DE2132609A1 - Neue Substituierte 6-Carboxy-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyde - Google Patents

Neue Substituierte 6-Carboxy-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyde

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DE2132609A1
DE2132609A1 DE19712132609 DE2132609A DE2132609A1 DE 2132609 A1 DE2132609 A1 DE 2132609A1 DE 19712132609 DE19712132609 DE 19712132609 DE 2132609 A DE2132609 A DE 2132609A DE 2132609 A1 DE2132609 A1 DE 2132609A1
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Tvaermose Nielsen Ole Bent
Dr Feit Peter Werner
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Leo Pharma AS
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Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
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Description

." Λ T ι. N Γ Λ N W Λ LT E
PRO· OSl. DS. J. RE1TSTÖTTER
Dl-.-I1NiG. WOLFRAM BUNTE
C '.. ΚΑί?ί_ GEORG LÖSCH
!.im· v.iiMC M-! IfI liA'Jt-.H!>rRAi.ii>ü 22. KEHNKUF lOulll 3/ι·->1!Ί
•München, den 3o. Juni 1971 M/11605 , '^
L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB 2750 Ballerup, Dänemark-
Neue substituierte 6-Carboxy-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyde
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Verbindungen, deren Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung der . { Verbindungen der allgemeinen Formel T1'^ S
COOH
(D
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! worin die Gruppe NH-R-, in 4- oder 5-Stellung sitzen Kann, wobei R1 einen aliphatischen Rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette oder eine mit einem einkernigen aromatischen oder einem einkernigen heterocyclischen"Rest substituierte Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und R2 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe bedeutet.
i Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ausgeprägte1 diuretische und saluretische Aktivität.
Insbesondere kann R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen
ι . Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isbbutyl- oder tert.-Butylrest oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, einen Alkenyl- oder Alkinylrest, beispielsweise einen Allyl- oder Propargylr.est, bedeuten. In den mit einem einkernigen aromatischen oder einkernigen heterocyclischen Rest substituierten aliphatischen Resten kann der aromatische Teil des Restes ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest sein und der heterocyclische Teil des Restes kann ein monoeyeIischer Rest mit einem oder mehreren-Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatomen als Ringglieder sein, beispielsweise 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl oder -Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl. Anschauliche Beispiele derartiger aromatisch oder heterocyclisch substituierter aliphatischen Reste sind Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, Furyl-methyl und Thienyl-methyl oder die entsprechenden Äthylreste.
Die Substituenten R1 und R2 der Formel (i) können'in verschiedenen Stellungen mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, beispielsweise mit 'einem oder mehreren Halogenatomen, wie Chloroder Bromatomen, mit Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyfl., beispielsweise. Trifluormethyl, Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, oder Brommethyl, mit Carboxy, Carb-(niedrig)-alkoxy oder Carbamy!resten, mit Diniedrigalkylaminoresten, Hydroxygruppen, die veräthert sein können, beispielsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder die mit niederen
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aliphatischen Carbonsäuren, wie niederen Alkansäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure, niederen Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure oder !
Methacrylsäure, niederen aliphatischen Dicarbonsäuren, ! beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder deren Halbestern mit niederen Alkanoien, beispielsweise Methanol ■ oder Äthanol, verestert sein können, oder mit verätherten Mercaptogruppen, wie Methyl thio,' Äthylthio, Isoprop^lthio, ' Butylthio oder Isobutylthio.
Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette. *
Zu .den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin FL Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoffkette, Benzyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl bedeutet, wobei jedoch diese Beispiele die Erfindung nicht beschränken sollen. ·
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharma- ^ !
seutisch verträglich Salze, wozu beispielsweise Alkalimetall- \
salze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze ; gehören, die beispielsweise mit Mono-,'Di- oder Trialkanol-
aminen oder mit cyclischen Aminen gebildet werden.»Die Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich vorzugsweise von niederen aliphatischen Alkoholen, Cyanomethanol und Benzylalkoholen ab. t ■
Die erfindungsgemäßem Verbindungen tiesitzen in Tierversuchen mit Hunden als Versuchstieren eine hervorragende diuretische und saluretische Aktivität. Außerdem is^ ein sehr günstiges ! Verhältnis zwischen der Ausscheidung von Natriumionen und
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. Kaliumionen beobachtet worden, das in Verbindung mit einer niedrigen Toxizität die erfinungsgemäßen Verbindungen besonders' wertvoll macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam nach oraler, • enteraler oder parenteraler Verabreichung und werden in Human- oder Veterinärmedizin in der Praxis vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln verschrieben, die die freie Säure oder Salze ,davon mit nicht-toxischen Basen oder die Ester davon, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln, enthalten. ι
In Wasser lösliche Salze können mit Vorteil durch Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßeh Verbindungen sind j brauchbar bei der Behandlung von4 Oedemzuständen, beispielsj weise von Herz-, Leber-, Nieren-, Lungen- und Gehirnoedemen, . oder von Oedemzuständen während der Schwangerschaft sowie von pathologischen Zuständen, die eine anomale Retentio der Elektrolyten des Körpers erzeugen, sowie bei der Behandlung von Hypertension.
In Vorversuchen wurde gefunden, daß die Verbindungen und ihre Salze in Dosierungseinheiten von 0,04 mg bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht, ein- zwei- oder dreimal täglich, berechnet als die freie Säure der Formel (I), verabreicht werden sollen, um die gewünschte Aktivität zu erreichen,· wobei jedoch die Verordnung immer vom Zustand des Patienten abhängt und durch den Arzt erfolgt.
Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung Verwendete Ausdruck "Dosierungseinheit" bezeichnet eine einheitliche, d.h. einzelne Dosis, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Einheit&dosis bleibt, die entweder das aktive Material als solches oder eine Mischung davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
mm lt. mm
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Wenn das Mittel injiziert werden soll, so kann eine versiegelte Ampulle, ein Fläschchen oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden, der eine parenteral verträgliche, wässrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials als Dosierungseinheit enthält.
Bei der Behandlung von Herzschwäche bzw. Herzschlag und Hypertension können die Dosierungseinheiten zusätzlich andere aktive Bestandteile enthalten. ·: ,
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel *
(II)
COOH
worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, odpr ein Ester davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1X, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitztvund X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Hydroxygruppe, eine Hydroxysulfonyloxygruppe, eine R1-Oxysulfonyloxygruppe oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, alkyliert, die so gebildeten Verbindungen der Formel (I) werden anschließend isoliert und gegebenenfalls wird die Carbonsäuregruppe anschließend freigesetzt, oder, falls gewünscht, wird die Carbonsäuregruppe anschließend verestert.
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Die obigen Reaktionen sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der Formel (H) sind in einer weiteren Anmeldung der Anmelderin P 21 30 313.9» beruhend auf der Britischen Anmeldung 29742/70 beschrieben.
Abhängig von der Stellung der Aminogruppe, die am Benzolring sitzt, werden sie durch verschiedene Verfahren hergestellt. ' So wird, wenn die Amino-Gruppe in..4-Stellung sitzt 4-Carbäthoxy-2,6-dinitrobenzoesäure in einem bevorzugten Ver-I fahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) als Ausgangsmaterial verwendet. Dieses Ausgangsmaterial wird 'durch Behandeln mit einem Ch.lorierungsmiiitel, wie Thionylchlorid oder Phosphorchloriden in* das entsprechenden Säurechlorid umgewandelt. Behandelt man dieses Säiirechlorid unter bekannten Bedingungen mit Benzol und Aluminiumchlorid und isoliert das Reaktionsprodukt, so ernält man 4-Benzoyl-3»5-dinitrobenzoesäureäthylester. Ersetzt man in der obigen Reaktion das Benzol durch substituiertes Benzol, so erhält man den j entsprechenden 4-(subst.-Benzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester.
Nach Verseifung zu der entsprechenden freien Säure wird diese durch ein Reduktionsmittel, wie ein Alkalidithionit, partiell reduziert, wobei nur ein© der Nitrogruppen in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Die erhaltene 5-Amino-4-benzoyl-3-nitro-benzoesäure wird einer Meerwein-Reaktion unterworfen, wodurch man 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-nitrobenzoesäure erhältj die nach Behandeln mit Ammoniak das entsprechßnde 5-Sulfonamid der allgemeinen Formel
NO« '
(III) H2NO,
ergibt, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Nach einer weiteren Reduktion der Nitrogruppe in der 3-Stellung, beispielsweise mit einem Überschuß an Natriumdithionit und bei etwas erhöhter Temperatur, findet, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, ein Ringschluß statt und man erhfilt die Verbindung der Formel (II) mit der Aminogruppe in 4-Stellung.
Die Verbindungen der Formel (ΙΪ), worin die Aminogruppe in ' 5-Stellung sitzt, werden entsprechend aus 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzoesäure als Ausgangsmaterial erhalten. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende, Benzoylchlorid
1 umgewandelt, das durch Behandlung mit Benzol und Aluminium-
J chlorid in das entsprechende 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzophenon umgewandelt wird. Durch saure Hydrolyse erhält man ^-Amino-Z-chlor-fj-nitrobenzophenon.
Durch Diazotieren und Behandlung mit Kupfer-I-cyanid wird die Aminogruppe der oben erwähnten Verbindung in ein Nitril umgewandelt, das seinerseits durch saure Hydrolyse in die entsprechende Säure tiberführt wird. Diese 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitrobenzoesäure wird durch Umsetzung mit Benzylmercaptan in die entsprechende 5-Benzylthioverbindung umgewandelt, die durch oxydative Chlorierung unter Verwendung von Chlor in
* ϊ
beispielsweise Essigsäure das 5-Chlorsulfonylderivat liefert.
Durch Behandlung dieses Reaktionsprodukts mit Ammoniak unterhalb oder bei Raumtemperatur bildet sich ein Zwischenprodukt, das oMne Isolieren und unter gleichzeitigem,Ringschluß in e-Carboxy-S-nitro^-phenyl-l^-TDenzisothiaiZol-l,!- dioxyd umgewandelt wird. Die Nitrogruppe dieser Verbindung wird durch eine milde Reduktion, beispielsweise mit Eisen-II-sulfat in Ammoniumhydroxyd, zu einer Aminogruppe reduziert, wodurch man die Verbindung der Formel (II) erhält. Die substituierten 3-Phenylderivate werden in analoger Weise hergesta.lt.
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Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erhält man die Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Civ)
COOH
worin R2 die oben angegebenen. Bedeutungen besitzt, oder aus einem Ester davon, indem man die freie Aminogruppe in der 4- oder 5-Stellung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1X, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Hydroxygruppe, eine Hydroxysulfönyloxygruppe, eine R1-OXysulfonyloxygruppe oder eine-<Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, alkyliert und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) als solche oder in Form eines ihrer Ester
NHR.
COOH
(V)
worin
und
oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
durch eine Dehydrierung in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Die Dehydrierung der Verbindungen der obigen Formel (V) wird in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Kaliumpermanganat als Dehydrierungsmittel, vorgenommen.
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Die Verbindungen der Formel (IV) sind neue Verbindungen und kÖnn|en aus Verbindungen der Formel (II) durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. So können sie beispielsweise durch eine katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel (II) oder dadurch erhalten werden, daß man diese Verbindungen mit Natriumborhydrid als Hydriermittel hydriert. #- . . ,
Gemäß einer anderen Ausführungsfo'rm der vorliegenden Erfindung erhält man die Verbindungen der Formel (l) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel ι
(VI)
COOH
worin FL, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y' ί Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R1NH2, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, wodurch eine Verbindung der Formel (I) mit der Gruppe NHR1 in der 5-Stellung gebildet wird.
Die Verbindungen der Formel (Vl) sind ebenfalls neue .* Verbindungen, welche aus 5-Amino-2-halogen-toluol als Ausgangssubstanz hergestellt werden, welches durch Umsetzung mit einem unsubstitu:j.erten oder substituierten Benzoylhalogenid unter Friedel-Crafts-Bedingungen in das entsprechende" 4-Benzoyl-5-benzoylamino-2-halogentoluol umgewandelt wird, das wiederum in das entsprechende 5-Amino-4-benzoyl-2-halogen~ toluol umgewandelt wird. In einer nachfolgenden Stufe wird die letztere Verbindung diazotiert und mit SOp in Gegenwart von Kupfer-II—chloriddihydrat umgesetzt, wobei das entsprechende 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-2-halogentoluol gebildet wird,
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AO
das durch Umsetzung mit Ammoniak in das entsprechende 5-Halogen-6-methyl-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd umgewandelt wird, dessen Methylgruppe schließlich durch Oxydation mit Kaliumpermanganat in eine Carbonsäuregruppe
J umgewandelt wird.
Die Verbindungen der Formel (l) werden in Form'ihrer freien Säuren, ihrer Salze-oder eines ihrer Ester erhalten, wobei die Ester gegebenenfalls verseift und die freie Säui*e in Salze oder Ester überführt werden können.
Für die Verwendung in der Therapie sind verschiedene pharmazeutisch verträgliche Ester der Verbindungen der Formel (I) von Interesse, beispielsweise"Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen, einschließlich Diäthylaminoäthanol, sowie mit anderen bekannten und üblicherweise verwendeten nicht toxischen Alkoholen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, sie jedoch nicht beschränken.
Beispiel
5-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxyd»
•\
A. 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzophenon
Eine Mischung von 26 g 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzoesäure und 100 ml Thionylchlorid wird etwa 1 Stunde lang am ftückfluß gehalten und die 'sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingedampft. Das erhaltene rohe 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid wird in 300 ml trockenem. Benzol gelöst und 26 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden anteilsweise zugegeben, während bei 40 bis 500C heftig gerührt wird. Die Mi-
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schung wird "bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden lang gerührt und dann etwa 1 Stunde -lang am Rückfluß gehalten. Die sich ergebende Lösung wird in eine Mischung von etwa 1 kg Eis und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform (etwa 500 ml) gelöst, welches mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampf-b wird. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und durch Filtrieren gesammelt. Nach Trocknen und Umkristallisieren \ aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve wird 4-Acetamino-2-chlor-5-nitrobenzophenon mit einem F = 182 bis 183°C erhalten. Aus der Benzolschicht der Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion mit dem gleichen Schmelzpunkt erhalten werden·
B. 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzophenon
Eine Mischung von 22 g ^Acetamino^-chlor'-^-nitrobenzophenon, 300 ml Äthanol und 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure wird etwa 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert nach Abkühlen. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem wäßrigem Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wird 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzophenon mit einem F = 149 bis 1500C erhalten.
C. 2-Chlor-4-cyano-5-nitrobenzophenon »
Eine Lösung von -13,8 g 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzophenon in 100 ml Essigsäure wird langsam zu aus 4,0 g Natriumnitrit und 28 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellter Nitrosylschwefelsäure gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Die sich ergebende Diazoniumlösung wird bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden lang gerührt und dann tropfenweise zu einer Lösung von 50 g Kaliumcyanid, 25 g Kupfer-I-cyanid und 250 g wasserfreiem Natriumcarbonat in
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Al
700 ml Wasser gegeben, wobei eine obere Benzolschicht vorliegt und bei 65 bis 700C heftig gerührt wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung gerührt, bis sie Raumtemperatur erreicht hat. Die Benzolschicht wird dann abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolfraktionen werden,mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol kristallisiert, abfiltriert und mit Äthanol und Petroläther gewaschen'. Nach · Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve wird 2-Chlor-4-cyano-5-nitro-
benzophenon mit einem F = 133 bis 135°C erhalten. »
D. 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitrobenzoesäure *
Zu dem aus 94 g 4-Amino-2-chlor-5-nitrobenzophenon in Stufe C von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellten rohen 4-Cyano-2-chlor-5-nitrobenzbphenon (etwa 75 g) werden 650 ml konzentrierte Schwefelsäure und 450 ml Wasser gegeben und die Mischung wird 2 Stunden lang bei 180 bis 185°C gerührt. Nach dem Abkühlen werden.etwa 1 Ltr. Wasser zugegeben und die Mischung wird etwa 20 Stunden lang in einem Kühlschrank belassen. Das abgeschiedene Material wird durch Filtrieren/ gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dann wird das Material mit siedender Natriumhydrogencarbonatlösung (gesättigt, ·, etwa 500 ml) extrahiert, die in Gegenwart von EntfärÖungskohle heiß filtriert wird. Das Filtrat wird abgekühlt und dann vorsichtig mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wi'r(d abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen uncjl Um- . kristallisieren aus wäßrigem Äthanol wird 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitrobenzoesäure mit einem F = 209 bis 2110C erhalten.
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E, 4-Benzoyl-5-benzvlthio-2-nitrobenzoesäure
! ■
j Eine Mischung von 35 g 4-Benzoyl-5-chlor-2-nitrobenzoesäure, 30 g Natriumhydrogencarbonat, 30 ml Benzylmercaptan und 300 ml Wasser wird etwa 6.Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und vorsiqhtig ! mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure'angesäuert. Das abgeschiedene Öl wird mit etwa 500 ml Diäthyläther extrahiert, der mit Wasser gewaschen, über MgSOr getrock- · net und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Petroläther kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wird 4-Benzoyl-5-benzylthio-2-ni^robenzoesäure mit einem F = 156 bis 1570C erhalten. *
F. 6-Carboxy-5-nitro-3--phenyl-l,2-benzisothiazol-ltl-dioxyd
Eine Mischung von 43 g 4-Benzoyl-5-benzylthio-2-rnitrobenzoesäure und 250 ml Essigsäure, die 8 ml Wasser enthält, wird auf etwa 50C abgekühlt. Ein Überschuß an Chlor wird dann durch die gerührte Mischung geperlt, während die Temperatur unter 150C gehalten wird. Nach etwa 3,5 Stunden wird überschüssiges Chlor mit einem Stickstoffstrom aus der Reaktionsmischung ausgeblasen, wonach» mit 250 ml kaltem Wasser verdünnt wird. Die ausgefällte 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-2-nitrobenzoesäure wird» durch Filtrieren gesammelt und mit^altern Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird anteilsweise zu 400 ml kon-t zentriertem Ammoniumhydroxyd gegeben, während bei 10<bis · 120C gerührt wird. Es. wird etwa 20 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt, wonach die Reaktionsmischung vorsichtig mit etwa 75 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert wird. Der sich ergebende Niederschlag wird
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durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Material in 100 ml Äthanol suspendiert und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtrieren, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 6-Carboxy-5-nitro-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem F = 277 bis 2800C (Zers.) erhalten.
G. 5-Amino-6-carboxy-3-phenyl·-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxyd
Eine Lösung von 3,3 g 6~Carboxy-5-nitro-3-phenyli-l/2-benzisothiazol-1,1-dioxyd in 70 mT konzentriertem Ammöniumhydroxyd wird anteilsweise zu einer warmen Lösung von 20 g Eisen-II-sulfatheptahydrat in 60 ml Wasser gegeben. Die Reaktionsmischung wird weitere 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann heiß filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum auf etwa 50 ml: konzentriert und dann vorsichtig mit Chlorwasserstoff säure bis pH 2,0 angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren· gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methylcello solve wird 5-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dioxyd mit einem F = größer als 2850C erhalten.
Beispiel
4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol-l, 1-dloxyd
A. 4-Benzoyl-3.5-dinitrobenzoesäureäthylester '
Eine Mischung von 85 g 4-Carbäthoxy-2,6-dinitrobenzoesäure, 85 ml Thionylchlorid und 0,25 ml Pyridin wird etwa 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende 4-Carbäthoxy-2,6-dinitrobenzoylchlorid wird in 130 ml
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trockenem Benzol gelöst. 50 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden dann anteilweise zu der am Rückfluß gehaltenen Lösung gegeben, während heftig geruht wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung für weitere 2 Stunden gerührt und am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf etwa 500C werden 250 ml Methylenchlorid und anschließend eine,Mischung von 250 g Eis und 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Es· wird noch etwa 1 Stunde weiter gerührt, wonach die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser ge- ' waschen und im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird mit 200 ml heißem Äthanol verrieben und nach Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Äthanol und anschließend mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methylcellosolve wird 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäure-äthylester mit einem F = 172 bis 173°C erhalten.
B. 4-Benzoyl-5»5-dinitrobenzoesäure
Zu einer gerührten Suspension von 160 g 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester in 800 ml Äthanol werden 260 ml 2 η Natriumhydroxyd tropfenweise"innerhalb von 15 Minuten gegeben. Es wird 10 Minuten lang weitergerührt, wonach die ν sich ergebende Lösung durch Filtrieren geklärt und dann durch Zugabe von 150 ml 4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert f wird. Nach dem Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wird 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäure mit einem F = 248 bis
2510C (Zers.) erhalten. ',
C. 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoeiiäure
'Eine Mischung von 110 g 4-Benzoyl-3>5-dinitrobenzoesäure . und 220 ml Pyridin wird etwa 15 Minuten lang auf einem
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Dampfbad erhitzt, um das Pyridiniumsalz zu bilden. Dann werden 440 ml Wasser zugegeben und die Mischung wird auf bis 22°C abgekühlt. Zu der gerührten Mischung werden dann 124 g Natriumdithionit anteilsweise im Verlauf von 7 bis 8 Minuten gegeben, während die Temperatur bei 20 bis 220C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird noch ,6 bis 7 Minuten lang gerührt, wobei-die Temperatur auf 12 bis 15°C abfallen gelassen wird. Die sich ergebende rote Lösung wird vorsichtig mit 380 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure ·*
ο ' ' angesäuert, wobei die Temperatur unter 22 C gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird etwa 20 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen. Das ausgefällte Material wird dann durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren ι aus Acetonitril wird 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure mit einem F= 2d3 bis 2040C (Zers.) erhalten.
j D. 4-Benzoyl-3-nitro-5-sulf'amy!benzoesäure'
' Eine Mischung von 28,6 g 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoej säure und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird , etwa 10 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und dann ! abgekühlt. Das Amin wird durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser diazotiert, während bei 0 bis 5°C gerührt wird. Die sich ergebende « Diazoniummischung wird in eine Lösung von 4,0 g Kupfer-II-chlorid-dihydrat in 15,0 ml Wasser und 140 ml Essigsäure, gesättigt mit SOp, gegossen, während bei Raumtemperatur gerührt wird. Es wird noch 1 Stunde weitergerührt, wor nach die Mischung mit 300 ml kaltem Wasser verdünnt wird. Die ausgefällte 4-Benzoyl-5-chlorsulfonyl-3-nitrobenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wird dann anteilweise zu 300 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd gegeben, während bei 10 bis 120C gerührt wird. Es wird für etwa 20 Stunden
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bei Raumtemperatur weitergerührt, wonach die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig bis pH 2,0 angesäuert wird. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol wird 4-Benzoyl-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 234 bis, 235°C erhalten. ·
E. 4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol-l,j l-dioxyd*
Zu einer gerührten Lösung von 7,0 g 4-Benzoyl-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure in einer Mischung von 15 ml Pyridin und 50 ml Wasser werden 14 g Natriumdithioni,t anteilsweise gegeben. Die Mischung wird etwa 1 Stunde l'ang Huf einem Dampfbad erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in etwa 50 ml heißem Wasser gelöst und die Lösung wird mit 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Die 'Mischung wird 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt und etwa 20 Stunden -lang bei Raumtemperatur belassen. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Acetonitril und Methylcellosolve wird 4-Amino-6-;carboxy-3-^ phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem F = 287 bis 2880C (Zers.) erhalten.
Λ. \
Beispiel 3
; 4-Amino-6-carboxy-3-(4'-methylphenyl)-l,2-benzisothiazol- ·
ι 1, l-dioxyd ,
[ A. 3 * 5-Dinitro-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäureäthylester Zu einer Lösung von 2,6-Dinitro-4-carbäthoxybenzoylchlorid
- 17 - ·
. ORIGINAL INSPECTED
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(hergestellt aus 110 g 2,6-Dinitro-4-carbäthoxybenzoesäure gemäß der in Stufe A von Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise) in einer Mischung von 550 ml trockenen Toluol und 550 ml Schwefelkohlenstoff werden anteilsweise 160 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben, während bei Raumtemperatur heftig gerührt wird. Nach Beendigung der Zugäbe wird noch 2 Stunden weitergerührt, wonach'2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt wird. Die Mischung wird dann in eine Mischung von etwa 2 kg Eis- und 500 ml konzentrierter ,
Ί,
Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach Verdünnen mit 500 ml Methylenchlorid wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml heißem Äthanol,verrieben und nach Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Äthanol»und anschließend mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Methylcellosolve wird 3,5-Dinitro-4- (4 '-methylbenEoyl)-benzoesäuireäthylester mit einem F = 177,5 bis 179°C erhalten.
B. 3»5-Dinitro-4-(4f-methylbenzovl)-benzoesäure
Ersetzt man in Stufe B von Beispiel 2 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester durch 3,5-=Dinitro-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäureäthylester, so wird 3,5-Dinitro-4-(4'-mettiyl-,v benzoyl)-benzoesäure mit einem F = 26& bis 268°C erhalten.
C. 5-Amino-4-(4'-methylbenzoyl)-3-nitrobenzoesäure
Ersetzt man in Stufe C von Beispiel 2 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäure durch 3,5-Dinitro-4-(4'-methylbenzoyl)-benzoesäure, so wird 5-Amino-4-(4'-<methylbenzoyl)-3-nitrobenzoesäure mit einem F = 223,5 bis 225°C erhalten.
- 18 -
ORiGiNAL
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D. 4-(4'-Methylbenzoyl)~3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure
Ersetzt man in Stufe D von Beispiel 2 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure durch 5-Amino-4-(4l-methylbenzoyl)-3-nitrobenzoesäure, so wird 4-(4'-Methylbenzoyl)-3-nitro-5-sulfamylbenzoesäure mit einem F = 231 bis 232Pc erhalten.
E. 4-Amino-6-carboxy-3-(4'-methy!phenyl)-1,2-benzispthiazol-1,1-dioxyd . r<<
Ersetzt man in Stufe G von Beispiel 1 6-Carboxy-5-nitro-3-phenyl-l,2~benzisothiazol-l,l-dioxyd durch 4-(4'-Methylbenzoyl)-3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure, so wird 4-Amino-6-carboxy-3-(4'-methylphenyl)-»!,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem F = 321,5 bis 324,5°C (Zers.) erhalten.
Beispiel
4-Amino-6-carboxy-3-(2',4'-dimethylphenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd
A. 4-(2',4l-Dimethylbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester
• ι
Ersetzt man in Stufe A von Beispiel 2 das Benzol durch m-Xylol und führt die Reaktion bei 10O0C durch, so wird 4-(2',4l-Dimethylbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäureäthy;Lester mit einem F = 155,5 bis 157,5°C erhalten. \v
B. 4-(2',4'-Dimethylbenzoyl)-315-dinitrobenzoesäure «
Ersetzt man in Stufe B von Beispiel 2 den 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester durch 4-(2},4'-Dimethylbenzoyl)-3,5-dinitrobenzpes.äureäthylester, ' so wird 4- (2', 4' -Di-
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methylbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäure mit einem F = 243 bis 2450C erhalten.
C. 5-Amino-4-(2' ,4'-dimethylbenzoyl)-3--nitrobenzoesäure
Ersetzt man in Stufe C von Beispiel 2 4-Benzoyl-3. ,5-;dinitro-.benzoesäure durch 4-(2f,4t-Dimethylbenzoyl)-3V5-dinitrobenzoesäure, so wird 5-Amino-4~(2',4f-dimethyTbenzoyl)-3-j nitrobenzoe säure mit einem F = 245 bis 2470C erhalten. ■·
D. 4-(2*,4r-Dimethylbenzoyl)-3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure
Ersetzt man in Stufe D von Beispiel 2 5~Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure durch 5-Amino-4-(2',4f-äimethylbenzoyl)-3-nitrobenzoesäure, so wird.4-(2',4'-Dimethylbenzoyl)-3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure, kristallisierend mit 1 Mol Acetonitril, mit einem F =■ 236 bis238°C erhalten.
E. 4-Amino-6-carboxy-3-(2',4'-dimethylphenyl)-l,2- j
benzisothiazol-ljl-dioxyd j
Ersetzt man in Beispiel 2 Stufe E 4-Benzoyl-3-nitro-5- . : sulfamylbenzoesäure durch 4-(2',4'-dimethyl-benzoyl)-3- ν ! nitro-5-sulfamy!benzoesäure, so wird 4-Amino-6-carboxy-3-(2*,4'-dimethylphenyl)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd erhalten mit einem F = 269,5 bis 2720C. ' f !
\ Beispiel· 5 s,
it'. · *
ι 4-Amino-6-caroxy-3-(4|-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-
1,1-dioxyd - *
A. 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3.5-dinitrobenzoesäureäthylester
- 20 " OWGINAL INSPECTED
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Ersetzt man in Stufe A von Beispiel 2 Benzol durch Chlorbenzol und führt die Reaktion bei 800C .durch, so wird
4-(4'-Chlorbenzoyl)-3,5-diniirobenzoesäureäthylester mit einem F = 162,5 bis 1640C erhalten.
B. 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäure · «
Ersetzt man in Stufe B von Beispiel 2 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäureäthylester durch 4-^'-Chlorben^oyl)-3»5-dinitrobenzoesäureäthylester, so wird 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäure mit einem F = 266 bis 267°C er- f
'■ halmen.
' C. 5-Amino-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-nitrobenzoesäure
j Ersetzt man in Stufe C von Beispiel 2 4-Benzoyl-3,5-dinitrobenzoesäure durch 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3,5-dinitrobenzoesäure, so wird 5-Amino-4-(4'-chlorbenzoyl)-3-nitrobenzoe-
ί säure, kristallisierend mit 1 Mol Acetonitril, mit einem j F = 239 bis 24l°C erhalten.
·
! D. 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure
j Ersetzt man in Stufe D von Beispiel 2 5-Amino-4-benzoyl73- ! nitrobenzoesäure durch 5-Amino-4-(4'-chlorbenzoyl)-3- '
j nitrobenzoesäure, so wird 4-(4'-Chlorbenzoyl)~3-ni$ro-5-sulf amy !benzoesäure mit einem F = 234,5 bis 235,5*° C erhalten .
! E. 4-Amino-6-carboxy-3-(4'-chlorphenyl)-l,2-benziso-<
thiazol-ltl-dioxyd: ,
ι r
; Ersetzt man in Stufe E von Beispiel 2 4-Benzoyl-3-nitro-5-sulfamy!benzoesäure durch 4-(4'-Chlorbenzoyl)-3-nitro- ' 5-sulfamy!benzoesäure, so wird 4-Amino-6-carboxy-3-(4'-
- 21 -
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chlorphenyl)-l,l-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem F = größer als 3000C erhalten.
Beispiel 6
e-Carboxy^-chlor^-phenyl-lig-benzisothiazol'-iil-dioxvd
A. 5-Amino-4-benzOyl-2-chlortoluol ' *
71 g 5-Amino-2-chlortoluol werden während einer Stunde anteilweise unter Rühren bei 100 bis 1200C zu 150 ml Benzoylchlo'rid gegeben. Dann wird die Temperatur auf 180 bis 1900C erhöht, wonach 90 g wasserfreies Zinkchlorid anteilsweise während 1 Stunde zugegeben werden. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur auf 200 bis 2100C erhöht und die Mischung wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung warm in eine Mischung -von etwa 1 kg Eis und 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.gegossen. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und zweimal mit jeweils 1 -Liter 2 η heiße Chlorwasserstoffsäure und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene rohe 4-Benzoyl-5- . j benzoylamino-2-chlortoluol wird zu einer Mischung von 200 mi I konzentrierter Schwefelsäure und 90 ml Wasser gegeben und die Mischung wird 45 Minuten lang bei 165°C gerührt. Die« : Reaktionsmischung wird dann in etwa 1 kg Eis gegossen und ; der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das Material wird in etwa 1 Liter i Diäthyläther gelöst und die Lösung wird zweimal mit ge 1 Liter 2 η Natriumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Die organische i Schicht wird über MgSQ^'getrocknet und dann im Vakuum'eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 nil Äthanol verrieben und das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren , gesammelt und mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Um- j kristallisieren aus Äthanol wird S-Amino-^-benzoyl^-chlortoluol mit einem F = 122 bis 123,50C erhalten.
ι ^ 22 —
' „ "TTTTT^ OWGINAtlNSPECTED
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B. 5-Chlor-6-methvl-3-phenvl-l,2-benzisothiazol-l.l-dioxvd
Ersetzt man in Beispiel 2, Stufe D 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure durch 5-Amino-4-benzoyl-2-chlortoluol, so wird 5-Chlor-6-methyl-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem F = 216 bis 218°C erhalten. '
C. 6-CarboxY-5-chlor-3-phenyl-l,2-benzisothiazolrl,'Ί-dioxyd ·
ι Zu einer gerührten Suspension von 50 g 5-Chlor-6-methyl-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd in am Rückfluß ge- , , haltenen 500 ml 2 η Natriumhydroxyd wird»während 1 Stunde ^ eine Lösung von 75 g Kaliumpermanganat in 750 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird gerührt, weitere 30 Minuten am Rückfluß gehalten und dann warm filtriert. Das Filtrat wird mit 125 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und nach Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol wird 6-Carboxy-5-chlor-3-phenyl-l,2-benzisöthiazol-l,l-dioxyd mit. einem
F = 224 bis 226°C erhalten. . *
Beispiel 7 . , "' Ij
6-Carboxy-5-chlor-3-O'-chlorphenyl)-!,2-benzisotliiazol-1,1-dioxyd : ;
A. 5-Amino-2-chlor-4-(3'-chlorbenzoyl)-toluol f
Ersetzt man in Beispiel 6, Stufe A Benzoylchlorid durch 3-Chlorbenzoylchlorid, so wird 5-Amino-2-chlor-4-(3'-chlorbenzoyl)-toluol mit einem F = 146 bis 1470C erhalten.'
- 23 -_
ORiGINALlNSPECTED
"■ -: o 109883/1 828
B. 5-Chlor-3-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-taenzisothiazol-1,1- dioxyd '
Ersetzt man in Beispiel 2, Stufe D 5-Amino-4-benzoyl-3-nitrobenzoesäure durch 5-Amino-2-chlar-4-(3t"-chlorbenzoyl)-toluol, so wird 5-Chlor-3-(3'-chlorphenyl)-6-methyl-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd mit/einem. F = 172 bis 1740C (Zers*) erhalten» ·
C. ö-Carboxy-S-chlor^- (3! -chlorphenyl)-1« 2-benz!isothiazol- "
1»1-dioxyd 1
Ersetzt man in Beispiel 6, Stufe C 5rChlör-6-methyl-3-phenyl·'-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd durch 5-ChLor-3-(3*-chlorphenyl)· 6■rmethyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd, so wird 6-Carboxy-5-chlor-3-(3'-chlorphenyl)-1»2-benzisothiazol-l,1-dioxyd als Hydrat mit einem F = 215 bis 2170C erhalten.
1 Beispiel 8 j
4- Amino-o-carboxy^-phenyl-l, 2-benzisothiazolin-l, 1-dioxyd ]
Zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd in 20 ml 2 η Natriumhydroxyd werden anteilweise während 5 "Minuten 0,5 g Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur weitere 4 Stunden gerührt und dann mit 20 ml 4 η Essigsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren ge- """" sammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird· 4-Amino-ö-carboxy^-phenyl-l, 2-benzisothiazolin-l, 1-dioxyd mit einem B?= 290 bis 292,50C (Zers.) erhalten.
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OWGINAL INSPECTED
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Beispiel 9 5-Amino-6-carboxy^-3-Phenyl·^^l,2-^benzisothiazolin-l,l·-dioxvd
Ersetzt man in Beispiel 8 4~Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd durch 5-Amino-6-carböxy-3-phenyll,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd, .so wird 5-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd mit einem F^= 281 bist 2840C (Zers.) erhalten. l
! I
! Beispiel 10
! 5-Benzylamino-*6-cart)oxy~3~phenvl-vL,2-benzisothiazol~l,l-dioxyd
( A. 5-Benzylamino-6-carboxy~3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-
' dioxyd _
Eine Lösung von 1,0 g 5-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-I benzisothiazolin-l,l-dioxyd und 1,0 ml Benzylbromid in , Methylcellosolve wird 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. . Nach Abkühlen wird die Lösung mit 10 ml Wasser verdünnt und j der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren ge-I sammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird 5-Benzylamino-'6-carboxy-3-phenyl-, l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd als Hydrat mit einem F = I 270 bis 2720C (Zers.) erhalten.
! B. 5-Benzylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazop.- ; 1,1-dioxyd
Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g S-Benzylamino-e-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd-hydrat in 25 ml ■ 2 η Natriumhydroxyd wird tropfenweise während 5 Minuten
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eine Lösung von 0,7 g Kaliumpermanganat in 25 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung weitere IO Minuten gerührt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird mit etwa 7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.Nach Trocknen und zweimaligem Umkristallisieren aus»Äthanol wird 5-Benzylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem F = 263 bis 2650C (Zers.) erhalten. /
Beispiel 11
^Benzylamino-ö-carboxy^-phenyl-l^-benzisothiazol-1,1-dioxyd *
A.. A—Benzylamino-o-carbäthoxy^-phenyl-l,2-benzisothiazolin-1,1-dioxyd '' ' '
Eine Lösung von 1,0 g 4-Amino-6-carboxy-3-ph&nyl-l,2-benzisothiazolin-ljl-dioxyd und 1,0 ml Benzylbromid in 10 ml Äthanol wird 96 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach 24, 48 und , 72 Stunden werden jeweils zusätzlich 1,0 ml Benzylbromid zugegeben. Nach Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mxt kaltem Äthanol und dann mit Petroläther gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird- 4-Benzyl-amino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyci mit einem F = 171,5 bis 173,50C erhalten. ·· ' (
B. 4-Benzylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-1,1-dioxvd * '_
Eine Mischung von 0,75 g 4-Benzylamino-£-carbäthoxy-3-phenyl~l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd und 7t5 ml 2 η Natrium-
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iNSPECTED
hydroxyd wird 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird mit 4,0 ml 4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert und nach Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren wird A-Benzylamino-ö-carboxy-y 3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd, kristallisierend mit 1 Mol Äthanol, mit einem P" = 222 bis 223,5°C (Zers.) erhalten.
C. 4-Benzylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd \
ι Ersetzt man in Beispiel 10, Teil B S-Benzylamino-o-carboxy- ! 3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd 'durch 4-Benzylamino- : e-carboxy^-phenyl-l^-benzisothikzolin-l, 1-dioxyd, so wird : 4-Benzyl-amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1- > dioxyd, kristallisierend mit 1 Mol Äthanol, mit einem F = 235 bis 236°C (Zers.) erhalten.
Beispiel 12
ι ,
; 4-Benzylamino~6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-
1,1-dioxyd ; _____
"\
! Eine Lösung von 1,5 g 4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und 1,0 ml Benzylbromid»in 15 ml Äthanol wird 5 Tage zum Rückfluß erhitzt. Nach etwa 24, 48, 72 und 96 Stunden werden jeweils zusätzlich 1,0 ml Benzylbromid zugegeben. Die sich ergebende Lösung wird im Vakuum
ί eingedampft und der Rückstand wird durch Verreiben mit 25 ml Äthylacetat kristallisiert. Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei sich 4-Benzylamino-
; 6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazoi-l,1-dioxyd mit ; einem F = 159 bis l60°C ergibt.
' - 27 - ORIGINAL INSPECTED !
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Beispiel 13
■ 4-Benzylamino-6~carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd
Ersetzt man in Beispiel 11, Teil B 4-Benzylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin*-l,1-dioxyd durch 4-Benzylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd so wird 4-Benzyl-amino-6-carboxy-3-phe'nyl-l,2-benzisoiphiazol- ', 1,1-dioxyd, kristallisierend mit 1 Mol Äthanol, mit einem F = 235 bis 236°C (Zers.) erhalten. Das Material ist mit dem gemäß Beispiel 11, Teil C hergestellten identisch (IR-Spektrum, Analyse).
Beispiele 14
Ersetzt man in Beispiel 12 '4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd durch 4-Amino-6~carboxy-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzi sothiazol-1,1-dioxyd, 4-Amino-6-carboxy-3-(2',4'-dimethyl-phenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd bzw. 4-Amino-6-carboxy-3-(4Lchlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd, so erhält man 4-Benzylamino-6- · carbäthoxy-3-(4'-methylphenyl)-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd, bzw. 4-Benzylamino-6-carbäthoxy-3-(2',4'-dimethylphenyl)-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd und 4-Benzylamino-6-carbäthoxy-3-(4'-chlorphenyl)-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit Schmelzpunkten von 153,5 bis 155,50C, bzw. 149 bis 1500C, und 162 bis 1630C " \_,
Beispiele 17 - 19
Ersetzt man in Beispiel 11, Teil B 4-Benzylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd durch die Äthylester
- 28 -
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ORIGINAL mSPECTED
gemäß den Beispielen 14 bis 16, so erhält man entsprechend
ι 4-Benzylamino-6-carboxy-3-(4t-methylphenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd (F = 247 bis 248,5°C), 4-Benzylamino-6-carboxy- ι
j i
3-(2!,4'-dimethylphenyl)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd, | ; kristallisierend mit 1 Mol Äthanol, (F = 206 bis 208 0C) . ι und 4-Benzylamino-6-carboxy-3-(4'-chlorphenyl)-l,2-henzisothiazol 1,1-dioxyd, kristallisierend mit 1 Mol Äthanol,' (F = 237 bis
'2390C). . -
• ·' ι
Beispiel 20
! 4-Allylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-. 1,1-dioxyd ■
\ Ersetzt man in Beispiel 12 Benzylbromid durch Allylbromid
j und dehnt die Umsetzungszeit auf 14 Tage aus, erhält man
4-Allylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem F = 123,5 bis 124,50C.
Beispiel 21
4-Allylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1--
i dioxyd , * |
Ersetzt man in Beispiel 11, Teil B, 4-Benzylamino-6- '
carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd durch
4-Allylamino-6-carbäthoxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1- ι dioxyd, so wird •^-Allylämiho-ö-carboxy^-phenyl-l,2-benzisothiazol-l, 1-dioxyd mit einem F = 200,5 bis 2020C erhalten.
Beispiel 22 j
S ·. I
4-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-b.enzisothiazol-1,1-dioxyd J
1 09883/1828
M/11605 .. . !
A. 4-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-t)enzisothiazolin- i
1,1-dioxyd
Zu einer Suspension von 6,0 g ^Amino-ö-carboxy^-phenyll,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd in 200 ml n-Butanol werden , 1,3 ml konz. Schwefelsäure gegeben und die Mischung wird 7 bis 8'
ι· ■ ι
Tage unter solchen Bedingungen· gerührt und anr Rückfluß ge- \
halten, daß das während der Umsetzung gebildete Wasser ent- j
fernt wird. Dann werden 70 ml 2· η Natriumhydroxyd zugegeben, j
und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt1 und am Rück- :
fluß gehalten. Nach dieser Verseifung wird die wässrige i Schicht abgetrennt und mit 40 ml 4 η Chlorwasserstoffsäure
angedauert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch
Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen.'Nach Trocknen
und Umkristallisieren aus Äthanol wird 4-n-Butylamino-6- |
carboxy-3-phehyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd mit einem ,
F =238 bis 2400C erhalten. !
B. 4-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol- j
1,1-dioxvd '
Ersetzt man in Beispiel 10 Teil B S-Benzylamino-ö-carboxy-
3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,l-dioxyd durch eine äqui- · " j
molare Menge 4-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benz- (
isothiazolin-ljl-dioxyd, so wird 4-n-Butylamino-6-carboxy- |
3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd als Semihydrat mit , einem F = 190 bis 191,5°C erhalten.
°C erhalten ' >v
Beispiel. 23 '
4-n-Pentylamino-6-carboxy-3-phenyl■*l,2-benzisothiazol- '
ltl-dioxyd
•5
A. 4-n-Pentylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-1,1-dioxyd
10 9 8 8 3/1828 ommAL ^NSPECTED
Ersetzt man in Beispiel 22, Stufe A, n-Butanol durch
n-Pentanol, so wird ^n-Pentylamino-e-carboxy-^-phenyl-1,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd mit einem F = 227 bis 230°C
erhalten. j
B. 4-n-Pentylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisqth:i1azol- ; 1,1-dioxyd ·_ \ ]J ■
Ersetzt man in Beispiel 10, Teil B, 5-Benzylamino-^-carboxy-»· j
3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd durch eine äqui- ! molare Menge ^n-Pentylamino-ö-carboxy-^-phenyl-l^-
benzisothiazolin-1,1-dioxyd, so wird 4-n-Pentylamino-6- \
carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-d.ioxyd mit einem !
F = 167/5 bis 1700C erhalten. ' !
Beispiel 24
6-Carboxy-3-phenyl-4-(2-pyridyl —(4)-äthyl-amino)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd ;
Eine Mischung von 1,0 g 4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2- ^ i
benzisothiazol-1,1-dioxyd, 0,5 g 4-Vinylpyridin, 0,3 g j Essigsäure und 5,0 ml Methanol wird 4 Stunden am Rückfluß »
gehalten. Nach Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag I
isoliert und durch Verreiben mit 10 ml Äthanol kristallisiert. ! Das Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem
Äthanol gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus j
Äthanol wird 6-Garboxy-3-phenyl-4-(2-pyridyl-(4)-äthy5-amino)- ;
1,2-benzisothiazol-l, 1-dioxyd mit einem F = 230 bis 2,330C \
(Zers.) erhalten. . ;
- 31 -
ORIGINAL !NSPECTED
109883/1828
M/11605
ί Beispiel 25
j 6-Carboxy-4-(furyl-(2)-methylamino)-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd ■
A. 6-Carboxy-4-(furyl-(2)-methylamino)-3-phenyl·- 1,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd
Zu einer Lösung von 0,13 g Natrium in 15 ml Meth^lcellosolve* werden 1,75 g 4-Amino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-1,1-dioxyd und dann 0,88 g Furfural gegeben. Die sich ergebende Lösung wird 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatur belass'en. Dann wird die Lösung auf 50C gekühlt und bei dieser Temperatur werden anteilweise unter Rühren während 1 Stunde 0,9 g Borhydrid zugegeben. Nachdem man 3 Stunden weitergerührt hat, läßt man die Lösung Raumtemperatur erreichen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser wieder gelöst und nach Abkühlen wird die Lösung mit. 5 ml Essigsäure angesäuert. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol wird 6-Carboxy-4-(f uryl- (2) -methylamino) -3-pheiiyl-l, 2-benzisothiazolin-l, 1-dioxyd als Hydrat mit einem F = 205,5 bis 206,50C (Zers.) erhalten. · »
Λ \
B. 6-Carboxy-4-(furyl-(2)-methylamino)-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxvd ] ·
Ersetzt man in Beispiel Ί0, Stufe B, S-Benzylamino-ö-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd durch eine äquimolare Menge 6-Carboxy-4-(furyl-'(2)-methylamino)-3-phenyl-1,2-benzisothiazolin-l,1-dioxyd, so wird 6-Carboxy-4-(furyl-(2)-methylamino)-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem F = 18l·'bis 1850C (Zers.) erhalten.
1098 83/18 28
Beispiel 26
S-Benzylamino-ö-carboxy^-phenyl-l,2-benzisothiazol-
1,1-dioxyd ; j
Eine Mischung von 2,0 g ö-
benzisothiazol-l,l-dioxyd und· 10. ml Benzylamin wird 18
Stunden bei 125 bis 130 C gerührt. Die Mischung ,wird dann in 100 ml eiskalte 4 η Essigsäure gegossen und der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit ,Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird S-Benzylamino-ö-carboxy^-phenyl-l^- benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem F = 263 bis 2650C (Zers.) erhalten. Das Material ist mit dem gemäß Beispiel 10, Teil B, hergestellten identisch (IR-Spektrum, Analyse).
Beispiele 27 bis 36
Folgt man dem Verfahren gemäß Beispiel 26 und ersetzt das Benzylamin durch die Amine, die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt sind, so erhält man die entsprechenden 5-N-subst.-6-Carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l- . di-oxyde: · '
I \
\l
OWGINAL INSPECTED - 33 109883/1828
j M/11605
Tabelle I
Beisp.
Nr. Amine
N-Substituent
·· ι
F 0C
(Zers.)
27 n-Butylamin
j 28 n-Pentylamin
29 Iso-amylamin
: 30 3'-Methoxypropylamxn
; 31 ' 4'-Chlorbenzylamin
132 4'-Methoxybenzylamin
I 33 3'-Methylbenzylamin
! 34 ß-Phenyläthylamin
35 Pyridyl-(3)-methy1-amin
36
η-Butyl
n-Pentyl
Isoamyl ι
3'-Methoxypropyl
4'-Chlorbenzyl
4' -Methoxyb enzyl '
3'-Methylbenzyl
ß-Phenyläthyl
Pyridyl-(3)-methyl
254 bis 249 bis 232 bis 211 bis 271 bis
240 bis 213 bis
241 bis 285 bis
Furyl-(2)-methylamin Furyl-(2)-methyl
248 bis 252
Die Verbindungen gemäß den Beispielen 31, 32 und 33 werden kristallisierend mit 1 Mol Äthanol erhalten. Das gemäß Beispiel 35 hergestellte Material; wird kirstallisierend mit 0,25 Mol Wasser erhalten.
Beispiel 37
5-Benzylamino-6-carboxy-3-(3'-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd
Ersetzt man in Beispiel 26 das 6-Carboxy-5-chlor-3-phenyl-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd durch 6-Garboxy-5-chlor-3-(3'-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd, so wird 5-Benzylamino-'6-carboxy-3-(3'-chlorphenyl)-l,2-benzisothiazol-
- 34 -1Q9883/1828
INSPECTED
«ν
ORIGINAL INSPECTED - 35 -
109883/1828
1,1-dioxyd als Semihydrat mit einem F = 216 bis 2180C (Zers.) erhalten. <
Beispiel 38
S-Benzylamino-o-carboxy^-phenyl-l^-benzisothiazol-l,!-
dioxyd-cvanomethylester
Eine Mischung von 0,78 g S-Benzylamino-ö-carboxy-^-phenyll,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd, 0,25 g Chloracetonitril, 0,22 g Triäthylamin und 7,0 ml trockenem Aceton wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid durch" Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben und das sich ergebende kristalline Material wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser 'gewaschen. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol wird.der 5-Benzylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd-cyanomethylester mit einem F = 145 bis 1480C (Zers.) erhalten. ' '

Claims (32)

  1. Patents η -s ρ r iü c he
    Neue Verbindungen der allgemeinen Formel
    t V ' S
    * (I)1
    CQOH
    worin R1 ausgewählt ist unter aliphatischen Resten mit bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, einkernig aromatisch und einkernig heterocyclisch substituierten Methyl- und Äthylgruppeiund R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen der Formel (I).
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    NHR1 * <v
    COOH
    worin R1 unter aliphatischen Resten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, einkernig aromatisch und einkernig, heterocyclisch substituierten Methyl- und Äthylgruppen und
    ■'■■■-"-■:■■-:,' 36 ORIGINAL INSPECTED
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    M/11605
    R2 unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten ausgewählt sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen der Formel '(I).
  3. 3.
    Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit der Formel
    Rr
    NHR-,
    COQH
    worin R^ unter aliphatischen Resten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, einkernig aromatisch und einkernig heterocyclisch substituierten Methyl- und Äthylgruppei und R2 unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten ausgewählt sind, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen der Formel (I).
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R^ einen aliphatischen Rest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Penylresten, sowie pharmazeutisch»verträgliche Salze und Ester der Verbindungen.
  5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 eine einkernig aromatisch substituierte Methylgnippe bedeutet und R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen. OWGiNAL INSPECTED
    - 37 -
    109883/1828
    *JP
  6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 eine einkernig aromatisch substituierte Äthylgruppe.bedeutet und R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen. , .,''"'
  7. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 e^inte einkernig heterocyclisch substituierte Methylgruppp bedeutet- und R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten, sovie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen. » ,
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 eine einkernig heterocyclisch substituierte Äthylgruppe bedeutet und R2 ausgewählt ist unter unsubstituierten und substituierten Phenylresten, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester der Verbindungen.
  9. 9 * S-Benzylamino-o-carboxy-^-piienyl-l, 2-benzisothiazol-
    1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. , ,
    >v
  10. 10. A-Benzylamino-e-carboxy^-phenyl-l, 2-benzisothiazol-1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und'Ester davon. . *
  11. 11:.· ^Benzylamino-e-carboxy-^- (4' -methylphenyl)-l, 2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche
    Salze und Ester davon.
    ORIGINAL INSPECTED
    - 38 -
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  12. 12. 4-Benzylamino-6-carboxy-3~(2',4'-dimethyl-phenyl)-l,2-benzisothiazol-l,I-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  13. 13. 4-Benzylamino-6-carbqxy-3-(4'-chlorphenyl)Al,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester daVon. . . ,
  14. ι 14. 4-Allylalιιino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benziosthiazol-1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester | davon. » ,
  15. 15. 4-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  16. 16. 4-n-PentylalIlino-6-carboxy-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol 1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester, davon.
  17. 17. 6-Carboxy-3-phenyl-4-(2-pyridyl-(4)"äthylamino)-
    l,2-benzisothiazol-lfl-dioxyd und pharmazeutisch'verträgliche Salze und Ester davon. · ,
  18. 18. 6-Carboxy-4-(-furyl-(2)-methylamino)-3-phenyl-l, 2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
    - 39 ~ OWGINALINSPECTED
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  19. 19. 5-n-Butylamino-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  20. 20. 5-n-Pentylamino-6-ca#rbaxy-3-phenyl-l,\2-benzlB;Qthiaz:ol·- ltl-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. , l · / »
    - ■ ■ i v '
  21. 21» 5-1 soamylamino-6-cärboxy-3~phenyl-l, 2-benzisothiazal-1,1-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. * l
  22. 22.. 5-(3!-Methoxypropylamino)-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd'»und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  23. 23. 5-(4·-Chlorbenzylamino)-6-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche· Salze und Ester davon.
  24. 24. 5-(4'-Methoxybenzylamino)-e-carboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Este,r davon.
  25. 25. 5- (3' -Methylbenzylamino) -»6-carboxy-3-pheny 1-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. ··>
    - 40 -
    ORiGINAL IMSPECTED
    109883/1828
    M/11605
  26. 26. 5-(ß-Phenyläthylamino)-6-oarboxy-3-phenyl-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon.
  27. 27. 5- (Pyridyl- (3) -methylamino) -6-carboxy»-3~phenyl-l, 2-benzisothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon* .,-.»'.. ' ../ .,
    I.
  28. 28. 5-(Furyl-(2)-methylamino)-ö-carboxy^-phenyl-l t 2-benzißothiazol-l,l-dioxyd und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon. · '
  29. 29. 5-Benzylamino-6-carboxy-3-(3'-chlorphenyl)-1,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd 'und pharmazeuti-sch verträgliche Salze und Ester davon.
  30. 30. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
    NHR,
    5 .
    0OH
    (D
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    - 41 -
    INSPECTED^
    109883/1828
    M/11605
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (il)
    (II)
    worin R ausgewählt ist uni^er unsubstitulierten und substituierten Phenylresten,oder einen fhrer Ester oder eines ihrer Salze mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-,X, worin R^ unter aliphatischen Resten mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Kette, einkernig aromatisch und einkernig heterocyclisch substituierten Methyl- und Äthylgruppen und X unter Halogen, Hydroxy-, Sulfonyloxy- und Alkyl- und Arylsilfonyloxygruppen ausgewählt sind, alkyliert, wonach.man die Verbindungen der Formel (I) erhält und gegebenenfalls in die freie Säure umwandelt,
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    «v
    NHRn
    COOH
    worin R1 und.·R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    „42-
    109883/1828
    dehydriert und die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhält, oder
    (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    K (VI)
    COOH
    worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1NH5, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
  31. 31. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) -- ,·
    worin R2 und Y die oben angegebenen, Bedeutungen besitzen/ sowie Salze und Ester davon.
    ι *'
    ■·■■■■... OWGlNAL INSPECTED
    109883/1828 .
    M/11605
  32. 32.
    Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    NHR.
    ■» \
    0OH
    (V)
    worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie Salze und Ester davon.
    - 44 -
    109883/1828
    ORIGINAL INSPECTED
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