Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoallyl-benzolsulfonaniids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkylbenzolsulfonamids der allgemeinen Formel I,
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in welcher m 2oder3, R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffato men, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl alkylgruppe mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 2
Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder Chloralkylgruppe mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl gruppe mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, eine Cy cloalkyl oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 8
Kohlenstoffatomen,
eine Phenylgruppe oder eine Phe nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe von höchstens 10
Kohlenstoffatomen, wobei die als R3 bzw. in R3 vor liegende Phenylgruppe durch Halogen bis Atomnum mer 35, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen,
Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit höchstens 2 Koh lenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein kann und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Diese neuen Verbindungen, insbesondere das 1 -CP -(2-Butyramidoäthyl) -phenylsulfonyl]-2-imino-3-pro- pyl-imidazolidin, 1- {p-[2-(m-Methoxy-benzamido) -äthyl]-phenylsulfonyl} - -2-imino-3 -propyl-imidazolidin, 1 -tp-(2-Propionamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -2 -isopropyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramidoäthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-iso propyl-imidazolidin,
1 -[p -(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3 -bu- tyl-imidazolidin, 1- (p-2-(2-Methyl-butyramido) -äthyl] -phenylsulfonyl) -2 -imino3 -n-butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Valeramino-äthyl).phenylsulfonyl]-2-imino-3- -butyl-imidazolidin, l-[p -(2-Valeramido -äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3 - -isobutyl-imidazolidin, 1 -{p-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyl]-phenyl- sulfonyl} -2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
1 -{p-[2-(Cyclohexan-carboxamido) -äthyl]-phenylsulfo nyl)-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin,
1 [p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.
- butyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Propionamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3- sec.butyl-imidazolidin,
1 [p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3-sec.- butyl-imidazolidin, 1 [p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 - -tert.butyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Isovaleramido -äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 - -tert.butyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclopentyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -cyclopentyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Cyclohexan-carboxamido-äthyl)phenylsulfonyl]- -2-imino-3 -cyclopentyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-FormamMo-äthyl)-phenylsullonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Acetamido -äthyl)-phenylsulfonyl]
-2-imino -3 -cy clohexyl-imidazolidin, 1 -{p-[2-(N-Methyl-acetamido)-propyl]-phenylsulfonyl} - -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin 1 -[p -(2-Proprionamido-äthyl)phenylsulfonyl] -2-imino -3 - -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido -äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3 - -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Valeramido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino -3 -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Isovaleramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3- -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Benzamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -{p-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-phenylsulfonyl}- -2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin,
1 -[p-(2-Cyclohexan-carboxamid-äthyl)-phenylsulfonyl] -2 -imino -3 -cyclohexyl-imidazolidin, 1 -[p -(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cy- cloheptyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cycloheptyl-imidazolidin, 1 -[p -(2-Butyramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -cy clohexyl-5-methyl-imidazolidin, 1 -[p-(2-Acetamidoäthyl)-phenylsuffonyl] -2-imino-3 -n -butyl4-äthyl-imidazolidin und das 1 -[p-(2-Acetamido.äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino -3 -n -butyl-5-methyl-imidazolidin, zeigen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren.
Die hypoglykämische Wirkung wurde in Standardversuchen an Warmblütern, z.B. an Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Als Alkylgruppe: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1 -Methyl-butyl-, 1 -Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, die Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, tert. Octyl-, Nonyl-, Decyl- oder die Dodecylgruppe; als Alkenylgruppe: die Allyl-, l-Methyl-allyl-, 2-Methyl-allyl-, Butenyl- oder Pentenyl; als Cycloalkylgruppe: die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2- und 4-Methylcyclohexyl, Cyclohexyl- oder die Cycloheptylgruppe; als Cycloalkenylgruppe:
die 2-Cyclopenten-l-yl, 2-Cyclohexen - 1 -yl-, 3 -Cyclohexen- 1 -yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen- 1-yl oder die 3-Cyclohepten-l-ylgruppe; als Phenylalkylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl- oder die a-Methylphenäthylgruppe.
Der Substituent R2 als Alkylgruppe kann die Methyloder Äthylgruppe bedeuten und der Substituent R5 als Alkylgruppe die unter R1 aufgezählten Alkylgruppen mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen; als Chloralkylgruppe beispielsweise: die l-Chloräthyl-, l-Chlorpropyl-, l-Chlorbutyl-, l-Chlorpentyl-, l-Chlorhexyl-, 2-Chlorhexyl- oder die l-Chlorheptylgruppe als Cycloalkylgruppe;
Cyclopro pyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cycloheptyl-, Cycloheptylmethyloder die Cyclooctylgruppe; als Cycloalkenylgruppe: die 2-Cyclopenten-l-yl, 2-Cyclohexen-l-yl-, 3-Cyclohexen-l -yl-, l-Methyl-3-cyclohexen-1-yl, 2-Methyl-2-cyclohexen -l-yl-, 3 -Methyl-2-cyclohexen- 1 -yl-, 2-Cyclohepten-l-yl-, 3-Cyclohepten-l-yl, die 2-Cycloocten-l-yl oder die 3-Cycloocten-l-ylgruppe; als Phenylalkyl oder Phenylalkenylgruppe: die Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder beispielsweise die Styrylgruppe.
Der als Substituent R5 vorkommende Phenylrest oder die im R5 vorliegende Phenylgruppe können einfach bis dreifach substituiert sein.
Dieser Substituent oder diese Substituenten können folgende Gruppen sein: Als Halogen: Chlor, Fluor oder Brom, als niedere Alkylgruppen: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl- oder die tert.Butylgruppe und als Alkoxy- oder Alkylthiogruppe: die Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder die Äthylthiogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des p-Aminoalkyl-benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I und ihren Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Additionssalz der allgemeinen Formel II,
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in welcher Y ein Halogen bedeutet und R1, R2, R3, R4 und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Y kann als Halogen z.B. Brom oder Chlor bedeuten.
Die Kondensation kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder ohne ein solches vorgenommen werden.
Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Flüssigkei ten, z.B. Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther, oder Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethyl-formamid.
Geeignete Ausgangsstoffe für das Verfahren sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren Symbole m, Y, R1, R2, R3 und R4 mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I und II aufgezählt sind.
Man kann derartige Verbindungen z.B. herstellen, indem man Sulfochloride der allgemeinen Formel III,
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in welcher R5, R und m die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Dinatriumcyanamid in Wasser zu Natriumderivaten der entsprechenden N-Cyanobenzolsulfonamide kondensiert u. diese Kondensationsprodukte anschliessend mit N-(2-Halogen-alkyl)-amin-hydrohalogeniden, insbesondere N-(2-Bromalkyl)- oder N-(2-Chloralkyl)-amin-hydrochloriden oder -hydrobromiden, umsetzt, die am Stickstoff durch den Rest R1 substituiert sind.
Die Sulfochloride der allgemeinen Formel III können ihrerseits durch Umsetzung von N-acylierten Phenylalkylaminen mit Chlorsulfonsäure dargestellt werden, wobei der N-Acylrest von einer vom Rest R5 abgeleiteten Carbonsäure stammt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen, wie z.B. p-Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff, p-Chlorbenzolsulfonyl-propylharnstoff, p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) -äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff .
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,1 und 100 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 30-300 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffs und zwar 20 bis 80% einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Eine Lösung von 9,0 g Dinatrium-cyanamid in 50 ml Wasser wird zunächst mit 12,5 ml Aceton und dann portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 26,4 g p-(2 -Acetamido-äthyl)-benzol-sulfochlorid versetzt. Darauf fügt man 17,2 g 2-Chlor-äthyl-tert.butylamin-hydrochlorid zu und dampft zur Trockene ein. Der breiartige Rückstand wird mit einem Gemisch von 150 ml Äthanol und 150 ml Isopropanol extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Aceton aufgenommen, filtriert und das Filtrat wiederum eingedampft. Das zurückbleibende, klare, gelbe öl wird 10 Stunden auf 1450 erhitzt. Der nach dem Abkühlen zurückbleibende glasartige Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 2-n. Salzsäure angesäuert und die Lösung mit Chloroform gewaschen. Darauf wird die wässrige Phase unter Kühlen mit konz.
Natronlauge alkalisch gestellt, wobei sich ein Öl abscheidet, das mit Methylenchlorid aufgenommen wird. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Beim nachfolgenden Chromatographieren des Rückstandes an Silicagel (Korngrösse 0,05-0,2 mm) wird mit Chloroform + 2,5% Methanol das 1-[p-(2-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-2- -imino-tert.butyl-imidazolidin eluiert, das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Cyclohexan bei 125-1270.
Analog erhält man mit jeweils 9,0 g Dinatrium-cyanamid: aus 30,4 g p-(2-Isovaleramido-äthyl)-benzolsulfochlorid und 15,8 g 2-Chloräthyl-propylamin-hydrochlorid das 1 -[p -(2-Valeramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino -3 -pro- pyl-imidazolidin vom Smp. 135-1360; aus 27,6 g p-(Propionamido-äthyl)-benzolsulfonchlorid und 19,8 g 2-Chloräthyl-cyclohexylamin-hydrochlorid das 1 -[p-(2-Propionamido -äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 - -cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 110-1120 (enthält 1/2 Mol Kristallwasser);
aus 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfochlorid und 19,8 g 2-Chloräthyl-cyclohexylamin-hydrochlorid das 1 -[p-(2-Butyramido-äthyl)phenylsulfonyl] -2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 139-150 (enthält W Mol Kristallwasser):
aus 35,3 g p-[p-(m-Methoxy-benzamido)-äthyl]benzolsul- fochlorid und 19,8 g 2-Chloräthyl-cyclohexylamin-hydrochlorid das 1 {p-[2-(m-Methoxy-benzamido)äthyl] -phe- nylsulfonyl}-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 166-167 : aus 29,0 g p-(2-Butyramido-äthyl)-benzolsulfochlorid und 17,2 g 2-Chloräthyl-butylamin-hydrochlorid das 1-[p-(2- -Butyramido-äthyl)-phenylsulfonyl]-2-imino-3 -butyl-imidazolidin vom Smp. 123-1240; aus 30,4 g p-(2-Valeramido-äthyl)-benzolsulfochlorid und 17,2 g 2-Chloräthyl-butylamin-hydrochlorid das 1-[p-(2 -Valeramido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -butyl-imidazolidin vom.
Smp. 1300;
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man aus jeweils 9,0 g Dinatrium-cyanamid und 26,4 g p-(2-Acetamido-äthyl-benzolsulfochlorid: mit 20,0 g 2'-Chloräthyl-l ,2-dimethyl-butylamin-hydro - chlorid das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2- -immo-3 -(1 ,2-dimethyl-butyl).imidazolidin, Smp. 102-104; mit 22,8 g 2' -Chloräthyl- 1 -methyl-heptylamin-hydrochlo- rid das 1 -[p-(2-Acetamido.äthyl).phenylsulfonyl] -2-imino- -3 -(1 -methyl-heptyl)-imidazolidin, Smp. 75-780;
mit 14,4 g 2-Chloräthyl-äthylamin-hydrochlorid das 1-[p- -(2-Acetamido -äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -äthyl -imidazolidin, Smp. 167-1680; mit 13,0 g 2-Chloräthyl-methylamin-hydrochlorid das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl)-phenylsulfonyl] -2-imino -3 -methyl-imidazolidin, Smp. 170-1710; mit 20,6 g 2-Chloräthyl-benzylamin-hydrochlorid das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl] -2-imino-3 -benzyl-imidazolidin, Smp. 166-1670; mit 21,2 g 2' -Chloräthyl-2-äthyl-cyclopentylamin-hydro- chlorid das 1 -[p-(2-Acetamido-äthyl) -phenylsulfonyl]-2- -imino-3-(2-äthyl-cyclopentyl)-imidazolidin, Smp. 127-1280.