CH497431A - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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 in welcher   Reine    Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen,   R:    Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, und X Wasserstoff, ein Halogenatom bis zur Atomnummer
35. die Methyl-. die Methoxy- oder die Methylthio gruppe, oder die Acetylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das   1 -(p-Chlor-phenylsulfonyl)-2-imino-3-butyl-    imidazolin, das   1 -(p-Methoxy-phenylsulfonyl)-2-imino-3 -    -butyl-imidazolidin, das   1-(p-Tolylsulfonyl)-2-imino-3-    -butyl-imidazolidin, das   1 -(p-Acetylphenylsulfonyl)-2-    -imino-3-butyl-imidazolidin, das   l-(p-Methylthio-phenyl-      sulfonyl)-2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolin,    das   1-(p-Ace-      tylphenylsulfonyl)-2-imino-3-allyl-imidazolidin    und das   1 -(p-Tolylsulfonyl)-2-imino-3-n-propyl-5-äthyl    - imidazolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabrei   chung    hypoglykämische Wirkung auf.

   die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wurde an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Ratten, nachgewiesen.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 als niedere Alkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl- oder Isobutylgruppe sein, ferner als Alkenylgruppe: die Allyl-,   1 -Methyl-allyl-,    2-Methyl-allyl- oder   2-Butenylgruppe;    als Cycloalkylgruppe: die Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexylmethyloder die Cycloheptylgruppe.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wenn man ein Additionssalz der allgemeinen Formel II,
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 in welcher X, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und Y Halogen bedeutet.



  durch Erhitzen cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.



   Y kann als Halogen z. B. Brom oder Chlor bedeuten.



   Die Kondensation kann durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder ohne solches vorgenommen werden.



  Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Flüssigkeiten, z. B. Äther, wie Diäthylenglykoldimethyläther, oder Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethyl-formamid.  



   Geeignete Ausgangsstoffe für das Verfahren sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, deren Symbole X, Y, R1 und R2 mit den Symbolen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I und II aufgezählt sind. Man kann eine Gruppe von solchen Ausgangsstoffen z. B. herstellen, wenn man von Benzolsulfonylchloriden, welche durch den Rest X in para-Stellung substituiert sind, ausgeht und diese mit Dinatriumcyanamid in Wasser zum Natriumderivat der entsprechenden N Cyanobenzolsulfonamide kondensiert; diese Kondensa   tionsprodukte    werden anschliessend mit N-(2-Chlor   äthyl)-amin-hydrochloriden    umgesetzt, die am Stickstoff durch den Rest R1 substituiert sind.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind   z.B.    Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   9-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure. Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure, sowie Salze mit blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen wie z. B.   1 -Toluolsulfonyl-butyl-harnstoff,    p-Chlorbenzolsulfonyl-propyl-harn-harnstoff, p-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl] -phenylsulfonyl-cyclohexylharnstoff .



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar.



   Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1 a) 33,15g Additionssalz von (p-Tolylsulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor-äthyl)-tert.butylamin werden eine Stunde bei einer Badtemperatur von 1450 erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure verrieben. Man dekantiert die Lösung von unlöslichem Harz und stellt sie mit konz. Natronlauge alkalisch. Das ausgefallene   1 - (p -    Tolylsulfonyl)-2-imino-3-tert.butyl - imidazolidin wird abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach es bei 130 bis 1310 schmilzt.



   Das Ausgangsprodukt stellt man wie folgt her: b) Zu einer Lösung von   8,6 g    Dinatrium-cyanamid in   100ml    Wasser gibt man unter Rühren 19,0g p-Toluolsulfonylchlorid und   50ml    Dioxan. Eine exotherme Reaktion findet statt und das p-Toluolsulfonylchlorid geht in Lösung. Man rührt die Lösung 15 Minuten und versetzt sie mit einer Lösung von 17,2 g N-(2-Chlor -äthyl)-tert.butylamin-hydrochlorid in 40 ml Wasser.



  Man lässt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt es anschliessend auf das halbe Volumen ein. Das ausgeschiedene öl wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand, das Additionssalz von p-Toluolsulfonyl-cyanamid und N-(2-Chlor-äthyl)-tert.butylamin, aus Isopropanol um, wonach es bei 103 bis 1040 schmilzt.



   Beispiel 2 a) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Tolylsulfonyl)   -2-imino-3-n-butyl-irnidazolidin,    Smp. 91 bis 920, ausgehend von 33,1 g eines Additionssalzes von (p-Tolylsulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor-äthyl)-n-butylamin.



   b) Analog Beispiel 1 erhält man   l-(p-Methoxyphe-    nylsulfonyl)-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 85 bis 860, ausgehend von 34,7g eines Additionssalzes von (p-Methoxyphenylsulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor -äthyl)-n-butylamin.



   c) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Chlorphenylsulfonyl)-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 74 bis 750, ausgehend von 35,2 g eines Additionssalzes von (p-Chlorphenyl-sulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor-äthyl)-n-butylamin.



   d) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Acetylphenylsulfonyl)-2-imino-3-n-butyl-imidazolidin, Smp. 120 bis 1220, ausgehend von   35,9 g    eines Additionssalzes von (p - Acetylphenylsulfonyl) - cyanamid und   N - (2 - Chlor-    äthyl)-n-butylamin.

 

   e) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Methylthiophe   nylsulfonyl)-2-imino-3 -cyclohexyl-imidazolidin,    Schmelzpunkt 129 bis 1300, ausgehend von 36,3 g eines Additionssalzes von (p-Methylthiophenylsulfonyl)-cyanamid und   N- (2-Chlor-äthyl) -cyclohexylamin.   



   f) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Acetylphenylsulfonyl)-2-imino-3-allyl-imidazolidin, Smp. 104 bis 1050, ausgehend von 34,3 g eines Additionssalzes von (p-Acetylphenylsulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor-äthyl)-allylamin.



   g) Analog Beispiel 1 erhält man 1-(p-Tolylsulfonyl) -2-imino-3-n-propyl-5-äthyl-imidazolidin, Smp. 61 bis 630, ausgehend von 34,6 g eines Additionssalzes von (p-Tolylsulfonyl)-cyanamid und N-(2-Chlor-butyl)-propylamin. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher Reine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, R2 Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, und X Wasserstoff, ein Halogenatom bis zur Atomnummer 35, die Methyl-, die Methoxy- oder die Methylthio gruppe, oder die Acetylgruppe bedeutet, und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Additionssalz der allgemeinen Formel II, EMI3.1 in welcher X, R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeu tung haben, und Y Halogen bedeutet,

   durch Erhitzen cyclisiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.