Verfahren zur Herstellung von Diazepinderivaten Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls in den Benzolringen substituierten Diazepinderivaten der Formel
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worin eines der beiden R Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit höchstens 5 C-Atomen oder eine gege benenfalls substituierte Aralkylgruppe, das andere R einen basischen Rest -X-Y darstellt,
wobei X eine normale oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 5 C-Atomen und Y eine diallcylierte Aminagruppe, beispielsweise eine Dimethylamino- oder Diäthyl'aminogruppe, oder eine .gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende cyclische Alkylen- iminogruppe, z.
B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Methyl-piperazinogruppe, be deuten, und von quate:rnären Ammoniumderivaten der genannten Verbindungen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, wenn man die Oxogruppe von in den Ben- zolringen gegebenenfalls substituierten Diazepinderi- vaten der Formel
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oder von quaternären Ammoniumderivaten solcher Diazepinderivate reduziert.
Das Reduktionsprodukt kann ;gegebenenfalls in das quaternäre Ammonium derivat übergeführt werden, beispielsweise durch Be- handeln mit Dialkylsulfaten, Alkylhalogeniden oder Sulfonsäurealkylestem. Als Substituenten in den Benzolringen können z. B. Halogenatome oder 1 bis 3 C-Atome enthaltende Alkyl-, Alkoxy- oder Alkyl- mercaptogruppen auftreten.
Die Reduktion der Oxo- gruppe kann in der für die Reduktion einer Amid- gruppierung üblichen Weise z. B. mit Metallhydriden, mit Wasserstoff katalytisch, z. B. in Gegenwart von Kupferchromitkatalysator, oder auch elektrolytisch durchgeführt werden. Vorzugsweise wird mit Lithium- aluminiumhydrid gearbeitet.
Soweit eines der beiden R Wasserstoff ist, kann die reduzierte Verbindung nachträglich alkyliert, aralkyliert oder acyliert werden, beispielsweise indem man sie nach vorausgegangener Metallisierung mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 5 C-Atomen, einem gegebenenfalls substituierten Aralkylhalogenid oder einem Carbonsäurehalogenid behandelt.
Die Verbindungen entsprechend Formel I bzw. deren quaternäre Ammoniumderivate können sowohl in Form der freien Basen als auch in Form ihrer Salze mit geeigneten Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluol- sulfonsäure, gewonnen werden.
Die Ausgangssubstanzen (II), in denen sich der basische Rest in 10-Stellung befindet, können z. B. hergestellt werden, indem man das entsprechende 10-unsubstituierte Diazepinderivat nach vorangegan gener Metallisierung mit einem Ester eines tertiären Aminoalkanols der Formel Z -X-Y, worin Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, behandelt. Ausgangssubstanzen, in denen sieh der basische Rest in 5-Stellung befindet, erhält man z. B.
durch Cyclisierung von N(-X-Y)-2-Amino-diphenyl- amin-2'-carbonsäure oder Alkyleste.rn davon.
Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Sub stanzen sind neue Verbindungen, welche als Wirk stoffe in Arzneimitteln Verwendung finden können. <I>Beispiel 1</I> Zu 2;0 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml abso lutem Tetrahydrofu:ran gab man innert 20 Minuten unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,6 g 10-(/)-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in 30 ml Tetrahydrofuran. Darauf erhitzte man 3 Stunden lang unter Rückfluss,
zerstörte überschüs siges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester und brachte das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne. Man verteilte den Rückstand zwischen Wasser und Äther, trennte anorganische Hydroxyde durch Filtrieren ab und extrahierte die organische Base mit Essigsäure aus dem Filtrat.
Durch Aus fällen der Base mit Ammoniak, Aufnehmen in Äther und Aufarbeiten der ätherischen Lösung erhielt man 3,76 g (86 % der Theorie) 10-((3-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b;e] [1,4]diazepin in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 166 bis 168 C/0,05 Torr.
Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit Maleinsäure umsetzt, kann man aus Aceton; Essigester 1 : 3 das Maleat in Form von derben Kri stallen mit dem Schmelzpunkt 100 C erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhält man aus 5,8 g 5-Methyl-10-(/-dimethylamino-äthyl)-10,1 l. dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 4,47 g (81% der Theorie) 5-Methyl-10-(jj-dimethylamino-äthyl)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,
4]diazepin vom Siedepunkt 155-160" C%0;07 Torr. Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit Maleinsäure umsetzt, kann man aus Ace.ton/Äther 1 : 3 das Maleat mit dem Schmelzpunkt 149-151 C erhalten.
<I>Beispiel 3</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 7,74 g 10-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und einer Auf- schlämmung von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 6;05 g (8211/o der Theorie) 10-(;
-Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt 160 C/0,05 Torr.
<I>Beispiel 4</I> Entsprechend Beispiel 1 erhielt man aus 6,37 g 5-Methyl-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 2,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 4,63 g (76 % der Theorie) 5-Methyl-10-(;
,-dimethylamino-propyl)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines stark viskosen Öls vom Siedepunkt 162 C/0,05 Torr.
Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit Maleinsäure umsetzt, kann man aus Methanol/ Äther 1:4 das Maleat in Form von gelblichen Prismen vom Schmelzpunkt 145-148 C erhalten. <I>Beispiel S</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus<B>10,58</B> g 8-Chlor-10-(/-dimethylamino-äthyl)-10,11- dihydro-11-öxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 4,5g Lithiumaluminiurn hydrid in 50 ml Tetrahydrofuran 7,25 g (73 Oh, der Theorie)
8-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)-10,11- dihydro-5H-.dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines stark viskosen, gelblichen Öls vom Siedepunkt 176 C%0,01 Torr.
<I>Beispiel 6</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man aus 6,37 g 8-Chlor-10-(y-dimethylamino-.propyl)-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin, gelöst in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran, und einer Aufschlämmung von 3;0 g Lithiumaluminium- hydrid in 40 ml Tetrahydrofuran 4,71 g (77 -%:
der Theorie) 8-Chlor-10-(y-dimethylamino-propyl)-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 185 bis 187 C10,05 Torr. Indem man die so erhaltene Base in Methanol mit Salzsäure umsetzt, kann man aus Aceton, der eine Spur Methanol enthielt, und Äther im Verhältnis 1:3 das Hydrochlorid mit dem Schmelzpunkt 101-107 C erhalten.
<I>Beispiel 7</I> Zu 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran liess man unter Rühren innert 20 Minuten eine Lösung von 3,97 g 5-(/:-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in 60 ml Tetrahydrofuran zutropfen. Unter Rühren wurde dann 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt, worauf man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester zerstörte und das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne brachte. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äther verteilt.
Nach Abtrennen von anorganischen Hydroxyden durch Filtrieren wurde das basische Produkt durch Extraktion mit Essigsäure, Fällung mit Ammoniak und Extraktion der freien Base mit Äther isoliert. Man erhielt 3,4 g (90 /o der Theorie) 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines gelblichen Öls vom Siedepunkt 162 bis 164 C/0,03 Torr. Dieser kann durch Umsetzen mit Acetanhydrid in das 10-Acetyl-Derivat vom Schmelzpunkt 113-114 C (Äther/Petroläther) über führt werden.
<I>Beispiel 8</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 1 erhielt man unter Verwendung einer Lösung von 3,0 g 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran und einer Auf- schlämmung von 1,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran 2,15 g (75 oio der Theorie) 5-(y -Dimethylamino-propyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin in Form von grünlichen,
glänzenden Körnern vom Schmelzpunkt 99-101 C (au.s Äther/Petroläther 1:4). <I>Beispiel 9</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 8,8 g 5-(ss-Dimethylamino-ätiiyl)-7-chlor-10,11-dihydro- 11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin 6,2 g 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-chlor-10,11- dihydro-5H-.dibenzo[b,e][1,4]diazepin in Form von Prismen mit dem Schmelzpunkt 114 bis 116 C (aus Äther/Petroläther).
<I>Beispiel 10</I> Bei gleichem Vorgehen wie-in Beispiel 7 erhielt man aus 9,0<B>g</B> 5-(y-Dimethylamino-propyl)-7-chlor-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin 6,1 g 5-(y-Dimethylamino-propyl)-7-chlor-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form von blassgelben Körnern mit dem Schmelz punkt 114-116 C (aus Äther,/Petroläther).
<I>Beispiel 11</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 8,5 g 5-(/3-Dimethylamino-äthyl)-10-methyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin 6,6 b 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10-methyl-10,11- dihydro-5H-di@benzo[b;
e] [1,4]d'iazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 165-l67 C/0,02 Torr. Das aus äquimolaren Mengen dieser Base sowie säurefreiem Dimethylsulfat in benzolischer Lösung zunächst ölig ausgefallene Methosulfat konnte durch Behandlung mit Aceton kristallin erhalten werden, Schmelzpunkt 177-182 C.
<I>Beispiel 12</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 15,47 g 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin 11,23 g 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-methyl-10,11- dihydro-5H-di@benzo[b;
e] [1,4]diazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 164-165 C/0,01 Torr. <I>Beispiel 13</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 10,02 .g 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10=benzyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin 7,87 .g 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-10-benzyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin als dickes Öl vom Siedepunkt 212-214 C/0,08 Torr.
In gleicher Weise wie unter Beispiel 11 wurde das Methosulfat hergestellt, welches aus Aceton mit dem Schmelzpunkt 138-143 C zur Kristallisation gebracht werden konnte. <I>Beispiel 14</I> Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 7 erhielt man aus 8,65 g 5-(y-Ddmethylamino-propyl)-10-benzyl-10,11- dihydro-11-oxo-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin 6,7 g 5-(y-Dimethylamino-propyl)-10-benzyl-10,11- dihydro-5H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin in Form eines dicken Öls vom Siedepunkt 207 C/ 0,01 Torr.,
welches beim Stehen kristallin erstarrte, Schmelzpunkt 45-47 C (aus kaltem Petroläther).
Bei gleichem Vorgehen wie in den vorausgehen den Beispielen erhielt man ferner die in der nach folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen.
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Beispiel <SEP> Produkt <SEP> Physikalische <SEP> Konstanten
<tb> 15 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-8-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 75-78 <SEP> C
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 16 <SEP> 5-(ssDimethylamino-äthyl)-8-chlor- <SEP> Smp. <SEP> 107-l09 <SEP> C
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> 17 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-methoxy- <SEP> Sdp. <SEP> 162-164 <SEP> C/0,03 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;e][1,4]diazepin
<tb> 18 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Sdp. <SEP> 161 <SEP> C/0,05 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;
e][1,4]diazepin
<tb> 19 <SEP> 5-(ss-Pyrrolidino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 130-148 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb> 20 <SEP> 5-(ss-Morpholino-äthyl)-7-chlor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 170-173 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin-Maleat
<tb> 21 <SEP> 5-[ss-(N'-Methyl-pipe@razino)-äthyl']-7-chdor-10-methyl- <SEP> Smp. <SEP> 194-197 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H,dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin=Dimaleat
<tb> 22 <SEP> 2-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp. <SEP> 175-l77 <SEP> C/0,1 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb> 23 <SEP> 7-Chlor-10-(ss-piperidino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 108-109 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Petroläther)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b;
e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb> 24 <SEP> 5-Methyl-7-chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 140-142 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb> 25 <SEP> 5-Methyl-7-methylthio-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 134-137 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Ac/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb> 26 <SEP> 5,8-Dimethyl-l0-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Smp. <SEP> 159-162 <SEP> C <SEP> (aus <SEP> Me/Ae)
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin-Maleat
<tb> 27 <SEP> 8 <SEP> Methoxy-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp. <SEP> 180-181 <SEP> C/0,05 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [ <SEP> 1,4]diazepin
<tb> 28 <SEP> 5-Methyl-8-methoxy-10-(ss-dimethylamino-äthyl)- <SEP> Sdp.
<SEP> 170-175 ' <SEP> C/0,01 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb> 29 <SEP> 7-Chlor-10-(ss-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- <SEP> Smp. <SEP> 86-88 <SEP> C
<tb> 5H-dibenzo[b,e] <SEP> [1,4]diazepin
<tb> 30 <SEP> 5-(ss-Dimethylamino-äthyl)-7-methylthio- <SEP> Sdp. <SEP> 193-l96 <SEP> C/0,04 <SEP> Torr.
<tb> 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
<tb> Me <SEP> = <SEP> Methanol <SEP> Ae <SEP> = <SEP> Äther <SEP> Ac <SEP> = <SEP> Aceton