CH507955A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   R,    eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-, das   1-Sulfanilyl-2-    -imino-3-tert.butyl-und das   1 -Sulfanilyl-2-imino.3-cyclo-    hexyl-imidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 als niedere Alkylgruppen z.B. die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-,   l-Methyl-bu-    tyl-,   l-Äthyl-propyl-.    1,2-Dimethyl-propylgruppe sein.



  Ferner kann R1 beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropyl -äthyl-, 3-Cyclopropyl-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutyl-äthyl-, 3-Cyclobutyl-propyl-, Cyclopentyl-, l-Methyl-cyclopentyl-, 2-Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-,   1 -Äthyl-cyclopentyl-,    2-Äthyl-cyclopentyl-,   3 -Äthyl-cyclopentyl-,    Cyclopentylmethyl-, 2 -Methyl-cyclopentyl - methyl-, 3-Methyl - cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-,   l-Methyl-cyclohexyl-,    2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-,

   Cyclohexylmethyl- oder die Cycloheptylgruppe und als Cycloalkenylgruppe die   2-Cyclopenten-1 -yl-,    2-Methyl-2-cyclopenten-l-yl-,   3-Methyl-2-cyclopenten-1 -yl-,    2-Äthyl-2 -cyclopenten-l-yl-,   3-Äthyl-2-cyclopenten- 1 -yl-,    3-Cyclopenten-l-yl-,   2-Methyl-3 -cyclopenten- 1 -y1-,    3-Methyl-3 -cyclopenten-l-yl-,   2-Äthyl-3 -cyclopenten- 1 -yl-,    3-Äthyl -3 -cyclopenten- 1 -yl-,   2-Cyclohexen- 1 -yl-,    1 -Methyl-2-cy   clohexen- 1 -yl-,    2-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 3-Methyl-2   -cyclohexen- 1 -yl-,    4-Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 3 -Cyclohexen- 1 -yl-, 1 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -yl-,

   2-Methyl-3-cyclo-hexen-l-yl-,   3 -Methyl-3-cyclohexen- 1 -y1-,    4-Methyl-3   -cyclohexen-l-yl-,    die   2    oder 3-Cyclopenten-l-ylmethyl-, die 2-, 3-oder 4-Cyclohexen-l-ylmethyl-, 2-Cyclohepten-l   -yl-,    3-Cyclohepten-l-yl- oder die   4-Cyclohepten- 1 -ylgrup-    pe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wenn man ein Additionssalz der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe  übergeführt werden kann, und Y Halogen bedeutet,  durch Erhitzen cyclisiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert, reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Y kann als Halogen z.B. Brom oder Chlor bedeuten.



   Die Kondensation kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder ohne solches vorgenommen werden.



  Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Flüssigkeiten, z.B. Äther, wie   Diäthylenglykoldimethyläther,    oder Car   bonsäureamide,    wie N,N-Dimethyl-formamid.



   Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.



   Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die   Acetamidogruppe.    Ferner sind solche Reste nie   dere      Alkoxycarbonylaminoreste,    wie z.B. die Äthoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der   Phenoxycarbonylaminorest,    oder   Arylmethoxycarbonyl-    aminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest. oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten.



  Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino oder die p-Dimethylaminobenzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milclen alkalischen Bedingungen, z.B. mittels   1 an.    oder 2-n. Natronlauge, vorgenommen werden.



   Ein Beispiel für einen   durch    Reduktion in die Aminogruppe   iiberführbaren    Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dime   thylamino-phenylazogruppen.    Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch. z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen   aus    andere übliche Re   duktionsverfahren    in Betracht, beisPielsweise die Reduk   tion    von   Nitrogrupp-n    oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.



   Man kann eine Gruppe von Ausgangsstoffen der Formel   Il z.B.    herstellen, wenn man von Benzolsulfonylchloriden.   welche    durch den Rest X in para-Stellung substituiert sind. ausgeht und diese mit   Dinatriumcyaiiamid    in Wasser zum Natriumderivat der entsprechenden N   -Cvano-benzolsulfonamide    kondensiert. diese Konden   sationsprndukte    werden anschliessend mit   N-(o-Chlor-      -äthyl)-amin-hydrochloriden    umgesetzt die am Stickstoff durch den Rest   R.    substituiert sind.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre   reize    mit anorganisehen sowie organischen Säuren übergeführt. Die   lIerstel-      lung    dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie   z.B.    Metha   nol,    Äthanol,   Diäthyläther.    Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschreibenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform desselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



     Beispiel    I a) 37,45 g Additionssalz von   Nl-Cyano-Nt-acetyl-sul-    fanilamid und   N-(2-Chlor-äthyl)-tert. butylamin    werden eine Stunde in einem Bad von   145     erwärmt, wobei das Salz schmilzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, verreibt die harzige Masse mit 2-n. Salzsäure und dekantiert die Lösung vom unlöslichen Harz ab. Die Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das   4'-('-Imino-3-      -tert. butyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp.



     242.2440,    welches in 100 ml   o-n./Salzsäure    zum l-Sul   frnnilyl-2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin    vom Smp. 187    189    hydrolysiert wird.



   Die Ausgangsverbindung   erhält    man wie folgt: b) Zu einer Lösung von 8,6 g   Dinatnumcyanamid    in    ]1)0    ml Wasser gibt man portionenweise in 30   Miauten      '3.3    g N-Acetylsulfanilylchlorid. das sich unter leicht exothermer   Reaktion      allmähl;h    löst. Man rührt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Natriumderivat des   Nl-Cyano-N-acetylsulfanilamid    entsteht.



  Anschliessend fügt man innerhalb 15 Minuten portionenweise 17,2 g   N-(2-Chlor-äthyl).tert. butylaminhydroclilorid    zum Reaktionsgemisch. Nach einem Intervall von wenigen Minuten fällt das Additionssalz von   N-Cyano-N4-acetyl-    sulfanilamid und   N-(2-Chlor-äthyl)-tert.butylamin    aus.



  Das Salz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus lsopropanol umkristallisiert. wonach es bei 122-124  schmilzt
Beispiel   2   
Analog Beispiel 1 a) erhält man folgende Endprodukt- te: a) aus dem Additionssalz von   Nl-Cyano-N;-acetyl-    -sulfanilamid und   N-(2-Chlor-äthyl)-methylamin    das 4'   -(2-Imino-3 -methyl-      imidazolidin-l-ylsulfonyl) -    acetanilid vom Smp. 266-2670, welches nach Beispiel   1a) zum      1 -Sul-    fanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211 hydrolysiert wird; (das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 1 b) aus   N1-Cyano-N-acetyl-sulfanol-    amidnatrium und   N-f2-Chlor-äthyl)-methylamin-hydro-    chlorid hergestellt); 

   b) aus dem Additionssalz von N1-Cyano-N4-acetyl -sulfanilamid und   N.(2-Clllor.äthyl)-butylamin    das 4'-(2   -Imino-3-hutyl-imidazolidin- 1 -ylsulfonyl) -acetanilid    vom Smp.   243.2440,    welches nach Beispiel I a) zum   1-Suifa-      nilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin    vom   Smp. 174.1810    hydrolysiert wird; das verwendete Additionssalz wird ana   log Beispiel 1 b) aus N1 N'-Cyano-N4-acetyl-sulfanilamidna-     trium und N-(2-Chlor-äthyl)-butylamin-hydrochlorid hergestellt;

   c) aus dem Additionssalz von   N'-Cyano-N4-acetyl-sul-    fanilamid und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclohexylamin das 4' -(2 -Imino-3 -cyclohexyl - imidazolidin -   1 .ylsulfonyl) -    acetanilid vom Smp.   283.2840,    welches nach Beispiel la) zum   1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin    vom Smp.



  178-1790 hydrolysiert wird; das verwendete Additionssalzwird analog Beispiel 1 b) aus   N1-Cyano-N-'-acetyl-sulfanil-    amidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid hergestellt; d) aus dem Additionssalz von   Nl-Cyano-N4-acetyl-sul-    fanilamid und   N.(2-Chlor.äthyl)-cyclopentylamin    das 4'   -(2-Imino-3-cyclopentyl-imidazolidin      -1 - ylsulfonyl) -    acetanilid vom   Smp. 261-2630,    welches nach Beispiel 1 a) zum    l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin    vom Smp.

 

   192-1930 hydrolysiert wird: das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 1 b) aus   Nl-Cyano-N-acetyl-sul-    fanilamidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclopentylamin hergestellt, und e) aus   deon    Additionssalz von   N1-Cyano-N4-acetyl-sul-    fanilamid und N-(2-Chlor-äthyl)-pentylamin das 4'-(2   -Imino-3 -pentyl-imidazolidin- 1 .ylsulfonyl)-acetanilid    vom Smp. 248-2500, welches nach Beispiel la) zum 1-Sufanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-1680 hydrolysiert wird; das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 1 b) aus   N1-Cyano-N-r-acetyl-sulfanilamidna-    trium und   N-(2-Chlor-äthyl)-pentylamin    hergestellt. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I, EMI3.1 in welcher Rt eine Alkylgruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer Additionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Additionssalz der allgemeinen Formel II EMI3.2 in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, X einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführbar ist, und Y Halogen bedeutet, durch Erhitzen cyclisiert, nötigenfalls das erhaltene Reak- tionsprodukt zur Überführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert,

   reduziert oder reduktiv spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.