DE2507989A1 - N-(2-pyrrolidinylalkyl)-substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-(2-pyrrolidinylalkyl)-substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2507989A1
DE2507989A1 DE19752507989 DE2507989A DE2507989A1 DE 2507989 A1 DE2507989 A1 DE 2507989A1 DE 19752507989 DE19752507989 DE 19752507989 DE 2507989 A DE2507989 A DE 2507989A DE 2507989 A1 DE2507989 A1 DE 2507989A1
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Description

unser zeichen ρ 7519/75 M/es
Societe d'Etudes Scientiiiques et Industrielies de i'Iiede-Franee, ;ib, bd. de Latour-Maubourg, 75 jhü Paris CEDEX 07, Frankreich
N-(2-Pyrrolidinyi-aikyi)-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft N-(2-Pyrroiidinyl-aikyi)-substituierte Benzamide, deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditions— salze sowie rechts— und linksdrehende Isomere, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Benzamide der Erfindung weisen die folgende allgemeine Formel auf:
CO - NH - W
(D
509837/0934
in der A ein Wasserstoffatom, eine C. --Alkylgruppe oder eine Co_r-Alkenylgruppo,
X ein Wasserstoffatom, eine C._[--Alkoxygruppe, eine C.,-- -Aikylgruppe, eine C0 --Alkenyioxygruppe oder eine C0 _- -Aikenylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom, ein Haiogenatora, eine C1 --Alkyigruppe, eine C. „-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine Alkyiamino-, Acylamino-, Benzylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
Z ein Wasserstof fatom, ein Halogenatoui t eine C.-.-Alkoxygruppe, eine C, --Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
in welcher R. und R2 gleich oder verschieden sein, Wasserstoff oder eine niedere C1_(--Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
W eine geradkettige oder verzweigt-kettige Alkyiengruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und
5 r- ο ρ -> 7 / η ο * ι · -' 3
m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten.
Die vorgenannten Benzamide können erhalten werden, indem man eine Verbindung der aligemeinen Formel
CCD
(II)
in der B eine Haiogengruppe, eine Hydroxygruppe oder einen organischen Rest bedeutet und A, X, Y und Z wie oben deiiniert sind, mit einem rechts- oder linksdrehenden oder racemischen Amin der Formel
""κ
(III)
in der W und m wie oben definiert sind und IL ein tfasserstolfatom oder eine Benzyigruppe sein kann, oder reaktive Derivate derselben umsetzt sowie die gegebenenfalls vorhandene Benzyigruppe reduziert.
Von dem mit Y bezeichneten substituierten Aminogruppen können die Alkyiaininogruppen aus der Gruppe der Mono— oder Dial Ky !amino—C. „-Gruppen und die Aeylaininogruppen aus der
509837/0934
Gruppe der Acetamido-, Formamid ο-, Propionaiuido-, Butyrauiido-, Benzamido- und Phthaiimidogruppen oder dergleichen ausgewählt sein.
Wenn R., eine Benzylgruppe ist, kann diese durch kataiytische Reduktion mittels Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium/Kohlenstoff, Platinmohr oder dergleichen in ein Wasserstoffatom überführt werden. Der verwendete Wasserstoffdruck kann zwischen atmosphärischem Druck und 200 Atmosphären variiert werden.
In der Ausgangsverbindung (il) schließt der organische Rest solche Gruppen ein, die reaktive Säurederivate bilden können. Diese können Carbonsäureester, z.B. Methyl-, Athyi-, Propyl-, Butyr-, Isobutyr- und Pentylester cder dergleichen, reaktive Säureester, z.B. Cyanmethyi- oder Methoxymethylester, N-Hydroxyimidester oder substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester; Säurehydrazide; Säureazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, z.B. gebildet mit niederem Aikyihaiogenformiaten; Azolide, z.B. Triazolide, Tetrazolide oder Imidazoiide; oder Säureisocyanate sein. Die Erfindung ist jedoch nicht auf die oben genannten Derivate beschränkt.
Erfindungsgemäß können die folgenden Verbindungen als
..5
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reaktive Derivate des Amins (III) verwendet werden: Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchloriden, Phosphoroxyehlorid, Dialkyl-, Diaryl- oder o-Phenyienehlorphosphiten oder Alkyl- oder Aryidichiorphosphiten, oder das Isothiocyanat des Amins. Die oben genannten reaktiven Derivate können mit der Säure in situ oder nach vorheriger Isolation umgesetzt werden.
Es ist auch möglich, die Reaktion der freien Säure und des freien Amins in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. SiJiciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid durchzuführen.
Die Amidierungsreaktion der Erfindung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmitteis durchgeführt werden. Die als Lösungsmittel verwendeten Systeme, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, können zum Beispiel Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform oder Diäthylengiykoidimethyläther sein. Es ist auch möglich, als Lösungsmittel einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins einzusetzen. Es kann vorteilhaft sein, das Reaktionsgemisch während der Amidierung zu erwarmen, z.B. bis zum Siedepunkt der oben genannten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Erfindung i:önaen, fails erforderlieh, mit pharmazeutisch verwendbaren Mineral- oder organischen
509837/0934 *"b
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansuifonsäure umgesetzt werden, wobei man die Säureadditionssaize erhält. Sie können gegebenenfalls auch mit Alkylsulfaten oder -halogeniden unter Bildung der quartären Ammoniumsalze umgesetzt werden.
Die Benzainide der Erfindung weisen interessante therapeutische Eigenschaften auf und können insbesondere als Antiemetika, Anti-Ulcusmittei sowie als Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensysteais eingesetzt werden. Ihre niedrige Toxizität ist mit der Verwendung in der Humantherapie verträglich, ohne daß dabei die Gefahr von Nebenerscheinungen besteht.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1
N-(2I-Pyrrolidinyin3et?iyl)-2-aiethoxy-4-aaiino-5-chlorbenzamidhydrochlorid«
51,5 g 2-Metiioxy»-li-aeetaffiido-5-Ghiorber?.zcesäareiuethylester 20 ml Wasser und 4ü g 2-Ai2iaossiiiy.t. pyrrolidin werden in
...7 509837/0?34
einen Rundkeil ben mit Rührer, Thermometer und Rück ί lullkühler gegeben. Die Mischung wird sieben Stunden am Rückiiuß ei wärmt und dann gekühlt. Nach Zugabe von öO ml Wasser und 5U ml 4υ ^o-iger Natronlauge wird die Mischung zwei Stunden am Rückfluß erwärmt. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle werden mit Wasser gewaschen und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 32 g des Benzamide in Form der Base.
Das Hydrochlorid kann erhalten werden, indem man die Base in siedendem Alkohol löst, heiß filtriert und Salzsäure (d = 1,1b) zusetzt. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen und in einem Trockenofen bei 50° C getrocknet. Man erhält 24,2 g N-(2·- Fyrrolidinyimethyl)— 2-^nethoxy-4-amino-5-chlorbenzafflidhydrochlorid (Schmelzpunkt: 167° C).
Beispiel 2
N-(2'-Pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amiuo-5-sui famoylbenzamid.
g 2-Methoxy-ii-amino-5-sulfamoylbenzoesäuremethylester, 4o,5 ««ι Wasser und öü g 2-Aminomethylpyrrolidin werden in einen i 1-Rundkoiben mit Rückfiußkühler gegeben. Die er-
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üaitene Suspension wird in einem Wasserbad erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit ^kO mi Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiitriert, mil Wasser gewaschen und bei 45° C getrocknet.
Die erhaltene Base wird gereinigt, indem man sie in das Hydrochiorid überführt und anschließend mit 20 %-igem Ammoniak erneut ausfällt, filtriert, wäscht und bei 50° C trocknet. Man erhält 97 g N-(2'-Pyrroiidiny!methyl)-2-methoxy-4-amino-5-sulfamoylbenzamid (Ausbeute: 5^,ö %\ Schmelz punkt: 2o5 - 200° C).
Beispiel 5
N-(2·-Pyrrolidinylmethyi)-2-methoxy-5-äthylsuif onyibenzainid.
130 g N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin, b20 ml Methyiathylketon und unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen 5 und 10° C 162,b g 2-Methoxy-5-äthyisulionyibenzoyichlorid werden in einen 2 1-Rundkoiben mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer gegeben. Das Rühren des Gemische wird eine Stunde lang fortgesetzt. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit wenig Methyläthylketon gewaschen und dann in heißem Äthanol gelöst. Die beim Kühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Dann werden sie in einen 1 i-Autoklaven mit 500 ml Wasser, 150 g Raney-Nickel und Wasserstoff bis zu einem Druck von 170 kg gegeben. Die
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• · · j
Mischung wird vier Stunden lang auf lüü° C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Nickel filtriert und mit hasser gespült. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Mischung von 25 mi 3t) /c-igei Saizaäure und Wasser behandelt, bis man eine Lösung mit einem Volumen yon 500 ml erhält. Nach dem Erwärmen auf öü C und Filtrieren macht man das Medium mit 4u So-igem Natriumhydroxid alkalisch. Die nach dem Kühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 111,5 g N-(2'-Pyrrolidinyiraethyi)■ 2-methoxy-5-äthyisulfonylbenzamid (Ausbeute: 70,3 %; Schmelzpunkt: IpO C).
Beispiel k
N-(2'-Pyrroiidinylmethyi)-2-methoxy-4-aminobenzaraid.
Eine Lösung von 1,4 g Phosphortrichlorid in öO ml Pyridin wird tropfenweise unter Beibehaltung einer Temperatur zwischen 0 bis 5 C unter Rühren in eine Lösung von 2 g 2-Aminomethylpyrroiidin in Pyridin gegeben. Das Rühren wird zunächst bei Temperaturen von 0 bis 5° C und dann bei Umgebungstemperatur iortgesetzt. Nach der Zugabe von l,b g 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure wird die Mischung mehrere Stunden unter Rühren erhitzt.
. . .10 509837/0934
-IU-
Nach Abkühlung des Geraisches und Entfernung des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Chloroform, wäscht dann die Lösung mit wässrigem Natriumcarbonat und trocknet-über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Einengung unter vermindertem Druck erhält man 1,5 g N-(2 '-Pyrroiidiny i methylj^- 2-methoxy-'!t-aminobenzaraid (Ausbeute: ί>2,ο %; Schmelzpunkt: 9b° C).
Beispiel 5
N-(2 · -Pyrrol idiny!methyl )-2-inethoxy~5-methy isui fonyl benzamid
750 mi Methylethylketon, 103 g N-Benzyi-2-aminomethyipyrrolidin und, unter Beibehaltung einer T mperatur votl 15 bis 20 C, 133 g 2-Methoxy-5-methyisulfonyibeuzoyiehlorid werden in einen Rundkoiben mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Der gebildete Peststoff wird filtriert, mit eiskaltem Methylethylketon behandelt und anschließend in heiüem Äthanol gelöst. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen, getrocknet und anschlieUend zusammen mit 1 1 Wasser und 20 g Raney-Nickel in einen 5 i-Autoklaven gegeben. Nach den üblichem Spülungsoperationen wird Wasserstoff bi_s zu einem Ltruek von 130 kg eingeleitet, und die Mischung wird vier Stunden iang auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Nickel filtriert und gewaschen. Die Lösungsmittel werden dann im
. . .11
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Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Salzsaure benundelt, bis man ein Volumen von 500 mi erhält. Die gebildete Losung wird auf bü° C erwärmt, filtriert und mittels Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhalt 9ö g N-(2 * -Pyrroiidinyline thy l)-2-methoxy-5-methyl sulfonyl benzamid (Ausbeute: üö,9 %; Schmelzpunkt: 152,5 C).
Ue is pi el b
1, -(2 '-Pyrrol idinyl methyl )-2-raethoxy-5-ä thy I sulfonyl benzamid ,
7,3 g 2-Methoxy-5-äthylsulfonylbenzoesäure, 200 ml Tetrahydrofuran und 7,3 g Carbonyidiimidazol werden in einen Rundkolben mit Rührer und Rückfiußkühler gegeben.
Man rührt das Gemisch 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und setzt k,b g 2-Aminomethylpyrrolidin hinzu. Man setzt das Rühren des -Gemischs bei Umgebungstemperatur fort und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man löst den Rückstand in Salzsäure, filtriert die erhaltene Lösung und behandelt sie mit Natriumhydroxid, bis ein pH-Wert von 12 bis 1"5 erreicht ist. Dit; Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Filtrieren verdampft man
. . .12
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das Lösungsmittel im Vakuum. Nach dem Iieinigen in Äthanol erhält man b,5 g N-(2'-Pyrroiidinyimethyl)-2-methoxy-5-äthyisuifony!benzamid (Ausbeute: bb,5 %\ Schmelzpunkt: 15υ° C).
Beispiel 7
N-(2'-Pyrrol idinylmethyl)-2,3-methoxy-5-suliamoyibeiizamidhydrochiorid.
1 1 Aceton und 200 & N-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin werden in einen k 1-Rundkolben mit mechanischem Rührer und Thermometer gegeben. Man kühlt die Mischung auf υ C und lügt 2öü g 2,3-Dimethoxy-5-sulfamoylbenzoylchiorid hinzu, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums unterhalb von 10° C hält.
Das Gemisch wird dann vier Stunden lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, auf einem Filter mit Aceton gewaschen und dann zusammen mit 1200 ml Wasser, ^O ml Salzsäure (d = 1,1a) und 5 Löffeln Raney-Nickel in einen Autoklaven gegeben.
Nach den üblichen Spülungsoperationen wird Wasserstoff eingeleitet, bis ein Druck von 140 kg erreicht ist. Die Mischung wird vier Stunden lang auf 100 C erhitzt. Nach dem Kühlen filtriert man das Nickel und macht das Gemisch mit 150 ml
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...
alkalisch. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und getrocknet, anschließend in I50 ml absolutem Äthanol bei Siedetemperatur gelöst und mit 40 ml äthanolischer Salzsäure angesäuert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden filtriert, gewaschen und bei 50° C getrocknet. Man erhält 95 g N-(2'-Pyrrolidinylmethyl)-2,3-methoxy-5-sulfainoy 1 benzamid-hydrochlorid (Schmelzpunkt: 195 bis
iy»° C).
Beispiel 0
N-(2·-Pyrröl idinylmethyi)-2-methoxy-5-sulfamoy!benzamid.
51,b g 2-Methoxy-5—sulfamoylbenzoesäureäthyiester, 24 g 2-Aminoinethyipyrrolidin und 200 ml Butanol werden in einen 1 1-Ilundkolben gegeben.
Man erhitzt das Gemisch sieben Stunden auf Rückflußtempera tür. Nach dem Abkühlen und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 51 g des Benzamid» (Ausbeute:
In einer zweiten Umkristallisationsstufe erhält man 43 g N-(2'-Pyrroiidinylmethyl)-2-raethoxy-5-sulfamoy1benzamid
(Ausbeute: 61,5 %i Schmelzpunkt: 1«5° C).
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    y. N-(2-Pyrroiidinyi-aikyl)-substituierte Benzamide der allgemeinen Formel
    in der A ein Wasserstoff atom, eine C1_c.-Alkyigruppe oder eine C2_,--Alkenylgruppe,
    X ein Wasserstoffatom, eine C1 ^-Alkoxygruppe, eine C1 κ·
    ι—ρ ι-Ό
    -Alkyigruppe, eine C2_c.-Alkenyloxygruppe oder eine C2-C- -Alkeny!gruppe,
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1_r-Alkyigruppe, eine C1 ,.-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, z.B. eine Aikylamino-, Acylamino-, Benzylamino- oder Alkoxycarbonylaminogruppe,
    Z ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cjc-Alkoxygruppe, eine C1_c--Alkylsulfonylgruppe oder eine Gruppe der Formel
    . . .15
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    in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein, Wasserstoff oder eine niedere C1_c--Alkylgruppe bedeuten oder
    zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft
    sind, gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können,
    W eine geradkettige oder verzweigt kettige Alkylengruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und
    ra die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze und rechts— oder linksdrehende Isomere.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel
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    . . .Ib
    in der B ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine organische Gruppe bedeutet und A, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem rechts- oder linksdrehenden oder raceiaischen Am in der Formel
    p)n, c. m
    in der W und m wie oben definiert sind und R_ eine Benzyl· gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, oder reaktive Derivate derselben umsetzt sowie die gegebenenfalls vorhandene Benzy!gruppe reduziert.
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DE19752507989 1974-03-05 1975-02-25 N-(2-pyrrolidinylalkyl)-substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2507989A1 (de)

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