DE1545594B - 1 Cyclohexylidenathyl 4 phenylpipen dine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

1 Cyclohexylidenathyl 4 phenylpipen dine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1545594B
DE1545594B DE1545594B DE 1545594 B DE1545594 B DE 1545594B DE 1545594 B DE1545594 B DE 1545594B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cyclohexylidenethyl
acid
analgesic
animals
morphine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Dipl Chem Dr Schroeder Hans Detlef Dr Langbein Adolf Dipl Chem Dr Zeile Karl Prof Dr 6507 Ingelheim Merz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG

Links

Description

(I)
IO
in der R1 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und R2 eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Phenylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel II
(H)
25
30
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Cyclohexylidenäthylbromid der Formel III
35
Br-CH2-CH= H
(III)
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran verwendet.
.-■■■ , -: .■--■ \ ;·■-.- ■·. ■■ - ■ ;
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Cyclohexyliden-äthylbromid der Formel III
Br-CH7-CH= H
(III)
in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und einer schwachen Base in an sich bekannter Weise umsetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Agens, beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt. Die Reaktionspartner können hierbei im Molverhältnis 1:1 eingesetzt werden; vorzugsweise wird jedoch das Cyclohexylidenäthylbromid im Überschuß angewendet. Als Lösungsmittel werden Alkohole oder vorzugsweise ein Gemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran verwendet.
Gegebenenfalls kann eine Verbindung der allgemeinen Formell in. ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie einer Mineralsäure, Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure. ■■;■■:.;- ν
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann ein Phenylacetonitril mit einem Amid der allgemeinen Formel IV
(I)
CH2-CH= H in der R1 eine Hydroxy- oder Methoxygruppe und R2 N — Tosyl
(IV)
Die Erfindung betrifft neue 1-Cyclohexylidenäthyl-4-phenylpiperidine der allgemeinen Formel I
in der X und Y je eine /J-Halogenalkylgruppe bedeuten, nach E i s 1 e b (vgl. Chem. Ber., 74 [1941], S. 1433) unter Ringschluß umgesetzt werden. Wenn R1 in der allgemeinen Formel I eine Hydroxygruppe bedeutet, muß der Ringschluß zur Herstellung der Ausgangsverbindung mit den entsprechenden Methoxy-benzylcyaniden und anschließend eine Ätherspaltung durchgeführt werden (vgl. deutsche Patentschrift 679 281, schweizerische Patentschrift 236 312).
Die selektive oder gleichzeitige Abspaltung des Tosylrestes und Verseifung der Nitrilgruppe zur Her-
stellung der Ausgangsverbindungen ist in der Literatur an vielen Beispielen beschrieben (vgl. z. B. E i s 1 e b, loc. cit; USA.-Patentschrift 3 004 977). Bei Verbindungen mit einer Methoxygruppe im Phenylkern kann die Abspaltung des Tosylrestes, die Verseifung der Nitrilgruppe und die Spaltung des Phenoläthers mit Bromwasserstoff in einem Reaktionsgang durchgeführt werden.
Grignard-Reaktionen von 4-Phenyl-4-cyan-piperidinen sind mehrfach in der Literatur beschrieben (vgl. z.B. deutsche Patentschrift 679 281). Auf analoge Weise werden zur Herstellung der Ausgangsstoffe 1 - Tosyl - 4 - phenyl - 4 - cyan - piperidine umgesetzt. Das entsprechende, in 1-Stellung tosylierte Ketimin kann entsprechend den zitierten Schrifttumsstellen enttosyliert und zum Keton verseift werden.
Beispiel 1
l-(2-Cyclohexylidenäthyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-carbäthoxypiperidin-hydrochlorid
20
2,86 g (0,01 Mol) 4 - (3 - Hydroxyphenyl) - 4 - car.bäthoxypiperidin-hydrochlorid, 2,10 g (0,025 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 2,1 g (0,011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in 10 ml Dimethylformamid und 15 ml Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt die Rohbase, die als solche kristallisiert oder in ein Salz übergeführt werden kann.
Die Rohbase kann vorteilhafter durch Filtration über Aluminiumoxyd (neutrales Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe II) gereinigt werden. Hierzu wird sie in 20 ml Chloroform gelöst und die Lösung unter Nachwaschen mit Chloroform über eine Chromatographiesäule mit 75 g Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat enthält die reine Base.
Der Verdampfungsrückstand des Chloroformfiltrats wird mit 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 4 ml 2,5 normaler äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Es kristallisiert das Hydrochlorid, welches nach Kühlen im Kühlschrank abgesaugt und mit Äther gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 2,8 g (71% der Theorie), der Schmelzpunkt liegt bei 2120C. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man die analysenreine Substanz mit einem Schmelzpunkt von 215° C.
55
Beispiel 2
60
l-(2-Cyclohexylidenäthyl)-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin-hydrochlorid
2,33 g (0,01 Mol) 4-(3-Hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin, 1,26 g (0,015 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 2,1 g (0,011 Mol) Cyclohexylidenäthylbromid werden in 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Tetrahydrofuran 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt, wie unter Beispiel 1 angegeben. Ausbeute 2,65 g = 70% der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 2030C.
Substanz Analog.
Beispiel		 Ausbeute Fp. 0C
Bei
spiel		 l-(2-Cyclohexyliden- 2 % der
Theorie		 208
3 äthyl)-4-(3-hydroxy- 62,0
phenyl)-4-acetyl-
piperidin-hydro-
chlorid
1 -(2-Cyclohexyliden- 1 194
4 äthyl)-4-(3-hydroxy- 72,5
phenyl)-4-carbo-
methoxypiperidin-
hydrochlorid
l-(2-Cyclohexyliden- 2 112
5 äthyl)-4-(3-meth- 38
oxyphenyl)-4-pro-
pionylpiperidin-
hydrochlorid
1 -(2-Cyclohexyliden- 1 155
6 äthyl)-4-(3-meth- 35,5
oxyphenyl)-4-carb-
äthoxypiperidin-
hydrochlorid
Die neuen Piperidin-Derivate zeichnen sich durch eine gute morphinantagonistische Wirkung aus; einige der Verbindungen besitzen darüber hinaus eine ausgeprägte analgetische Wirkung. Die neuen Substanzen können daher in der Humanmedizin als nicht suchtmachende Analgetika bzw. als Zusätze zu suchtmachenden Analgetika, beispielsweise Morphin, Pe-' thidin oder Ketobemidon, Verwendung finden. Sie lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsformen verarbeiten. ... - ■:
Vergleichsversuche
Eine Auswahl von erfindungsgemäß neuen Verbindungen wurde mit dem bekannten morphinantagonistisch wirkenden (—) 3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan verglichen. Hierbei wurden folgende Tests durchgeführt:
Prüfung auf Morphinantagonismus
a) Mäuse erhielten eine Dosis von 15 mg/kg Morphin subkutan injiziert; dies ist diejenige Dosis, bei der 50% der Tiere keinerlei Schmerzreaktion mehr zeigen (ED50). Injiziert man nun zusätzlich einen Morphinantagonisten, so wird die Morphinanalgesie abgeschwächt bzw. unterdrückt.
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclohexylidenäthyl - 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - acetylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 0% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg waren 50% der Tiere analgetisch.
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclohexylidenäthyl - 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - äthoxy-
carbonylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 10% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg waren 30% der Tiere analgetisch.
Mit der erfindungsgemäßen Verbindung 1-Cyclohexylidenäthyl - 4 - (3 - hydroxyphenyl) - 4 - propionylpiperidin wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 0% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 30% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg waren 50% der Tiere analgetisch.
Mit der Vergleichssubstanz 3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Nach Injektion von 10 mg/kg
waren 20% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 3 mg/kg
waren 40% der Tiere analgetisch; nach Injektion von 1 mg/kg waren 70% der Tiere analgetisch.
Aus diesen Versuchsergebnissen geht die überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich des Morphinantagonismus hervor.
b) Die Verbindung l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl) - 4 - methoxycarbonylpiperidin - methansulfonat wurde durch das Committee on Problems of Drug Dependence an morphinsüchtigen Affen nach folgender Methode geprüft: Affen, die morphinsüchtig waren und alle 6 Stunden 3 mg/kg Morphin erhielten, wurde das Morphin bis zum Auftreten von mittelschweren Abstinenzerscheinungen entzogen (etwa 12 bis 14 Stunden).-Sodann wurde-die zu prüfende Verbindung injiziert und diepÄfferj; unmittelbar vor der Injektion und danach in Abständen von 1Z2,1,2, 3,4, 5 und 6 Stunden beobachtet; die Beurteilung richtete sich nach der Intensität der Entziehungserscheinungen und den Nebenwirkungen, falls solche auftraten. Zur Feststellung sowötiP der Größenordnung, in der die Substanz wirksam ist, als auch der morphinantagonistischen Wirksamkeit erhielten zunächst zwei Affen die Substanz in Dosen von 2 und 4 mg/kg. Beide Dosen bewirkten keinerlei Unterdrückung der Abstinenzerscheinungen. Damit ist bewiesen, daß die erfindungsgemäße Verbindung keine suchterzeugende Wirkung besitzt, da in diesem Fall die Abstinenzerscheinungen aufgehoben worden wären. ,
In der folgenden Tabelle sind die akuten Toxizitäten der Verbindungen zusammengestellt.
Verbindungen
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-acetylpiperidin
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-äthoxycarbonylpiperidin
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-propionylpiperidin
l-Cyclohexylidenäthyl-4-(3-hydroxyphenyl)-4-methoxycarbonylpiperidin
3-Hydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
LD50 s. c, Maus mg/kg
182
215 330
155 200
Aus der vorstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen sämtlich Toxizitäten aufweisen, die in der gleichen Größenordnung liegen.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Cyclohexylidenäthyl-4-phenylpiperidine der allgemeinen Formel I
eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein 4-Phenylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel II

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2243961C2 (de)
CH616421A5 (de)
CH622015A5 (en) Process for the preparation of novel 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans
DE2065636A1 (de) Neue tricyclische verbindungen
DE2407115A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridinderivate
DE1593579B1 (de) Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
DE2524054A1 (de) 1-cycloalkylmethyl-3a-(substituiertes-phenyl)-decahydroisochinoline
DE1914571C3 (de) L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen
DE3854938T2 (de) 4-Phenyl-4-(N-(2-fluorophenyl)amido)piperidin-Derivate
CH624117A5 (de)
DD141156A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindinen
DE1545594C (de)
DE2653147C2 (de)
DE2107871C3 (de)
DE1545594B (de) 1 Cyclohexylidenathyl 4 phenylpipen dine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1468135A1 (de) Organische Amine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1568104C3 (de) Tricyclische N-alkylierte Derivate des Acetamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1793612C (de)
DE1289050B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-(3'-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen
AT260930B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(2-Cycloalkylidenäthyl)-piperidinen, sowie von deren Säureadditionssalzen
DD251982A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 11-stellung substituierten 5,11-dihydro-6h-pyride-(2,3-b)(1,4) benzodiazipin-6-onen
DE1545597C (de) 1 (Cyclohex 2 enyl) 4 (3 hydroxy phenyl) piperidine, deren Saureadditions salze sowie Verfahren zu deren Herstel lung
AT262288B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Cycloalkenylpiperidinen sowie von deren Säureadditionssalzen
DE1445518C (de) 1 (3 Chlorallyl) piperidine und Ver fahren zu deren Herstellung