4の‘にとかして加え、室温にて1時間
かきまぜる。
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去す
ればQ−(4−カーポベンゾキシチオ一3−フエノキシ
アセトアミド−2ーオキソアゼチジンー1−イル)Q一
(2ーブロモー1ーヒドロキシェチリデン)酢酸p−ニ
トロベンジル426の9を得る。収率:定量的。IR:
〆溝袋334o8、1788172ふ 1690161
5、1602肌‐1。NMR:6CDCと34.27d
(3HZ)2日、4.4$2日、5.1$2日、5.2
公2日、5.29hIH、5.8的(5HZ)IH、6
.748,2肌畑。‘2’ Q−(4ーカーボベンゾキ
シチオー3ーフヱノキシアセトアミド−2ーオキソアゼ
チジンー1ーイル−Q−(2ーブロモー1一ヒドロキシ
ェチリデン)酢酸pーニトロベンジル480の9を20
%ニトロメタン含有塩化メチレン5の上にとかし、これ
に塩化アルミニウム270の9を20%ニトロメタン含
有塩化メチレン4の‘にとかして加え、室温にて1時間
かきまぜる。
反応液を稀塩酸に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒蟹
去すればQ−(4−メルカプトー3ーフェノキシアセト
アミド−2ーオキソアゼチジン−1−イル)一Q−(2
ーフロモー1−ヒドロキシヱチリデン)酢酸pニトロベ
ンジル376の9を得る。収率:99.5%。例6 Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボニルチオー3
ーフエノキシアセトアミドー2ーオキソアゼチジン−1
ーイルーQ−〔2ーフロモ−1−(モルホリン−4−ィ
ル)ェチリデン酢酸p−ニトロベンジル151の9を塩
化メチレン1.5私にとかし、これに塩化アルミニウム
142地を加えて氷冷下に5雌仇)さまぜる。
液を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒蟹
去すればQ−(4−メルカプトー3ーフェノキシアセト
アミド−2ーオキソアゼチジン−1−イル)一Q−(2
ーフロモー1−ヒドロキシヱチリデン)酢酸pニトロベ
ンジル376の9を得る。収率:99.5%。例6 Q−(4ーシクロプロピルメトキシカルボニルチオー3
ーフエノキシアセトアミドー2ーオキソアゼチジン−1
ーイルーQ−〔2ーフロモ−1−(モルホリン−4−ィ
ル)ェチリデン酢酸p−ニトロベンジル151の9を塩
化メチレン1.5私にとかし、これに塩化アルミニウム
142地を加えて氷冷下に5雌仇)さまぜる。
反応液に氷水2の‘を加えて5分かきまぜたのち、メタ
ノール+塩化メチレン(5:1)混液15の【および1
0%塩酸3泌を加えて室塩にて80分間かきまぜる。反
応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗し硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれば
3ーヒドロキシー7ーフエノキシアセトアミドー3ーセ
フヱムー4−カルボン酸p−ニトロベンジル63の9を
得る。収率:63%。この生成物は例4脚の生成物と同
一であって、反応により4ーモルホリノ基が加水分解さ
れてヒドロキシ基と置換したものである。例7 Q−〔4一(ベンゾチアゾールー2−イル)ジチオー3
ーフエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼジンー1−
イル〕−Q一(2ーフロモー1一ヒドロキシェチリデン
)酢酸2・2・2−トリクロロエチル100のoをエタ
ノール10のとにとかし、0℃にて水素化ほう素ナトリ
ウム5の9を加えて1おテかきまぜる。
ノール+塩化メチレン(5:1)混液15の【および1
0%塩酸3泌を加えて室塩にて80分間かきまぜる。反
応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗し硫酸マグネシウム上乾燥したのち溶媒留去すれば
3ーヒドロキシー7ーフエノキシアセトアミドー3ーセ
フヱムー4−カルボン酸p−ニトロベンジル63の9を
得る。収率:63%。この生成物は例4脚の生成物と同
一であって、反応により4ーモルホリノ基が加水分解さ
れてヒドロキシ基と置換したものである。例7 Q−〔4一(ベンゾチアゾールー2−イル)ジチオー3
ーフエノキシアセトアミド−2ーオキソアゼジンー1−
イル〕−Q一(2ーフロモー1一ヒドロキシェチリデン
)酢酸2・2・2−トリクロロエチル100のoをエタ
ノール10のとにとかし、0℃にて水素化ほう素ナトリ
ウム5の9を加えて1おテかきまぜる。
反応液に数滴の氷酢酸と水を加えたのち酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留物
をN・N−ジメチルホルムアミド4の‘にとかし、これ
にトリフエニルホスフイン30のoを加え、室温にて1
.5時間かきまぜたのち酢酸エチルで稀釈する。この溶
液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留する7−フェノ
キシアセトアミド−3−オキソセフアムー4ーカルボン
酸2・2・2−トリクロロェチルを塩化メチレン4の‘
にとかしジアゾメタンのェーーテル溶液を加えて室温に
て25分間かきまぜる。溶媒蟹去して得られる残留物を
薄層クロマトグラフィーで精製すれば7ーフエノキシア
セトアミド−3−メトキシー3ーセフェムー4ーカルボ
ン酸2・2・2−トリクロロェチルを得る。この生成物
は別途合成した標品とIRおよび薄層クロマトグラムの
Rfで同定できる。例8 前例と同様にして次の化合物を製造できる。
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留物
をN・N−ジメチルホルムアミド4の‘にとかし、これ
にトリフエニルホスフイン30のoを加え、室温にて1
.5時間かきまぜたのち酢酸エチルで稀釈する。この溶
液を水洗、乾燥後、溶媒留去する。残留する7−フェノ
キシアセトアミド−3−オキソセフアムー4ーカルボン
酸2・2・2−トリクロロェチルを塩化メチレン4の‘
にとかしジアゾメタンのェーーテル溶液を加えて室温に
て25分間かきまぜる。溶媒蟹去して得られる残留物を
薄層クロマトグラフィーで精製すれば7ーフエノキシア
セトアミド−3−メトキシー3ーセフェムー4ーカルボ
ン酸2・2・2−トリクロロェチルを得る。この生成物
は別途合成した標品とIRおよび薄層クロマトグラムの
Rfで同定できる。例8 前例と同様にして次の化合物を製造できる。
【1} 7ーフタルイミドー3ーヒドロキシ−3−セフ
ェムー4−カルボン酸メチル;(2) 7ーフエノキシ
アセトアミド−3一(モルホリンー4−イル)−3ーセ
フエムー4−力ルボン酸2・2・2−トリクロロェチル
;【3’ 7−フタルイミドー3ークロロー3ーセフエ
ム−4ーカルボン酸メチル:‘4)7−フエニルアセト
アミド一3ーベンジルチオー3ーセフェム−4ーカルボ
ン酸2・2・2−トリクロロエチル;【5)7−(2・
2−ジメチル−3ーニトロソー4ーフエニルー5ーオキ
ソイミダゾリジンー1ーイル)一3−ヒドロキシー3ー
セフヱム−4−カルボン酸pーメトキシベンジル:‘6
’ 7一(N−第三級ブトキシカルボニル−Q−フエニ
ルグリシル)アミノ−3ーオキソセフアムー4−カルボ
ン酸pーニトロベンジル。
ェムー4−カルボン酸メチル;(2) 7ーフエノキシ
アセトアミド−3一(モルホリンー4−イル)−3ーセ
フエムー4−力ルボン酸2・2・2−トリクロロェチル
;【3’ 7−フタルイミドー3ークロロー3ーセフエ
ム−4ーカルボン酸メチル:‘4)7−フエニルアセト
アミド一3ーベンジルチオー3ーセフェム−4ーカルボ
ン酸2・2・2−トリクロロエチル;【5)7−(2・
2−ジメチル−3ーニトロソー4ーフエニルー5ーオキ
ソイミダゾリジンー1ーイル)一3−ヒドロキシー3ー
セフヱム−4−カルボン酸pーメトキシベンジル:‘6
’ 7一(N−第三級ブトキシカルボニル−Q−フエニ
ルグリシル)アミノ−3ーオキソセフアムー4−カルボ
ン酸pーニトロベンジル。
‘7} 7ーチエニルアセトアミドー3−ヒドロキシー
3−セフェム−4−カルボン酸2・2・2ートリク。
3−セフェム−4−カルボン酸2・2・2ートリク。
ロエチル;【81 7−サリチリデンアミノー3ーヒド
ロキシー3ーセフェム−4ーカルボン酸p−ニトロベン
ジル;‘9} 7−ペンジルオキシカルボニルアミノ−
3ーヒドロキシー3ーセフェム−4ーカルポン酸2・2
・2ートリクロロエチル;007一(2・2・2−トリ
クooエトキシカルボニル)アミノ−3ーヒドロキシ−
3ーセフエム−4ーカルボン酸pーニトロベンジル。
ロキシー3ーセフェム−4ーカルボン酸p−ニトロベン
ジル;‘9} 7−ペンジルオキシカルボニルアミノ−
3ーヒドロキシー3ーセフェム−4ーカルポン酸2・2
・2ートリクロロエチル;007一(2・2・2−トリ
クooエトキシカルボニル)アミノ−3ーヒドロキシ−
3ーセフエム−4ーカルボン酸pーニトロベンジル。
例9
Q−(3ーフエノキシメチル−7ーオキソ−4−チア−
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ン−6ーイル)一Q−〔2−フロモー1−(モルホリン
ー4ーイル)エチリデン〕酢酸2・2・2ートリクoo
メチル6.00夕をクロロホルム150の‘とメタノー
ル200私との混液にとかし、室温にて10%塩酸40
の‘を加え、6び分間かきまぜる。
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ン−6ーイル)一Q−〔2−フロモー1−(モルホリン
ー4ーイル)エチリデン〕酢酸2・2・2ートリクoo
メチル6.00夕をクロロホルム150の‘とメタノー
ル200私との混液にとかし、室温にて10%塩酸40
の‘を加え、6び分間かきまぜる。
反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒留去すれば3ーオキソ−7ーフエ
ノキシアセトアミドセフアム−4−カルボン酸2・2・
2ートリクロロェチル4.70夕を得る。泡状物。収率
:99.8%。例 10Q−3ーフエノキシメチルー7
−オキソ−4ーチアー2・6ージアザビシクロ〔3・2
・0〕へプト−2−ヱンー6−イル〕一Q一〔2ーフロ
モー1一(モルホリンー4ーィル)ェチリデン〕酢酸p
ーニトロベソジル63雌をメタノール4の‘と塩化メチ
レン3の上との混液にとかし、これに10%塩酸0.3
8の‘を加えて室温にて75分かきまぜる。
を水洗、乾燥後、溶媒留去すれば3ーオキソ−7ーフエ
ノキシアセトアミドセフアム−4−カルボン酸2・2・
2ートリクロロェチル4.70夕を得る。泡状物。収率
:99.8%。例 10Q−3ーフエノキシメチルー7
−オキソ−4ーチアー2・6ージアザビシクロ〔3・2
・0〕へプト−2−ヱンー6−イル〕一Q一〔2ーフロ
モー1一(モルホリンー4ーィル)ェチリデン〕酢酸p
ーニトロベソジル63雌をメタノール4の‘と塩化メチ
レン3の上との混液にとかし、これに10%塩酸0.3
8の‘を加えて室温にて75分かきまぜる。
反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒留去
すれば3ーヒドロキシ−7−フェノキシアセトアミドー
3ーセフェムー4ーカルポン酸p−ニトロベンジル41
の9を得る。mp95.5〜99.5℃。収率:82.
9%。例11 Q一(3−フエノキシメチル−7ーオキソ−4ーチア−
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ン−6−イル)一Q−〔2ークロロー1一(モルホリン
−4ーイル)エチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル10
6の9をメタノール+塩化メチレン(2:1)混液6叫
にとかし、これに洲−塩酸0.93泌を加えてアルゴン
気流中、室温でかきまぜる。
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのち、溶媒留去
すれば3ーヒドロキシ−7−フェノキシアセトアミドー
3ーセフェムー4ーカルポン酸p−ニトロベンジル41
の9を得る。mp95.5〜99.5℃。収率:82.
9%。例11 Q一(3−フエノキシメチル−7ーオキソ−4ーチア−
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ン−6−イル)一Q−〔2ークロロー1一(モルホリン
−4ーイル)エチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル10
6の9をメタノール+塩化メチレン(2:1)混液6叫
にとかし、これに洲−塩酸0.93泌を加えてアルゴン
気流中、室温でかきまぜる。
40分後、氷水で稀釈し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシゥム上乾燥したのち溶媒
蟹去すれば黄色油状物94夕を得る。これをシリカゲル
上薄層クロマトグラフィーにより精製し、ベンゼン+酢
酸エチル(1:2)濠液で流出する分画より3−ヒドロ
キシー7ーフエノキシアセトアミドー3ーセフエム−4
−カルボン酸p−ニトロベンジル20の9を得る。収率
:22%。例 12 Q一(3ーベンジル−7−オキソー4−チア−2・6ー
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へプト−2ーエン−6ー
イル〕−Q一〔2ーブロモー1一(モルホリンー4ーィ
ル)ェチリデン〕酢酸2・2・2ートリクロロエチル1
17の9をメタノール+クロロホルム(1:1)涙液4
の‘にとかし、10%塩酸0.5Mを加えて室温で2時
間かきまぜる。
蟹去すれば黄色油状物94夕を得る。これをシリカゲル
上薄層クロマトグラフィーにより精製し、ベンゼン+酢
酸エチル(1:2)濠液で流出する分画より3−ヒドロ
キシー7ーフエノキシアセトアミドー3ーセフエム−4
−カルボン酸p−ニトロベンジル20の9を得る。収率
:22%。例 12 Q一(3ーベンジル−7−オキソー4−チア−2・6ー
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へプト−2ーエン−6ー
イル〕−Q一〔2ーブロモー1一(モルホリンー4ーィ
ル)ェチリデン〕酢酸2・2・2ートリクロロエチル1
17の9をメタノール+クロロホルム(1:1)涙液4
の‘にとかし、10%塩酸0.5Mを加えて室温で2時
間かきまぜる。
反応液をクロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィーにより精製すれば3ーオキソ−7ーフエニルアセ
トアミドセフアムー4ーカルボン酸2・2・2ートリク
ロロェチル41の9を得る。収率:44%。例 13 Q一(3ーベンジルー7ーオキソー4−チアー2・6−
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエン−6ー
イル)一Q一〔2ーブロモ−1一(モルホリンー4−イ
ル)ェチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル248mgを
メタノール8の【と塩化メチレン6の‘の鷹液にとかし
、氷袷下10%塩酸1.5舷を加えて2時間かきまぜる
。
後、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラ
フィーにより精製すれば3ーオキソ−7ーフエニルアセ
トアミドセフアムー4ーカルボン酸2・2・2ートリク
ロロェチル41の9を得る。収率:44%。例 13 Q一(3ーベンジルー7ーオキソー4−チアー2・6−
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエン−6ー
イル)一Q一〔2ーブロモ−1一(モルホリンー4−イ
ル)ェチリデン〕酢酸p−ニトロベンジル248mgを
メタノール8の【と塩化メチレン6の‘の鷹液にとかし
、氷袷下10%塩酸1.5舷を加えて2時間かきまぜる
。
反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去して得
られる残留物184の9を10%含水シリカゲル10タ
上クロマトグラフして精製し、ベンゼン十酢酸エチル(
2:1)混液で流出する分画を溶媒蟹去すれば7−フエ
ニルアセトアミド−3−ヒドロキシー3ーセフェム−4
ーカルボン酸pーニトロベンジル6鰍9を得る。油状物
。収率:35%。例14 前例と同様にして次の化合物を製造できる。
を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去して得
られる残留物184の9を10%含水シリカゲル10タ
上クロマトグラフして精製し、ベンゼン十酢酸エチル(
2:1)混液で流出する分画を溶媒蟹去すれば7−フエ
ニルアセトアミド−3−ヒドロキシー3ーセフェム−4
ーカルボン酸pーニトロベンジル6鰍9を得る。油状物
。収率:35%。例14 前例と同様にして次の化合物を製造できる。
【1) 7ーアセトアミドー3ーオキソセフアムー4−
カルボン酸1・2ージィソプ。ピルヒドラジド;(2}
7ーフエノキシアセトアミドー3ーヒドロキシ−3ー
セフェムー4−カルポン酸ジフェニルメチル:【3}
7ーフヱニルアセトアミドー3ーヒドロキシー3−セフ
ェムー4ーカルボン酸。
カルボン酸1・2ージィソプ。ピルヒドラジド;(2}
7ーフエノキシアセトアミドー3ーヒドロキシ−3ー
セフェムー4−カルポン酸ジフェニルメチル:【3}
7ーフヱニルアセトアミドー3ーヒドロキシー3−セフ
ェムー4ーカルボン酸。
例15
Q−(3ーフエノキシメチル−7−オキソ−4ーチア−
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ンー6ーイル)一Q一〔2−フロモ−1−(モルホリン
−4−イル)エチリデン〕酢酸pーニトロベンジル58
0の9をテトラヒドロフラン10の‘にとかし、これを
−10qoに冷却下に60%過塩素酸水溶液1.5w‘
を加えて、30分間かきまぜる。
2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕へプトー2ーエ
ンー6ーイル)一Q一〔2−フロモ−1−(モルホリン
−4−イル)エチリデン〕酢酸pーニトロベンジル58
0の9をテトラヒドロフラン10の‘にとかし、これを
−10qoに冷却下に60%過塩素酸水溶液1.5w‘
を加えて、30分間かきまぜる。
反応液を過剰の水で稀釈したのち塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶
媒蟹去すれば淡黄色泡状物512の9を得る。これを1
0%合水シリカゲル50タ上ク。マトグラフして分離精
製すればベンゼン+酢酸エチル(1:1)混液により流
出する分画よりQ−(3ーフエノキシメチル−7ーオキ
ソー4−チアー2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕
へプトー2ーエンー6−イル)一Q−(2−フロモ−1
−ヒドロキシェチリデン)酢酸p−ニトロベンジル20
7のc(泡状物:収率40%)を得る。IR:〃鴇袋3
1781肌‐I。NMR:6CDCと33.75十3.
9松Bq(10日2)2日、4.77s2日、5.2$
2日、5.7紅(4日2)IH、6.07d(4HZ)
IH、6.73〜8.18h鮒、12.07sIH。な
お、Q−(3ーフヱノキシアセトアミド−2−メルカプ
トー4−オキソアゼチジン−1−イルーQ一(2ーフロ
モ−1−ヒドロキシエチリデン)酢酸pーニトロベンジ
ルを副生する。
る。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥後、溶
媒蟹去すれば淡黄色泡状物512の9を得る。これを1
0%合水シリカゲル50タ上ク。マトグラフして分離精
製すればベンゼン+酢酸エチル(1:1)混液により流
出する分画よりQ−(3ーフエノキシメチル−7ーオキ
ソー4−チアー2・6ージアザビシクロ〔3・2・0〕
へプトー2ーエンー6−イル)一Q−(2−フロモ−1
−ヒドロキシェチリデン)酢酸p−ニトロベンジル20
7のc(泡状物:収率40%)を得る。IR:〃鴇袋3
1781肌‐I。NMR:6CDCと33.75十3.
9松Bq(10日2)2日、4.77s2日、5.2$
2日、5.7紅(4日2)IH、6.07d(4HZ)
IH、6.73〜8.18h鮒、12.07sIH。な
お、Q−(3ーフヱノキシアセトアミド−2−メルカプ
トー4−オキソアゼチジン−1−イルーQ一(2ーフロ
モ−1−ヒドロキシエチリデン)酢酸pーニトロベンジ
ルを副生する。
前記主生成物84の9をテトラヒドロフラン2の上にと
かし、これに洲‐塩酸0.2肌を加えて0℃に30分間
および室温に1時間放置する。
かし、これに洲‐塩酸0.2肌を加えて0℃に30分間
および室温に1時間放置する。
反応液を過剰の水で稀釈したのち、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した
のち溶媒蟹去する。残留物75雌はIRおよびNM旧に
より7−フエノキシアセトアミド−3−オキソセフアム
ー4ーカルボン酸p−ニトロベンジルと同定される。例
16 Q一(3ーベンジルー7ーオキソ−4ーチア−2・6ー
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へブトー2ーエンー6−
イル)一Q一(1一ヒドロキシエチリデン)酢酸ジフェ
ニルメチル4.84夕をテトラヒドロフラン60の【に
とかし、一2000にてかきまぜながら、トリェチルア
ミン2.84の‘を加え、黄色となった溶液に塩化メタ
ンスルホニル0.82のZを滴下したのち30分間反応
させる。
する。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した
のち溶媒蟹去する。残留物75雌はIRおよびNM旧に
より7−フエノキシアセトアミド−3−オキソセフアム
ー4ーカルボン酸p−ニトロベンジルと同定される。例
16 Q一(3ーベンジルー7ーオキソ−4ーチア−2・6ー
ジアザビシクロ〔3・2・0〕へブトー2ーエンー6−
イル)一Q一(1一ヒドロキシエチリデン)酢酸ジフェ
ニルメチル4.84夕をテトラヒドロフラン60の【に
とかし、一2000にてかきまぜながら、トリェチルア
ミン2.84の‘を加え、黄色となった溶液に塩化メタ
ンスルホニル0.82のZを滴下したのち30分間反応
させる。
生成したQ−(3−ペンジル−7ーオキソ−4ーチアー
2・6ージアザビシクロ〔3・200〕へプト−2−エ
ソー6−イル)−Q一(1ーメタンスルホニルオキシヱ
チリデン)酢酸ジフェニルメチルの溶液を−40ooに
冷却し、これにモルホリン0.96Mを加え、3.5時
間かきまぜる。生成したQ−(3ーベンジル−7ーオキ
ソ−4ーチアー2・6−ジアザピシクロ〔3・2・0〕
へプト−2−エン−6−イル)一Q−(1−モルホリノ
ェチリデン)酢酸ジフェニルメチルの溶液にピリジン0
.77Mを加えて−40℃に冷却し、臭素0.49の‘
を加えて30分間かきまぜればQ一(3ーベンジル−7
−オキソー4−チア−216ージアザビシクロ〔3’2
・0〕へプトー2−エンー6ーイル)−Q一(2ーフロ
モ−1一モルホリノェチリデン)酢酸ジフェニルメチル
の溶液を得る。この溶液に5%塩酸72の‘とメタノー
ル60の‘とを滴下したのち、室温にて3時間かきまぜ
たのち、氷室中に一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を塩化メチレンにとかして水洗し、硫酸ナトリウ
ム上、乾燥し、溶媒蟹去する。残留物5.83夕を10
%含水シリカゲル150タ上、カラムクロマトグラフし
て精製し、ベンゼン+酢酸エチル混液(4:1)で流出
する分画をnーヘキサソで結晶化させれば7ーフェニル
アセトアミドー3−ヒドロキシ−3ーセフエムー4ーカ
ルボン酸ジフェニルメチル3.519を得る。mp93
〜96℃。収率:70%。IR:ひ錨鰭3341o、1
782、1674、1610肌‐1。Nh位:6CDC
ム3.2$2日、3.6$が、4.97d(4HZ)I
H、5.6母d(9:4)IH、6.77d(9)IH
、6.9$IH、7.35ml斑。例 17Q一(3ー
ベンジル−7−オキソ−4−チア−2・6ージアザビシ
クロ〔3・2・0〕へプト−2ーエン−6−イル)一Q
一(1一ヒドロキシエチリデン)酢酸pーニトロベンジ
ル9.06夕をテトラヒドロフラン120の‘に懸濁し
、窒素気流中、一2000でかきまぜながら、トリェチ
ルアミン5.68机上を加えてかきまぜ、透明な溶液と
する。
2・6ージアザビシクロ〔3・200〕へプト−2−エ
ソー6−イル)−Q一(1ーメタンスルホニルオキシヱ
チリデン)酢酸ジフェニルメチルの溶液を−40ooに
冷却し、これにモルホリン0.96Mを加え、3.5時
間かきまぜる。生成したQ−(3ーベンジル−7ーオキ
ソ−4ーチアー2・6−ジアザピシクロ〔3・2・0〕
へプト−2−エン−6−イル)一Q−(1−モルホリノ
ェチリデン)酢酸ジフェニルメチルの溶液にピリジン0
.77Mを加えて−40℃に冷却し、臭素0.49の‘
を加えて30分間かきまぜればQ一(3ーベンジル−7
−オキソー4−チア−216ージアザビシクロ〔3’2
・0〕へプトー2−エンー6ーイル)−Q一(2ーフロ
モ−1一モルホリノェチリデン)酢酸ジフェニルメチル
の溶液を得る。この溶液に5%塩酸72の‘とメタノー
ル60の‘とを滴下したのち、室温にて3時間かきまぜ
たのち、氷室中に一夜放置する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を塩化メチレンにとかして水洗し、硫酸ナトリウ
ム上、乾燥し、溶媒蟹去する。残留物5.83夕を10
%含水シリカゲル150タ上、カラムクロマトグラフし
て精製し、ベンゼン+酢酸エチル混液(4:1)で流出
する分画をnーヘキサソで結晶化させれば7ーフェニル
アセトアミドー3−ヒドロキシ−3ーセフエムー4ーカ
ルボン酸ジフェニルメチル3.519を得る。mp93
〜96℃。収率:70%。IR:ひ錨鰭3341o、1
782、1674、1610肌‐1。Nh位:6CDC
ム3.2$2日、3.6$が、4.97d(4HZ)I
H、5.6母d(9:4)IH、6.77d(9)IH
、6.9$IH、7.35ml斑。例 17Q一(3ー
ベンジル−7−オキソ−4−チア−2・6ージアザビシ
クロ〔3・2・0〕へプト−2ーエン−6−イル)一Q
一(1一ヒドロキシエチリデン)酢酸pーニトロベンジ
ル9.06夕をテトラヒドロフラン120の‘に懸濁し
、窒素気流中、一2000でかきまぜながら、トリェチ
ルアミン5.68机上を加えてかきまぜ、透明な溶液と
する。
これに塩化メタンスルホニル1.65の上を加え、同温
度で30分間かきまぜる。これにモルホリン1.92の
とを加え、0℃まで昇温したのち3.虫時間かきまぜる
。次に内温−30〜一3500まで冷却し、ピリジン1
.54叫と臭素3.12夕とを加える。20分間かきま
ぜたのち、氷水温まで昇温し「 5%塩酸144の‘と
メタノ−ル120の‘とを加える。
度で30分間かきまぜる。これにモルホリン1.92の
とを加え、0℃まで昇温したのち3.虫時間かきまぜる
。次に内温−30〜一3500まで冷却し、ピリジン1
.54叫と臭素3.12夕とを加える。20分間かきま
ぜたのち、氷水温まで昇温し「 5%塩酸144の‘と
メタノ−ル120の‘とを加える。
溶液を室温で3時間かきまぜ、0℃に一夜放置して、析
出する結晶を炉敬すれば7一フエニルアセトアミド−3
−ヒドロキシ−3−セフェム−4ーカルボン酸p−ニト
ロベンジル6.678夕を得る。mp20100。収率
:71%。例 18Q−(3ーベンジルー7ーオキソ−
4−チア−216−ジアザビシクロ〔3・2・0〕へブ
ト−2ーエン−6ーイル)一Q一(2−フロモー1ージ
メチルアミノェチリデン)酢酸pーニトoベンジル38
0の9をテトラヒドロフラン10叫にとかし、これに5
%硫酸12Mとメタノール10の上とを加えて、室温で
2時間かきまぜる。
出する結晶を炉敬すれば7一フエニルアセトアミド−3
−ヒドロキシ−3−セフェム−4ーカルボン酸p−ニト
ロベンジル6.678夕を得る。mp20100。収率
:71%。例 18Q−(3ーベンジルー7ーオキソ−
4−チア−216−ジアザビシクロ〔3・2・0〕へブ
ト−2ーエン−6ーイル)一Q一(2−フロモー1ージ
メチルアミノェチリデン)酢酸pーニトoベンジル38
0の9をテトラヒドロフラン10叫にとかし、これに5
%硫酸12Mとメタノール10の上とを加えて、室温で
2時間かきまぜる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 α−〔4−メルカプトまたは置換チオ)−3−(ア
ミノまたは置換アミノ)−2−オキソアゼチジン−1−
イル〕−α−(2−ハロ−1−置換アルキリデンまたは
2−ハロ−1−置換アルキル)酢酸またはそのカルボキ
シ基における誘導体を環化反応に付して、7−(アミノ
または置換アミノ)−3−置換−(セフエムまたはセフ
アム)−4−カルボン酸またはそのカルボキシ基におけ
る誘導体を製造することを特徴とするセフエム骨格の環
化製法。
Priority Applications (83)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP50028452A JPS609516B2 (ja) | 1975-03-07 | 1975-03-07 | セフエム骨格の環化製法 |
CA000245317A CA1136132A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-09 | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
PT64806A PT64806B (en) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Process of cyclization to form cephem ring and intermediate products for same |
IL49048A IL49048A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Cyclization process to form a cephem ring and intermediates therefor |
SE7601715A SE421691B (sv) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Nya azetidinforening till anvendning som mellanprodukter for framstellning av 3-cefemforeningar |
DK061976A DK156575C (da) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxy-3-cephem- eller 3-oxo-cepham-carboxylsyrederivater |
IL57541A IL57541A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-16 | 7-oxo-alpha-4-thia-2,6-diazabicyclo(3,2,0)heptene derivatives,process for their preparation and their cyclization to form cephem compounds and pharmaceutical compositions comprising said cephem compounds |
BG7600034105A BG24949A3 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | A method of obtaining mercaptoazetidine derivatives |
GB6187/76A GB1548641A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Cyclization to form a cephem ring and intermediates therefor |
MX890576U MX6578E (es) | 1975-02-21 | 1976-02-17 | Procedimiento para preparar derivados de 4-mercaptoacetidinona |
PL1976212108A PL114624B1 (en) | 1975-03-07 | 1976-02-17 | Process for preparing novel cephem derivatives |
NZ184637A NZ184637A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Method of cleaving a thiazoline ring |
RO7694586A RO75006A (ro) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procedeu pentru prepararea unor mercaptoazetidinone |
FR7604318A FR2334669A1 (fr) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procede de cyclisation pour former un noyau de cephem et nouveaux produits ainsi obtenus |
US05/658,665 US4079181A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Certain 7-oxo-4-thio-2,6-diazabicyclo-3,2,0-hept-2-ene compounds |
MX890676U MX6599E (es) | 1975-03-07 | 1976-02-17 | Procedimiento para la preparacion de compuestos de mercaptoacetidina |
NZ180037A NZ180037A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Derivetives of2-azetidinone and cyclisation to form cephemring |
MX76898U MX3818E (es) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procedimiento para la preparacion de enaminas de compuestos hidroxi-3-cefem |
MX890376U MX6598E (es) | 1975-03-07 | 1976-02-17 | Procedimiento para la preparacaion de enaminas de compuestos 3-hidroxi-3-cefem |
AU11181/76A AU508160B2 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Cyclization |
DE19762606278 DE2606278A1 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Azetidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AR262283A AR225878A1 (es) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Nuevos derivados de 3-amino-2-azetidinon-1-((2-halo-acetil o 2-haloetiliden))-acetico,procedimiento para prepararlos y procedimiento para obtener compuestos 3-cefem a partir de dichos derivados |
RO7694587A RO74958A (ro) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procedeu de preparare a unor cefalosporine |
GR50078A GR60437B (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Process for cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
NZ184640A NZ184640A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Derivatives of 7-oxo-4-thia-2,6-diazo-bicyclic-hept-2-enes |
MX890776U MX6579E (es) | 1975-03-07 | 1976-02-17 | Procedimiento para la preparacion de un compuesto de 3-oxocefem |
NZ184638A NZ184638A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Derivatives of 7-oxo-4-thia-2,6-diazobicylic-hept-2-enes |
DD7600195993A DD127899A5 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Verfahren zur herstellung von cephem-verbindungen |
YU384/76A YU40272B (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Process for producing beta-lactamine compounds |
NL7601613A NL190721C (nl) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Werkwijze voor het bereiden van 3-hydroxy-cephem derivaten. |
DD7600195995A DD127900A5 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Verfahren zur herstellung von mercaptoazetidin-derivaten |
BG7634107A BG27557A4 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Method of obtaining of cephemic compounds |
BG7600032385A BG24948A3 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | A method of obtaining beta-lactam compounds |
BG7600034106A BG25216A3 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | A method of obtaining mercaptoazetidyne derivatives |
PL1976212107A PL114457B1 (en) | 1975-03-07 | 1976-02-17 | Process for preparing novel derivatives of mercaptoazetidine |
RO7684836A RO68460A (ro) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procedeu pentru prepararea unor derivati de azetidinona |
NZ184639A NZ184639A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Azetidinones, intermediates for cephem compounds |
DD191283A DD124986A5 (ja) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | |
ES445250A ES445250A1 (es) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Un procedimiento para halogenar productos intermedios para la obtencion de anillos de cefem. |
DD7600195997A DD127901A5 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Verfahren zur herstellung von mercaptoazetidin-derivaten |
NZ184641A NZ184641A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Mercaptoazetidines, intermediates for cephem ring compounds |
IE313/76A IE42479B1 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Cyclization to form a cephem ring and intermediates therefor |
GB41074/78A GB1548643A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Thiazoline ring cleavage |
GB41073/78A GB1548642A (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | 2-oxo-azetidine acetic acids |
CH191876A CH627160A5 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Process for preparing halogenated azetidinone or thiazolinoazetidinone derivatives |
BG7600034108A BG25076A3 (en) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | A method of obtaining mercapto-azetidine derivatives |
BE164401A BE838656A (fr) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Procede de cyclisation menant au cycle de cepheme et intermediaires pour son execution |
DD7600195998A DD127902A5 (de) | 1975-02-17 | 1976-02-17 | Verfahren zur herstellung von mercaptoazetidin-derivaten |
PH18164A PH18022A (en) | 1975-02-17 | 1976-03-03 | Cyclization to form cephem ring and intermediate thereof |
SU762331355A SU1187717A3 (ru) | 1975-03-07 | 1976-03-05 | "cпocoб пoлучehия 2-okco-aзetидиhobыx coeдиhehий" |
RO197694535A RO74936A (fr) | 1975-02-17 | 1976-07-17 | Procede pour la preparation des mercaptoazetidiones |
FR7701587A FR2334686A1 (fr) | 1975-02-21 | 1977-01-20 | Procede de preparation de sulfonates d'enolesters, ainsi que d'enamines non halogenes et nouveaux produits ainsi obtenus |
FR7701590A FR2334684A1 (fr) | 1975-03-07 | 1977-01-20 | Procede de cyclisation d'halocetones ou d'halogenols pour former un noyau de cephem et nouveaux produits ainsi obtenus |
SU772442946A SU791247A3 (ru) | 1975-03-07 | 1977-01-26 | Способ получени производных 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4-карбоновой кислоты |
SU772446154A SU795463A4 (ru) | 1975-03-07 | 1977-01-26 | Способ получени 2-оксо-3-ацилами-HO-4-МЕРКАпТОАзЕТидиНОВ |
US05/856,806 US4160085A (en) | 1975-02-17 | 1977-12-01 | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor |
CS78970A CS207654B2 (cs) | 1975-03-07 | 1978-02-15 | Způsob přípravy derivátů 7-acylamino-3-hydroxy-3cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jejich oxoforem |
AT417178A AT351044B (de) | 1975-03-07 | 1978-06-08 | Verfahren zur herstellung von neuen azetidin- derivaten |
AT417078A AT361120B (de) | 1975-03-07 | 1978-06-08 | Verfahren zur herstellung von azetidinderivaten |
IL56050A IL56050A0 (en) | 1975-02-17 | 1978-11-26 | Azetidinones |
IL56049A IL56049A0 (en) | 1975-02-17 | 1978-11-26 | Thiazoline ring cleavage |
IL57418A IL57418A0 (en) | 1975-02-17 | 1979-05-28 | 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo(3,2,0)heptene derivatives |
IL57541A IL57541A0 (en) | 1975-02-17 | 1979-06-11 | 7-oxo- -4-thia-2,6-diazabicyclo(3,2,0)heptene derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositons comprising the same |
SE7907813A SE434637B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Ozoniseringsforfarande for framstellning av alfa-(azetidinyl)-alfa-(hydroxietyliden)-ettiksyraforeningar |
SE7907811A SE444811B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Azetidinylforening for framstellning av 3-hydroxi-cefemforeningar och forfarande for dess framstellning |
SE7907812A SE434950B (sv) | 1975-02-17 | 1979-09-20 | Forfarande for framstellning av 3-hydroxi-cefalosporinforeningar |
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