CH620681A5 - Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans - Google Patents
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- CH620681A5 CH620681A5 CH384879A CH384879A CH620681A5 CH 620681 A5 CH620681 A5 CH 620681A5 CH 384879 A CH384879 A CH 384879A CH 384879 A CH384879 A CH 384879A CH 620681 A5 CH620681 A5 CH 620681A5
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Abstract
Description
620681 620681
2 2nd
PATENTANSPRÜCHE Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von The invention relates to a method for producing
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Tetrahydrofurfu- neuen 2-Tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphanen der Formel ryl-6,7-benzomorphanen der Formel I I 1. Process for the preparation of new 2-tetrahydrofurfu- new 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans of the formula ryl-6,7-benzomorphans of the formula I I
(i). ' \ (i). '\
worin wherein
R1 Methyl Äthyl oder Propyl; R1 methyl ethyl or propyl;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III R2 is hydrogen, methyl or ethyl; and R3 is hydrogen or methyl, and of their acid addition salts, characterized in that a compound of formula III
2 ^N—CH2 2 ^ N-CH2
'/ \ji '/ \ ji
25 25th
30 30th
35 35
(III), (III),
4» 4 »
worin wherein
R8 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt. R8 represents an alkyl or aralkyl group, which is subject to ether cleavage and, if appropriate, the process products are converted into their physiologically acceptable acid addition salts.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der Racemate einsetzt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula III are used in the form of the racemates.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel III in Form der optisch aktiven Verbindungen einsetzt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula III are used in the form of the optically active compounds.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit race-mischem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht. 4. The method according to claim 1, characterized in that one starts from a compound of formula III with race-mixed tetrahydrofurfuryl radical.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel III mit optisch aktivem Tetrahydrofurfurylrest ausgeht. 5. The method according to claim 1, characterized in that one starts from a compound of formula III with an optically active tetrahydrofurfuryl radical.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt. 6. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an organic solvent or solvent mixture.
worin wherein
R1 Methyl, Äthyl oder Propyl; R1 methyl, ethyl or propyl;
R2 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; und R2 is hydrogen, methyl or ethyl; and
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen. R3 is hydrogen or methyl, and of their acid addition salts.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind die Reste R1 und R2 bezüglich des carbocy-clischen Ringes cis-ständig angeordnet. Daraus folgt, dass, sofern R1 und R2 die genannten Alkylgruppen bedeuten und R2 von R3 verschieden ist, nur Verbindungen der a-Reihe mit cis-ständigen Alkylresten R1 und R2 erhalten werden. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Methyl und R3 Wasserstoff bezeichnen (2-Tetrahydrofurfu-ryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane) hergestellt. In the compounds of the formula I obtainable according to the invention, the radicals R1 and R2 are arranged in the cis position with respect to the carbocyclic ring. It follows from this that, provided that R1 and R2 are the alkyl groups mentioned and R2 is different from R3, only compounds of the a series with cis-containing alkyl radicals R1 and R2 are obtained. Compounds of the formula I in which R1 and R2 denote methyl and R3 denote hydrogen (2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane) are preferably prepared.
Bei der oben gegebenen Definition der Verbindungen der Formel I ergibt sich bezüglich der Stereochemie folgende Situation: Das den Verbindungen zugrundeliegende Norben-zomorphan der Formel II With the definition of the compounds of the formula I given above, the following situation arises with regard to the stereochemistry: The norbenzomorphan of the formula II on which the compounds are based
H H
45 45
50 50
55 55
(II) (II)
besitzt 2 Asymmetriezentren, wenn R2 = R3 ist bzw. 3 Asymmetriezentren, wenn R2 mit R3 nicht identisch ist. has 2 asymmetry centers if R2 = R3 or 3 asymmetry centers if R2 is not identical to R3.
Wegen des starren Einbaus der Asymmetriezentren C-l und C-5 in ein überbrücktes Ringsystem und wegen der Festlegung 60 des Asymmetriezentrums C-9 (Beschränkung auf die a-Reihe) existieren die der Formel I zugrundeliegenden Norverbindun-gen der Formel II jedoch nur in einer einzigen racemischen Form und den zugehörigen optischen Antipoden. Because of the rigid installation of the asymmetry centers Cl and C-5 in a bridged ring system and because of the definition 60 of the asymmetry center C-9 (restriction to the a-series), the nor compounds of formula II on which formula I is based exist only in one racemic form and the associated optical antipodes.
65 65
Bezeichnung designation
Form von II Form of II
Konfiguration configuration
(±)-n racemisch (±) -n racemic
_ _
(-)-n linksdrehend (-) - n counterclockwise
1 R, 5 R, 9 R 1 row, 5 rows, 9 rows
(+)-n rechtsdrehend (+) - n clockwise
1 S, 5 S, 9 S 1 p, 5 p, 9 p
3 3rd
620681 620681
Mit der N-Tetrahydrofurfuryl-Substitution tritt ein zusätzliches Asymmetriezentrum im Molekül auf (am C-2'-' im Tetra-hydrofuran-Ring). Es ist daher zu erwarten, dass sich unter der oben definierten Formel I zwei Reihen (1,1) und (1,2) von racemischen Diastereomeren und die zugehörigen optischen Antipoden verbergen, die ihre Existenz folgenden Kombinationsmöglichkeiten verdanken: With the N-tetrahydrofurfuryl substitution, an additional asymmetry center occurs in the molecule (on the C-2'- 'in the tetrahydrofuran ring). It can therefore be expected that two rows (1,1) and (1,2) of racemic diastereomers and the associated optical antipodes are hidden under formula I defined above, which owe their existence to the following possible combinations:
Bezeichnung designation
Konfiguration configuration
Benzomorphan Benzomorphan
N-Tetrahydro- N-tetrahydro
furfuryl-Rest furfuryl residue
1,1 1.1
IR, 5R, 9R-(—) IR, 5R, 9R - (-)
D-(-) ^ D - (-) ^
racemisches racemic
1 S, 5 S, 9 S-(+) 1 S, 5 S, 9 S - (+)
M+) \ M +) \
Diastereo Diastereo
meres 1 meres 1
1,2 1.2
1R, 5 R, 9 R—(—) 1R, 5 R, 9 R - (-)
L"(+) "Ì L "(+)" Ì
racemisches racemic
1 S, 5 S, 9 S-(+) 1 S, 5 S, 9 S - (+)
D-(-) ) D - (-))
Diastereo Diastereo
meres 2 meres 2
Welche der zu (1,1) bzw. zu (1,2) gehörenden optischen Antipoden die linksdrehende und welche die rechtsdrehende Form ist, lässt sich grundsätzlich nicht allein aufgrund der Konfiguration angeben, sondern ergibt sich nur aus der Messung im Polarimeter. Which of the optical antipodes belonging to (1,1) or (1,2) is the left-handed and which is the right-handed shape cannot be specified on the basis of the configuration, but only results from the measurement in the polarimeter.
Für einige der näher untersuchten erfindungsgemäss erhältlichen 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphane (Formel I, R1 = R2 = CH3 und R3 = H) hat sich gezeigt, dass die Drehrichtung des Grundkörpers der Formel II durch Einführung des D-(—)- oder L-(+)-Tetrahy-drofurfuryl-Restes nicht verändert wird. Es ist wahrscheinlich, aber keineswegs sicher vorauszusagen, dass dieser Zusammenhang auch für Verbindungen der Formel I mit anderen Kombinationen von R1 bis R3 gilt. For some of the 2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphans (formula I, R1 = R2 = CH3 and R3 = H) obtainable according to the invention, it has been shown that the direction of rotation of the base body of formula II is not changed by introducing the D - (-) - or L - (+) - tetrahy-drofurfuryl residue. It is likely, but by no means certain, to predict that this relationship also applies to compounds of formula I with other combinations of R1 to R3.
Bezüglich der Nomenklatur der Verbindungen der Formel I ergibt sich bei den optisch aktiven Vertretern keine Schwierigkeit, wie aus der oben angeführten Tabelle ersichtlich ist. Verwendet man die Kennzeichnung 1R, 5R, 9R bzw. IS, 5S, 9S, so ist damit eindeutig die Konfiguration am C-9 festgelegt und in der chemischen Bezeichnung kann das «a» entfallen. Bei den racemischen Verbindungen kann man dagegen nicht vorhersagen, welches der beiden möglichen Diastereomeren vorliegt. In der Beschreibimg werden beide racemischen Diastereomeren durch (±) gekennzeichnet und voneinander durch den Zusatz «Diastereomeres 1» bzw. «Diastereomeres 2» unterschieden, wobei 1 und 2 die Reihenfolge der Isolierung bedeutet. With regard to the nomenclature of the compounds of the formula I, there is no difficulty with the optically active representatives, as can be seen from the table above. If the 1R, 5R, 9R or IS, 5S, 9S label is used, the configuration on the C-9 is clearly defined and the «a» in the chemical name can be omitted. With the racemic compounds, however, one cannot predict which of the two possible diastereomers is present. In the description, both racemic diastereomers are identified by (±) and distinguished from one another by the addition of “diastereomer 1” or “diastereomer 2”, where 1 and 2 mean the sequence of the isolation.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III The compounds are prepared according to the invention by using a compound of the formula III
CH CH
(III (III
8 8th
R R
worin R8 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, der Ätherspaltung unterwirft und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt. wherein R8 is an alkyl or aralkyl group, subjecting the ether cleavage and optionally converting the process products into their physiologically acceptable acid addition salts.
Die Ätherspaltung kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Die jeweils anzuwendende Methode richtet sich nach der Natur des Restes R8, wobei darauf zu achten ist, dass der Tetrahydrofuran-Ring erhalten bleibt. The ether cleavage can be carried out according to various methods. The method to be used depends on the nature of the radical R8, it being important to ensure that the tetrahydrofuran ring is retained.
Eine geeignete Methode ist beispielsweise die selektive Spaltung der Phenoläther-Gruppierung mit Ätznatron und Ätzkali in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie Diäthylenglykol oder Triäthylenglykol. Man arbeitet dabei zweckmässig bei Temperaturen zwischen 150°C und den Siedepunkten der Lösungsmittel mit überschüssigem Alkalihydroxyd. Benzyl-äther lassen sich auch durch katalytische Hydrierung spalten. Methoxymethyläther sind sehr säurelabil und können schon unter milden Bedingungen mit verdünnten Mineralsäuren gespalten werden. A suitable method is, for example, the selective cleavage of the phenol ether group with caustic soda and caustic potash in high-boiling solvents, such as diethylene glycol or triethylene glycol. It is convenient to work at temperatures between 150 ° C and the boiling points of the solvents with excess alkali hydroxide. Benzyl ethers can also be split by catalytic hydrogenation. Methoxymethyl ethers are very acid labile and can be split with dilute mineral acids even under mild conditions.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können aus den Ansätzen mit Hilfe üblicher Methoden isoliert werden. Gegebenenfalls können die erhaltenen Rohprodukte unter Anwendung besonderer Verfahren, z. B. der Säulenchromatographie, gereinigt werden, ehe man sie in Form der Basen oder geeigneter Säureadditionsverbindungen kristallisiert. The reaction products obtained can be isolated from the batches using customary methods. If necessary, the raw products obtained can be applied using special processes, e.g. B. the column chromatography, be cleaned before they are crystallized in the form of the bases or suitable acid addition compounds.
Je nach der Wahl der Reaktionsbedingungen und Reaktionspartner sind die gewonnenen Reaktionsprodukte entweder sterisch einheitliche Verbindungen oder Gemische aus racemisch bzw. optisch aktiven Diastereomeren. Depending on the choice of reaction conditions and reactants, the reaction products obtained are either sterically uniform compounds or mixtures of racemic or optically active diastereomers.
Diastereomere können aufgrund ihrer unterschiedlichen chemischen und physikalischen Eigenschaften nach bekannten Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Racemische Verbindungen können mit Hilfe üblicher Methoden zur Racematspaltung in die entsprechenden optischen Antipoden aufgetrennt werden. Diastereomers can due to their different chemical and physical properties by known methods, e.g. B. by fractional crystallization. Racemic compounds can be separated into the corresponding optical antipodes using conventional methods for resolving racemates.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man ein Norbenzomorphan der Formel IV The starting compounds of formula III can be prepared by using a norbenzomorphan of formula IV
H H
8 8th
R R
mit einer Verbindung der Formel V with a compound of formula V
(V), (V),
worin X eine nucleophil entfernbare Gruppe, vorzugsweise ein Halogenstom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxy-. Aralkylsulfonyloxy- oder eine Alkylsulfonyl-oxygruppe, bedeutet, umsetzt. wherein X is a nucleophilically removable group, preferably a halogen atom, especially chlorine, bromine or iodine, or an arylsulfonyloxy. Aralkylsulfonyloxy or an alkylsulfonyloxy group means.
Die optisch aktiven Tetrahydrofurfurylhalogenide der Formel V können aus den bekannten optisch aktiven Akoholen (F. C. Hartmann und R. Barker, J. Org. Chem. 29 (1964) The optically active tetrahydrofurfuryl halides of the formula V can be obtained from the known optically active alcohols (F. C. Hartmann and R. Barker, J. Org. Chem. 29 (1964)
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
620681 620681
873-877) durch Halogenierung, z. B. mit Phosphorpentachlo-rid oder Phosphorpentabromid (Org. Synth. 23, 88) hergestellt werden: 873-877) by halogenation, e.g. B. with phosphorus pentachloride or phosphorus pentabromide (Org. Synth. 23, 88):
L-(+)-Tetrahydrofurfurylalkohol: L - (+) - tetrahydrofurfuryl alcohol:
[a]ps = +15,3° (c = 5, Nitromethan) [a] ps = + 15.3 ° (c = 5, nitromethane)
Kp. 76° /16 mm Hg Kp. 76 ° / 16 mm Hg
D-(—)-Tetrahydrofurfurylalkohol: D - (-) - tetrahydrofurfuryl alcohol:
[a]£5 = —15,7° (c = 5, Nitromethan) [a] £ 5 = -15.7 ° (c = 5, nitromethane)
Kp. 76° / 16 mm Hg Kp. 76 ° / 16 mm Hg
L-(+)-Tetrahydrofurfurylbromid: L - (+) - tetrahydrofurfuryl bromide:
[a]£f = +3,9° (c = 5, Nitromethan) [a] £ f = + 3.9 ° (c = 5, nitromethane)
Kp. 66-67° /16 mm Hg Kp. 66-67 ° / 16 mm Hg
D-(—)-Tetrahydrofurfurylbromid: D - (-) - tetrahydrofurfuryl bromide:
[a]^5 = —3,8° (c= 5, Nitromethan) [a] ^ 5 = -3.8 ° (c = 5, nitromethane)
Kp. 67° /16 mm Hg. Kp. 67 ° / 16 mm Hg.
Durch Umsetzung der Tetrahydrofurfurylakohole mit Sul-fonsäurehalogeniden sind entsprechende Sulfonsäureester darstellbar. Corresponding sulfonic acid esters can be prepared by reacting the tetrahydrofurfury alcohols with sulfonic acid halides.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildimg geeignete Süren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsüre, Phosphorsäure, Salpetersäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, The compounds of the formula I which can be prepared according to the invention are bases and can be converted into their physiologically tolerated acid addition salts in the customary manner. Suitable acids for salt formation are, for example, mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, or organic acids, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, pivalic acid, caproic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid Lactic acid, pyruvic acid,
Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Ascorbinsäure, 8-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure und Äthanphosphonsäure. Tartaric acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzoic acid, phthalic acid, cinnamic acid, ascorbic acid, 8-chlorothheophylline, methanesulfonic acid and ethanephosphonic acid.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentralnervensystem aus. Besonders ausgeprägt ist die analgetische Wirkung, die z. B. an der Maus im Writhing-Test, Hot-Plate-Test und Haffner-Test demonstriert werden kann. Die wirksamsten Vertreter erreichen bei subkutaner Injektion je nach Test das Zehn- bis Deissigfache der Stärke des Morphins. Trotz dieser hohen Wirksamkeit fehlen die typischen Nebenwirkungen des Morphins, z. B. das Straub'sche Schwanzphänomen und der Manegetrieb. Das Fehlen dieser, insbesondere für Verbindungen mit Aktivität im Haffner-Test typischen Nebenwirkungen lässt auf Abwesenheit anderer unerwünschter Eigenschaften des Morphins, insbesondere auf das Fehlen der Suchtwirkimg schlies-sen. Der Zusammenhang zwischen Straub-schwanz und Sucht-Potential ist in der Literatur dokumentiert; vergi, hierzu I. Shemano und H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. Die neuen Verbindungen zeichnen sich weiterhin durch eine im Vergleich zu Morphin grössere therapeutische Breite aus. Die Verbindungen zeigen darüber hinaus an der morphinsüchtigen Ratte keine morphinähnliche Wirkung. The compounds of the formula I which can be prepared according to the invention and their acid addition salts have a therapeutically useful effect on the central nervous system. The analgesic effect is particularly pronounced. B. on the mouse in the writhing test, hot plate test and Haffner test can be demonstrated. The most effective representatives for subcutaneous injection, depending on the test, reach ten to thirty times the strength of morphine. Despite this high effectiveness, the typical side effects of morphine, e.g. B. the Straub tail phenomenon and the mane gear. The absence of these side effects, which are typical in particular for compounds with activity in the Haffner test, suggests the absence of other undesirable properties of the morphine, in particular the lack of addiction. The connection between Straub-tail and addiction potential is documented in the literature; vergi, see I. Shemano and H. Wendel: A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesie Agents, Toxicol. Appi. Pharmacol. 6 (1964) 334-339. The new compounds are further distinguished by a greater therapeutic breadth in comparison to morphine. The compounds also show no morphine-like effect on the morphine-addicted rat.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze können enterai oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die enterale und parenterale Anwendung liegt bei etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 und 20 mg. Die Verbindung der Formel I bzw. deren Säureadditionssalze können mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika, kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen, Pulver oder Emulsionen; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, The compounds of the formula I which can be prepared according to the invention and their acid addition salts can be used enterally or else parenterally. The dosage for enteral and parenteral use is about 0.5 to 100 mg, preferably between 1 and 20 mg. The compound of formula I or their acid addition salts can with other painkillers or with other active ingredients, eg. B. sedatives, tranquillizers, hypnotics can be combined. Suitable pharmaceutical dosage forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions, powders or emulsions; the galenical auxiliaries commonly used can
Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depot-Wirkung Verwendung finden. Die Herstellung der Präparate kann nach den in der Galenik üblichen Methode erfolgen. Carriers, explosives or lubricants or substances are used to achieve a depot effect. The preparations can be manufactured according to the method commonly used in galenics.
Die Tabletten können aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Uberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dra-géeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden. The tablets can consist of several layers. Correspondingly, dragées can be produced by coating cores produced in the same way as the tablets with agents usually used in dragee coatings.
Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung einer Depotwirkung aus mehreren Schichten aufgebaut sein. The core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities. Likewise, the dragé shell can be constructed from several layers to achieve a depot effect.
Säfte, welche die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls noch andere Wirkstoffe enthalten, können zusätzlich noch Süssungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, z. B. Aromastoffe, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, Dickungsmittel, Netzmittel und/oder Schutzstoffe enthalten. Juices containing the compounds of formula I and possibly other active ingredients can additionally sweeteners, taste-improving agents, for. B. flavorings. They can also contain suspending agents, thickeners, wetting agents and / or protective substances.
Injektionslösungen können in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln oder Stabilisatoren hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden. Injection solutions can be used in a conventional manner, e.g. B. with the addition of preservatives or stabilizers and filled into injection bottles or ampoules.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit üblichen Trägerstoffen, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing with conventional carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise. The following examples illustrate the invention in a non-limiting manner.
Beispiel 1 example 1
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2-hydroxy-5,9a-dimethyI-6,7-benzomorphan (racemisches Diastereomeres I) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2-hydroxy-5,9a-dimethyI-6,7-benzomorphan (racemic diastereomer I)
2,0 g (0,0062 Mol) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2 -methoxy-5,9a-di-methyI-6,7-benzomorphan (O-Methyl-Derivat oder Titelverbindung) werden mit 2 g fein pulverisiertem Kaliumhydroxid in 20 ml Diäthylenglykol 4 Stunden auf 210°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach Abkühlen mit 100 ml Wasser verdünnt, mit konz. HCl angesäuert, mit konz. Ammoniak ammoniakalisch gestellt und mit 50 ml Chloroform geschüttelt. Die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase wird noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die drei Chloroform-Extrakte, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft i. V. ein. Der Rückstand gibt nach Kristallisation aus wässrigem Methanol 1,7 g = 89% d. Th. der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°C, der sich nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol auf 176°C erhöht. 2.0 g (0.0062 mol) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (O-methyl derivative or title compound) are finely pulverized with 2 g Potassium hydroxide in 20 ml of diethylene glycol heated to 210 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is diluted with 100 ml of water, with conc. HCl acidified, with conc. Ammonia ammoniacal and shaken with 50 ml of chloroform. The aqueous phase separated off in the separating funnel is extracted twice with 25 ml of chloroform each time. The three chloroform extracts are combined, washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated i. V. a. After crystallization from aqueous methanol, the residue gives 1.7 g = 89% of theory. Th. Of the title compound with a melting point of 173 to 175 ° C, which increases after recrystallization from aqueous methanol to 176 ° C.
Beispiel 2 Example 2
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemisches Diastereomeres I) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (racemic diastereomer I)
2,0 g (0,0062 Mol) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (O-Methyl-Derivat der Titelverbindung) werden mit 20 g wasserfreiem Pyridin-hydro-chlorid 30 Minuten auf 190°C erhitzt. Nach Abkühlen wird die Schmelze mit 20 ml Wasser und 12,5 g Natriumcarbonat versetzt und das Pyridin mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform geschüttelt und die im Scheidetrichter abgetrennte wässrige Phase noch einmal mit 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und i. V. eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 0,9 g der Titelverbindung, was einer Ausbeute von 47 % der Theorie entspricht. Die Substanz schmilzt bei 171 bis 174°C und nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol bei 176°C. 2.0 g (0.0062 mol) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dimethyl-6,7-benzomorphan (O-methyl derivative of the title compound) are mixed with 20 g of anhydrous pyridine- hydrochloride heated to 190 ° C for 30 minutes. After cooling, the melt is mixed with 20 ml of water and 12.5 g of sodium carbonate and the pyridine is distilled off with steam. The residue is shaken with 50 ml of chloroform and the aqueous phase separated off in the separating funnel is extracted again with 25 ml of chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water, dried with sodium sulfate and i. V. evaporated. The residue is crystallized from aqueous methanol. 0.9 g of the title compound are obtained, which corresponds to a yield of 47% of theory. The substance melts at 171 to 174 ° C and after recrystallization from aqueous methanol at 176 ° C.
Aus Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt: Starting compounds are produced as follows:
21,7 g (0,1 Mol) ( ± ) -2'-Methoxy-5,9 a-dimethyl-6,7-benzo- 21.7 g (0.1 mol) (±) -2'-methoxy-5.9 a-dimethyl-6,7-benzo
4 4th
s s
10 10th
IS IS
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
SO SO
55 55
60 60
65 65
5 5
620 681 620 681
morphan, 13,7 g Natriumhydrogencarbonat, 19,9 g (0,12 Mol) (±)-Tetrahydrofurfurylbromid und 2 g Kaliumjodid werden unter kräftigem Rühren in 200 ml Dimethylformamid 18 Stunden auf 100°C erhitzt. morphan, 13.7 g sodium hydrogen carbonate, 19.9 g (0.12 mol) (±) -tetrahydrofurfuryl bromide and 2 g potassium iodide are heated with vigorous stirring in 200 ml dimethylformamide at 100 ° C. for 18 hours.
Anschliessend wird abgekühlt und innerhalb von 2 Stunden mit 400 ml Wasser versetzt, abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen. Nach letztem scharfem Absaugen und Trocknen bei 80°C erhält man 25,4 g eines Kristallisats, das aus den beiden racemischen Diastereomeren I und II des (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dime-thyl-6,7-benzomorphans besteht. It is then cooled and 400 ml of water are added within 2 hours, the product is filtered off with suction and the residue is washed several times with water. After the last vigorous suction and drying at 80 ° C., 25.4 g of a crystallizate are obtained, which consists of the two racemic diastereomers I and II of (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-methoxy-5,9a-dime-thyl- 6,7-benzomorphans exists.
Die racemischen Diastereomeren I und II können in Form ihrer Hydrochloride getrennt werden. The racemic diastereomers I and II can be separated in the form of their hydrochlorides.
Analog den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden: The following compounds can be prepared analogously to the examples above:
(—)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2/-hydroxy (-) - 2- (D-tetrahydrofurfuryl) - [(IR, 5R, 9R) -2 / -hydroxy
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Base: Fp.: 201°C Base: mp: 201 ° C
[«]d = —108,5° (c = 1, Methanol) [«] D = —108.5 ° (c = 1, methanol)
(+)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9S)-2'-hydroxy- (+) - 2- (L-tetrahydrofurfuryl) - [(IS, 5S, 9S) -2'-hydroxy-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] Base: Fp: 200°C 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] Base: mp: 200 ° C
[a]g = +109,3° (c = 1, Methanol) [a] g = + 109.3 ° (c = 1, methanol)
(—)-2-(L-Tetrahydrofurfuryl)-[(lR,5R,9R)-2/-hydroxy- (-) - 2- (L-tetrahydrofurfuryl) - [(lR, 5R, 9R) -2 / -hydroxy-
5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan] 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan]
Base: Fp.: 137°C Base: mp: 137 ° C
[a]ff = —98,5° (c = 1, Methanol) (+)-2-(D-Tetrahydrofurfuryl)-[(lS,5S,9S)-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7 -benzomorphan] [a] ff = -98.5 ° (c = 1, methanol) (+) - 2- (D-tetrahydrofurfuryl) - [(IS, 5S, 9S) -2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6 , 7 -benzomorphan]
Base: Fp.: 137°C Base: mp: 137 ° C
[a]g = +98,2° (c = 1, Methanol) [a] g = + 98.2 ° (c = 1, methanol)
(—)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan s Fp.: 182°C (-) - 2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan s mp: 182 ° C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9ß-dimethyl-6,7-benzomorphan
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7 -benzomorphan io racemisches Diastereomeres I Fp.: 210°C (±) -2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7 -benzomorphan io racemic diastereomer I mp: 210 ° C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-9a-äthyl- (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-9a-ethyl-
6,7-benzomorphan 6,7-benzomorphan
Fp.: 171°C Mp: 171 ° C
15 (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-äthyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan Fp.: 170°C 15 (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-ethyl-9a-methyl-6,7-benzomorphan mp: 170 ° C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-diäthyl-6,7-benzomorphan 20 Fp.: 239°C (Hydrochlorid) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5,9a-diethyl-6,7-benzomorphan 20 m.p .: 239 ° C (hydrochloride)
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-methyl-6,7-benzomorphan
Fp.: 171-172°C (Methansulfonat) (±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2/-hydroxy-5-äthyl-25 6,7-benzomorphan Fp.: 150-151°C Mp .: 171-172 ° C (methanesulfonate) (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2 / -hydroxy-5-ethyl-25 6,7-benzomorphan Mp .: 150-151 ° C
(±)-2-Tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl- (±) -2-tetrahydrofurfuryl-2'-hydroxy-5-n-propyl-
6,7-benzomorphan 6,7-benzomorphan
Fp.: 152°C Mp: 152 ° C
B B
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |