CH620440A5 - Process for the preparation of 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel I

- CH,

worin

R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;

R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;

R3 Wasserstoff oder Methyl; und

R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel III

worin

R1 Methyl, Äthyl oder Propyl;

R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;

R3 Wasserstoff oder Methyl; und

R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-10 clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass, sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 von R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit ( I ) s cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I hergestellt, ls worin R4 Wasserstoff bedeutet und die übrigen Reste die oben angegebene Bedeutung besitzen. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 Methyl, R3 und R4 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetrahydrofurfuryl-2 -hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane).

20 Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II

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(II)

unter Schliessung des Tetrahydrofuranringes Wasser abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel I

besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist.

Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenen Norverbindungen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden.

// \V^

\1

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65

Bezeichnung

Form von II

Konfiguration

(±) "II

racemisch

—

(-) -II

linksdrehend

1 R, 5 R, 9 R

(+)-II

rechtsdrehend

1 S, 5 S, 9 S

Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-7! im Tetrahydro-furan-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken:

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Bezeich- Konfiguration nung

Benzomorphan

N-Tetrahydro-furfuryl-Rest

1,1

1R, 5 R, 9 R—(—)

D-B \

racemisches

1 S, 5 S, 9 S-(+)

L"(+) J

Diastereo

meres 1

1,2

1R, 5 R, 9 R-(—)

L-(+) "l racemisches

1 S, 5 S, 9 S-(+)

D-(~) j

Diastereo

meres 2

Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter.

Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1 = R2 = CH3 und R3 = R4 = H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahydrofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R4 gilt.

Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibung werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man aus einer Verbindung der Formel III

rt n

unter Schliessung des Tetrahydrofuranringes Wasser abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.

Für die Durchführung des Verfahrens bestehen verschiedene Möglichkeiten. So kann man beispielsweise die zum Ringschluss führende Wasserabspaltung durch Einwirkung von sauren Katalysatoren auf Verbindungen der Formel III bewirken. Geeignete saure Katalysatoren sind z. B. anorganische oder organische Säuren oder saure Salze, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Natriumhydrogensulfat, wasserfreies Zinkchlorid. Man arbeitet vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, am besten zwischen 100 und 200°C. Es kann zweckmässig sein, das abgespaltene Wasser durch wasserbindende Mittel, wie z. B. überschüssige Schwefelsäure oder überschüssiges Zinkchlorid oder durch azeotrope Destillation zu entfernen. Oft ist es auch vorteilhaft, eine der beiden Hydroxygruppen intermediär durch eine reaktionsfähigere Gruppe zu ersetzen. So kann man beispielsweise den Ringschluss mit Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin bewirken, ohne dass das intermediär gebildete O-Toluolsulfonyloxyderi-vat der Verbindung der Formel III isoliert wird.

Bei Anwendung verhältnismässig drastischer Reaktionsbedingungen können vorhandene O-Alkylgruppen zu freien phenolischen Hydroxygruppen gespalten werden.

Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert.

Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren.

Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man Norbenzomorphane der Formel II mit "/-Ketosäureestern der Formel IV

Y-CH2-C-CH2-CH2-COOC2H5 (IV),

II

O

worin Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und die dabei erhaltenen Zwischenprodukte der Formel V

C CH„

/l I

/ COOC2H5

rV

mit komplexen Metallftydriden reduziert.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure,

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Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxyben-zoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfon-säure und Äthanphosphonsäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Dreissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkung schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straubschwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methoden erfolgen.

Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden.

Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein.

Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten.

■ Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.

Beispiel

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemische Diastereomere I und II

a) (±)-2-(2-Oxo-4-äthoxycarbonyl-butyl)-2 -hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid.

10,85 g (0,05 Mol) (±)-2 -Hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzo-morphan, 4,6 g Natriumhydrogencarbonat und 12,3 g (0,055 Mol) 5-Bromlävulinsäure-äthylester werden in 50 ml Dimethylformamid und 125 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser geschüttelt. Die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase wird noch einmal mit 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroform-Lösungen mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Äthanol und 25 ml 2 n äthanolischer HCl gelöst und die Lösung mit absolutem Äther bis eben zur beginnenden Trübung versetzt. Es kristallisiert die Titelverbindung. Nach Stehen über Nacht bei 2°C wird abgesaugt und mit Äthanol/Äther 1:1 und darauf mit Äther gewaschen. Das Kristallisat wird zunächst an der Luft, dann bei 80 °C getrocknet. Man erhält 18,2 g (92% d. Th.) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 212-215°C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 214 bis 216°C. Sie ändert bei weiterem Umkristallisieren den Schmelzpunkt nicht mehr.

b) (±)-2-(2,5-Dihydroxy-n-pentyl)-2 -hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Stereoisomerengemisch) 19,8 g (0,05 Mol) (±)-2-(2-Oxo-4-äthoxycarbonyl-butyI)-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid werden durch Schütteln mit 100 ml Chloroform, 100 ml Wasser und 7 ml konz. Ammoniak in die entsprechende Base überführt, die man in der Chloroform-Phase gelöst vorfindet. Nach Abtrennen der Chloroform-Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert, die Chloroform-Extrakte vereinigt mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Dazu tropft man die Lösung des Eindampfungsrückstands in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und Eiskühlung innerhalb einer Stunde in eine Suspension von 2,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran ein.

Danach wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird abgekühlt und unter Rühren und Eiskühlen tropfenweise mit 10 ml Wasser und dann mit 290 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung versetzt. Nach gutem Durchschütteln wird im Scheidetrichter getrennt. Die (obere) Tetrahydrofuran-Phase wird i. V. eingedampft, die wässrige Phase 2mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Mit den vereinigten Chloroform-Extrakten nimmt man den Eindamp-fungsrückstand der Tetrahydrofuran-Phase auf und wäscht die Lösung zweimal mit Wasser. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen i. V. erhält man so das rohe Reduktionsprodukt (17,5 g). Dieses wird durch Chromatographie an Aluminiumoxid gereinigt. Dabei verwendet man 350 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, neutral). Zuerst wird mit Chloroform, dann einer Mischung von Chloroform und Methanol im Volumenverhältnis 99:1 eluiert, wobei Fraktionen von 25 ml gesammelt werden. Nach dünnschicht-chromatographischer Prüfung werden die Fraktionen mit dem reinen Hauptprodukt vereinigt und i. V. eingedampft. Es bleibt dabei ein Rückstand des aus einem Stereoisomerengemisch bestehenden Hauptprodukt der Reduktion.

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c) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemische Diastereomere I und II)

Der Eindampfungsrückstand der vorausgehenden Reaktionsstufe (17,5 g) wird mit 17,5 g p-Toluolsulfonsäure in 800 ml Xylol 45 Minuten unter Rückfluss und Wasserabschei- s dung gekocht.

Anschliessend wird i. V. eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Chloroform, 50 ml Wasser und konz. Ammoniak (10 ml) geschüttelt. Nach Trennen im Scheidetrichter wird noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten io Chloroformphasen werden 2 mal mit je 30 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird durch Chromatographie an 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III, neutral) gereinigt. Man eluiert mit Chloroform/Methanol, zuerst mit einem Volu- is menverhältnis 99:1 zur Abtrennung von schneller laufenden Verunreinigungen, dann mit einem Volumenverhältnis von 95:5. Die Fraktionen, welche die reinen Umsetzungsprodukte enthalten, werden vereinigt und i. V. eingedampft. Es hinterbleiben dabei 12 g Rückstand, der noch Reste von Lösungs- 20 mittein enthält.

Die racemischen Diastereomeren I und II werden in Form ihrer Hydrochloride getrennt. Hierbei verfährt man folgender-massen: Das Diastereomeren-Gemisch wird unter Zugabe von konz. Salzsäure in Äthanol gelöst. Es tritt alsbald Kristallisa- 25 tion ein. Nach Stehen über Nacht wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther 1:1 dann mit Äther gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 80°C getrocknet. Man erhält noch nicht ganz reines Hydrochlorid des Diastereomeren I und die Mutterlauge 1. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt reine Substanz vom 3»

Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 2. Eindampfen der Mutterlauge 2 führt zu Nachkristallisat mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 288°C und der Mutterlauge 3. Letztere wird zusammen mit der Mutterlauge 1 i. V. eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei weitere Substanz 35 vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C und die Mutterlauge 4 anfallen. Die Kristallisate vom Schmelzpunkt 287 bis 288°C werden zusammengefasst und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält dabei noch einmal reines Hydrochlorid des Diastereomeren I mit dem Schmelzpunkt 294°C und die Mutterlauge 5. <•#

Das Diastereomere II wird aus den Mutterlaugen 3,4 und 5 folgendermassen isoliert: Die Mutterlaugen werden i. V. eingedampft und der Rückstand mit 75 ml Chloroform, 75 ml Wasser und 10 ml konz. Ammoniak geschüttelt. Nach Abtrennung der Chloroform-Phase im Scheidetrichter wird die wäss- «

rige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand besteht aus der rohen Base des zweiten Diastereomeren. Er wird aus einem Gemisch aus Toluol und Benzin (60 bis 80°C) im Volumenverhältnis 70:30 kristallisiert. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und mit wenig kaltem Toluol/Benzin, dann mit Benzin gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält reines Diastereomeres II mit dem Schmelzpunkt 166°C. Die eingedampfte Mutterlauge ergibt einen Rückstand, der aus einem Gemisch der beiden Diastereomeren besteht, das erneut für die beschriebene Trennung eingesetzt werden kann.

Man erhält 2,4 g (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2 -hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan-hydrochlorid (Diastereomeres I) und 2,2 g (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2 -hydroxy-5,9 a-dimethyl-6,7-benzomorphan (Diastereomeres II).

Analog der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

( ± )-2-Tetrahydrof urf uryl-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7 -benzomorphan racemisches Diastereomeres I Fp.: 210°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl~ 9a-äthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 171°C

(±)-2-Tetrahydrofurf uryl-2'-hydroxy-5-äthyl-9 a-methyl-6,7 -benzomorphan Fp.: 170°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-diäthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 239°C (Hydrochlorid)

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan Fp. 171-172°C (Methansulfonat)

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-6,7-benzomorphan Fp.: 150-151°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-6,7-benzomorphan Fp.: 152°C

(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan Fp.: 207-208°C (Hydrochlorid)

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