Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Sulfanilamids.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe von 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und R2 die Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1 -Sulfanilyl-2-imino-3 -butyl-5-äthyl-imid- azolidin weist bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung wird an Standardversuchen an Warmblütern, z. B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R1 als niedere Alkylgruppen z.B. die Propyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methyl-butyl-, l-Äthyl-propyl-, 1,2-Dimethylpropylgruppe sein. Ferner kann Rt beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopentyl-, 1-Methyl-cyclopentyl-,
2-Methyl-cyclopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-, l-Äthyl-cyclopentyl-, 2-Äthyl-cyclopentyl-, 3 -Äthyl-cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-,
2-Methyl-cyclopentylmethyl-,
3-Methyl-cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-,
1 -Methyl-cyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-,
3 -Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-cyclohexyl-,
Cyclohexyl-methyloder die Cycloheptylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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in welcher R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, R'1 eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, reduziert, die Gruppe X, falls sie nicht die Aminogruppe bedeutet, durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in die freie Aminogruppe überführt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind z. B. Edelmetallkatalysatoren, wie z. B. Palladium, welches beispielsweise auf Kohle eingesetzt wird, und ferner Raney-Nickel. Als Lösungsmittel können z. B. Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, ferner Dioxan verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Reduktion bei normalem Druck und Raumtemperatur durchzuführen.
Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.
Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z. B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solche Reste niedere Alkoxycarbonylaminoreste, wie z. B. die Äthoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z. B. die Benzylidenaminooder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z. B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.
B. mittels ln oder 2n Natronlauge, vorgenommen werden.
Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazooder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können z. B. hergestellt werden, wenn man von einem l-Phenyl- sulfonyl-2-methyl- oder 1-Phenylsulfonyl-2-äthylaziridin ausgeht, welches im Benzolring durch den Rest X substituiert ist, und dieses Aziridin mit einem Alkenyl- oder Cycloalkenyl-amin zu einem entsprechenden, im Benzolring durch den Rest X substituierten N-(1-Methyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(l-iithyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(2-Methyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)- bzw.
N-(2-Äthyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)-benzol sulfonamid umsetzt und dieses mit Bromcyan kondensiert und cyclisiert.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z. B.
Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ,ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.
Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 500 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 50-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20 bis 80 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I.
Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amilopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver, Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsform eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na,SqO5) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Poly äthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellt jedoch keineswegs die einzige Ausführungsform derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
33,5 g 1-Sulfanilyl-2-imino-3-(5-cyclohexen-1-yl)-5- methyl-imidazolidin werden in 350 ml Dioxan mit 5,0 g 5 % iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 1-Sulfanilyl-2imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin vom Smp.
217-218 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclohexen-1-yl)-5-methyl- imidazolidin kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 23,3 g N-Acetyl-sulfanilylchlorid in 70 ml Aceton wird unter Rühren bei -10 bis zu zu 5,6 g 2-Methyl-aziridin in 30 ml 4n Natronlauge getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0 2 Stunden weiter und giesst es anschliessend auf 400 ml Eiswasser. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert, der Niederschlag, das rohe 4-(2-Methyl-aziridin-1-ylsulfo nyl)-acetanilid, mit Wasser gewaschen und gleich weiter verarbeitet, da es leicht polymerisiert.
b) Man löst das nach a) erhaltene Acetinalid in der Kälte in 100 ml Dioxan und 15 ml Wasser und tropft zur Lösung 100 ml (3-Cyclohexen-l-yl)-amin.
Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und das überschüssige tert. Butylamin sowie das Dioxan abdestilliert. Man kristallisiert den kristallinen Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach das reine N1-[1-Methyl-2-(3-cyclohexen-1 -ylamino)-äthyl]-
N4-acetyl-sulfanilamid bei 139-1410 schmilzt.
c) 32,7 g Nl-[1-Methyl-2-(3-cyclohexen-1-ylamino)- äthyl]-N4-acetyl-sulfanilamid werden in 100 ml 2n Natronlauge gelöst und unter Kühlung bei 20-300 mit 10,6 Bromcyan versetzt. Das Rohprodukt fällt gleich kristallin aus. Es wird nach 30 Minuten abgenutscht und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 4'-[2-Imino-3 -(3 -cyclohexen-1-yl)-5-methyl-imid- azolidin-1-ylsulfonyl]-acetanilid schmilzt bei 270 bis 2710.
d) Zu 125 g auf 400 erwärmte 50 % ige Schwefelsäure werden unter Rühren 35,2 g des nach a) erhaltenen Acetanilids gegeben. Man erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 500 und giesst die Lösung anschliessend unter Rühren zu 750 ml Wasser. Das Rohprodukt fällt als Sulfat aus. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit 10n Natronlauge auf 6,3 eingestellt. Das Gemisch löst sich bis auf eine geringe Verunreinigung; es wird mit 2 g Aktivkohle 15 Minuten gerührt und über Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) filtriert. Man stellt das Filtrat mit 10n Natronlauge alkalisch. Das Rohprodukt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 900 getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene 1 -Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclo hexen-1 -yl)-5-methyl-imidazolidin schmilzt bei 208 bis 2090.