Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2-tetrahydrofurfurylo-6,7-bertzomorfa- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, K* ozna¬ cza atom wodoru, grupe metylowa, H4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, lub nizsza grupe acylowa o 2—5 ato¬ mach wegla oraz ich soli addycyjnych z kwasami, o wlasciwosciach farmakologicznych.Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 znajduja sie w odniesieniu do karbocyklicznego pierscienia w pozycji cis. To znaczy, ze gdy R1 i R* oznaczaja grupy alkilowe i R2 nie ma takiego samego znaczenia jak R* wynalazek obejmuje tyl¬ ko wytwarzanie zwiazków szeregu a ze znajduja¬ cymi sie w pozycji cis grupami alkilowymi R* i R2.Szczególnie korzystnymi poc wzgledem farmako¬ logicznym sa zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Wyrózniajacymi sie ko¬ rzystnie sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa, H8 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru (2-tetrahydrofurfuryIo-2,-hydroksy-5,^- -dwumetylo-6,?-be«2omorfan.Przy wyzej podanej definicji zwiazków o wzo^ rze I, wystepuje w odniesieniu do stereochemii nastepujaca sytuacj-a. Stanowiacy podstawe zwiaz¬ ków norbenzomorfan o wzorze 2 posiada 2 centra 19 2 asymetrii, gdy R2 = R* Wzglednie 3 centra asy¬ metrii, gdy ft2 nie jesit identyczny z U8. Wskutek ftieruchemego wbudaw&flia centrów asymetrii C-l i C-5 W przerzucony przez mostek uklad pierscie¬ niowy i Wskutek unieruchomienia ceirtrttm asy¬ metrii C-9 (ograniczenie do szeregu a) lezace u podstawy zwiazków o wzorze 1 zwiazki nor o wzorze 2 egzystuje jednakze tylko w jednej racemicznej postaci i w postaci przynaleznych do niej optycznych antypodów.Oznaczenie (+) — zwiazek o wzorze 2 (—— zwiazek o wzorze 2 ij (±) — zwiazek o 1 wzorze 2 Postac zwiaz¬ ków o wzorze 2 racemiczny lewoskretny prawoskretny Konfiguracja — IR, 5R, 9R 1S, 5S, 9S Z podstawieniem tetrahydrofurfurylu wystepuje dodatfcowe centrum asymetrii W czasteczce (WC-2" w pierscieniu tetrghydr^furanfcwyfti). Nalezy pfze- t© oczekiw&c, ze pod wyzej z rem* I ufcFyWaja sie dwa szeregi (I, 1) i (I, 2) ra- cemiczn^eh diastereonierów i przynaleznych do 93 7003 93 700 4 nich optycznych antypodów, które swoje istnienie zawdzieczaja mozliwosci nastepujacych kombinacji: «fOzna- - czknie i i, i I, 2 Konfiguracja 1 Benzomorfan IR, 5R, 9R-(-) 1S, 5S, 9S-(+) IR, 5R, 9R-(-) 1S, 5S, 9S-(+) Reszta N-tetrahydro- 1 furfurylowa D-(-) L-(+) L-(+) D-(-) racemiczne diastereo- mery 1 racemiczne diastereo- mery 2 k Który z nalezacych do (1,1) wzglednie (1,2) op¬ tycznych antypodów jest lewoskretny, a który prawoskretny zasadniczo nie mozna wskazac na samej podstawie konfiguracji, wykazac to tylko moze pomiar w polarymetrze.Dla niektórych z blizej badanych 2-tetrahydro- furfurylo -2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- f*nów (wzór 1, Ri=R2=CH3 i R8=R4=H) okazalo sie^ ze kierunek skrecania substancji o wzorze 2 nie zmienia sie przez wprowadzenie reszty D—(—)— lub L—(+)-tetrahydrofurfurylowej. Praw¬ dopodobnym jest, lecz w zadnym razie nie mozna tego z cala pewnoscia z góry powiedziec, ze to dotyczy równiez zwiazków o wzorze 1° innej kom¬ binacji R1—R4.Co sie tyczy nomenklatury zwiazków o wzorze 1 to ate nastrecza ona dla optycznie czynnych przed¬ stawicieli zadnej trudnosci, jak to jest oczywis¬ tym z podanej wyzej tablicy. Jezeli stosuje sie oznaczenia IR, 5R, 9R wzglednie 1S, 5S, 9S to jest jednoznacznym z ustaleniem konfiguracji C-9 i jako chemiczne oznaczenie mozna stosowac „a".Przy racemicznych zwiazkach nie mozna natomiast z góry powiedziec, jaki z obu mozliwych diastereo- merów wystepuje. W opisie wynalazku obydwa ^racemiczne diastereomery oznacza sie przez (±) i odróznia jeden od drugiego przez dodanie „dia- stereomer 1" wzglednie „diastereomer 2', przy czym 1 i 2 oznacza kolejnosc wyodrebniania.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje karbonamidu wzglednie tioamidu o wzorze 3, w którym R1—R8 moja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe acylowa i Y oznacza atom tlenu lub siarki.Redukcje karbonamidu (zwiazku o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenu), mozna prowadzic róznymi sposobami. Szczególnie odpowiednia jest redukcja za pomoca kompleksowego wodorku o wysokiej mocy redukcyjnej, w szczególnosci wo¬ dorku litowoglinowego. Wodorek stosuje sie w obli¬ czonej ilosci lub w nadmiarze, wynoszacym zwlasz¬ cza do podwójnej ilosci obliczonej. Reakcje pro¬ wadzi sie skutecznie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, zwlaszcza w eterze etylowym, eterze izopro- , pylowym i w szczególnosci w tetrahydrofuranie.Temperatura reakcji jest zmienna w szerokich gra¬ nicach, korzystnie wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Podczas redukcji pochodnych 0-acylowych o wzo¬ rze 3, w którym Y oznacza atom tlenu, za pomoca wodorków metali, np. w redukcji wodorkiem lito- woglinowym, oprócz redukcji grupy karbonylowej równoczesnie zostaje odszczepiona redukcyjnie grupa 0-acylowa i otrzymuje sie w tym przypad¬ ku zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom io wodoru.Redukcja tioamidu (zwiazku o wzorze 3, w któ¬ rym Y oznacza atom siarki) nastepuje znacznie latwiej niz karbonamidu. Mozna ja prowadzic kompleksowym wodorkiem lub wodorem in statu nascendi (np. Zn) kwas solny, Zn (kwas octowy lub amalgamat glinu) woda, mozna równiez pro¬ wadzic odsiarczanie niklem Raney'a lub za pomoca redukcji elektrochemicznej.Otrzymane produkty reakcji wyodrebnia sie w znany sposób.Otrzymane surowe produkty ewentualnie oczy¬ szcza sie, np. za pomoca chromatografii kolumno¬ wej, zanim sie je krystalizuje w postaci zasady lub odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem.W zaleznosci od warunków reakcji i partnerów reakcji otrzymane produkty reakcji sa albo prze¬ strzennie jednorodnymi zwiazkami lub mieszani¬ nami racemicznych wzglednie optycznie czynnych diastereomerów.Diastereomery mozna rozdzielic na podstawie ich róznych chemicznych i fizycznych wlasciwosci znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana kry¬ stalizacje. Racemiczne zwiazki mozna rozdzielic za pomoca znanych metod rozszczepiania racematów, na odpowiednie optyczne antypody.Amidy kwasów karboksylowych o wzorze ogól¬ nym 3 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków nor o wzorze 2 z chlorkami tetrahydrofuroilu. Z od¬ powiednich karbonamidów o wzorze 3 wytwarza 40 sie przez reakcje z pieciosiarczkiem fosforu, odpo¬ wiednie tiokarbonamidy.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je znanymi sposobami przeprowadzic w ich fizjo- 45 logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa, np. kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, azotowy lub kwasy organiczne, jak kwas 50 octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwa- linowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursz¬ tynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, gronowy, winowy, cytronowy, jablkowy, benzoesowy, p-hy- droksybenzoesowy, salicylowy, p-aminobenzoeso- 55 wy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chlo- roteofilina, kwas metanosulfonowy, etanosulfono- wy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami 6o wykazuja terapeutycznie pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. W szczególnosci wyróz¬ nia sie ich dzialanie analgetyczne, które mozna wykazac, np. na myszach w tescie Writhing'a, tescie goracej plyty i tescie Haffner'a. Najaktyw- 65 niejsi przedstawiciele osiagaja przy podskórnych5 93 700 6 injekcjach, w zaleznosci od testu 10—30-krotna moc morfiny. Pomimo tak wysokiej aktywnosci nie wykazuja one typowych dzialan ubocznych morfiny, np. Straub'a zjawiska ogonowego i po¬ pedu Manege'go.Brak tych, szczególnie dla zwiazków aktywnych, typowych w tescie Haffner'a ubocznych dzialan pozwala wnosic o nie wystepowaniu innych nie¬ pozadanych wlasciwosci morfiny, w szczególnosci choroby narkomanii. Zwiazek pomiedzy zjawis¬ kiem ogonowym Straub'a i potencjalem chorobo¬ wym jest udokumentowany w literaturze (I. She- mano i H. Wendel): A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Anagesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol. 6, 334^339 (1964). Nowe zwiazki w porównaniu z morfina wykazuja znacz¬ nie wiekszy terapeutycznie zakres. Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki nie wyka¬ zuja zupelnie na morfinizowanych szczurach dziala¬ nia podobnego do morfiny.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyj¬ ne z kwasami mozna stosowac dojelitowo i poza¬ jelitowe Dawka do stosowania dojehtowego i poza¬ jelitowego wynosi od okolo 0,5—100 mg, zwlasz¬ cza 1—20 mg. Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna laczyc z innymi usmierzajacymi srodkami lub innego rodzaju substancjami czynnymi, np. uspokajajacymi, znie¬ czulajacymi. Odpowiednimi galenowymi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, zawiesiny, proszki lub emulsje. Do wytwo¬ rzenia tych postaci uzytkowych stosuje sie zwykle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub substancje powodujace efekt przedluzonego dzialania. Wytwa¬ rzanie form uzytkowych prowadzi sie znanymi metodami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie w znany sposób rdzeni, wytworzonych analogicznie jak ta¬ bletki, zwykle uzywanymi do powlok drazowych, srodkami, takimi jak, np. poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzen drazetki moze skladac sie równiez z kilku warstw, podobnie jak dla tego samego celu powloka moze byc równiez kilkuwarstwowa, przy czym stosuje sie wyzej wymienione srodki pomocnicze.Soki zawierajace substancje czynna wzglednie kombinacje substancji czynnych, moga zawierac dodatek srodka slodzacego, jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna lub cukier oraz srodka popra¬ wiajacego smak, jak substancja aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym mozna dodawac substancje ulatwiajace po¬ wstanie zawiesiny lub zageszczajace, jak sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z dwutlenkiem etylenu lub srodki konserwujace, takie jak p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kom¬ plekson. Roztworem tym napelnia sie fiolki injek¬ cyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub sub- stancje czynne wytwarza sie, np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnymi nosnikami; taki¬ mi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnia sie ta mieszanina zelatynowe kapsulki.Czopki sporzadza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne i podgrzana mieszanina wypelnia sie formy.Przyklad I. (±)-2-tetrahydrofurfurylo-2,-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan (racemiczne diastereomery I i II). 21,7 g (0,1 mola) (±)-2'-hydroksy-5,9a-dwumetylo- -6,7-benzomorfanu rozpuszcza sie ogrzewajac w 400 ml metanolu i roztwór zadaje sie w temperatu¬ rze pokojowej, podczas mocnego mieszania, 25 g rozpuszczonego w 40 ml wody weglanu potasowego, przy czym wytraca sie drobnokrystaliczna miesza¬ nina, skladajaca sie czesciowo z zasady i weglanu.Podczas dalszego mocnego mieszania wkrapla sie do zawiesiny w ciagu 30 minut 22,2 g (0,165 mola) chlorku kwasu tetrahydrokarboksylowego i mie¬ sza nastepnie jeszcze przez 1 godzine, po czym odparowuje w prózni i pozostalosc wytrzasa ze 150 ml chloroformu i 100 ml wody. Faze wodna, po oddzieleniu warstwy chloroformowej w rozdzie¬ laczu ekstrahuje sie jeszcze raz 50 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie kolejno 100 ml 1 n HC1 i 100 wody, suszy siar¬ czanem sodowym i po dodaniu 50 ml toluenu od¬ parowuje w prózni. Pozostalosc sklada sie z 2-(te- trahydro-2-furoilo)-2'-hydroksy-5,9a-dwumetylo-6,7~ -benzomorfanu, który poddaje sie nastepujacej redukcji: Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu i roztwór wkrapla sie w ciagu 20 minut, podczas mieszania, do oziebionej lodem zawiesiny 12 g wodorku lito- woglinowego w 150 ml absolutnego tetrahydrofu¬ ranu. Nastepnie laznie z lodem usuwa sie i mie¬ sza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do wrzenia przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oziebia sie i podczas mieszania i chlodzenia lodem wkrapla 50 ml wody, po czym dodaje 1200 ml nasyconego roztworu winianu dwuamonowego, wytrzasa w roz¬ dzielaczu i oddziela po dobrym rozwarstwieniu (górna) faze tetrahydrofuranowa od ciezszej war¬ stwy wodnej. Roztwór tetrahydrofuranowy odpa¬ rowuje sie w prózni, roztwór wodny ekstrahuje sie 100 ml chloroformu. Ekstraktem chloroformo¬ wym rozpuszcza sie pozostalosc po odparowaniu roztworu tetrahydrofuranowego i roztwór prze¬ mywa woda, suszy siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje w prózni.Jako pozostalosc otrzymuje sie surowa miesza¬ nine I i II diastereomerów, która rozdziela sie w postaci chlorowodorków. W tym celu stosuje sie 8 ml stezonego kwasu solnego i 100 ml eta¬ nolu. Natychmiast nastepuje krystalizacja. Po po¬ zostawieniu przez noc, odciaga sie, przemywa ko- 40 45 50 55 60mm lejne ukladem et«B*el/eter 1:1, pózniej eterem, su¬ szy najpterw Aa powietrzu, nastepnie w tempera¬ turze 80°C. Otrzymuje sie niezupelnie czysty chlo¬ rowodorek diastereomeru I i lug macierzysty 1.PF3eiirjrstaliz<»wanie z etanolu daje czysta sub- stfCnfcje t tówipcraUwraie lofAiienia 2MC i ft« ma^ eter&**& X OdHafowariiei lu«u macierzystego 2 do 100 ml prowadzi de dalszego Wykrystalizowania p#Q#ukltt i lugu macierzystego 3. 1%H ostatni ifctzy sie z Lagiem macierzystym 1 ithbKnwi^e w trttehi a peaustatosc przttkrystali- zowuje z etanolu, pfay ezym otrzymuje sie Bub- stai*c$e b temi*M^twar»5 tt^cnienia 287^aBf°€ i tUg mwateraysty 4. Krystalieaty fr temperatdrie topnie¬ nia 287—288°C laczy sie i przekrystalizowuje z eta^ neta Otrzymuje «ie przy tyiti czysty chloroWodo- rek sUa*t«feomeruI o temperaturze topnienia 294°C i hm macierzysty 5. Calkowita wydajnosc ezyslej substancji a temperaturze topnienia 294*0 wynosi ©iafcterGdfaer H wy^odrebnfa sie z lugów macle^ rkf&jp&i a, 4 i 5 w nastepujacy sposób. Lugi ma- e#rz$fct§ trzasa sit* z 7& htt chloroformu, t5 ml wody i 10 ml ste«ttegd &m§nia#u. Po óttazieiehiu fazy chtoró- fi^Sfiffibw^j w rozdzielaczu fafce wbdrts* ekstrahuje sflfe i^fca ml t&tfcfttf&rmu. Polaczone Ekstrakty cMetfWortftowe przemywa sie wc-da, suszy siar¬ cza*^; sedówym i ódp&r leM s*fada sie z Surowej z«sa rfcenai*1^ fctóry krystalizuje z mieszaniny tóltiemi i fcefcz^fey (temperatura wrzenia 60-^0°C) w sto- siewku ^l^sd^mW:!. Po pozostawieniu przez nec fcrystalizat 'odciaga st^, przemywa mala iloscia zimhfcj mieszaniny tolaehu i benzyny, a nastepnie tteM#&a i suszy w flemfreratUrze 88«C. Otrzymuje sie 9,3 g czystego diastereomeru II o temperaturze to-pn&eftia 1WC. Odr^rfcwany lug macierzysty daje pozostalosc s*9ada&ei| s*e z nftfeszaniny *bu dla- sfletfeSflaetfów, ftfcófc zttówu molna fX)ddAc aprsa- neftiu WtóJdzieTaniu. ftózdzielanie (laje li£ g czystego chlorowodorku dia%te^ecWieru i o temperaturze topnienia 2&4°C i ^9,S £ diastereomeru H Czasady) o temperaturze toprtfema ltfiefC.Przyklad li. (—)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[ 5ft, 9'fe)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomor- falil i (—)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-l(lft, 5R, 9R)- -Zv-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan].-Do zawiesiny 8,7 g (0,04 mota) - hy4roksy^9-dw4«netyl-o-6,7-toenzomorfanu w 87 ml absolutnego chlorku metylenu i 16 ml trójetylo- amkiy wkrapla «ie w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, parzy zastosowaniu chlodnicy zwrotnej, w ciagu 45 minut roztwór 11,9 g (0,88 mola) chlorku kwasu tetrahydrofurano-2^karboksy- lowego w 40 ml absolutnego chloriou metylenu.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia -pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny.Nastepnie oziebia sie, 2 razy przemywa sie po ml wody, suszy ^siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje w -prózni. Pozostalosc stókada sie z suro¬ wego -2- iloksy)-0$-dwumetylo-5,7- bena&morfanu, który poddaje sie nastepujacej redukcji.Pozostalosc pe ^dpflfx*wanit* redukuje sie 5,0 g wodorku MowOglinewagO, analogicznie jak w przy- kladzie I" i produkt reakcji wyodrebni* w sposób tam opisany z faay tetrahydr^furanowej i ekstrak¬ tu chloroffcrmowcgo roztworu winianu dwuamcmo- wego. Sklada sie efinz surowej mieszaniny zwiaz¬ ków tytulswyoh. Dla rOzdzielettia diastereomerów io kry¥takzat przekrystalizdWuje sie z metyleotyloke- toou. Po aii^iettiu przez not* w temperaturze z^C odciaga nia i prfrtmywa mala iloscia metyloety- ltiketonu. Lug macierzysty zatrzymuje sie, a kry¬ sztaly suazy w temperaturze S4TC. Otrzymuje sie iB krysztaly t temperaturze topniettiA 197*0, które po praekrystatteowaliiu z mieszaniny metanolu i wody w stosunku objetosciowym 2:1 daja 4,8 czystego (-)-2-<2-t»trahydrcftarfUrylo)-KlR, SR, 9R)-Z^hydro- ksy-^a^dw«inetylo^,7-benz w turze topnienia 201°C.Drugi diastereomer uzsnskuje sie z lugu macie¬ rzystego z metyloc*ytoketonu, który odparowuje sie i poz0sta*tóc irzekrystalizOwUje sie z metylo- etyioketonu. Po pozostawieniu przez noc w tern- a* peraturze pokojowej odciaga sie, przy czym otrzy¬ muje sie lug macierzysty 2 i wysuszony w tem¬ peraturze &0° fcryst&lizat, który przekrystalizowuje sie z metyloetyloketonu, uzyskujac lug macierzy¬ sty 3 i krystalizat skladajacy sie z mieszaniny obu »« difastereomerow w stosunku 1:1, która z kolei mrozna poddac dalszemu rozdzielaniu. Lugi macie¬ rzyste 2 i 3 laczy sie razem l odparowuje w prózni.Pozostalosc sklada sie z drugiego diastereomeru i pra«krys!kaliztww&Je sie ja z tnieszaniny toluenu i toeozytiy tW-"*^*1^ w stosunku objetosciowym 74:d0. Po CKttostoWieniU przez noc w temperaturze pokojowej krysztaly odciaga sie i przemywa ben¬ zyna. Po wysuszeniu w temperaturze 80eC otrzy¬ muje sie <-)2-<2^-teti«hydrofurfurylo)-f(lR, 5R, 46 da^^hydroksy-^^WUr^tyto-S^benz^emorfan] t tempecaturae topnienia 1J7*C. z otrzymanego lugu macierzystego uzyskwje sie przez krystalizacje z mieszaniny $0 ml toluenu i benzyny dalsza ilosc substancji o tatotój samej temperaturze topmenfa. 45 Wydajnosc drugiego diastereomeru wynosi ra- zem J^4 «.Przyklad III. (Sposób BV. <-)*^(D-tetrahydrofuT- fUjrylo)Mf(iR, 5R, ,9R-2,-h!ydr^ksy*5,9-dwumetylo-6,7- -benzomor^aai] i '(^^-^-tetrahydrofuirPurylo)- 50 [<1R, 5R, ^RJ-iZ^y^roksy-S^^wun^tylo^^beTizo- morfan]. 4^84 « <0,§2 mola) -5^9Mei^^mietyto-6,7^benzomorfati przeprowadza sie analogicznie $ak w p-rzykladzie XVI w odpowied- 55 nia pochodna 2-(tetrahydro-2-furoilowa). Jako po¬ zostalosc po odparowaniu otrzymuje sie 8,3 g su¬ rowego produktu, który ttoftuje sie do odpowied¬ niej pochodnej 2-*(tetrahydro-2-tiofuroilowej).W tym celu p©a©8ta4osc rozpuszcza sie w lOOml 60 absclatnej pirydyny i roztwór 'Ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica iw^fitoa z 2,6 g pieeiosiarcz- ku tfosfona, przez -8 godziny, po sie w prózni i pozostalosc wytrzasa ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml widy. Po rozwarstwie- 65 n-iu w rozdzielaczu fafee wodna ekstrahuje sie93 700 9 10 jeszcze raz 50 ml chlorku metylenu. Polaczone roz¬ twory chlorku metylenu przemywa sie kolejno w obecnosci lodu 30 ml 2n HC1 i 3X30 ml wody.Po wysuszeniu siarczanem sodowym i odparowaniu pod próznia otrzymuje sie pozostalosc, skladajaca sie z surowej pochodnej 2-(tetrahydro-2-tiofuroilo- wej) (5,2 g), która nastepnie poddaje sie dalszej reakcji. j Pozostalosc po odparowaniu roztworu chlorku metylenu redukuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie I 1,5 g wodorku litowoglinowego. Produkt redukcji oczyszcza sie sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, za pomoca chromatografii kolumnowej na tlenku glinu. Otrzymuje sie oczyszczona lecz jeszcze nie rozdzielona mieszanine obu zwiazków tytulowych. Rozdzielenie prowadzi sie analogicznie jak w przykladzie V i otrzymuje 0,6 g (-)-2-(D-te- trahydrofurfurylo)- i 0,5 g (-)-2-(L-tetrahydrofur- furylo)-[(lR, 5R, 9R)-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7- benzomorfanu], o temperaturze topnienia 201° i 137°C.Analogicznie do poprzednich przykladów wytwa¬ rza sie nastepujace zwiazki: (+)-2-(L-tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan], o tempe¬ raturze topnienia 200°C, [cOd26 = +109,3°C (c = 1, metanol), (+)-2-(D-tetrahydrofurfurylo)-[(lS, 5S, 9S)-2'-hy- droksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan], o tempera¬ turze topnienia: 137°C, [ob26 = +98,2°C (c = 1, metanol), (-) -2'- tetrahydrofurfurylo -2'- hydroksy-5,9,9-trój- metylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 182°C. (±)-2-(tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy- 5,9,9 -trój- metylo-6,7-benzomorfan, racemiczny diastereo- mer I, o temperaturze topnienia 210°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy -5- metylo- -9a-etylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnie¬ nia: 171°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5,9a - dwu- etylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 239°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy -5- metylo- -6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 171— 172°C (metanosulfonian), (±)-2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5-etylo-6,7- -benzomorfan, o temperaturze topnienia: 150— 151°C, (±) -2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy-5-n-propy- lo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 152°C, (±) -2'- tetrahydrofurfurylo-2'-metoksy -5,9a- dwu- metylo-6,7-benzomorfan, o temperaturze topnienia: 207—208°C, (chlorowodorek). PL