PL93699B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2;-tetrahydrofurfurylo-6,7-benzomorfa- nów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, propylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa o V—4 atomach we¬ gla oraz ich soli addycyjnych z kwasami o wlasci¬ wosciach farmakologicznych.Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 znajduja sie w odniesieniu do karbocyklicznego pierscienia w pozycji cis. To znaczy, ze gdy R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe i R2 nie ma takiego sa¬ mego znaczenia jak R3 wynalazek obejmuje tylko wytwarzanie zwiazków szeregu a ze znajdujacymi sie w pozycji cis grupami alkilowymi R1 i R2.Szczególnie korzystnymi pod wzgledem farmako¬ logicznym sa zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Wyrózniajacymi sie ko¬ rzystnie sa zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupe metylowa, R3 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru (2-tetrahydrofurfurylo-2'-hydroksy- -5,9-dwumetylo-6,7-benzomorfan).Przy wyzej podanej definicji zwiazków o wzo¬ rze 1, wystepuje w odniesieniu do stereochemii nastepujaca sytuacja. Stanowiacy podstawe zwiaz¬ ków norbenzomorfan o wzorze 2 posiada 2 centra asymetrii, gdy R2 = R8 wzglednie 3 centra asy- metrii, gdy R2 nie jest identyczny z R3. Wskutek nieruchomego wbudowania centrów asymerii C-l i C-5 w przerzucony przez mostek uklad pierscie¬ niowy i wskutek unieruchomienia centrum asy¬ metrii C-9 (ograniczenie do szeregu a) lezace u podstawy zwiazków o wzorze 1 zwiazki nor o wzo¬ rze 2 egzystuja jednakze tylko w jednej racemicz- nej postaci i w postaci przynaleznych do niej op¬ tycznych antypodów.Oznaczenie (±) — zwiazek o wzorze 2 (—) — zwiazek o wzorze 2 (+) — zwiazek o wzorze 2 Postac zwiazków o wzorze 2 racemiczny lewoskretny prawoskret- ny Konfiguracja IR, 5R, 9R 1S, 5S, 9S Z podstawieniem N-tetrahydrofurfurylu wyste¬ puje dodatkowe centrum asymetrii w czasteczce (w C-2" w pierscieniu tetrahydrofuranowym). Na¬ lezy przeto oczekiwac, ze pod wyzej zdefiniowa¬ nym wzorem 1 ukrywaja sie dwa szeregi (1,1) i (1,2) racemicznych diastereomerów i przynalez¬ nych do nich optycznych antypodów, które swoje istnienie zawdzieczaja mozliwosci nastepujacych kombinacji: 93 6993 93 699 4 Ozna¬ czenie 1,1 1,2 1 A i Konfiguracja Benzomorfan IR, 5R, 9R— (-) IS, 5S, 9S— (+) IR, 5R, 9R— (—) Reszta N-te- trahydro- furfurylowa D—(-) L-(+) L-(+) D-(—) racemiczne diastereo- mery 1 racemiczne diastereo- mery 2 1 p^S^Cr^nalezacych do (1,1) wzglednie (1,2) op- t^Bnyic£fcJ|atJTcoja61yf jest lewoskretny, a który prawoskretny zasacTniczo nie mozna wskazac na samej podstawie konfiguracji, wykazac to tylko moze pomiar w polarymetrze.Dla niektórych z blizej badanych 2-tetrahydro- furfurylo-2'-hydroksy-5,9-dwumetylo-6,7-benzo- morfanów (wzór 1, R1 = R2 = CH, i R8 = R4 = H) okazalo sie, ze kierunek skrecania substancji o wzorze 2 nie zmienia sie przez wprowadzenie resz¬ ty D—(—)— lub L-(+)-tetrahydrofurfurylowej.Prawdopodobnym jest, lecz w zadnym razie nie mozna tego z cala pewnoscia z góry powiedziec, ze to dotyczy równiez zwiazków o wzorze 1 o in¬ nej kombinacji R1—R4.Co sie tyczy nomenklatury zwiazków o wzorze 1 to nie nastrecza ona dla optycznie czynnych przedstawicieli zadnej trudnosci, jak to jest oczy¬ wistym z podanej wyzej tablicy. Jezeli stosuje sie oznaczenia IR, 5R, 9R wzglednie IS, 5S, 9S to jest jednoznacznym z ustaleniem konfiguracji C-9 i jako chemiczne oznaczenie mozna stosowac „a".Przy racemicznych zwiazkach nie mozna natomiast z góry powiedziec, jaki z obu mozliwych diastereo- merów wystepuje. W opisie wynalazku obydwa racemiczne diastereomery oznacza sie przez (±) i odróznia jeden od drugiego przez dodanie „dia- stereomer 1" wzglednie „diastereomer 2", przy czym 1 i 2 oznacza kolejnosc wyodrebniania.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze 3, w którym R1—R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, Y ozna¬ cza atom tlenu lub siarki i R5 oznacza grupe alki¬ lowa, zawierajaca do 4 atomów wegla, zwlaszcza grupe metylowa i A<~) oznacza anion kwasu nie¬ organicznego lub organicznego.Redukcje mozna prowadzic róznymi sposobami, np. stosujac wszystkie metody uzywane do reduk¬ cji tiokarbonamidu, ograniczenie jednak wyplywa z nietrwalosci zwiazków o wzorze 3 i ich sklon¬ nosci do reakcji ubocznych (np. hydrolizy, amino- lizy). Okazalo sie korzystnym poddawanie reakcji zwiazków o wzorze 3 bez wyodrebniania ich. Ko¬ rzystne jest stosowanie kompleksowych wodor¬ ków metali o zmniejszonej mocy redukcyjnej, np. borowodorku sodowego. Mozliwe jest równiez prowadzenie redukcji za pomoca wodoru in statu nascendi lub wodorem w obecnosci katalizatora uwodornienia, np. niklu Raney'a. Otrzymane pro¬ dukty reakcji wyodrebnia sie znanymi sposobami.Otrzymane surowe produkty ewentualnie oczysz¬ cza sie, np. za pomoca chromatografii kolumno- wej, zanim sie je krystalizuje w postaci zasady lub odpowiedniej soli addycyjnej z kwasem.W zaleznosci od warunków reakcji i partnerów reakcji otrzymane produkty reakcji sa albo prze¬ strzennie jednorodnymi zwiazkami lub mieszani¬ nami racemicznych wzglednie optycznie czynnych diastereomerów.Diastereomery mozna rozdzielic na podstawie ich róznych chemicznych i fizycznych wlasciwosci znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana kry¬ stalizacje. Racemiczne zwiazki mozna rozdzielic za pomoca znanych metod rozszczepiania racematów, na odpowiednie optyczne antypody.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 otrzymuje sie przez acylowanie zwiazków nor o wzorze 2 za po¬ moca chlorku tetrahydrofuroilu do tetrahydrofu- roilobenzomorfanów i nastepnie alkilowanie zwiaz¬ kami o wzorze R5—X, przy czym R5 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Z tetrahydrofuroilobenzomorfanów wy¬ twarza sie przez reakcje z pieciosiarczkiem fosfo¬ ru odpowiedni tiokarbonamid, który przez alkilo¬ wanie zwiazkiem o wzorze R5—X mozna przepro¬ wadzic w zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w któ¬ rym Y oznacza atom siarki.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zasadami i mozna je znanymi sposobami przeprowadzic w ich fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa, np. kwasy mineralne, jak kwas solny, bromowodoro- wy, jodowodorowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub kwasy organiczne, jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, gronowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoeso¬ wy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy, etano- sulfonowy itp.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasa¬ mi wykazuja terapeutycznie pozyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. W szczególnosci wy¬ róznia sie ich dzialanie analgetyczne, które mozna wykazac, np. na myszach w tescie Writhing'a, tes¬ cie goracej plyty i tescie Haffner'a. Najaktywniej¬ si przedstawiciele osiagaja przy podskórnych in¬ iekcjach, w zaleznosci od testu 10—30-krotna moc morfiny. Pomimo tak wysokiej aktywnosci nie wykazuja one typowych dzialan ubocznych morfi¬ ny, np. Straub'a zjawiska ogonowego i popedu Manege'go.Brak tych, szczególnie dla zwiazków aktywnych, typowych w tekscie Haffner'a ubocznych dzialan, pozwala wnosic p nie wystepowaniu innych nie¬ pozadanych wlasciwosci morfiny, w szczególnosci choroby narkomanii. Zwiazek pomiedzy zjawis¬ kiem ogonowym Straubra i potencjalem chorobo¬ wym jest udokumentowany w literaturze (I. She- 40 45 50 55 6099C99 6 mano i H. Wendel): A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Anagesie Agents, Toxicol. Appl. Pharcnacol. 6, 384—339 (1964). Nowe zwiazki w porównaniu z morfina wy¬ kazuja znacznie wiekszy terapeutycznie zakres.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku Zwiaz¬ ki nie wykazuja zupelnie na morfinizowanych szczurach dzialania podobnego do morfiny.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiaz- zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami mozna stosowac dojelitowo i po¬ zajelitowo. Dawka do stosowania dojeiitówego i pozajelitowego wynosi od okolo 0,5—10© mg, zwlaszcza 1—20 mg. Zwiazki o wzorze l wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna laczyc z in¬ nymi usmierzajacymi srodkami lub innego rodza¬ ju substancjami czynnymi, np. uspokajajacymi, znieczulajacymi. Odpowiednimi galenowymi for¬ mami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsttlki, czop¬ ki, roztwory, zawiesiny, proszki lul emulsje. Do wytworzenia tych postaci uzytkowych stosuje sie zwykle stosowane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub poslizgowe lub substancje powodujace efekt przedluzonego dziala¬ nia. Wytwarzanie form uzytkowych prowadzi sie znanymi metodami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie w znany spo¬ sób rdzeni, wytworzonych analogicznie jak tablet¬ ki, zwykle uzywanymi do powlok drazowych, srodkami, takimi jak, np. poliwinylopirolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub unikniecia niezgodnosci, rdzen drazetki moze skladac sie równiez z kilku warstw, podobnie jak dla tego samego celu powtoka moze byc równiez kilkuwarstwowa, przy czym stosuje sie wyzej wy¬ mienione srodki pomocnicze.Soki zawierajace substancje czynna wzglednie kombinacje substancji czynnych, moga zawierac dodatek srodka slodzacego, jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna lub cukier oraz srodka poprawia¬ jacego smak, jak substancja aromatyzujaca, jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym mozna dodawac substancje ulatwiajace powstawa¬ nie zawiesiny lub zageszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodek zwilzajacy, np. produkt kondensacji alkoholi tluszczowych z zoe- san.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem, np. srodka konserwujacego, jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, jak kóm- plekson. Roztworem tym napelnia sie fiolki injek¬ cyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub substancje czynne wytwarza sie, np. przez zmie¬ szanie substancji czynnej) z obojetnymi nosnikami, takimi jak cukier mlekowy lub sorbit i napelnia sie ta mieszanina zelatynowe kapsulki.Czopki sporzadza sie, np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych ze znanymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne lub glikol polietylenowy wzglednie jego pochodne i podgrzana mieszanina wypelnia sie formy.Przyklad. (-)**2-(D-tetrahydrofurfurylo)*t 5R, flRy-a^hydrok&y-S^^dwurhetylo-^J-benzomor- fanj i (-)-2-(L^tetrah^rofurfuryioH(lR, 5R, 9R)-2'- -hydroksy-5,8-d\^nietylo-«7-benzomorfan]. 4£4 g (0,02 mola) (IR, 5R, 9R(-/-)-2'-hydfoksy- -5,9Miwumetylo^6,7-teiizonrarfan ogrzewajac w 80 ml metanolu i roztwór zadaje sie w temperaturze pokojowej podczas energicznego mieszania 5 g weglanu potasu rozpuszczdrggo m ml wody, przy czym wytraca sie drobnokryala- liezna mieszanina czesci zasady i weglanu. Datej mieszajac energicznie wkrapla sie do zawietóiy w ciagu 30 minut 4,45 g (0,333 mola) chlorku kwasu tetrahydrofuran«-2~karb6ksyl©we&o i nastepnie miesza dalej przez i godzine. Nastepnie odparo¬ wuje sie w prózni i pozostalosc Wytrzasa z 59 ml chloroformu w 30 ml wofly. F&ze. wodna, po od¬ dzieleniu warstwy chloroformowej w rozdzielaczu jeszcze raz ekstrahuje sie 2(1 ml chloroformu. Po- laczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie kolejni 20 ml In HC1 i 20 ml wody, suszy siar¬ czanem sodowym i po dodaniu 10 ml toluenu od¬ parowuje w prózni.Pozostalosc sklada sie z 2-(tetrahydro-2-furoik)- -2/-hydroksy^,9a- zostalosc te rozpuszcza sie w 100 ml absolutnej pirydyny i roztwór ogrzewa si$ pod chlodnica zwrotna z 2,6 g pieciosiarczku fosforu przez 3 go- c dziny. Nastepnie odparowuje sie w prózni i pozo¬ stalosc wytrzasa ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml wody. Po rozwarstwieniu W rozdzielaczu warstwe wodna raz jeszcze ekstrahuje sie 50 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory chlorku me^ tylenu przemywa sie kolejno" w obecnosci lodu ml 2n HG1 i 3X30 ml wody.Po wysuszeniu siarczanem sodtrofrym i odjsaro^ waniu w prózni pozostalosc sklada sie z surowej pochodnej 2-(tetrahydro^2-ti

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2-tetrahydrofur- 30 furylo-6,7-benzomorfanów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe metylo¬ wa, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alki- 35 Iowa o 1—4 atomach wegla oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R1—R4 maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki i R5 oznacza grupe alkilowa zawierajaca do 4 atomów 40 wegla, zwlaszcza grupe metylowa i A<~) oznacza anion nieorganicznego lub organicznego kwasu, re¬ dukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna z kwasem. 45
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe racematy wzglednie racemiczne mieszaniny lub optycznie czynne zwiazki.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 50 stosuje sie zwiazki o racemicznyeh lub optycznie czynnych grupach tetrahydrofurfurylowych.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. 55
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10° do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników. 1593 699 r2/N-CH2-k O' Wzór 1 Wzór 2 — Y-R5 / ° V R3 fyVv I lR ° J (+) (-) Wzór 3 PL