DE1912849A1

DE1912849A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Info

Publication number: DE1912849A1
Application number: DE19691912849
Authority: DE
Inventors: Dietrich Dr Henri
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-03-14
Filing date: 1969-03-13
Publication date: 1969-10-02
Also published as: IL31801A; SE354070B; IL31801A0; GB1263561A; BG15572A3; BG16747A3; BG17009A3; NL6903830A; NO123805B; IE32985L; IE32985B1; DK125323C; FR2003885A1; BE729834A; DK125323B

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Holzhauer -

Patentanwälte J. R. GEIGY A. G. BASEL 2 I München 2, Bräuhaussfra&e 4/111

4-278Ο»

Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Sulfanilamids

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Sulfanilamids, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Verbindungen der allgemeinen Formel I,

(I)

in welcher

R. eine Alkyl- oder Alkenylgruppe von höchsiens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen und Rp die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-5-äthyl-, das 1-Sulfanilyl-2~imino-3-tert.butyl-4-methyl- und daa l-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.butyl-5-methyl-imida3olidin weisen bei peroraler oder parenteraler Verabreichung hypoglykämische Wirkung auf, die sie als geeignet zur Behandlung der

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Zuckerkrankheit charakterisieren. Die hypoglykämische Wirkung, wird an Standardversuchen an Warmblütern, z.S. an Kaninchen und Ratten, , nachgewiesen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann IL als niedere Alkylgruppen z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethyl-propyl-, 1,2-Dimethylpropylgruppe und als Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, die 1-, 2- oder 3-Buten-l-yl-, die 2-Methyl-propenyl-, Methallyl- oder die 3- oder 4-Penten-l-ylgruppe sein. Ferner kann R, "beispielsweise sein: als Cycloalkylgruppe die Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropyläthyl-, 3-Gyclopropyl-propyl-, Gyclobutyl-, Cyclobutylmethyl-, 2-Cyclobutyl-äthyl-, ^-Cyclobutyl-propyl-, Cyclopentyl-, 1-Methylcyclopentyl-, 2-Methyl-cyclopentyl-, ^-Methyl-cyclopentyl-, 1-Aethyl-cyclopentyl-, 2-Aethyl-cyclopentyl-, ^-Aethyl-cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, 2-Methyl-cyclopentylmethyl-, 3-Methyl-cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl-, 1-Methyl-cyclohexyl-, 2-Methyl-cyclohexyl-, 3-Methyl-cyclohexyl-, 4-Methyl-eyclohexyl-, Cyclohexylmethyl- oder die Cycloheptylgruppe und als CycIoalkenylgruppe die 2-Cyclopenten-l-yl-, 2-Methyl-2-cyclopenten-l-yl-, 3-Methyl-2-cyclopenten-1-yl-, 2-Aethyl-2-cyclopenten-l-yl-, 3-Aethyl-2-cyclopehten-1-yl-, 3-Cyclopenten-l-yl-, 2-Methyl-3-cyclopenten-l-yl-, 3-Methyl-3-cyclopenten-l-yl-, 2~Aethyl-35~cyclopenten-l-yl-, 3-Aethyl-3-cyclopenten-l-yl-, 2-Cyclohexen-l-yl-, l-Methyl-2-cyclohexen-1-yl-, 2-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-, 3-Methyl-2-cyclohexen-lyl-, 4-Methyl-2-cyclohexen-l-yl-,^-Cyclohexen-l-yl-, l-Methyl-3--cyclohexen-l-yl-, 2-Methyl-3~cyclohexen-l~yl-, 3-Methyl-3-cyclohexenl~yl-» 4-Methyl-3-c\ü3loJißxen-l-Tl-e die 2- oder 3-Cyclopenten-l-

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ORIGINAL INSPECTED

ylmethyl-, die 2-, 3- oder 4-Oyölohexen-l-ylmethyl-, 2-Gyclohepten-1-yl-, 3-Cyclohepten-l-yl- oder die 4-Cyclohepten-l-ylgruppe.

Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

R-. und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, R~ Wasserstoff, die Methyl- oder Allylgruppe oder eine

Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder eine Iriarylmethylgruppe und
X einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet oder, falls R, Wasserstoff ist, auch die freie Aminogruppe bedeutet,

mit einem reaktionsfähigen Cyansäurederivat umsetzt und eyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

R- ist als,Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethylgruppe beispielsweise die Benzyl-, Benzhydryl- bzw. die Tritylgruppe.

Als reaktionsfähige Cyansäurederivate eignen sich Halogencyane, wie Chlorcyan oder Bromcyan, oder Cyansäureester, insbesondere Cyansäurephenylester. Die Umsetzung erfolgt vor-

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zugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- öder Ab-* Wesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel Bind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Alkenole, wie Methanol oder Aethanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, niedere Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester, Carbonsäurenitrile, wie Acetonitril, oder Sulfone, wie Tetrahydro-thiophen-l^-dioxid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Als säurebindende Mittel eignen sich anorganische Basen oder SaHze, z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkali*- metallhydrogencarbonate, Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetall·* phosphate, wie die entsprechenden Natrium- oder Kaliumverbindungen. Ferner können auch Calciumcarbonate sowie Calciumphosphate und Magnesiumcarbonat eingesetzt werden.

Die anschliessende Umwandlung der Gruppe X des Reaktionsproduktes in die freie Aminogruppe, welche dieses in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wird je nach der Art der Gruppe X durch eine Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung vorgenommen.

Durch Hydrolyse in die freie Aminogruppe überführbare Reste X sind beispielsweise Acylaminoreste, wie z.B. die Acetamidogruppe. Ferner sind solch© Reste niedere Alkoxycarbonyl-

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aminoreste, wie z.B. die Aethoxycarbonylamihogruppe, Aryloxycarbonylaminoreste, wie der Phenoxycarbonylaminorest, oder Arylmethoxycarbonylaminoreste, wie der Benzyloxycarbonylaminorest, oder Reste von entsprechenden Thiokohlensäurederivaten. Weitere Beispiele sind substituierte Methylenaminoreste, wie z.B. die Benzylidenamino- oder die p-Dimethylamino-benzyliden— aminogruppe. Die Hydrolyse zur Freisetzung der Aminogruppe kann in saurem Medium, z.B. in methanolischer Salzsäure, oder in verdünnter wässriger Salzsäure oder Schwefelsäure erfolgen oder, falls X durch einen Alkoxycarbonylaminorest verkörpert ist, auch unter milden alkalischen Bedingungen, z.B. mittels 1-n. oder 2-n. Natronlauge, vorgenommen werden.

Ein Beispiel für einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Rest X ist die Nitrogruppe und Beispiele für solche Reste, die durch reduktive Spaltung zur Aminogruppe führen, sind die Phenylazo- oder p-Dimethylamino-phenylazogruppen. Die Reduktion dieser Reste kann allgemein katalytisch, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platin-Kohle, in einem inerten Lösungsmittel, wie · z.B. Aethanol, erfolgen. Neben diesen kommen auch andere übliche Reduktionsverfahren in Betracht, beispielsweise die Reduktion von. Nitrogruppen oder die reduktive Spaltung von Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure.

Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II eignen sich solche Verbindungen, deren Symbole H₁, ^₂' '^3 ^^{4 X mit}

Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I bzw. II aufgezählt sind. Solche Ausgangsstoffe sind N-(2-Amino-äthyl)-benzolsulfonamide, deren Benzolring durch den Rest X in paraStellung, deren Aminogruppe durch die Reste R, sowie R, und deren Aethylgruppe in 1- oder 2-Stellung durch die Methyl- oder Aethylgruppe substituiert ist. Eine Gruppe von solchen Verbindungen können 25.B. hergestellt werden, wenn man von einem 1-Phenylßul- Λ fonyl-2-methyl- oder l-Phenylsulfonyl-2-äthyl-asiridin aiisgeht, welches durch den Rest X substituiert ist, und das Aziridin mit einem primären oder sekundären Amin, das die Reste R-, und R enthält, umsetzt. Vertreter der genannten Aziridine sind in der Literatur beschrieben [vgl. A. Weissberger, Heterocyclic Compounds with Three- and Pour-Membered Rings, Part. One, John Wiley & Sons Inc. London (1964)]· Weitere Aziridine von diesem Typus können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt w man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, in welcher R_? die 5-Stellung einnimmt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

(III)

in welcher Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet» der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe übergeführt werden kann, 9098 4 0/174 9

-ΐ-

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

H-N-

I (IV)

σ ξ ν

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, oder mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivat einer solchen Verbindung kondensiert und cyolisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Geeignete Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivate der allgemeinen Formel IV sind Natrium-, Kalium-, Lithium- bzw. CaIciumderivate. Die Kondensation wird vorzugsweise in einer ätherartigen Flüssigkeit, z.B. in Aether, !Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol oder Aethylenglykoldimethyläther, vorgenommen.

Die Gruppe X hat die gleiche Bedeutung wie im ersten Verfahren. Ihre Umwandlung in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in einer Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann erfolgen wie dies in der Beschreibung jenes Verfahrens dargelegt ist.

Geeignete Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind z.B₉ solche Verbindungen, deren SymboleX und R₂ mit den Gruppen übereinstimmen, die änsehliessend an Formel II aufgezählt sind. Eine HerstellungBmo'glichkeit für solche Verbindungen

9 09 Mi '87 17 41 "'

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ist bereits anschliessend an das erste Verfahren erläutert worden.

Nach einem dritten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eirte Verbindung der allgemeinen Formel V,

H R₂

CK CH

ι ^l

C.

Jt

H-H

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat_r R-j' eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoff atomen oder eine

Gycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogruppe übergeführt werden kann,

reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Die Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Katalysatoren sind z.B. Edelmetallkatalysatoren, wie z.B. Palladium, welches beispielsweise auf Kqhle eingesetzt wird,und ferner Raney-Nickel. Als Lösungsmittel können z.B.

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Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, ferner Dioxan verwendet werden. Es ist vorteilhaft, die Reduktion bei normalem Druck und Raumtemperatur durchzuführen.

Die Gruppe X hat die gleiche Bedeutung wie im ersten Verfahren. Ihre Umwandlung in die freie Aminogruppe, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, kann erfolgen wie dies in der Beschreibung jenes Verfahrens dargelegt ist.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können z.B. analog zum ersten Verfahren hergestellt werden, wenn man von einem l-Phenylsulfonyl-2-methyl- oder l-Phenylsulfonyl-2-äthylaziridin ausgeht, welches im Benzolring durch den Rest X substituiert ist und dieses Aziridin mit einem Alkenyl- oder Gycloalkenyl-amin zu einem entsprechenden im Benzolring durch den Rest X substituierten N-(l-Methyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(l-Aethyl-2-alkenylamino-äthyl)-, N-(2-Methyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)- bzw. N-(2-Aethyl-2-cycloalkenylamino-äthyl)-benzolsulfonamid umsetzt und dieses mit Bromcyan kondensiert und cyclisiert.

Nach einem vierten erfindungsgemässen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel"I, indem man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel VI,

(VI) in welcher 909840/1741

X' einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel YII,

N CH

HH /
H₂H -

N CH

(VII)

in welcher R, und Rp die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünscht enf alls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

Als reaktionsfähxges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel VI eignet sich z.B. ein Halogenid, fc insbesondere ein Chlorid, oder auch ein Anhydrid der allgemeinen Formel VIa,

S0₂)₂0 (VIa)

in welcher X¹ die unter Formel VT angegebene Bedeutung hat«

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren inerten organischen Lösungsmittels in An- oder Abwesenheit von Wasser. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlen-

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wasserstoff» wie Benzol, Toluol oder Xylol:, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, und niedere Ketone,, wie Aceton oder Methyläthylketon. Es ist vorteilhaft, der Reaktionslösung ein säurebind end es Mittel zuzufügen.. Als solche eignen sich z.B. anorganische Basen oder Salze, die anschliessend an das erste Verfahren aufgezählt sind. Femer lassen sich auch organische Basen, wie z.B. Pyridim, Trimethyl- oder Triäthylamin, Ιί,Ιί-Diisapropyl-äthylamin· oder Collidin, verwenden, die im üeberschuss zugefügt, auch als Lösungsmittel eingesetzt werden können.

Der Rest X' hat als Rest, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie Aminogrup.pe übergeführt werden kann, dieselbe Bedeutung wie der Rest X des ersten Verfahrens. Die Umwandlung des Restes X¹ in die freie Amino grupp e, welche das Reaktionsprodukt in eine Verbindung der allgemeinen; Formel I überführt, kann auch vorgenommen werden wie dies für den Rest X in der Besehreibung des ersten Verfahrens dargelegt ist.

Als Ausgangsstoffe des Verfahrens können z.B. Verbindungen der allgemeinen Formel VII verwendet werden, deren Symbole R, und Rp mit den Gruppen übereinstimmen, die anschliessend an Formel I aufgezählt sind.

Bine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII sind 2-Amino-4-methyl·- sowie ^-

2-imidazoline, welche in 1-Stellung durch den Rest R-, substituiert sind. Zu den genannten l-R,-2-amino-4-methyl-2-imidazolinen gelangt man z.B. wie folgt; Man geht von 2-Chlor-propionylehlorid aus und setzt dieses Chlorid mit primären Aminen von der Formel HpU-R- zu N-R_~2~ chlor-propionamiden um; diese Amide liefern mit Benzylamin N-R-,-(2-benzylamino)-propionaraide_f welche mit Lithium-

12 ·

aluminiumhydrid" zu N -R-,-N -benzyl-l^-propandiaminen reduziert werden; die Reduktionsprodukte lassen sich mit Palladiumkohle und Wasserstoff zu den entsprechenden N-R--l,2-propandiaminen entbenzylieren, welche sich mit Bromcyan unter Ringschluss kondensieren. Homologe 1-R-,-2-amino-4-äthyl-2-imidazoline können analog hergestellt werden.ausgehend von 2-Ohlor-butyrylchlorid über die Zwischenprodukte N-R^-2-chlor-butyramide, N-R.-2-

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benzylamino-butyramide, If -R.-N -benzyl-l,2-butandiamine und N -R.-l^-butandiamine.

Eine weitere Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII sind 2-Amino-5-methyl- sowie 2-Amino-5-äthyl-2-imidazoline, welche in 1-Stellung durch

den Rest R, substituiert sind. Die genannten 1-R-,-2-amino-5~methyl-2-imidäzoline können zum Beispiel ausgehend von 2-Chlor-propionylchlorid hergestellt werden. Man setzt beispielsweise dieses Carbonsäure" Chlorid mit Benzylamin zum N-Benzyl-2-chlor-propionamid um, welches mit primären Aminen von der Formel ELN-R, N-Benzyl-2-(R,-amino)-propionamide liefert; diese Amide werden mit Lithiumalum'iniumhydrid zu N -Benzyl-N »R₁-l,2-propan.diaminen reduziert, die mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zu

N -R^.-l,2-propandiaminen entbenzyliert werden und schliesslich werden die erhaltenen Diamine mit Bromcyan kondensiert und cyclisiert.

Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünsentenfalls in ihre Salze mit anorganischen sowie organischen Säuren übergeführt. Die Herstellung dieser Salze erfolgt z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der äquivalenten Menge einer Säure in einem geeigneten wässrigorganischen oder organischen Lösungsmittel_p wie s*B. Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Chloroform oder Methylenchlorid.

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Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Verbindungen der allgemeinen Formel I deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren eingesetzt werden. Geeignete Additionssalze sind z.B. Salze mit Ohiorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure* ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure* Milchsäure_;. Oxalsäure» Bernsteinsäure, Fumarsäure_s Maleinsäure* Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenyl-P essigsäure. Mandelsäure und Embonsäure=

Die neuen Wii-kstoffe werden vorzugsweise peroral verabreichtDie täglichen Dosen bewegen sich zwischen 100 und 500 mg für erwachsene Patienten mit normalem Gewicht, Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees» Tabletten enthalten vorzugsweise 50-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes und zwar 20 bis 80$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I₀

Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff Z₀B.

k mit festen pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose» Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder -Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver? Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly—.-;., äthylenglykolen von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen., Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten kÖnnen>. oder mit einem

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,. 15 -

in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lcsungsmittelgeiüüschen gelösten Lack« Diesen Ueberzugen können Farbstoffe zugefügt werden,, Z₀B₀ zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstcffdosen.

Als weitere orale DoseneinheitsforiB eignen sich Steck-= kapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln, aus Gelatine und einem Weichmacher., wie Glycerin» Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff verzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen» wie Maisstärke., und/oder Gleitmitteln_s wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabiiisatoren_s wie Natriu2imetabisulfit (Na^S^OpJ oder Ascorbinsäure« In weienen Kapseln ist der- Wirkstoff vorzugsweise in geeigTieten Flüssigkeiten, wie flüssigen Folyäthylenglykolenr, gelöst oder suspendiert s wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können»

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern?

a) 1000 g l-SulfarAlyl^2^imino->tert.butyl-4-methyl-±Iddazol·idin werden mit 500 g Lactose und 270 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8_s0 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert» Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke_f 60>0 g Talk» 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt} die gewünschOenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g l-

methyl-imidäzolidin, 345 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 40,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10¹OOO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533.g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,Og arabischem Gummi, 25Qg Talk, 20 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 100 g l-Sulfanilyl-2-imino~4-butyl-■5-äthyl-imidazolidin mit 173,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapsein der Grosse 1.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 32,7 g N^-Cl-Methyl-a-tert.butylamino-äthyl)-

N -acetyl—sulfanilamid werden in 100 ml 2-n. Natronlauge gelöst und unter Kühlung bei 20-30° mit 10,6 g Bromcyan versetzt. Das Rohprodukt fällt gleich kristallin aus. Es wird nach 30 Minuten abgenutscht und aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 4'-(2-Imino-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidinl-ylsulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 243-244°.

b) Zu 125 g auf 40° erwärmte 50^-ige Schwefelsäure ,werden unter Rühren 35,2 g des nach a) erhaltenen Acetanilids gegeben. Man erwärmt das Gemisch 2 Stunden auf 50° und giesst die Lösung anschliessend unter Rühren zu 750 ml Wasser. Das Rohprodukt fällt als Sulfat aus. Das pH des Reaktionsgemisches wird mit 10-n. Natronlauge auf 6,3 eingestellt. Das Gemisch löst sich bis auf eine geringe Verunreinigung; es wird mit 2 g Aktivkohle 15 Minuten- gerührt und über Hyflo (gereinigte Diatomeenerde) filtriert. Man stellt das Filtrat mit 10-n. Natronlauge alkalisch. Das Rohprodukt fällt aus. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 90° getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das erhaltene 1-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidin schmilzt bei 145-146°.. .

:-'-·■- c) Man erhält die unter a) genannte Aus gangs verbindung wie folgtt Eine Lösung von 23,3 g N^-Aoetyl-sulfanilylchlorid in. 70 ml Aceton wird unter Bühren bei -10^Q bis 0° zu 5,6 g 2-Methyl-aziridin in 30 ml 4-n_o Natronlauge getropft.

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Man rührt das Reaktionsgemisch bei 0 2 Stunden weiter und giesst es anschliessend auf 400 ml Eiswasser. Die erhaltene Suspension wird abfiltriert, der Niederschlag, das rohe 4-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid, mit Wasser gewaschen und gleich weiter verarbeitet, da es leicht polymerisiert,

d) Man löst das nach c) erhaltene Acetanilid in der Kälte in 100 ml Dioxan und 15 ml Wasser und tropft zur Lösung 100 ml tert.Butylamin. Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht und das überschüssige tert.Butylamin sowie das Dioxan abdestilliert. Man kristallisiert den kristallinen Rückstand aus Essigsäureäthylester um, wonach das reine IT'-Cl-Methyl—2-tert.butylamino-äthyl)-N acetyl—sulfanilamid bei 93-95° schmilzt.

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Beispiel 2"

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 28j 5 g N -(l-Methyl-2-methylamino-'äthyl}-N--aoetyl-sulfanilamid (Rohprodukt) mit 10,6 g Bromcyan das 4'~(2-Jmino-3y5-dimethyl-iinidazolidin-l-ylsulfonyl)-aeetanilid vom Smp, 258-260 , von dem 31,0 g analog Beispiel 1 b) mit 125 g 50^-iger Schwefelsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-3,5-dimethylimidazolidin vom Smp„ 196-197° hydrolysiert werden.

b) Me Ausgangs subs tanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)>acetanilid (vgl. Beispiel 1 c) und 200 ml 33^^β6Πΐ Methylamin in Aethanol.

S0 Iimi tiu

B eis Oi el?

a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend;

29,9 g N -(l-Methyl-2-äthylamino-äthyl)-=lT-äcetyl-sulfänilamiS (Rohprodukt) mit 10,6 g Bromcyan das 4'-(2-Imino-3-äthyl-5-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom E!mp« 229-23Ö , von dem 32,4 g analog Beispiel I b) mit 125 g 50^-iger Söhwefelsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl-2-imino-3-äthyl-5-methyiimidazolidin hydrolysiert werden»

b) Die Ausgangssulastanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulforiyl)-acetanilid (vgl. Beispiel ί c) und 250 ml 2Ö?5-igem Äethylamiii in Benzol.

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Beispiel 4

a) Analog.Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 31s5 g N -(l-Kethyl-2-propylaraino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid vom Smpο 162-163 mit. 10,6 g Bromoyan das 4'-(2-Imino-3-propyl~ 5-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 254-255°> von dem 33,8 g analog Beispiel 1 b) mit 125 g 50$-iger Schwefelsäure zum Endprodukt l-

methyl-imidazolidin vom Smp« 146-148° hydrolysiert -werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel Ic) aus 25,4 g 4¹-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid (vgl. Beispiel .1 c) und 100 ml Propylamin.

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Beispiel 5

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von 32,7 g N -(l-Methyl-2-butylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid vom Smp„ 166-167° mit 10,6 g Bromcyaii das 4'-(2-Imino-3-butyl-5-methyl — imidazolidin-l-ylsulfonyl)-aeetanilid vom Smp. 243-244°, von dem 35,2 g analog Beispiel 1 b) mit 125 g 50$- iger Schwefelsäure zum Endprodukt l-9ulfanilyl-2-imino-3-butyl-5-methyl—imidazolidin vom Smp. 125-126 hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid (vgl. Beispiel Ic) und 100 ml Butylamin.

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191284t

Beispiel 6

a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von

1 , - ■ ■ : ν ■ ■ i

32,7 g N- (l-Methyl-2-s ek„ TratylaminG-äthyl) -N -acetylsulfanilamid vom Smp. 118-120 mit 10,6 g Bromcyän das 4^r -(2-ίmino-3-seko■butyl-5-methyl-i]nidazΌl·idin-l-ylsυlfΌnyl)-acetaniliö vom Smp> 242-244 , von dem 35^2 g analog Beispiel 1 b) mit 125 g 5Ö$-iger Schwefelsäure zum Endprodukt 1-Sulfanilyl-2-imino-3-sek«"butyl-5~methyi-imidazoiidi-n vom Ömp„ 194-195 hydrolysiert werden.

"b) Die Äusgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-i-yisulforiyl)-acetanilid (vgl. Beispiel 1 e} und lÖO ml sek»Butylamin.

Beispiel 7

a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von. 34,1 g N ~(l-Methyl-2-pentylamino-äthyl)-K -acetyl-sulfanilamid (Rohprodukt) mit 10,6 g Bromcyan das 4'-(2-Imino-3-pentyl-5-methyl — imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp* 228-229 ». von dem 36*4 g analog Beispiel 1 b) mit 125 g 50%-iger Schwefelsäure zum Endprodukt l-Sulfanilyl^-imino-^-pentyl-S-methylinidazolidinvom Smp. 127-128 hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25»4 g 4M2-Methyl-aziridin-l-ylsulfönyl)-acetanilid (vgl. Beispiel Ic) und 100 ml Pentylamin,,

90 9 840/1U8

_ 25 _'

Beispiel 8

a) Analog Beispiel 1 a) erhält man ausgehend von

1 4

35,1 g N -(l-Methyl-2-cyclohexylamino-äthyl)-N -acetyl-sulfanilamid (Rohprodukt) mit 10,6 g Bromcyan das 4'-(2-Imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Srap« 235-237 , von dem 37,6 g analog Beispiel Ib) mit 125 g 50^-iger Schwefelsäure zum Endprodukt■1-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin vom Smpo 217-218 hydrolysiert werden-

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid (vgl. Beispiel Ic) und 100 ml Cyclohexylamin.

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Beispiel 9

a) Analog Beispiel la) erhält man ausgehend von 3^,9 g N¹-/T-r^/iethyl-2-(3-Gyclohexen-l-ylamino)-äthyl7-N acetyl-sulfariilar:.id vom Sm^ . 139-1^1 in it 10,6 g Brorr.cyan das 4 '-/2 -Im in ο -^- (p-cyclohexen-l-yl)-5-rnethyl-iraidazolidin-lylsulfonyl7-acetanilid vom Smp. 270-271°, von dem 37Λ Ζ analog Beispiel ic) mit 125 g 50/^iger Schwefelsäure zun Endprodukt l-Sulfanilyl-2«imino-3-O-cyclohexen-1-yl)~5-niethylimidazolidin vom Smp. 203-209° hydrolysiert werden.

b) Die AusgangssuBsfcanz von a) erhält man analog Beispiel 1 c) aus 25,4 g 4^t-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid (vgl. Beispiel Ic) und 100 ml (3-Cyclohexen-l-yl)-amin.

c) Ferner wird analog Beispiel la) das 1-Sulfanilyl 2-imino-;5-tert.butyl-4-methyl-imidazolidin vom Smp. I78-I80⁰ (aus Isopropanol) und das l-Sulfanilyl-2-3Jnino-3-butyl-5'-aethylimidazolfäin vom Smp. I6I-I63⁰ hergestellt.

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Beispiel 3-0 ·

a) Analog Beispiel Z a) erhält man ausgehend von 32,7g N¹-(l-Methyl-2-tert.butylamino-äthyl)-N⁴~acetylsulfanilamid vom Smp. 93-95 (aus Essigsäureäthylester) mit 6,5 g Chlorcyan oder mit 11,9 g Phenyleyanat anstelle von Bromcyan das 4'-(2-Imino-3-tert.butyl~5-methyl-imidazQlidin-l-ylsul fonyl)-acetanilind vom Smp« 243-244 (aus ^^-Dimethylformamid), von dem 35,2 nach Beispiel 1 b) zum Endprodukt 1-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.butyl-5-methyl-^iiaidaaolidin vom Sjap. 145-146 (aus Essigsäureäthylester) hydrolysiert werden.

b) Die Ausgangssubstanz von a) erhält man nach Beispiel 1 c - d) aus 24,0 g 4^l-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid und 100 ml tert« Butylamin» .

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Beispiel II · '

Eine Lösung von 14,6 gtert, Butylamin in 100 ml abs. Aether wird unter Rühren bei -10° bis-5° innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 10,6 g Bromcyan in 50 ml abs. Aether versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten weiter und filtriert das ausgefallene tert. Butylamin-hydrcbromid. ab* Man versetzt das FiItrat, in welchem das erhaltene tert.Butylcyanamid gelöst ist, unter weiterer Kühlung mit einer Suspension von 2,8 g Katriumhydrid in 40 ml abs. Aether. Man rührt die Suspension, welche weiter auf dieselbe Temperatur gekühlt wird, noch 30 Minuten und fügt dann zum entstandenen, suspendierten Natriumderivat des tert* Butylcyanamids 25,4 g 4'-(2-Methylaziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid zu. Man erwärmt das Gemisch auf Raumtemperatur und rührt 15 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch langsam mit 2-n. Salzsäure und trennt die beiden entstandenen Riasen. Die saure, wässrige Phase wird zweimal mit Aether gewaschen, mit Aktivkohle gereinigt, filtriert und bei 0° mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man filtriert das ausgefallene 4'--(2-Imino-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid ab und kristallisiert es aus Chloroform-Aethanol um, wonach es bei 238-240° schmilzt.

Da3 erhaltene Acetanilid wird nach Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanily 1-2-^^0-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidin vom Smp. 145-146° hydrolysiert.

909840/17ii

Beispiel 12

Analog Beispiel 11 erhält man:

a) aus 14,6 g Butylamin, in 100,ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Butylcyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid . in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 25,4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-l-ylsuifonyl)-ac etanilid das 4'-(2-Imino-3-butyl-5-methyl-imidazolidin-lylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 243-244 » welches analog Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-^-imino^-butyl-^-methylimidazolidin vom Smp. 125-126° hydrolysiert wird;

b) aus 17,4 g Pentylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Pentylcyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 25,4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-> acetanilid das 4'-(2-Imino-3-pentyl-5-methyl-imidazolidin-lylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 228-229°, welches analog Beispiel Ib) zum 1-i

imidazolidin vom Smp. 127-128° hydrolysiert wird.;

c) aus 19,6 g 3-Cyclohexen-l-ylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das (3-öyclohexen-l-yl)-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether iu das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 25,4 g 4'-(2-Methylaziridin-1-ylsulfonyl)-acetanilid das 4^l-[2-Imino-3-(3-cyclohexenl-yl)-5-methyl-imidazolidin~l-ylsuifοnyl]-aeetanilid vom Smp. 270-271°, welches analog Beispiel 1 b) zum 1-Sulfanilyl-2-imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-5-"methyl-imidazolidin vom Smp.

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208-209° hydrolysiert wirdjf . . !

d) aus 19*8 g Cyclohexylamin in 100 ml Aether mit" 10,6 g Bromcyan das Cyclohexyl-cyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat überge- " führt wird; dieses liefert mit 25,4 g 4¹-(2-Methyl-asiridinl-ylsulfonyl)-acetanilid das 4 '- (2-Iniino-3-cyclohexyl-5-iiiethylimidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 235-237°, welches analog Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-cyclohexyl-5-methyl-imidazolidin vcm Smp. 217-218 hydrolysiert wird.

e) aus l4,6 g sek.Butylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Butylcyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 40 ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 25₅4 g 4'-(2-Methyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid das 4 ^f- (2-IminG-j3-sek.butyl-5-methyl-iinidazolidinl-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 242-244 , welches analog Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-sek.butyl-5-methylimidazolidin vom Smp. 194-195° hydrolysiert wird, und '

f) aus 14,6 g Butylamin in 100 ml Aether mit 10,6 g Bromcyan das Butylcyanamid, welches mit 2,8 g Natriumhydrid in 4o ml Aether in das Natriumderivat übergeführt wird; dieses liefert mit 26,8 g 4^l-(2~Aethyl-aziridin-l-ylsulfonyl)-acetanilid das 4'-(2-lmino-3-butyl-5-äthyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl )-aeetanilid (Rohprodukt) vom Smp. 107-111 , welches analog Beispiel 1 b) zum l-Sulfanilyl^-iminoO-butyl^-äthyl-imidazolidin vom Smp. I6l-l6j5° hydrolysiert wird;

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Beispiel 13

33,5g 1-Sulf anilyl~2--imino-3-(3-cyclohexen-l-yl)-5-methyl-imidazolidin werden in 350 ml Dioxan mit 5»0 g 5#-iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnähme beendet ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält das 1-Sulfanilyl~2-imino-3-cyclohexyl-5-methyl~ imidazolidin vom Smp. 217-218 (aus Methanol).

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Beispiel 14

a) 31»0 g rohes N -tert.Butyl-l^-propandiamindihydrobromid werden, mit einer Lösung von, 13,2 g Bromcyan in 220 ml Aether versetzt. Man fügt zu diesem Gemisch innerhalb 5 Minuten portionenweise eine Lösung von 11,4 g Natriumcarbonat in 88 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 2 Tage stehengelassen. Man trennt die wässrige Schicht, welche das l-tert.Butyl^-amino^-methyl-2-imidazolin enthält, von der Aetherlö'sung und verdünnt die wässrige Phase mit V/asser, um das ausgefallene Natriumbromid zu lösen.-Man versetzt die wässrige Lösung mit einer solchen von 23 »8 g IT-Ac etyl-sulf anilylchlo rid in 220 ml Aceton und ferner mit einer Lösung von 8,8 g Natriumhydroxid in 44 ml Wasser. Anschliessend wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert und aus Ohloroform-Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 4 * -(2-Imino-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidin-1-ylsulfonyl) · acetanilid vom Smp. 238-240°,

,"-':--: --■:'.".;)?)- 35,2 g des nach a) erhaltenen Acetanilide werden in 180 ml 8-n. äthanolischer Salzsäure gelöst und diese Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft das Reaktionsgemisch ein und löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung wird abfiltriert und mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Methanol umkristallisiert, wonach das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-tert.butyl-5-methyl-imidazolidin

bei 145-146° schmilzt,

909840/17^e

Das Ausgangsprodukt von a) lässt sich wie folgt herstellen:

c) 16,35 g N-tert.Butyl-2-chlor-propionamid [vgl. J.Am.Chem.Soc. 78, 6124 (1956)] und 25,0 g Benzylamin werden 3,5 Stunden auf eine Badtemperatur von 150-170° erhitzt. Au3 der Lösung, die zunächst homogen ist, fallen Kristalle aus. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab und fügt 150 ml 2-n. Natronlauge und Chloroform zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man destilliert den Rückstand. Nach einem Vorlauf von Benzylamin erhält man das N-tert.Butyl—2-benzylamino —-propionamid vom Kp. 123-125°/O,O3 Torr. Das Hydrochlorid schmilzt bei 158-162°.

d) Zu einer Suspension von 9,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 23,4 g des nach c) erhaltenen Amids in 80 ml abs. Tetrahydrofuran. Dann wird die Suspension 38 Stunden unter Rückfluss gekocht. Sie wird zunächst himbeerrot und im Verlauf von 30 Minuten wieder grau. Man kühlt das Reaktionsgemisch ab, zerstört das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid unter Kühlung mit Essigsäureäthylester, anschliessend mit Wasser und mit Methanol und dampft die Suspension ein. Der graue Rückstand wird zweimal mit kochendem Chloroform während 30 Minuten extrahiert und filtriert. Man trocknet die vereinigten Chloroformlösungen über Natriumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende OeI wird destilliert. Das lr-tert.Butyl-N²-benzyl-l,2-propandiamin destilliert bei 72-86°/0,005 Torr.

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' - 34 -

191284%

e) 22,0 g des nach d) erhaltenen Amins in 440 ml destilliertem Aethanol werden mit 34,0 g 48J»-igem reinem Bromwasserstoff und 8,8 g 5f°-±ger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nachdem 95$ der berechneten Menge Wasserstoff aufgenommen sind, fügt man noch 8,8 g 5?S-ige Palladiumkohle zu und hydriert weiter. Nach 17 Stunden hat das Reaktionsgemisch 98$ der berechneten · Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den·Katalysator ab, wäscht mit Aethanol nach und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand, das F^-tert.Butyl-l^-propandiamin-dihydro— bromid wird als Rohprodukt eingesetzt.

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Beispiel_ 15 : :^:.

a) Analog Beispiel 14 a-b) erhält" man folgendes Endprodukt:

Aus N -Butyl-1,2-propandiamin und Bromcyan das l-Butyl-2-amino-4-methyl-2-imida,zolidin-hydrobromid (Rohprodukt), welches mit N-Acetyl-sulfanilylchlorid das 4'-(2-Imino-3-buty3.-5-methyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid vom Smp. 243-244° liefert, dessen-Hydrolyse das 1-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-5~inethyl-imidazOlidin vom Smp. 125-126 ergibt.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt leqjha^en:. „;_:, ■■ ^_,

b) Man tropft unter guter Eiskühlung innerhalb

30 Minuten 12,7 g 2-Ghlor-propionylchloridΛϊη-20-At Öhloroform zu einer Lösung von 16,-1 g Butylamin in 50 ml GhIo röf ο im ^ Die erhaltene Lösung wird 15 Stunden bei RaumtempeMtur-stehengelassen, dann mehrmals mit Wasser gewaöchenninäMäi-e -organische ■Phase -abgetrennt. Ma.fi trocknet die organische -Pßise ¹Uber- ■ Natriumsulfat" und' dampft sie ein. Zurück blefbl-d'as-'röne H-Butyl^-2-chlor-propionamid.

c) Analog Beispiel 14 c-e) erhält man ausgehend vom rohen Amid von b) über die Zwischenprodukte N-Butyl-2-benzylamino-propionamid vom Kp. 151-154°/O,OO5 Torr und N -Butyl-N benzyl-1,2-propandiamin vom Kp. 98-104°/0,04 Torr das 1,2-propandiamin.

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Beispiel 16

a) Analog Beispiel 14 a-b) erhält man folgendes Endprodukt:

Aus IT -Butyl-1,2-butandiamin (Rohprodukt) mit

Bromcyan das l-Butyl-2-amino-4-athyl-2-im.idasolin-dihydrobrora.id (Rohprodukt), welches mit N-Acetyl-sulfanilylchlorid das 4'-(2-Imino-3-butyl"5-äthyl-imidazolidin-l-ylsulfonyl)-acetanilid (Rohprodukt) vom Smp. 107-111 liefert, welches zum l-Sulfanilyl-2-imino-3-butyl-5-äthyl-imidazolidin vom Smp. 161-163 hydrolysiert wird.

Die Ausgangsverbindung von a) wird wie folgt hergestellt:

b) Analog Beispiele 15 b) und 14 c-e) erhält man ausgehend von 2-Chlor-butyrylchlorid über die Zwischenprodukte N-Butyl-2-chlor-butyrainid (Rohprodukt), N-Butyl-2-benzylaminobutyramid (Rohprodukt) und N -Butyl-N -benzyl-1,2-butandiamin (Rohprodukt) das N-Butyl-1,2-butandiamin.

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Beispiel 17

a) 23,6 g (0,1 Mol) l-tert.Butyl-2-aniino-5-methyl-2-imidazolin-hydrobroraid werden.in 100 ml Wasser gelöst lind mit 21,8 g (0,1 Mol) N-Acetyl-sulfanilylchlorid in 200 ml Aceton versetzt. Dann tropft man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 10,0 g Natriiunhydroxid in 40 ml Wasser zu und kocht die erhaltene Suspension 45 Minuten unter Rückfluss, Dann kühlt man das Reaktionsgemisch und dampft das Aceton im Vakuum ab. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und nimmt das ausgefallene OeI in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Das erhaltene 4'-(2-Imino-3-tert.butyl-4-methyl-imidazolidin-l-yl)-acetanilid schmilzt bei 178-180

b) Das nach a) erhaltene Reaktionsprodukt wird analog Beispiel 14 b) zum l-Sulfanil^-imino^-tert.butyl-4-methyl-imidazolidin vom Smp. 178-180 (aus Isopropanol) hydrolysiert.·

Die Ausgangsverbindung, das.l-tert.Butyl-2-imino-5-methyl-2-imidazolidin, kann wie folgt hergestellt werden:

c) 12,7 g 2-Chlor-propio}>ylchlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst. Man tropft die Lösung innerhalb 45 Minuten zu einer lösung von 22 g Benzylamin in 70 ml Ohioroform, rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur

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und fügt dann V/asser zu. Das Benzylamin löst sich. Man trennt die Chloroformlösung ab und wäscht sie mit Wasser. Die wässrige Phase wird einmal mit Wasser gewaschen und diese wässrige Phase mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über Natriumsiilfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid-Cyclohexan, wonach das F-Benzyl-2-chlor-propionamid bei 74-76° schmilzt.

d) 19,75 g des nach c) erhaltenen Amids werden in 20 g tert.Butylamin gelöst und die erhaltene Lösung im Autoklav 3,5 Stunden auf 150 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Aether und Wasser verdünnt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mehrmals mit 6-n. Salzsäure. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und unter Kühlung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das OeI, welches ausfällt, wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende N-Benzyl-2-tert.butylamino-propionamid wird

im Hochvakuum destilliert, Kp. 119-12O°/O,O1 Torr.

e) 23,4 g des nach d) erhaltenen Amids, werden. in 50 ml abs. Tetrahydrofuran gelöst. Man tropft die Lösung innerhalb 30 Minuten unter Kühlung zu einer Suspension von 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 170 ml abs. Tetrahydrofuran und kocht die Suspension 39 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 9 ml Wasser, 18 ml wässriger

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15/5-iger Natriuiohydroxidlösung und 27 ml Wasser tropfenweise versetzt. Man filtriert vom entstandenen Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rüek-

1 2

stand unter Hochvakuum. Das entstandene N -Benzyl-N -tert.butyl-1,2-propandiarnin siedet bei 74-80°/0,01 Torr.

f) 22 g des nach e) erhaltenen Diamins werden in 220 ml Aethanol gelöst. Zur Lösung fügt man 34 g reine konz. Bromwasserstoffsäure und 5 g 5%-ige Palladiumkohle. Man hydriert das Gemisch mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Während der Hydrierung fügt man zweimal je 3 g Palladiumkohle zu. Nach die Wasserstoff auf nähme beendet ist, filtriert man vom Katalysator ab und dampft das

Filtrat im Vakuum ein. Das erhaltene, rohe ölige N -tert.Butyl-1,2-propandiamin-hydrobromid wird mit 12,7 g Bromcyan in 150 ml Aether versetzt. Zu der erhaltenen Suspension fügt man innerhalb 15 Minuten tropfenweise eine Lösung von 11 g Natriumcarbonat in 50 ml Wasser. Das OeI löst sich unter Bildung von Kohlendioxid. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase, welche das rohe l-tert.Butyl-2-amino-5-methyl-2-imidazolin enthält, wird in a) eingesetzt.

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Claims

Patentansprüche ·

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten

des Sulfanilamids der allgemeinen Formel I,

H R,

Γ
\ II. CH CH- N - I i SO₂ II

(I)

in welcher .

R- eine Alkyl- oder Alkenylgruppe von höchstens 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe von höchstens 7 Kohlenstoffatomen und

Rp die Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet,.

und.ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der

allgemeinen Formel II,

(II)

in welcher

und R₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasserstoff, die Methyl- oder Allylgruppe oder eine Arylmethyl-, Diarylmethyl- oder eine Triarylmethyl-* gruppe und

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X einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die freie

Aminogruppe überführbaren. Rest bedeutet oder, falls R, Wasserstoff ist, auch die freie Aminogruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Gyansäurederivat umsetzt und cyclisiert, nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III,

.OH - R₀

/W ' ²

(III)

in welcher R2 die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat und
X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe übergeführt

werden kann,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher R, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Be deutung hat, oder mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallderivat einer solchen Verbindung kondensiert und cyclisiert,

nötigenfalls das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Amincgruppe hydrolysiert oder reduziert und gegebenenfalls die erhaltene.Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

3. Abänderung des Verfahrens geiaäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V,

(V)

in welcher R_? die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hat,
R ' eine Alkenylgruppe von 3-5 Kohlenstoffatomen oder eine

Cycloalkenylgruppe von 5-7 Kohlenstoffatomen und X die Aminogruppe oder einen Rest bedeutet, der durch Hydrolyse oder Reduktion-in die freie Aminogruppe über-

■ ■ .

geführt werden kann,

reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt, I

. 4· Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch l_f dadurch

■ ■' ■' ■ ■ ■ - " vf

gekennzeichnet, daaa man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel VI, "

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in welcher

X' einen. Rest bedeutet, der durch Hydrolyse, Reduktion oder reduktive Spaltung in eine Aminogruppe übergeführt werden kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

•^CH R R

(VII)

H .CH

in welcher R, und R_? die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, das Reaktionsprodukt zur Umwandlung der Gruppe X in die freie Aminogruppe hydrolysiert oder reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R, und R₂ die dort angegebene Bedeutung haben, und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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