DE2604056A1 - Thiocarbaminsaeure-derivate - Google Patents

Thiocarbaminsaeure-derivate

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DE2604056A1
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Description

SMITH KLINE AND FRENCH LABORATORIES
Welwyn Garden City, England
11 Thiocarbaminsäure-Derivate "
Priorität: 3. Februar 1975, Großbritannien, Nr. 4538/75
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck niederer Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Dimethyl- und Methoxygruppe. Als Halogenatome sind Chlor- und Bromatome bevorzugt.
Die allgemeine Formel I stellt nur eine von mehreren Strukturformeln dar. Die Erfindung betrifft sämtliche tautomeren Formeln«
Vorzugsweise bedeutet Het einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest substituierten 4-Imidazolylring, einen 2-Thiazolylring, einen gegebenenfalls durch
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ein Halogenatom substituierten 3-Isothiazolylring oder einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituierten 2-Pyridylring. Besonders bevorzugt ist der 5-Methyl-4-imidazolylring,
Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 2- (5-Methy 1-iJ-imidazolylmethylthio) -äthy 1-N-methyldithiocarbamat, S-Z2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-N-cyan-N'-methy!isothioharnstoff, S-Z2-(5-Methyl-i|-imidazolylmethylthio) -äthy17-isothioharnstoff und S-£2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-df.thiocarbamat und deren Hydrate und gegebenenfalls hydratisierte Salze mit Säuren.
Das erfindungsgemäße Verfahren ζμΓ Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise 1000C, durchgeführt.
Die Verfahrensgemäß eingesetzten Mercaptane der allgemeinen Formel III können durch Umsetzung von Äthandithiol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
Het - CH2 - Y (IV)
in der Het die in Anspruch 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat, und Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt, hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer Lösung von Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol, durchgeführt.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom bedeutet, können auch durch Umsetzung des Mercaptan der allgemeinen Formel III mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel R2NCS hergestellt werden, in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat. Vorzugsweise wird auch diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt»
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und R2 ein Wasserstoffatom darstellt, können auch durch Umsetzung eines Thiocyanats der allgemeinen Formel R.SCN, in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Schwefelwasserstoff hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt. Die Verfahrensgemäß eingesetzten Thiocyanate können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel R1Y, in der R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben, mit Kaliumthiocyanat hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Iminogruppe darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
/NH2
S = C (V)
^ NHR2
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung - der allgemeinen Formel R1Y hergestellt werden, in der R1 und Y die vorstehende Bedeutung haben. Die verfahrensgemäß eingesetzten
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Verbindungen der allgemeinen Formel R.Y können aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel ILOH hergestellt werden. Beispielsweise können die Chloride aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Thionylchlorid hergestellt werden. Die Alkohole der allgemeinen Formel FLOH können ihrerseits durch Umsetzung von Mercaptoäthanol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer Lösung von Natriumäthylat in wasserfreiem Äthanol, durchgeführt.
Man nimmt seit langem an, daß viele'im Körper physiologisch wirksame Verbindungen sich während der Zeit mit ihrer Wirksamkeit mit bestimmten, als Receptoren bekannten Stellen, verbinden. Histamin ist eine derartige Verbindung, die eine Anzahl von physiologischen Wirkungen besitzt. Diejenigen physiologischen Wirkungen des Histamins, die durch Antihistaminica gehemmt werden, werden durch Histamin-H^-Receptoren übertragen; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. Bd. 27 (1966), S. 427. Andere physiologische Wirkungen des Histamins werden durch Antihistaminica nicht gehemmt. Derartige physiologische Wirkungen, die durch die von Black und Mitarb,, Nature, Bd. 236 (1972), S. 385, beschriebene Verbindung N-Methyl-Nf-Z1J-(4(5)-imidazolyl)-butyl7-thioharnstoff (Burimamide) gehemmt werden, werden über Receptoren übertragen, die von Black und Mitarb, als Histamin-Hp-Receptoren bezeichnet werden. Somit können Histamin-Hp-Receptoren als diejenigen Histamin-Receptoren bezeichnet werden, die nicht durch die üblichen Antihistaminica,
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wie Mepyramin, blockiert werden, sondern durch Burimamide. Verbindungen, die Histamin-Hp-Receptoren blockieren, werden auch als Histamin-H2-Antagonisten bezeichnet; vgl, auch Advances in Drug Research, Bd. 8 (1971O, S. 225.
Die Blockade der Histamin-HL-Receptoren dient zur Hemmung der physioligischen Wirkungen des Histamins, die durch die Antihistaminica nicht gehemmt werden. Histamin-Hp-Antagonisten eignen sich daher beispielsweise als Inhibitoren der Magensäuresekretion, als Antiphlogistica^sowie als Verbindungen, die auf das cardiovaskuläre System wirken, beispielsweise als Inhibitoren der Wirkung des Histamins auf den Blutdruck. Zur Behandlung bestimmter Erkrankungen, beispielsweise Entzündungen und zur Hemmung· der Wirkungen von Histamin auf den Blutdruck ist eine Kombination von Histamin-H^- und -H2-Antagonisten geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren die Histamin-Hp-Receptoren, d. h. sie hemmen die physiologischen Wirkungen von Histamin, die durch Antihistaminica, wie Mepyramin, nicht gehemmt, jedoch durch Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die Verbindungen der Erfindung die durch Histamin hervorgerufene Sekretion der Magensäure bei perfundierten Mägen von mit Urethan anästhetisierten Ratten in Dosen von 0,5 bis 256 Mikromol pro kg bei intravenöser Verabfolgung. Dieses Verfahren ist in der vorgenannten Veröffentlichung von Ash und Schild beschrieben. Die Wirkung dieser Verbindungen als Histamin-Hp-Antagonisten läßt sich auch durch ihre Fähigkeit zeigen, andere Wirkungen des Histamins zu hemmen, die nach der vorge-
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nannten Veröffentlichung von Ash und Schild nicht durch Histamin· IL-Receptoren übertragen werden. Beispielsweise hemmen sie die Wirkung des Histamins beim isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchenherzen und isolierten Rattenuterus· Die Verbindungen ■der Erfindung hemmen die Basalsekretion von Magensäure und ferner die durch Pentagastrin oder durch Nahrung stimulierte Magensäuresekretion.
Die Verbindungen der Erfindung zeigen auch antiphlogistische Wirkung, beispielsweise im Rattenpfotentest, Bei der Bestimmung des Blutdrucks in der anästhetisierten Katze hemmen die Verbindungen der Erfindung die gefäßerweiternde Wirkung des Histamins, Die Wirkung · der Verbindungen der Erfindung wird anhand der wirksamen Dosis bestimmt, die eine 50prozentige Hemmung der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und eine 50-prozentige Hemmung der durch Histamin.induzierten Tachycardie im isolierten rechten Vorhof von Meerschweinchenherzen erzeugt.
Als Arzneistoffe werden die Verbindungen der Erfindung entweder in Form der freien Base oder in Form von Salzen mit Säuren eingesetzt. Die Salze können sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Maleinsäure ableiten. Die Herstellung der Salze erfolgt nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure in einen niederen aliphatischen Alkohol oder mit einem Ionenharzaustauseher, der mit der Base unmittelbar das Salz bildet. Das Salz kann auch .durch doppelte Umsetzung hergestellt werden.
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Arzneimittel, die die erfindungsgeraäßen Histamin-H2-Blocker enthalten, können oral oder parenteral verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-(5-Methyl-4-imldazolylmethylthio)-äthyl-N-methyl-dithiocarbamat-hydrochlorid
a) 150 ml wasserfreies Äthanol werden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas mit 5,2 g Natrium versetzt. Sobald sich das Natrium gelöst hat, werden 40 ml Äthandithiol zugegeben, und das Gemisch wird innerhalb 90 Minuten bei Raumtemperatur mit 15 g ^-Methyl-S-chlormethylimidazol-hydrochlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zugegeben, bis das Gemisch sauer reagiert. Hierauf wird die Temperatur erhöht und das Äthanol im Stickstoffstrom abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zur Abtrennung von überschüssigem Äthandithiol kontinuierlich mit Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit heißem Isopropanol extrahiert. Der Isopropanolextrakt wird eingedampft. Beim Abkühlen scheidet sich das 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthanthiol-hydrochlorid in weißen Kristallen ab, die ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden.
b) Eine Lösung von 2,8 g der in (a) erhaltenen Verbindung in
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50 ml Wasser wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 25 ml Pyridin aufgenommen. Die Pyridinlösung wird mit 1,1 g Methylisothiocyanat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert. Danach wird die Lösung mit Diäthyläther versetzt. Hierbei scheidet sich die Titelverbindung in weißen Kristallen ab, die mehrmals aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert werden. P. 171 bis 1720C.
Beispiel 2
S-£2-(5-Methy1-4-imidazolylmethylthio)-äthy12-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff-hydrochlorid
^»0 g gemäß Beispiel (b) aus dem Hydrochlorid hergestelltes 2-(5-Methyl-1J-imidazolylmethylthio)-äthanthiol und 4,0g N-Cyan-N',S-dimethy!isothioharnstoff werden in 100 ml Pyridin unter Stickstoff als Schutzgas 20 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die salzsaure Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Lösung wird eingedampft. Beim Abkühlen scheidet sich die kristalline Titelverbindung aus. P, 2250C.
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*■ et ^ ■ ■
•J r J
b c ]. .-· ρ .L e 1 ;;
S-Z^2~(5-Meth,yl-4-'imidazolylmethylthio)-äth,vl7-ir>othioharnstoffsulfat
a) 75 ml wasserfreies Äthanol werden unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas mit 3,0 g Natrium versetzt. Sobald sich das Natrium gelöst hat, werden 9,0 ml Mercaptoäthanol zugegeben, und das Gemisch wird innerhalb 90 Minuten bei Raumtemperatur mit 10 g ^-Methyl-S-chlormethylimidazol-hydrochlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch erwärmt und das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zur Abtrennung von überschüssigem Mercaptoäthanol kontinuierlich mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit festem Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat kontinuierlich extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Äthylacetat verdünnt und das Gemisch zur Lösung des abgeschiedenen Rohproduktes erwärmt. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingedampft. Beim Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 400C und bis zu -15°C fällt das 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthanol in kristalliner Form aus. F. 74 bis 760C.
b) 0,34 g (2 mMol) 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthanol und 0,238 g (2 mMol) Thionylchlorid werden in 10 ml Chloroform eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Zunächst bildet sich eine graue Lösung und ein grünes öl. Hierauf
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werden bei der Rückflußtemperatur nochmals 0,238 g Thionylchlorid zugegeben. Das öl geht sofort in Lösung,und· es fällt ein kristalliner Peststoff aus. Nach weiterem 15minütigem Rückflußkochen wird das Gemisch abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 0,395 g» Nach ümkristallisation aus Acetonitril werden 0,29 g l-Chlor-2-(5-methyl-il-imidazolylmethylthio)-äthan-hydrochlorid vom F. I63 bis 1650C erhalten.
c) 3»9 g (17 mMol) der in (b) erhaltenen Verbindung und 1,30 g (17 mMol) Thioharnstoff werden in 50 ml Äthanol 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol abdestilliert, der ölige Rückstand in 220 ml Wasser gelöst und auf einen Ionenharzaustauscher in der Sulfatform gegeben. Das Eluat wird eingedampft und der ölige Rückstand mit siedendem Methanol digeriert. Es erfolgt Kristallisation des Sulfats. Ausbeute 4,33 g« Nach Ümkristallisation aus wäßrigem Methanol werden 3,70 g der Titelverbindung vom P. 217 bis 2200C erhalten.
Beispiel 4
S-ZÜ2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7»dithiocarbamathydrochlorid
a) Ein Gemisch von 2,1 g l-Chlor-2-(5-methyl-1J-imidazolylmethylthio)-äthan-hydrochlorid und 0,97 g Kaliumthiocyanat in 50 ml Äthanol wird 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-
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extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylthiocyanat vom P. 101 bis 1030C erhalten.
b) In eine Lösung von 2,0 g der in (a) erhaltenen Verbindung in 20 ml Äthanol wird bei -15°C und einem Druck von 15 Torr über Atmosphärendruck eine Stunde Schwefelwasserstoff eingeleitet. Danach wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und hierauf Diäthyläther zugegeben. Das ausgefällte feste Rohprodukt wird in die freie Base überführt und an Kieselgel mit 5 % Methanol enthaltendem Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft, der Rückstand in das Hydrochlorid überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 191 bis 193°C erhalten.
"Beispiel 5
NtS-Bis-£2-(5~Methyl-^-imidazolylmethylthio)-äthyl7-Nt-cyanisothioharnstoff-hydrochlorid
Ein Gemisch von 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthanthiol und N-Cyan-Nl-ß-(5-methyl-^-imidäzolylmethylthio)-äthyl7-S-methylisothioharnstoff in Pyridin wird 20 Stunden unter Stickstoff· als Schutzgas auf 1000C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und das als Rückstand verbliebene Produkt mit Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt.
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Beispiel6
NtS-Bis-Z2-(5-Methyl-^-imldazolylmethylthio)-äthyl2-lsothloharnstoff
Ein Gemisch von l-Chlor-2-(5-raethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthan und N-^-CS-Methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthylJ-thioharnstoff in Äthanol wird unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die durch Ionenaustauschchromatographie in ein Salz überführt werden kann.
Beispiel 7 Beispiel 1 wird unter Verwendung von
-(a) 4-(Chlormethyl)-imidazol
(b) 2-(Chlormethyl)-thiazol
(c) 3-(Brommethyl)-isothiazol
(d) 4-Broitt—3-(brommethyl)-isothiazol
(e) 2-(Chlormethyl)-3-methylpyridin
oder deren Salzen wiederholt. Man erhält:
(a) 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat
(b) 2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat
(c) 2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthyi-N-methyldithiocarbamat
(d) 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyl-N-methyl-dithiocarbamat
(e) 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat
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Die Umwandlung der vorgenannten Halogenmethylderivate in die entsprechenden Methylthioäthylthiole gemäß Beispiel 1 und die anschließende Umsetzung mit N-Cyan-N1,S-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel 2 liefert folgende Verbindungen:
(a) S-ß-C^-Imidazolylmethylthioi-äthyiy-N-cyan-N'-methyl-
isothioharnstoff
(b)' S-ZT2-(2-Thiazolylmethylthio)-äthy 17-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff
(c) S-Z2-C 3-Isothiazolylmethylthio)-äthyU-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff
(d) S-Z2-(^l-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthyl7-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff
(e) S-Z2-C3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthy17-N-cyan-N»- methy!isothioharnstoff.
Beispiel 8
(a) Eine Lösung von 0,81 g Natrium in 50 ml Methanol wird mit 4,4 g 3-Hydroxy-2-hydroxymethylpyridin versetzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Toluol versetzt, nochmals eingedampft und der erhaltene Rückstand in 88 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 5>0 g Methyljodid in 12 ml Dimethylsulfoxid versetzt und Minuten bei 18°C gerührt. Nach 15-bis I8stündigem Stehen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand zwischen Chloroform und V/asser ausgeschüttelt. Der Chloroformextrakt wird eingedampft, der Rückstand
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in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Hierbei werden 3,0 g 2-Hydroxy.methyl-3-methoxypyridin-hydrochlorid vom P. 2080C (Zers.) erhalten.
4,2 g 2-Hydroxymethyl-3-methoxypyridin werden in 60 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 6 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 90minütigem Rühren wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5»! g ^-Chlormethyl^-methoxypyridin-hydrochlorid vom F. 171,5 bis 172,5°C
(b) Ein Gemisch von 4,8 g 3-Amino-2-hydroxymethylpyridin, 10 ml 38prozentiger Salzsäure und 5 ml Wasser wird bei 0 bis 5°C unter Rühren mit einer Lösung von 2,38 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung zu einer heißen Lösung von 2,5 g Kupfer(I)-Chlorid in konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt, sodann mit Wasser verdünnt und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Danach wird das Gemisch filtriert, das FiI-trat eingedampft, und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingedampft. Ausbeute 3,7 g 3-Chlor-2-hydroxymethylpyridin vom F. 42 bis 44°C (aus n-Pentan).
(c) Auf die vorstehend beschriebene Weise werden das 3-
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Chlor-3-hydroxymethylpyridin, 3-Brom-2-hydroxymethylpyridin und Jj-Brom-S-hydroxymethylimidazol niit Thionylchlorid in das 3-Chlor-2-chlormethyipyiridin, 3-Brom-2-chlormethylpyridin und ll-Brom-S-chlormethylimidazol überführt.
II Beispiel 1 wird-'unter Verwendung von
(a) 2-Chlormethyl-3-methoxypyridin
(b) 3-Chlor-2-chlormethylpyiridin
(c) 3-Brom-2-chlormethylpyiridin
• (d) 4-Brom-5-chlormethylimidazol
oder deren Salzen wiederholt. Es werden folgende Verbindungen erhalten:
(a) 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat .
(b) 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat
(c) 2-(3-Brom-2-pyridylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat
(d) 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthyl-N-methyldithiocarbamat.
Die Umsetzung der vorgenannten Chlormethylderivate in die entsprechenden Methylthioäthylthiole gemäß Beispiel 1 und die anschließende Umsetzung mit N-Cyan-N1,S-dimethylisothioharnstoff gemäß Beispiel 2 liefert folgende Verbindungen:
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(a) S-Z2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthy17-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff
(b) S-£2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyiy-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff
(c) S-£2-(3-Brom-2-pyridy lmethylthio) *-äthy L? -N-cyan-Nfmethylisothioharnstoff
(d) S-Z2-(5-Brom-4-imidazo Iy lmethylthio) -äthyl_7-N-cyan-N'-methylisothioharnstoff.
609832/096S

Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e 1. Thiocarbaminsäurederivate der allgemeinen Formel I
    R1-S-C
    in der R. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    Het - CH2S(CH2)2-
    darstellt, Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Aminogruppen substituierten 5-
    stickstoffhaltigen
    oder 6gliedrigen/heterocyclischen Rest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest oder R. bedeutet und X ein Schwefelatom oder die Gruppe =NH oder =NCN darstellt, deren Hydrate oder deren gegebenenfalls hydratisierte Salze mit Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Aminogruppen substituierten Imidazol-, Pyridin-, Thiazpl-, Isothiazol- oder Thiadiazolrest bedeutet·
    3« Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der Het einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, ein Halogenatom,öder eine Aminogruppe substituierten Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Isothiazol- oder Thiadiazolrest bedeutet.
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    4· Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der Het einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest substituierter 4-Imidazolylrest, ein 2-Thiazolylrest, ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierter 3-Isothiazolylrest oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, oder ein * Halogenatom . substituierter 2-Pyridylrest bedeutet.
    5« Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 der allgemeinen Formel I, in der Het einen i-Methyl-^-imidazolylrest bedeutet.
    6. S-CS-Methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthyl-N-methyl-dithiocarbamat.
    7. S-ZJ-iS-Methyl-^-imidazolylmethylthioJ-äthyilJ-N-eyan-N1-methylisothioharnstoff.
    8. S-r2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl7-isothioharnstoff.
    9. S-/2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl/-dithiocarbamat.
    10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    11 (ID
    AS-C- NHR
    &09832/096S
    in der X und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und A einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel III
    R1-SH (III)
    in der R1 die-in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt und R2 einen niederen Alkylrest oder R1 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel R2NCS, in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel III
    R1-SH (III)
    in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    12. Verfahren^zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiocyanat der allgemeinen Formel R1SCN, in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Schwefelwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer an-
    6098 32/096 6
    organischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    13· · Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch der allgemeinen Formel I, in der X eine Iminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel V λ
    NH2
    S =
    in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-Y, in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Y ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    14, Arzneimittel mit Histamin-H2-Antagonismus, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch lund 9.
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