DE1912848A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamida

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des SuIfanilamids, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, ■ welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

.■."*:' CH₉ CH₉

Il

(I)

CH₉ CH₉

Il

- A" ^i - H₁ I "

IL

V-H

in welcher ; IL eine AlkylA/ Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von

höchstens 7 Kohlenstoffatonen bedeutet, und ihre Additionaualze m%% anorganischen oder organischen Säuren

sind bisher nicht bekannt geworden. -—-...

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wert»

volle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1-Sulfanilyl« 2-imino-3-butyl-, das l-3ulfanilyl~2-imino-3-tert.butyl-und dae l-Sulfanilyl-^-imino-^-oyclohexyl-iaidasolidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykanische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der Zuckerkrankheit charakterisieren, Die hypoglykäraieche Wirkung wird an Standardversuchen an

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Warmblütern, z.B. an Kaninchen und Ratten, nachgewiesen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann R_n als niedere Alkylgruppen z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek-Butyl-, tert.Butyl-, Isqbutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Diiaethyl-propyl-, l-llethyl-butyl-, l-Aethyl-propyl-, 1,2-Dimethyl-propyl-, gruppe sein. Ferner kann IL beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyolopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Oyclopropyl-äthyl-, ^-Gyclopropyl-propyl-, Cyclohutyl-, öyclobutylniethyl-, 2-Gyclobutyl-äthyl-, 3--Cyclobutylpropyl-, Cyclopentyl-, l-Hethyl-cyclopentyl-, 2-Methyl-cyolopentyl-, 3-Methyl-cyclopentyl-, l-Aethyl-cyclopentyl-, 2-Aethyl-cyclopentyl-, 3-Aethyl-cyclopentyl-, Oyclopentylmethyl-, 2-Methyl-cyclopentylmethyl-, ^-Methyl-cyclopentyljnethyl-, Cyclohexyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-, ^-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, Oyclohexylmethyl- oder die öycloheptylgruppe und als Cycloalkenylgruppe die 2-Cyclopenten-l-yl-_f 2-Methyl-2-cyclopenten-1-yl-, 3-Methyl-2-cyclopenten-l-yl-, 2-Aethyl~2-cyclopenten-l-yl-,, 3-Aethyl-2-cyclopenten-l-yl~, 3-Cyclopenten-l-yl-, 2-Methyl-3-cyclopenten-1-yl-, 3-Methyl-3-cyclopenten-l-yl-, 2-Aethyl-3-cyclopenten-1-yl-, 3-Aethyl-3-cyclopenten-l~3'-l-, 2-Cyclohexen-1-yl-, l-Methyl-2-cyclohexen-l~yl-, 2-Methyl-2~cyclohexen-1-yl-, 3-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-, 4-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-, 3-Cyclohexen-1-yl-, l-Methyl-3-cyclohexen-l-yl-, 2-Methyl-3-cyclo-hexen-l-yl-, 3-ίίethyl-3-cyclohexen-l-yl-, 4-Methyl~3-cyclohexen-1-yl-, die 2- oder 3-Cyclopenten-l-ylmethyl-, die 2-,3-oder 4-Cyclohexea-l-ylmethyl-, 2-Cyclohepten» ,

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l-yl-, ^-Cyclohepten-l-yl- oder die 4-Cyclohepten-l-ylgruppe^

Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

CH₀ CE₀

Χ—(Γ\- SO₀-N K-R₁ (II)

in welcher

R₁ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, Rp Wasserstoff, eine Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder eine

Triarylmethylgruppe , die Methyl- oder die Allylgruppe, X einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie

Aminogruppe Uberführbaren Rest bedeutet oder, falls Rp Wasserstoff ist, auch die freie Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Cyansäurederivat umsetzt und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt'zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Rp ist als Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethylgruppe beispielsweise die Benzyl-, Benzhydryl- bzw. die Tritylgruppe.

Als reaktionsfähige Oyansäurederivate eignen sich Kalogencyane, wie Chlorcyan oder Bromcyan, oder Cyansäureester, insbesondere Cyansäurephenylester. Die Umsetzung erfolgt vor-

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zugsvreise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie. Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethahol, äthorartige Flüssigkeiten, vie Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Kethylenchlcrid, medere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril, oder Sulfone, wie Tetrahydro-thiophen-l.l-dioxid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Kittels vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder SaUze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.

Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in (Sie freie Aminogruppen welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X duirch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommejn.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X Bind beispielsweise Acylaminoreste, wie z*B. die Acetamidogruppe. Perneij sind solche Reste niedere Alkoxycarbonyl-

aminoreste, wie Z₈B. die Aethoxycarbonylaminogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycai-bonylaminorest, oder Aryliaethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzylidenaminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1-n. oder 2-n. Natronlauge, vorgenommen werden.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Fitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenyläzogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels V/asserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich solche Verbindungen, deren Symbole R,, R« und X mit den

Gruppen übercinstiffiinen," die anischliessend an Tor.-i. ':' 'tr-r. Tj. aufgezählt sind. Solche Ausgangsstoffe sini ll-(2-ÄLiL:io-ä.^Jchyl)-benzolsulfonaaide, deren Benzolring durch den Rest X in paraStellung und deren Aminogruppe durch die Reste R, und R₀ substituiert ist. Diese Verbindungen können z.B. her/r?.;·teilt werden, wenn man von einem l-Phenylsulfonyl-aziridin ausgeht, welches durch den Rest X substituiert ist, und das Aziridin mit einem primären oder sekundären Amin, das die Reste R, und R₂ enthält, umsetzt. Vertrete!* der genannten Aziridine sind in der Literatur beschrieben, z.B. das 4^l-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid [vgl. R. Lehmann et al.,. Bull.Soc.Chim.Beiges 55» 52-97 (1946; O.A. 41» 5475 f (1947)]. Weitere Aziridine von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der aligemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

fh welcher

X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe übergeführt werden kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, " ""

f ^M ÖAO OR(QiNAU

in \·ί elcher IL die -unter Foxsael I angegebene Bedeutung hat, oder Kit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivat einer solchen Verbindung kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säivre in ein Additionssala überführt.

Geeignete Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivate der allgemeinen Formel IV sind Natrium-, Kalium-, Lithium- bzv/. Caleiumderivate. Die kondensation wird vorziigsweise in einer ätherartigen Flüssigkeit, z.B. in Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol oder Aethylenglykoldimethyläther, vorgenommen.

Die Gruppe X hat die gleiche Bedeutung wie im ersten Verfahren. Ihre Umwandlung in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in einer Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann erfolgen wie dies in der Beschreibung jenes Verfahrens dargelegt ist. .

Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind z.B. solche Verbindungen, deren Symbol X mit den Gruppen übereinstimmt, die anschliessend an Formel II aufgezählt sind. Eine Herstellungsmöglichkeit für solche Verbindungen ist bereits anschliessend an das erste Verfahren erläutert worden.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine

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Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher '

X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann,

mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VI,

OH N-IL (VI)

i ^

O=N

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat-, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Ueberführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Hydroxprerbindungen der allgemeinen Formel VI sind beispielsweise Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der o- oder p-Toluolsulfonsäureester oder der Methansulfonsäureester. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem mit

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Wasser mischbaren oder niehtmischbaren Lösungsmittel in An- oder Abwesenheit von Wasser. Als Lösungsmittel können Alkanole, z.B. Butanol, ätherartige Flüssigkeiten, z.B. Dioxan, Diäthylenglykolmonomethyläther, Carbonsäureamide, wie ^,ii-Dimethylformamid, oder Sulfoxide_? wie Dimethylsulfoxid, verwendet werden. Es ist vorteilhaft» die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzunehmen. Als solche können diejenigen Verbindungen verwendet werden, die anschliessend an das erste Verfahren genannt sind, ferner auch tertiäre organische Basen, wie z.B.· Ιί,Ν-Diisopropyl-äthylamin..

Die &ruppe Σ hat die gleiche Bedeutung wie im ersten Verfahren. Ihre Umwandlung in die freie Aminogruppen welche das Beaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann erfolgen wie dies in der Beschreibung jenes Verfahrens dargelegt ist.

Als Ausgangsprodukte des dritten Verfahrens können a.B, die weiter vorne aufgezählten reaktionsfähigen Ester öiaer Hydroxyverbindting der allgemeinen Formel VI verwendet werden, deren Symbol JL mit den Gruppen, übereinstimmt * die anschlieasend an Formel I aufgezählt sind. Eine ßrupp© von Bromiden der all«" gemeinen Formel VI können ζ,Β» erhalten warden? wenn man ein 1-Alkyl- oder ein 1-Gycloalkyl-aziridin [vgl_a A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and EOur-Membered Rings, Part One5 John Wiley Sons Ine, London (1964)] mit Bromcyan in Dioxan umsetzt.

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Nach einem vierten erfindungsgewiesen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Fomel I her, inoes aan einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

-N OH (YII)

. ΟδΗ

in welcher

X^! einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion

in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann,, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII»

t¥III)

in welcher R, die «jäter Formel I angegebene Bedeutung hat» kondensiert land oyclisiert,. nötigaafalls öse Resktioiisprodukt sur Ueberführusig des-Bestes X¹ in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert taid gegebenöiifalls die srhaltexi© Verbindung^sait eines¹ anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VII sind z,B_e Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder. Sulfonsäureester» insbesondere ein Benzolsulforisäureester, der in para-3tellung durch den Rest X' substituiert ist. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem lösungsmittel vorgenommen. Als solche eignen sich Z₉B₈ dieselben

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BAD OBlGlNAL

-■ M. -

Lösungsmittel, die im dritten Verfahren verwendet werden.

Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart eines sliur-ebindenden JtLttels vorzunehmen. Als säurebindende Mittel eignen sich vorzugsweise überschüssige Basen der allgemeinen Formel VIII.

Der Rest X^s hat als Rest* der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminognippe übergeführt werden kann, dieselbe Bedeutung wie der Rest X des ersten Verfahrens. Die Umwandlung des Restes X¹ in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeine'! Formel I' überführt j kann auch-vorgenommen werden wie dies im ersten Verfahren für den Eest X dargelegt ist.

Als Ausgangsstoffe dieses Verfahrens eignen sich z.B.

die weiter vorne aufgezählten, reaktionsfähigen Ester der Hydroxyverbindungen der allgemeines Formel VII₉ deren Symbol X^$ mit den Gruppen übereinstimmt, die aaschliessend an Formel II aufgezählt sind. Solche Verbindungen werden beispielsweise wie folgt hergestellt:

Man geht von Aziridin aus und setzt dieses mit Bromcyan in Aether zum ¥-{2-Brom-äthyl)-cyanamid um; dieses Cyanamid kondensiert man. in Aceton mit einem Benzolsulfοnylchlorid, welches in para-Stellung durch den Rest X' substituiert ist, in Gegenwart von verdünnter Natronlauge unter Abspaltung von Chlorwasserstoff zu einem entsprechenden N-(2-Brom — äthyl)-N-cyanobenzolsulfonamid.

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Each einem fünften erfindungsgemässen Verfahren erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, wenn man. ein Additionsealz der allgemeinen Formel IX, ^

CH₀ CH,

I ² © I ² (ΙΣ)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, X' einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion

in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, und Y Halogen bedeutet,

durch Erhitzen cyclisiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur Ueberführung des Restes X' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Idditionssals überfuhrt.

Y kann als Halogen z.B. Brom oder Chlor bedeuten.

Die Kondensation kann durch Erhi.tzen in einem Lösungsmittel oder ohne solches vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel sind hochsiedende Flüssigkeiten, z.B. Aether, wie Diäthylenglykoldimethj'läther, oder Carbonsäureamide, wie N, N-Dime thyl-f ο rtnamid.

Der Rest X' hat als Rest, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, dieselbe Bedeutung wie der Rest X des ersten Verfahrens. Die

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Umwandlung des Restes X¹ in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann auch vorgenommen werden wie dies für den Rest X in der Beschreibung des ersten Verfahrens erläutert ist.

Geeignete Ausgangsstoffe für das Verfahren sind Verbindungen der allgemeinen Formel IX, deren Symbole R,, XV und Y mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formeln I_t II bzw. IX aufgezählt sind. Man kann eine Gruppe "von solchen Ausgangsstoffen z.B_o herstellen, wenn man von Benzolsulfonylchloriden_f welche durch den Rest X' in para-Stellung substituiert sind, ausgeht und diese mit Binätriumeyanamid in Wasser zum Natriumderivat der 'entsprechenden N"~öyana-benzolsulfanamide kondensiert j diese Eondensationsprodukte werden anschliessend mit N-(2-Ghlor-äthyl)-amin-°hydrochloriden umgesetzt» die am Stickstoff durch den Rest R, substituiert sind»

Fach einem sechsten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her* indem man eine Verbindung der allgemeinen Foirael X,

SO« - K ■ Έ - IL ' (X)

in welcher

' eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen und

die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet» der durch 909840/1747

Hydro.lyse oder Reduktion in die freie A-nino gruppe übergeführt werden kann,

reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssals überführt.

Die Reduktion wird vorzugsweise niit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind z.B_e Edelsetallkatalysatoren, wie z.B. Palladium, welches beispielsweise auf Kohle eingesetzt wird und ferner Raney—Nickel. Als Lösungsmittel können z.B. Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, ferner Dioxan verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Reduktion bei normalem Druck und Raumtemperatur durchzuführen.

Die Gruppe X hat die gleiche Bedeutung wie im ersten Verfahren. Ihre Umwandlung in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann erfolgen wie dies in der Beschreibung jenes Verfahrens dargelegt ist.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X können z.B. analog zum ersten Verfahren hergestellt werden, indem man von einem l~Phenylsulfonyl-aziridin ausgeht, welches durch aen Rest X substituiert ist und dieses Aziridin mit einem Alkenyl- oder Gycloalkenyl-amin zu einem entsprechenden durch den Rest X substituierten N-(2-Alkenylaraino-äthyl)- bzw.

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ORtGiNALtNSPECTED

iT_(2-Gycloalkenyla:aino-ätiiyl)-benzolsulfonamid umsetzt und dieses mit Bromcyan kondensiert und cyolisiert.

ITac-h einem siebten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI,

H H \- SO₂ - N^ > - R₁ (XI)

N-H

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X¹ einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, mit einem reaktionsfähigen Diester des Aethylenglykols umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Ueberführung des Restes X¹ in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Diester des Aethylenglykols sind beispielsweise Halogenide, insbesondere Dichloride oder Dibromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. Bis-o- oder p-toluclsulfonsäureester oder Bis-methansulfonsäureester.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder die Xylole, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie

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Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykolmonomethyläther, Carbonsäureamide, wie Ιί,Ν-Dimethylformamid, K,N-Diäthylformamid oder Ιϊ,Ν-Diäthylacetaraid, oder auch Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen säurebindenden Mittels vorgenommen vrerden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden iiatrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Kagnesiumcarbonat eingesetzt werden. Auch geeignete organische tertiäre Stickstoffbasen, wie Ν,Η-Diisopropyl-äthylamin, können als aäurebindende Mittel dienen. '

Der Rest X¹ hat als Rest, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, dieselbe Bedeutung wie der Rest X des ersten Verfahrens. Die Umwandlung des Restes X' in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann auch vorgenommen werden wie dies im ersten Verfahren für den Rest X dargelegt ist.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel XI, das l-(p-Acetamido-phenylsulfonyl)-3-butyl-guanidin» wurde τοπ B.G., Boggiano et al. [vgl. J.Fhara, and Pharmacol. 12* 567-

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574 (1961)] beschrieben. Weitere Ausgangsstoffe der allge-

■ -*

meinen Formel XI können analog hergestellt werden«

Fach einem achten erfindungsgeinässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel XII,

H (XII)

in welcher

X' einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe Uberführbaren Rest bedeutet,

. mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Pormel XIIX,

OH -

in welcher

R, eine Alkylgruppe voti höchstens 7 Kohlenstoffatomen

bedeutet, .

umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der &ruppe X¹ in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete reaktionsfähige Derivate von Hydroxyverbindungen

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der allgemeinen Porniel-XIII-sind beispielsweise K^lcr^nide, insbesondere Chloride oder Bromide, ferner Sulfonsäureester, z.B. der o~ oder p-Toluolsulfonsäureester oder der Kethansulfonsäureester.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,. wie Benzol, Toluol Oder die Xylole, halogenierte Kohlenwasserstoffes wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Aether, wie fetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykolmonomethyläther, Carbonsäureamide,-wie Ν,Ν-Bimethylformamid, Ν,ίί-Diäthylforinamid oder KjN-Diäthylacetamid, oder auch Sulfoxide, wie Dimethyl— Bulfoxid,

Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder Salze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallphosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen, Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden. Auch geeignete organische tertiäre Stickstoff·- basen, wie Ν,Ν-Diisopropyl-äthylamin, können als säurebindende Mittel dienen.

Der Rest X¹ hat als Rest, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, dieselbe Bedeutung wie der Rest X des ersten Verfahrens. Die

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BAD ORIGINAL

Umwandlung des Restes X¹ in die freie Aminogruppe, welche das Ileaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann auch vorgenommen werden wie dies im ersten Verfahren für den Rest X dargelegt ist.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII wer.ien beispielsweise erhalten, wenn man ein Benzolsulfonylchlorid, welches durch den Rest X¹ in para-Steilung substituiert ist, z.B. das H-Acetyl-sulfanilchlorid, mit 2-Amino-2-i/aidazolin-hydrochlorid in Gegenwart von Natronlauge umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführte. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrig-organischen oder organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.

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Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle a<sr freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharEja&eu» tisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete , idditionasalze sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Broawasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon- . säure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxy-äthansulfoneäurej Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepf elsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure Salicylsäure Ri«iylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure.

Die neuen Wirkstoffe werden vorzugsweise peroral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 500 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht_β Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten enthalten vorzugsweise 50-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80?S einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkatoff s.B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner LaminariapuXver oder Gitruapulpenpulverj Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Drag6"e~Xeraen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gumrai, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem

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in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder LSaur.gsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farestoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

AIa weitere orale Doseneinheitsfora eignen sich Steckkapseln aus (Jelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulats z.B. in Mischung mit Füllstoff en-_f wie Maisstärke, und/odsr Gleitmitteln«, wie Talk oder MagnesiisiBstearati und gegebenenfalls Stabilisatoren«, wie latriuEraetaMstxXfit (Na₀S₀O₈.) oder Ascorbinsäure_o In weionea

c. d 3>

Kapseln'ist äer Wirkstoff -?aTSisgs¥®is© In geeigßtten flüssigkeiten, wie flüssigen SöljrEtlriylengljkoIeap gelöst oö©r sus- ..-. w©fo©t ebenfalls Stabilisatoren gugeftigt

end©a ¥©rseiirl£t©& solleia fii®

a) 1000 s X-

ιΐΘτύ@η mit 5©© § !setose und 270 g ICartoffelstärke dl© HiSGhuijfg ait ©ines¹ wässrigen Lösuag τοπ 8_f0 g ®-©l®tiSG gg« fauchtet und durch ein Sieb granuliert-o lach dem fröslmss. islsclit man 60,0 g Kart-off®lstäifee₆ 6O₉O g Talk, 10_s0 g Bfegnesitimstearat und 20»0 g kolloidales Siliciumdioxid au und presst die Mischung zu IQ'OOQ Tabletten von je 200 ng Gewicht und 100 mg Wirkatoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen seim können»

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b) Aus 1000 g l-3ulfanilyl-2-:üaino-3-tert.butylimidazolidin, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das nan naoh den Trocknen mit 10,0 g kolloidalen Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g
Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Biese werden anschliesseM ait einen konaentrierten Sirup aus 533 g krist. Saccharose, 2O_rO g Schellack, 75,0.g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidales Siliciumdioxid UHd I₈ 5 g Farbstoff Hfe©srssg©n imcl gstrsefaieto Bi©
halten®«, Bsragdfes wiegen j© 24S es w&iä ejatfeeisea J©
stoff, ' .. '

der ne&£3£ lbgsiaiEEgeE, iss³ Gllgeaeijags. Sssiel 21 mm& ^vm

Riefet läesöldETiGisories.

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90984.0/174 7 °R^nal ,nspecthd

Beispiel 1

a) 31#3 g N¹-{2-ButylaEiino-äthyl)-N^-acetyl-sulfanil&mid werden In 100 ml 2-n» Natronlauge gelöst und unter Kühlung bei 20 - 30° mit 10,6 g Broiseyan versetzt» Das Rohprodukt fällt gleich kristallin aus. Es wird nach 30 Minuten abgenutssht und aus Ν,Ν-Diffiethylformaraid, urakristallisiert· Xtes erhaltene 4^l«(2-Imitto«3-totjl-iraidagoXidin^yl£ul£©nyl)- «estaalUft schmilzt tel 243-2H⁰. . '

b) 33*8 g &m nach a) erhaltsn©B Aoetanilids wer-

den mit 100 ml 2-n. ä&lEsSure eine Stunäe auf 80° ©s^färait.

. Ans©hll@sstnd kühlt man das HealctionsgemiBgli auf 20^ö ab und stellt ©s mit 2~n_e iiatröialauge alkaliseh* Di© ausgefallene, roh® Bas© wird abfllt^iert« mit Wasses⁰ g@wasefo©rä uaä aus

c) Bie Ausgangsverbindung w&a b.) wtod wie folgt

erhaltens

24,0 g 4'«i(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid R_e Lehmann et al», Bull.Soc.Chim.Beiges 55, 52-97 CA. fil, 5475 f (1947)^7 werden in 100 ml Dioxan und 15 ml Wasser in der Kälte gelöst und die Lösung zu 100 ml Butylamln getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und &&& überschüssige Butylarain sowie das Dicxan ablestilliert. Man kristallisiert den kristallinen Rückstand aus EsslgsäureHthylester um, wonadh das reine N (2-3atylamir.o-Sthyl)-H*-acetylr-sulfanilamid bei 97-98° schmilzt

909840/1747

- 24 - ■· ν

Beispiel 2 * ·

i&) Analog Beispiel 1 a) erhält man au« .27*1 g N-(2-MethyianlRO-Stthjl)-N^-ac*t3rl-8uIfanllaraid unÄ_ 10,6 g Broacyan das 4'*(2-2mino-3-aethyl-iaiaaaoliiin-1 -yleulfonylj-aoet anilid vom Sap· S66 .- 267°. "

b) 29,6 g des nash a) erhaltenen Acetanilide werden mit 200 ttl 8-jio Ithanollechiw? Salzsäure 48 8fcun4«i to«i 20° 8tehengel**B*n. Denn diapft Wt&is HeftlctiouegfiliUiöti in ein, löst den krietallinen RUcket&Tii %n Vasbo? und stellt Lösung alt 2-n* Natronlaug* alkalisch. Öle frei«, rohe E**e fällt AU8| §4· wird abgenutssht ui%d au« M»thanol-1i»isör ■t»llieiert_e wonach dao reine lbei 209 - 211°

c) /Das unter a) verwendete Auagangipro-lukte dat. M¹ - (2<»ltethyiaftlno-Kthyl)-K^-acetyl-ealfaailaeiä τοα Sap» 100 -102° (au* SeelgeKure&thyletter)« wird «nclog Beüpiel Ie) g *-A*lridin~X-ylsulfonyl)-ftc»ter.ilId und 100 fei Köthylaißin erhalten.

909IÄ0-/1741

'Beispiel 3

a) Analog Beispiel la).«rhält man, ausgehend von

1 4

28,5 S N -(S-Aethylaralno-afchyl)-« -acetyl-sulfanilainid vom Smp. 10δ - 110° (aus EsaissämfeKthylestex·), mit 10,6 g Brom« cyan das 4'-(S-lKino-^-äthyl-lnüdasolidin-l-ylsulfonylJ-acetanilid vom Snp«, 2β7 - 269° (aus A«thanol)_fl von d©s 31*0 g analog Beispiel X b) mit 100 ral 2-n« Salzsäur® susi Bndprodukt l-Sülfanilyl*§-imiao-5-Sthyl*itoidftaolidin vom Smp. I71 I72⁰ (aus Methanol-.Wasser} hydrol is iert werdsn 0

. b) Die Ausgangssubstanz von a)*erhält man analog Beispiel Ic) aus 24,0 g 4*-{A»iridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid und 100 ml Aethylassin»

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Beispiel 4 . . ~

a) Analog Beispiel la) erhält man, aussehend von 29,9 β N¹-(2-Fropylemittö-Ethyl)-N -aoetyl-sulfcnilnmid vora Snip. 89 - 90° (aus EssigsäureJEfchylester)* r>it 1O₃6 g Broraoyan das 4 ^l-{2*.Iraino-3-propyl-iaiiöazolidin-l»yleulfonyl )«&cetanili5l von Srcp. 253 - 255°, von des 52,4 g analog Beispiel 2 b) mit 8-n«. ät|ianoliseher Balxaäur· asum Endprodukt l~Sulfanilyl-2-iiBino-3-?^pyl-i»iA*«oliÄiil νοβ Scip. 16^ - 166° (aus Methanol) hydrolysiert werden« '

b) Die Auegangeeubstpnz. von a) erhält man analog Beiepiel 1 c) aus 2K,k g ^•-.fAziridin-l-ylsulfonylJ-acetanilid und 100 ml Propylaniin.

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Beispiel 5 - "

a) Analos Beispiel i &) crhUlt san, aucgthend von

a It

29»9 6 N -(2-l8opropylaalno-äthyl}-n -acetyl-Äulfanilamld von Smp. 91 - 93° (aus Sseigsüureäthyleeter) mit 6,2 g Chlorcyan das ^.'-(2-Isiino-3-i»oprop7l~i9ida2olidin-l-yl3uifonyl)-acetanilid vota Sap· 253 - 2S&°, von <5ea 32*4 g analog Belipitl 2 b) Bit 200 ml S^n. tthauolischcr Salxeäure suo Sndprodulct l-Sulf*nilyl-S-iBino-3-i*opiHipyl-iisidiizolidin vom Step« 183 -

b) IHf Au»2*B3e«ul5ei;ens voa a> «rhtlt oan analog

1 o> aue 24,0 s V-(Asii?i4iu-i-yl«ulfonyl)-ftoetanilid «aft 100 al

900840/f TO-

Beispiel € . '

a) Analog Beispiel It) trhUlt aän« ausgehend von 31,5 6 H¹-(2-Isobutvlaniino-äthyI)-M^if-aoetyl-suirftailac:id voa .-. Smp. 70 - 72° (aus 36sigs&ure&thylfst«r~Aftth«t*^ nlfc 10« (S χ Bronoy&n das ^'»(a-I't.-.inoO-ieobutyl-Imidazoliain-l-yleulfocjja)-aeotanilId vom Smp* 264 - 255° (aus Methanol)/von den; 33#θ g. ■analog Beispiel 2 b) cit 200 ml 8-n. Ethanolieoher Salssäure «ta Endprodukt l-Sulfcnilyl-a-inino-J-iso^utyl-lr.idiizoIidin voa

Smp. 146 - 147° (aus Methanol*} fc^tfol^nltrt ».rerden.

b) Die Ausg&ngssubiuaiis von a) erhält can analog Beispiel 1 o) aus 27#6 $ H^l*itaⁱⁱi amid und 100 toi Isobutyltmin·

909040/17*7

BAD ORJQINAU

Beispiel 7

a) Analog Beispiel la) erhält man, ausgehend von 31.i2 g N -(2-see.Butylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid vom Smp. 70 - 72°, mit 10,6 g Bromcyan das 4^l-(2-Imino-3-sec.butylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanillä vom Smp. 265 - 266° (aus Methanol), von dem 33*8 g analog Beispiel 2b) mit 200 ml 8-n. äthanolisoher Salzsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-3-sec. butyl-imldazolidin vom Smp. 1?3 - 173,5° (aus Methanol) hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangsaubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 o) aus 24,0 g 4^l-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-aoetanilid und 100 ml see. Butylamin.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel la) erhält man, ausgehend von

ι h.

31,3 ß N -(2-tert.Butylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilarnid vom Snip, 98 - 101° (aus Essigsäureäthylester), mit 6,5 g Chlorcyan,, anstelle von Bromcyan, das 4'- (2-Imiuo«-3-tert. butyl-imidazolidln-.l-.ylsulfonyl)-aeetanilid vom Snip» 2^5 2^7° (aua Methanol-Wasser), von dem 33*8 g analog Beispiel Ib). mit 100 ml 2-n. Salzsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-3-tert. butyl-imidazolidin vom Smp. I87 - 189° (aus Methanol-Wasser) hydrolysiert werden.

b) Die Auagangssubstanz" von a) erhält man analog Beispiel 1 o) aus 2^,0 g ^'-(Aziridin-i-ylsulfonyl^acetanilid und 100 ml tert. Butylamin.

Beispiel 9

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man, ausgehend von 32,7 g W -(2-Pentylamino-'äthyl}-lr-acetyl~sulfanilamid vom Smp. 103-104° (aus Essigeäureäthy!ester), mit 10,6 g Bromcyan das 4'-(2-Imino-3-pentyl-imidasolidin-l~ylsulfonyl)-acetanilid vom.Smp. 248-250° (aus Methanol).

b) Zu 125 g auf 40° erwärmte 50j£-ige Schwefelsäure werden unter Rühren 35»2 g des nach a) erhaltenen Acetanilids gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 50 erwärmt und anschliessend unter Rühren in 750 al Wasser gegossen, wobei das Rohprodukt als Sulfat ausfällt. Bas Reaktionsgemisch wird mit 10-n. Natronlauge auf pH 6_f3 eingestellt, wobei bis auf geringe Verunreinigungen Lösung eintritt. Säen Zugabe von 2 g Aktivkohle wird 15 Minuten gerührt und über Hyflo filtriert. Das Piltrat wird mit 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen bei 90° la Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene l-Sulfanilyl-2-ifflino-3~pentyl~imidazo!idin hat einen Smp. von 167*168°.

c) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 24,0 g 4'*^:{A2iridin-*l'-ylsulfonyl5-acetanilid und 100 ml Bentylamin. - .

901140/174 7

Beispiel 10

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man, ausgehend von

1 4 ^%

J54,l g N -(2~Hexylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid vom Smp.

98 - 99 (aus Essigsäureäthylester) mit 11,9 S Phenylcyanat, anstelle von Bromcyan, das 4 '-(2-Iniino-3-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 2^6 - 2^8 , von dem 36,6 g analog Beispiel 2 b) mit 200 ml äthanolischer Salzsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-j5-hexyl~imidazolidin vom Smp. 182 - 183 hjrdrolisiert werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 24,0 g 4'-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid und 200 ml Hexylamin.

90 014.0/1 Ii f.

Beispiel 11

a) Analog Beispiel la) erhält man, ausgehend von

l 4

32,5 β N -(S-Cyclopentylamino-Kthyl)-^ -acetyl-aulfanilamld (Snip, dee Hydrochloride: 215 - 217°), mit 10,6 g Bromcyan das h'- (S^Imino-J-cyclopentyl-imidazolidin-l-ylsulfonylJ-aeetanilid vom Smp» 261 - 263°« von dem 35»0 g analog Beispiel 1 to) mit 100 ml 2-n. Salzsäure zum Endprodukt l~Sulf&nilyl-2-lraipo· 3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 192 - 193° hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangssubstahz von a) erhält man analog

Beispiel Ic) aus 24,0 g 4^l-(Atiridin~l-yleulfonyl)-acetanllid und 100 ml· Cyclopentylamin.

90984 0/17 4Ψ ^

Beispiel 12

a). Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 33,7 g ^-^-^-öyclohexen-l-ylaminoi-äthyll-lr-acetylsulfanilamid vom Smp* 121-122 mit 10,6 g Broincyan das 4'-[2-Imino-3-(3-cyciohexen-l-yl)-imidazolidin-l-ylsulfonyl]-acetanilid vom Smp. 283-284°, von dem 36,2 g analog Beispiel 2 b) mit 200 ml 8-n. äthanolischer Salzsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-imidazolidin vom Smp. 172-173 (aus Methanol) hydrolysiert werden»

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 24,0 g 4'-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid und 100 ml (5-Cyclohexen-l-yl)-amin.

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ORIGINAL INSPIÖH©

Beispiel 13

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 30,1 g

N-( 2-Cyclohe:xylamino-äthyl)-p-nit:ro-Denzolsulf onamid (Rohprodukt) und 10,6 g Bromcyan in 100 ml 2-n. Natronlauge das l-(p~ Nitro-phenylsulfonyl)-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 98-99° (aus Benzol).

b) 35,2 g der nach a) neigest eilt en Nitroverbindung werden in einem Liter Aethanol gelöst und in Gegenwart von Palladium-Kohle (5Q£ Palladium) mit Wasserstoff bei 20° und Normaldruck Ms zum Stillstand hydriert. Hierauf wird vom Katalysator filtriert, mit Aethanol nachgewaschen und das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Dioxan-Vasser liefert das reine l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 181-183 ·

c) Der in a) verwendete Ausgangsstoff wird analog Beispiel 1 c) aus 22,8 g l-(p-Nitro-phenylsulfonyl)-aziridin und 150 ml Cyclohexylamin erhalten.

90*840/174

Beispiel. 14-

a) 38,9 g N -[2~(N-Isopropyl-benzylamino)-äthyl]-

N -acetyl-sulfanilamid werden in 500 ml Benzol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 10,6 g Bromcyan, rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur und dampft es ein. Man stellt den Rückstand mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Kristalle fallen aus, die mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Aether umkristallisiert werden. Das erhaltene, reine 4'-(2-Imino-3-isopropyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 253°« Man hydrolysiert das erhaltene Acetanilid nach Beispiel 5 zum l-Sulfanilyl^-imino^-isopropyl-imidazolidin vom Smp. 183-184°.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:

b) 24,0 g 4'-(Aziridin-1-ylsulfonyl)-acetanilid werden in 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst und mit 15,0 g N-Benzyl-isöpropylarain unter Rühren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Das erhaltene OeI kristallisiert in Essigsäureäthylester. Aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, schmilzt das reine N-[2-(N-Isopropyl-benzylamino)-äthyl}-N^&ifetyl-sulfanilamid bei 85-86°.

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Beispiel

a) Eine Lösung von 25,5 g N -(2-CyclOpropylamino-äthyl)-sulfanilaraid in 100 ml.Dioxan wird innerhalb 10 Minuten unter Kühlung bei 10° mit einer Lösung von 11,9 g Phenylcyanat in 50 ml Aether versetzt. Die erhaltene Suspension wird 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend im Vakuum eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Methylenchlorid und 2-n. Natronlauge. Das unlösliche Rohprodukt wird abfiltriert, die organische Phase des Piltrats abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man vereinigt den Rückstand mit dem erhaltenen Rohprodukt und kristallisiert das Gemisch aus Methanol um, wonach das l-Sulfanilyl^-imino-J-cyclopropyl-imidazolidin bei 202-204° schmilzt.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt erhalten:

b) Man löst 7,1 g 1-Sulfanilyl-aziridin vom Smp.124-126⁰, das durch katalytische Reduktion von l-(p-Nitro-phenylsulfonyl)-aziridin mit Raney-Nickel in Dioxan hergestellt, wird [vgl.

R. Lehmann et al., Bull.Soc.Chim.Beiges 5J>, 52 (1946)], in 70 ml Dioxan und tropft diese Lösung innerhalb einer Stunde zu 18,2 g kochendem Oyclopropylamin. Man kocht das Gemisch noch 2 Stunden unter Rückfluss weiter, Anschliessend destilliert man das überschüssige Cyclopropylamin ab und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach man das N -(2-Cyclopropylamino-äthyl)-sulfanilaraid vom Smp. 91-94° erhält. ·

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Beispiel 16

a) Analog Beispiel 15 a) erhält man aus 27_tl gB-(2-Butylamino-äthyl)-sulfanilamid vom Smp. 76-78° mit einer Lösung von 11,9 g Phenylcyanat in 50 ml Aether das 1-Sulf anilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 179-181°.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt:

b) 31,3 g N¹-(2-Butylanino-äthyl)-H⁴-acetylsulfanilamid werden mit 300 ml äthanolischer Salzsäure geschüttelt, wobei die Kristalle sich zunächst lösen. Nach einem Intervall von einigen Minuten fallen erneut Kristalle aus. Man lässt die Suspension 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie anachliessend im Vakuum ein. Der Bückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit 2-n. Natronlauge vorsichtig auf pH gestellt, wobei die Lösung milchig trüb wird. Man extrahiert die Lösung dreimal mit je 200 ml Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit wenig Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach das erhaltene N -(2-Butylamino-äthyl)-aulfanilamid bei 76-78° schmilzt.

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Beispiel 17

Analog Beispiel 15 a) erhält man aus 28,3 g N -(2-Cyclopentylamino-äthyl)-sulfanilamid, dessen Hydrochloric! "bei I9O-I9I schmilzt, und einer Lösung von 11,9 g Phenylcyanat in 50 ml Aether das l-Sulfanilyl^-imino-^-cyclopentylimidazolidin vom Smp. 192-193 ·

Das Ausgangsprodukt wird analog Beispiel 11 "b) aus

1 4

32,5 g N -(2-Cyclopentylamino-äthyl)-B -acetyl-sulfanilamid (vgl. Beispiel lO a) mit 300 ml äthanolischer Salzsäure erhalten.

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Beispiel 18

27,1 g N -(2-Butylamino-äthyl)-sulfanilamid werden in 120 ml 2-n. Natronlauge gelöst und mit 10,6 g Bromcyan versetzt« Kristalle fallen aus. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur und filtriert anschliessend die Kristalle ab. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol liefert das reine l-Sulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin vom Smp. 179-181°.

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Beispiel 19

Analog Beispiel 18 erhält man ausgehend von 120 ml 2-n. Natronlauge:

a) mit 25,7 g Nr-(Oyclopropylamino-äthyl)-sulfanilamid und 10,6 g Bromcyan das l-Sulfanilyl~2~imino-3-cyclopropylimidazolidin vom Smp. 202-204° und

b) mit 28,3 g N -(Cyclopentylamino-äthylV-sulfanilamid und 6,2 g Chlorcyan das l-Sulfanilyl-^-imino-^-cyelopentylimidazolidin vom Smp. 192-193°.

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Beispiel 2D

Eine Lösung von 14,6 g Butylamin in 100.ml'abs. Aether wird unter Rühren bei -10 bis -5 innerhalb 50 Minuten mit einer Lösung von 10,6 g Bromcyan in 50 ml abs. Aether versetzt» Man. rührt das Reakt ions genisch noch 30 Minuten weiter und filtriert das ausgefallene Butylamin-hydrochlorid ab. Man versetzt das Filtrat, in welchem das erhaltene Butylcyanamid gelöst ist, unter weiterer Kühlung mit einer Suspension von 2,8 g Natriumhydrid in ™ 40 ml abs. Aether, Man rührt die Suspension, welche weiter auf dieselbe Temperatur gekühlt wird, noch 30 Minuten und fügt dann zum entstandenen, suspendierten Natriumderivat des Butylcyanamids 24,0 g 4^l-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid zu. Man erwärmt das Gemisch auf Raumtemperatur und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch langsam mit 2-n. Salzsäure und trennt die beiden entstandenen Phasen. Die saure, wässrige Phase wird zweimal mit Aether gewaschen, mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und bei 0 mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man filtriert das ausgefallene 4'-(2-Imino-3-butyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid ab und kristallisiert es aus Methanol um, wonach es bei 243-244 schmilzt.

Das erhaltene Acetanilid wird nach Beispiel Ib) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 179-101° hydrolysiert.

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Beispiel 21

Analog Beispiel 20 erhält man:

a) aus 6,2 g Methylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das N-Methyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g 4'-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid das 4-(2~Imino-3-methyl-iinidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid von Smp. 266-267°, welches nach Beispiel 2 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211 hydrolysiert wird;

b) aus 9,0 g Aethylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das N-Aethyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g ^-(Aziridin-l-ylsulfonylJ-acetanilid das 4-(2-Imino-3-äthyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 267-269°, welches nach Beispiel 3 zum 1-Sulfanilyl-2-iinino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp. 171-172°,hydrolysiert wird;

c) aus 11,8 g Propylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Propyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g 4-(Aziridin-1-ylsulfonyl)-acetanilid das 4-(2-Imino-3-propyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 253-255°, welches nach Beispiel 4 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164-166° hydrolysiert wird;

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d) aus 14,6 g tert.Butylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das tert.Butyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt" wird; dieses liefert mit 24 ?0 g 4-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid das 4-(2~Imino-3-tert.butyl-imidazolidin-lylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 245-247 » welches nach Beispiel 8 a) zum l-Sulfanilyl~'2-imino-3-tert.butyl-imidazolidin vom Smp. 187-189° hydrolysiert wird;

e) aus 17|0 g Cyclopentylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Cyclopentyl-eyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g 4-(Aziridin-l«ylsulfonyl)-acetanilid das 4-(2-Imino~3-cyclopentyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 261-263 , welches nach Beispiel 11 a) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 192-193° hydrolysiert wird;

f) aus 19,8 g Oyclohexylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan.das Oyclohexyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g 4'-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid das 4-(2-Imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp„ 283-284°, welches analog Beispiel Ib) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 178-179° hydrolysiert wird, und

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g) aus 1714 g Pentylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Pentylcyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 24,0 g 4^l-(Aziridin-l-ylsulfonyl)~acetanilid das 4'-(2-Imino-3-pentyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 248-250 , welches nach Beispiel 9b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-168° hydrolysiert wird.

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~ 46 ~

Beispiel 22

Unter Rühren und Kühlen auf -5 Ms -10 gibt man zu einer Lösung von 10,6 g Bromcyan in 50 ml abs» Aether tropfenweise eine lösung von 14 > 6 g Butylamin in 100 ial abs. AeVr.ar zu. Nach einigen Minuten fällt das Butylamin-hydrochicrid aus. Es wird abfiltriert. Das Piltrat, in welchem das Butyl-cyananid gelöst ist, wird portionenweise mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml abs» Aether versetzt. Ein Niederschlag fällt aus. Man verdünnt die Suspension mit 200 ml abs. Aether und 200 ml Dioxari und rührt sie 10 Minuten bei Rauntemperatur. Ansehliessend fügt man 19,8 g 1-Sulfanilyl-äziridin zu, rührt die graue Suspension 15 Stunden weiter und gibt noch 30 ml 2-n. Salzsäure zu. Man trennt die organische Phase ab. Sie wird zweimal mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die wässrigen, sauren Phasen werden vereinigt, mit Aktivkohle gereinigt und filtriert. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit festem Natriumhydrogencarbonat, wobei ein braunes Harz ausfällt. Das Harz wird über Cellit (gereinigte Diatomeenerde) abfiltriert und die farblose, klare Lösung mit kpnz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man lässt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0° stehen, filtriert die ausgefallenen Kristalle, die aus Aethanol umkristaläsiert werden. Man erhält das l-Sulfanilyl-2-imino-3-"butyl-imidazolidin vom Smp. 179-181°.

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Beispiel 23

Analog Beispiel 22 erhält man:

a) aus 6,2 g Methylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Methyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 19,8 g 1-Sulfanilyl-aziridin das l-Sulfanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211 ;

b) aus 9)0 g Aethylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Aethyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 19,8 g 1-Sulfanilyl-aziridin das l-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-iinidazolidin vom Smp₀ 171-172 ;

c) aus 11,8 g Propylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Propyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird;, dieses liefert mit 19,8 g 1-Sulfanilyl-aziridin das l-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164-166 ;

d) aus 14,6 g tert.Butylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Broracyan das tert.Butyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 19»8 g 1-Sulfanilyl-aziriditi das l-Sulfanilyl-2~imino-3-tert«butyl-imidazolidin vom Smp. 187-189°;

e) aus 17,0 g Oyclopentylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Cyclopentyl-cyanamid, welches mit 2,8 g

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- ,48 -

Natriuinhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 19,8 g 1-Sulfanilyl-aziridin das l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Snip. . 192-193°, und

f) aus 19,8 g Cyclohexylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Cyclohexyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 19,8 g 1-Sulfanilyl-aziridin das F l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 178-179°.

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Beispiel 24

9,9 g l--tert.Butyl-aziridin [vgl. A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three and Four-Membered Rings, John Wiley & Sons Inc», London (1964), Seite 530] werden in 60 ml Dioxan gelöst und mit 10,6 g Bromcyan versetzt. In einer exothermen Reaktion wird eine Lösung von N-(2-Brom-äthyl)-N-tert.t)utyl-cyanamid erhalten, die man unter Rühren zu einer Lösung von 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml l-n. Natronlauge tropft. Man kocht das Reaktionsgemisoh eine Stunde unter Rückfluss und dampft es anschliessend im Vakuum auf das halbe Volumen ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 60 im Vakuum getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene 4'-(2-Imino-3-tert.butyl-imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 245-247° und wird nach Beispiel 8 zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-tert„butyl-imidazolidin vom Smp. 187-189° hydrolysiert.

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Beispiel 25

Analog Beispiel 24 erhält man:

a) aus 5,7 g 1-Methyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan

in 60 ml Dioxan das N-(2-Broa-äthyl)-!T-methyl-cyanainia, welches · mit 21,4 g 4'-Sulfainoyl-acetanilid in 100 ml 1-n» Natronlauge das 4-{2-Imino-3-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Snip* 266-267 liefert; dieses wird nach Beispiel 2 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3~methyl-imidazolidin vom Sap«, 209-211° hydrolysiert;

b) aus 7»1 g 1-Aethyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-lT-äthyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 4-(2-Imino-3-äthyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 267-269° liefert; dieses wird nach Beispiel 3 zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp« 171-172° hydrolysiert;

c) aus 8,5 g 1-Propyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-propyl-eyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 4-(2-Iraino-3-propyl-imidazolidin~l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 253-255 liefert; dieses wird nach Beispiel 4 zum 1-Sulfanilyl-2-imiho-3-propyl-imidazolidin vom Smp, 164-166 hydrolysiert.

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d) aus 8,5 g 1-Isopropyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 nil Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-isopropyl-cyanajnid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml l-n„ Natronlauge das 4-(2-Imino-3-isopropyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)· acetanilid vom Smp„ 253-254° liefert; dieses wird nach Beispiel 5 zum l-Sulfanilyl-2-imino~3~isopropyl-imidazolidin vom Smpo 183-184 hydrolysiert;

e) aus 9»9 g 1-Isobutyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-isobutyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml l-n„ Natronlauge das 4-( 2-Imino~3-isobutyl-"imidazolidin-l-ylBUlfonyl)~ acetanilid vom Smp. 264-265 liefert; dieses wird nach Beispiel .6 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imidazolidin vom Smp. 146-147° hydrolysiert:

f) aus 9»9 g 1-sekoButyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-sek.butyl-cyanamid, welches mit 21₅4 g 4^!~Sulfamoyl~acetanilid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 4-(2-Imino~3~sek.butyl-imidazolidin~l-ylBulfonyl)-

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acetanilid vom Smp. 265-266 liefert; dieses wird nach Beispiel 7a) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin vom Smp. 173-173,5° hydrolysiert;

g) aus 11,3 g 1-Pentyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-pentyl-~cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml l-n„ Natronlauge das 4-^-Imino^-pentyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 248-250° liefert; dieses wird nach Beispiel 9b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-168 hydrolysiert;

h) aus 12,7 g 1-Hexyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-hexyl-cyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 4-(2-Imino-3-hexyl-imidazolidin-l-ylsulfοnyl)-acetanilid vom Smp. 236-238° liefert; dieses wird nach Beispiel lOa) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-hexyl-imidazolidin vom Smp. 182-183° hydrolysiert;

i) aus 11,1 g l-Gyclopentyl-aziridin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclopentylcyanamid, welches mit 21,4 g 4'-Sulfamoyl-acetanilid in 100 ml l-n_o Natronlauge das 4-(2-Imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilMvom Smp„ 261-263° liefert; dieses wird nach Beispiel lla) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smpc 192-193° hydrolysiert, und

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J) aus 12,5 g i-Cyciohexyl-aziriiin und 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-ii-eyclohexylcyanamidj welches mit 21,4 g 4'-Sulfamcyl-acetanilid in 100 ml 1-n. Katronlauge das 4-(2-Imino-3-cyclo?_iexyl-imidazolidin-l--ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp„ 283-284 liefert; dieses wird nach
Beispiel 2Lf)zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-iInidazolidin vom Smpo 178-179 hydrolysiert.

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Beispiel 26

12,5 g 1-Cyclohexyl-aziridin werden in 60 ml Dioxan gelöst und mit 10,6 g Bromcyan versetzt. In einer exothermen Reaktion entsteht das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclohexyl-cyanamid, welches in der Reaktionslösung unter Rühren zu einer Lösung von 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge gegeben
wird. Man kocht das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit
Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene
l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin schmilzt bei
178-179°.

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Beispiel 27

Analog Beispiel 26 erhält man:

a) aus 5,7 g 1-Methyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-methyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211° liefert;

b) aus 7,1 g 1-Aethyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-äthyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp. 171-172° ergibt;

c) aus 8,5 g 1-Propyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-propyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164-166° liefert;

d) aus 8,5 g 1-Isopropyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-isopropyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-isopropyl-imidazolidin vom Smp. 183-184° ergibt;;

e) aus 9»9 g 1-Butyl-aziridin mit 10,6 g Broracyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-butyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 179-181° liefert;

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f) aus 9»9 S 1-Isobutyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-BroE-äthyl)-!T-isobutyl--cyanamid, welches mit 17»2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das l-3ulfanilyl~2-imino-3-isobutyl-imidazolidin vom Smp. 146-147° ergibt;

g) aus 9»9 g 1-sekcButyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-sek.butyl-cyanamid, welches· mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-sek.butyl-imidazolidin vom Smp. 173-173,5° liefert;

h) aus 11,3 g 1-Pentyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-pentyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-iminD-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-168° ergibt; .

i) aus 12,7 g 1-Hexyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-hexyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-hexyl-imidazolidin vom Smp. 182-183° liefert;

j) aus 11,1 g 1-Cyclopentyl-aziridin mit 10,6 g Bromcyan in 60 ml Dioxan das N-(2-Brom-äthyl)-N-cyclopentyl-cyanamid, welches mit 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml 1-n. Natronlauge das l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 192-193° liefert.

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Beispiel 28

Ein Gemisch von 16,0 g N-(2-Chlor-äthyl)-lT-tert.butylcyanamid, 5,6 g Kaliumhydroxid und 17,2 g Sulfanilamid in 100 ml Diäthylenglykolmonomethyläther wird 30 Minuten in einem Bad von 160-170 erhitzt« Ansohliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und filtriert die Suspension. Der Filterruckstand wird in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit konz» Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das l-Sulfanilyl^-imino^-tert.butyl-imidazolidin vom Smp« 188-190°.

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Beispiel 29

a) 34,6 g N¹-(2-Brom-ä.thyl)-li¹-cyano-N⁴-acetylsulfanilaraid werden in 500 ml Aethanol und 7,3 g Butylamin gelöst und 17 Stunden unter Rückfluss gekocht„ Man dampft das Reaktionsgemisch, ein und nimmt den Rückstand in Chloroform und 2-n. Salzsäure auf. Der saure, wässrige Extrakt wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Rohprodukt fällt aus; es wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Aethanol und Aceton gereinigt. Das erhaltene 4'-(2-Imino-3-butyl~imidazolidinl-ylsulfonyl)-acetanilid schmizt bei 249-251°. Dieses Acetanilid wird nach Beispiel Ib) zum l-3ulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin vom Smp. 179-181 hydrolysiert.

b) Das Sulfanilamid, von welchem man ausging, kann wie folgt hergestellt werdens

Man tropft innerhalb 30 Minuten bei 0° eine Lösung von 4,3 g Aziridin in 20 ml Aether zu einer solchen von 10,6 g Bromcyan in 30 ml Aether. Die erhaltene Suspension wird im Vakuum bei einer Badtemperatur unter 40° eingedampft. Man schlämmt den Rückstand in 60 ml Wasser auf und versetzt die Suspension mit einer Lösung von 25 g N -Acetyl-sulfanilylchlorid in 190 ml Aceton. Dann tropft man 4»5 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser innerhalb 10 Minuten zu und erhitzt das resultierende Gemisch 30 Minuten am Rückfluss. Nach dem Erkalten kristallisiert das Rohprodukt aus. Es wird abfiltriert. Das Filtrat ergibt beim

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Verdünnen mit Wasser eine weitere Menge Rohprodukt, welches abgetrennt und mit der ersten Fraktion vereinigt wird. Man kristallisiert die beiden Fraktionen aus Methanol um, wonach das N -(2-Brom-äthyl)-N -cyano-N -acetyl-sulfanilamid bei 177-179° schmilzt.

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Beispiel 30

Analog Beispiel 29 erhält man ausgehend von 34,6 g N -(2-Brom-äthyl)-N -cyano-N -acetyl-sulfanilamid in 500 ml Aethanol: .

a) mit 31,0 g Methj^lamin das 4'-(2-Imino-3-niethylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 266-267°, welches nach Beispiel 2b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211 hydrolysiert wird;

" b) mit 45,Og Aethylamin das 4'-(2-Imino-3-äthyl-

imidazolidin-:l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp» 267-269 , welches nach Beispiel 3 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-imidazolidin vom Smp. 171-172° hydrolysiert wird;

c) mit 59,Og Propylamin das 4'-(2-Imino-3-propylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 253-255°, welches nach Beispiel 4 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164-166° hydrolysiert wird;

d) mit 59,Og Isopropylamin das 4'-(2-Imino-3-isopropyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanirid vom Smp_o 253-254°, welches nach Beispiel 5 zum l-Sulfanilyl^-imino^-isopropylimidazolidin vom Smp. 183-184° hydrolysiert wird;

e) mit 73,0 g Isobutylamin das 4'-(2-Imino-3-isobutylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp, 264-265°, welches nach Beispiel 6 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3^-isobutyl~imidazolidin vom Smp. 146-147° hydrolysiert wird;

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f) mit 73,0 g sek.Butylaoin das 4'-(2-Imino-3-sek.butyl-imidazolidin-1-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 265-266 , welches nach Beispiel 7 zum l-Sulfanilyl-2-imino~ 3-sek.butyl-imidazolidin vom Smp. 173-173,5 hydrolysiert wird; ·

g) mit 73,0 g tert.Butylamin das 4'-(2-Imino-3-tert_ebutyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp„ 245-247°, welches nach Beispiel 8 zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-tertobutyl-imidazolidin vom Smp„ 187-189° hydrolysiert vrird;

h) mit 87,0 g Pentylamin das 4'-(2-Imino-3-pentylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp« 248-250 , welches nach Beispiel 9b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 167-168° hydrolysiert wird;

i) mit 85,0 g Cyclopentylamin das 4'-(2-Imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-l-ylsulfonylj-acetanilid vom Smp. 261-263 , welches nach Beispiel H^ zum l~Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 192-193° hydrolysiert wird, und

j) mit 99,Og Gyclohexylamin das 4'-(2-Imino-3-cyclohexyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 283-284°, welches nach Beispiel 21$ zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 178-179 hydrolysiert wird.

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Beispiel 31

a) 37,45 g Additionssalz von N -Cyano-N -acetylsulfanilamid und N-(2-0hlor-äthyl)-tert,butylarain werden eine Stunde in einem Bad von 145 erwärmt, wobei das Salz schmilzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, verreibt die harzige Kasse mit 2-n. Salzsäure und dekantiert die Lösung vom unlöslichen Harz ab. Die Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt_s das ausgefallene Rohprodukt ab filtriert, mit V/asser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4'-(2-Imino-3-tert.butyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Srnp« 242-244°, welches nach Beispiel 8a) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3~ tert.butyl-imidazolidin vom Smp. 187-189° hydrolysiert wird.

Die Ausgangsverbindung erhält man wie folgt:

b) Zu einer Lösung von 8,6 g Dinatriumcyanamid in 100 ml Wasser gibt man portionenweise in 30 Minuten 23,3 g N-Acetylsulfanilylchlorid, das sich unter leicht exothermer Reaktion allmählich löst. Man rührt die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Natriumderivat des N -Cyano-N^-acetyl-Bulfanilamid entsteht. Anschliessend fügt man innerhalb 15 Minutea portionenweise 17,2 g N-(2-0hlar-äthyl)-tert.butylaminhydrochlorid zum Reaktionsgemisch. Nach einem Intervall von wenigen Minuten, fällt das Additionssalz von N -Cyano-N -acetylsulf anilamid und N-(2-0hlor-äthyl)-tert_abutylamin aus» Das Salz wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Isopropanol umkristallisiert, wonach es bei 122-124 schmilzt.

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Beispiel 32

Analog Beispiel 31 a) erhält man folgende Endprodukte:

a) aus dein Additionssalz von N -Cyano-N -acetyl-Bulfanilamid und N-(2-Chlor-äthyl)-methylamin das 4'-(2-Imino-3-methylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 266-267°, welches nach Beispiel 2 b) zum l-Sulfanilyl-2~imino-3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211° hydrolysiert wird;

(das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 31 b) aus N -Cyano-N -acetyl-sulfanilamidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-methylamin-hydrochlorid hergestellt);

b) aus dem Additionssalz von N -Cyano-N-acetyl-sulfanilamid und N-(2-Chlor-äthyl)-butylamin das 4'-(2-Imino-3-butyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 243-244°, welches nach Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 174-181° hydrolysiert wird;

(das verwendete AdditionBsalz wird analog Beispiel 31 b) aus N -Cyano-N -acetyl-sulfanilamidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-butylamin-hydrochlorid hergestellt)}

14

c) aus dem Additionssalz von N -Cyano-N -acetyl-sulfanilamid

und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclohexylamin das 4'-(2-Imino-3-cyclohexylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 283-284°, welches nach Beispiel 21 f) zum l-Sulfanilyl^-imino^-cyclohexylimidazolidin vom Smp. 178-179° hydrolysiert wird; (das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 31 b) aus N -Cyano-lP-acetyl-sulfanilamidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclohexylamin-hydrochlorid hergestellt);

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d) aus dem Additionssalz von N -Cyano-N -acetyl-sulfanilamid und N-(2-Chlor-äthyl)-cyclopentylamin das 4'-(2-Imino-3-cyclopentyl-imidazolidin-l-ylstilfonyl)-aGetanilid vom Smp. 261-263°, welches nach Beispiel 11 a) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclopentyl-imidazolidin vom Smp. 192-193 hydrolysiert wird;

(das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 31 "b) aus N -Cyano-N -acetyl-sulfanilamidnatrium und N-(2-0hlor-äthyl)~ cyclopentylamin hergestellt), und

> 1 4

e) aus dem Additionssalz von N -Oyano-N -acetyl-sulfanilamid

und N-(2-öhlor-äthyl)-pentylamin das 4'-(2-Imino-3-pentylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp, 248-250°» welches nach Beispiel 9 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl~imidazolidin vom Smp. 167-168° hydrolysiert wird;

(das verwendete Additionssalz wird analog Beispiel 31 b) aus N -Cyano-N -acetvl-sulfanilamidnatrium und N-(2-Chlor-äthyl)-pentylamin hergestellt).

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1912843

Beispiel 33 ' .. · ■

a) 28,0 g l-Sulfanilyl-a-imino-J-allyl-imidazolidin vom Smp. 158-160° werden in 350 ml Dioxan mit 5,0 g 5^-iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Man erhält das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-propyl-imidazolidin vom Smp. 164-166° (aus Methanol). ·

b) Die Ausgangsverbindung, das l-Sulfanilyl-2-imino-3--allyl-imidazolidin_/ erhält man analog Beispiel la - c) ausgehend vom 4'-(Aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid über die Zwischenprodukte N -(2-Allylamino-äthyl)-N -acetylsulfanilamid (Rohprodukt) und 4'-(2-Imino-3-allyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 247-249° (aus Methanol).

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Beispiel 34

Analog Beispiel 33 a) erhält nan ausgehend von 32,Og l-Sulfanilyl-2-imino-3-(3-eyelohexen-l-yl)-imidazolidin vom Smp. 172-173° das l-Sulfanilyl-^-imino^-cyclohexylimidazolidin vom Smp. 181-183 .

Ferner werden analog erhalten: das l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin vom Smp. 179-181°;

daa l-Sulfanilyl-2-imino-3-isobutyl-imida2olidin vom Smp. 146-147° und

das l-Sulfanilyl-2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom Smp. 192-193°.

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Beispiel 35

a) Eine Reaktionsmischung bestehend aus 30^8 g 1-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-butyl-guanidin vom Smp. 121 [vgl. B.δ. Boggiano et al., J.Pharm. and Pharmacol. IJ,, 567-574 (1961)], 18,8 g Aethylendibromid und. 900 ml Dioxan wird 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 120 ml 2-n. Natronlauge und extrahiert ihn mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die mit dem Lösungsmittelgemisch Methanol-Chloroform (1:4) eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch geprüft. Die gewünschte Substanz zeigt den Rf-Wert 0,6 (Silicagel, Methanol: Chloroform 1:4). Die die gewünschte Substanz in genügender Reinheit enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungemittel befreit. Das erhaltene rohe 4^l-(2-Imino-3-butyl-imidazolidinl-ylsulfonyl)-acetanilid wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 243-244°.

b) 33,8 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1 b) zu dem l-Sulfanilyl-2-imino-3-butylimidazolidin vom Smp. 179-181° hydrolysiert.

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Beispiel 36

Analog Beispiel 35 a) erhält man ausgehend von 18,8 g Aethylendibromid ϊ

a) und 27,0 g l-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-methyl-guanidin vom Smp. 24.8-249° (vgl. E. Havarth et al., J.Chem-Soc. 1147, 820-822) das 4M2-Imino-3-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-aoetanilid vom Smp. 266-267 _t das nach Beispiel 2 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3~iaethyl-imidazolidin vom Smp. 209-211° hydrolysiert wird;

to) und 32,2 g l-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-pentyl-guanidin das 4'-(2-Imino-3-pentyl-iraidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 248-250°, das nach Beispiel 9 b) zum 1-Sulfanilyl» 2-imino-3-pentyl-imidazolidin vom 8mp. 167-168° hydrolysiert wirdl

c) und 33#8 g l-(p-Acetamidophenylsulfonyl)-3-oyolohexylguanidin das 4'-{2-Iraino-3-oyolohezyl-imidazolldin-l-ylsulfonyl)· acetßnilid vom Smp. 283-284°» welöhea analog Beispiel 21 f) zum l-Sulfanilyl-2-imino*3-cyclohex:yl-imida2olidin vom Smp. 181-183° hydrolyaiert wird.

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Beiapiel 37

a) Eine Reaktionsmischung bestehend aus 28,2 g 4'~(2-Imino-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid, 14,1 g Butylbromid und 900 ml Dioxan wird 30 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 60 ml 2-n. Natronlauge und extrahiert ihn mit Chloroform. Der Chlorofonnextrakt wird an einer Silicagelsäule chromatographiert. Die mit dem Lösungsmittelgemisoh Methanol-Chloroform (1:4) eluierten Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch geprüft. Die gewünschte Substanz zeigt den Rf-Wert 0,6 (Silicagel, Methanols Ohioroform 1:4). Bie die gewünschte Substanz in genügender Reinheit enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene rohe 4'-(2-Imino-3-butyl-imidazolidin-l-ylsulfönyl)-acetanilid wird aus Aethanol umkristallisiert und schmilzt bei 243-244°.

b) Zur Verseifung werden 53,8 g des nach a) erhaltenen Acetanilids mit 100 ml 2-n. Salzsäure eine Stunde auf 80 erwärmt. Man kühlt das Reäktionsgemisch auf 20 ab und stellt es mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die ausgefallene rohe Base wird abfiltriert; mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Das erhaltene, im Vakuum getrocknete 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-imidazolidin schmilzt bei 179-181°.

c) Das unter a) benutzte Ausgangsmaterial kann auf folgende Weise hergestellt werden:

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Zu einer Lösung von 23,2 g N-Acetylsulfanilylchlorid in 250 ml Aceton werden 12,2 g ^-Amino^-imidazolin-hydrochlorid, gelöst in 100 ml Wasser, gegeben. Anschliessend wird eine Lösung von 8 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zugefügt, wobei ein dicker Kriatallbrei ausfällt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 70 . Die ausgefallenon Kristalle werden mit 3OOO ml heiSBem Wasser behandelt und von in Wasser unlöslichem 4-(2-Imidazolin-2-yl-sulfamoyl)-acetanilid (Smp. 252-253°) abfiltriert. Beim Abkühlen des Filtrates auf 0° kristallisiert das gewünschte 4'-(2-Imino~imidazolidin-l-ylsulfonyl)~acetanilid. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, Smp. 212-213°.

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Beispiel 38

a) Analog Beispiel 37 a) wird aus 28,2 g 4'-(2-Imino-imidazolidin-l-yl3ulfonyl)-acetanilid und 12,7 g Propylbromid das 4^l-(2-Imino-3-propyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 253-255° erhalten.

b) Zur Verseifung werden 32,4 g des nach a) erhaltenen Acetanilids mit 200 ml 8-n. äthanolischer Salzsäure 48 Stunden bei 20° stehengelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch

im Vakuum ein, löst den kristallinen Rückstand in Wasser und
stellt die wässrige Lösung mit 2-n. Natronlauge alkaliseh. Die anfallende, rohe Base wird abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das erhaltene l-Sulfanilyl-2-imino»3-propylimidazolidin schmilzt bei 164-166°.

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Beispiel 59

a) Analog Beispiel 37 a) wird aus 28,2 g 4^l-(2-Imlno-imidazolidin-l-ylsulfQnyl)-acetanilid und 15»5 g Pentylbromid das 4' - (2-Imino-3-pentyi-iinidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 248-250° erhalten.

b) Zu 125 g auf 40° erwärmte 50^-ige Schwefelsäure werden unter Rühren 35»2 g des nach a) erhaltenen Acetanilide gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf 50 erwärmt und an-Bchliessend unter Rühren in 750 ml Wasser gegossen, wobei das Rohprodukt als Sulfat ausfällt. Man stellt das Reaktionsgemisch mit 10-n. Katronlauge auf pH 6,3 ein, wobei bis auf geringe Verunreinigungen Lösung eintritt. Nach Zugabe von 2 g Aktivkohle wird 15 Hinuten gerührt und über Hyflo (Kieselgur) filtriert. Man stellt das FiItrat mit 10-n. Natronlauge alkalisch. Das Bohprodukt fällt aus; es wird abfiltriert, aii Wasser gewaschen, bei 90° im Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene l-Bulfanilyl-2-iaino-3-pentylimidaBolidin hat einen Schmelzpunkt von 167-168°»

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Beispiel 40

a) In Analogie zu Beispiel 37 c) hergestelltes l-(p-Nitro-phenylsulfonyl)-2-imino-imidazolidin wird analog Beispiel 37 a) mit Butylbromid alkyliert. Das nach der Chromatographie an einer Silicagelsäule erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristalliaiert. Das erhaltene, reine l-(p-Nitrophenyl3ulfonyl)~2-imino-3-butyl-imidazolidin hat einen Smp. von 98-99°.

b) 390 g der nach a) hergestellten Nitroverbindung werden in 15 liter Aethanol gelöst und in Gegenwart von Platin-Kohle (5$ Platin) mit Wasserstoff bei 20° und Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab und wäscht mit Aethanol nach. Das Piltrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einem Liter 2-n. Salzsäure versetzt und die unlöslichen Anteile abfiltriert. Man stellt das Piltrat mit 2-n. Natronlauge alkalisch. Die ausfallende kristalline Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 90 getrocknet, Das erhaltene l-Sulfanilyl^-imino^-butyl-imidazolidin schmilzt bei 179-181°.

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Beispiel 41

Analog Beispiel 37 a) wird aus 28,2 g 4'-(2-Iminoimidazolin-l-yl)-acetanilid und 14,5 g Methyljodid das 4'-(2-IminQ-3-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 266-267° erhalten, das nach Beispiel 2 b) zum l~Sulfanilyl-2-imino~3-methyl-imidazolidin vom Smp. 209-211° | hydrolysiert wird.

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Beispiel 42

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man,ausgehend von

1 4

33f9 g K -(2-Cyelohexylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid vom Smp. 135-136° (aus Essigsäureäthylester), mit 10,6 g
Bromcyan das 4'-(S-Imino-^-cyclohexyl-imidazolidin-lylsulfonyl)-acetanilid vom Sinp. 283-284 aus Methanol, von dem 36,4 g analog Beispiel 21 f) zum Endprodukt 1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-imidazolidin vom Smp. 178-179° hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 24,0 g 4'-(Aziridin-i-ylsulfonyl)-acetanilid und 100 ml Cyclohexylamin.

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Claims (6)

1. Patentansprüche

   1» Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I, ""

   — SO,

   CH.

   N-R,

   (D

   Il

   N-H

   in welcher

   \ gruppe mj.t höchstens 5 Kohlenstoffatomen» eine/

   eine Alkylv Cycloalkyl- oder öycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   und ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

   in)

   in welcher

   die unter Formel I angegebene Bedeutung hat» Wasserstoff, eine Arylmethyl-, Diarylmethyl«» oder eine Triarylmethylgruppe xnt, die Methyl- oder die

   AlIy!gruppe, einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet oder, falls Rg Wasserstoff ist, auch die freie Aminegruppe bedeutet,

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   mit einem reaktionsfähigen Cyansäurederivat umsetzt und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt' zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt .
2. 2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

   CH.,

   (III)

   in welcher

   X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe übergeführt werden kann,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

   H-N-

   (IV)

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   in welcher E, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivat einer solchen Verbindung kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe 2 in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
3. 3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

   in welcher .

   X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann,

   mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel VI,

   H IT- R₁ (VI)

   Α..

   in welcher R^ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Ueberführung des Restes X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls

   die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder or-

   909840/1747 *'

   ganischen Säure in ein Additionssalz überführt.
4. 4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasβ man einen reaktionsfähigen 3ster einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

   (VII)

   σ ξ ν

   in welcher

   X¹ einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion

   in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII,

   (VIII)

   in welcher R- die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat,

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   in welcher K. die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur ueberführung des Restes X¹ in die freie Afliinogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen i Säure in ein Additionssalz überführt.
5. 5. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch j gekennzeichnet, dass man ein Additionssalz der allgemeinen Formel IX,

   OH₂ OH

   ι χ

   H !

   X¹ einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion

   in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, und T Halogen bedeutet,

   durch Erhitzen cycllsiert, nötigenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt zur ITeberführung des Restes X* in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

   _
6. 6. Abänderung des Verfahrens gemäes Anspruch 1, dadurch

   gekennzeichnet» dasB man eine Verbindung der allgemeinen Formel X,

   (X)

   - H

   in welcher

   eine Alkenylgruppe von 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder eine öycloalkenylgruppft von 5-7 Kohlenatotffttomen und die Aminogruppe oder »inen liest bedeutet, der durch

   im

   Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe

   Übergeführt werden kann»

   unfl gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganieöhih oder organischen Säure in ein AdditioneaalB überführt»

   7» Abänderung des Verfahrens gemäas Anspruch 1, dadurch gekennreiehnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xt, ^!

   H H

   - Jr " i

   SO₂- N N-R₁ ; (XI)

   N-H

   in welcher R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat und

   X' einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann, mit einem reaktionsfähigen Diester des Aethylenglykols umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur üeberführung des Restes X' in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

   8» Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII,

   OH,,

   (in)

   in welcher

   X¹ einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet,

   mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel XIII,

   OH-R₁ (XIII)

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   in welcher

   IL eine Alkylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   umsetzt» nötigenfalls das Reaktionsprodukt aur Umwandlung der Gruppe X^f in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt,

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