AT269149B

AT269149B - Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen und von deren Salzen

Info

Publication number: AT269149B
Application number: AT267467A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1966-03-18
Filing date: 1967-03-20
Publication date: 1969-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6, U-Dihydro-dibenZ- [b, e]-oxepin- bzw.-thiepin-11-onen und von deren Salzen
EMI1.1

Basisch substituierte Oxime von 6, ll-Dihydro-dibenz- [b, e]-oxepin- bzw.-thiepin-11-onen sind bisher nicht bekannt geworden.
EMI1.2
1l-Dihydro-dibenz-[b, e]-oxepin-bzw.-thiepin-11-onen der allgemeinen Formel I :
EMI1.3
in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, R1 Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder eine Alkoxy-Gruppe, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-6 C-Atomen und Ru und Ra Wasserstoff und/oder Alkylgruppen und/oder Aralkylgruppen bedeuten, wobei zwei Alkylgruppen auch ringförmig direkt über ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können, und ein die Alkylgruppen verbindendes Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls veresterte Hydroxyalkylgruppe trägt, dadurch erhält, dass man Oxepinone bzw.

Thiepinone der allgemeinen Formel II :
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in der X und R die oben genannte Bedeutung haben, mit Hydroxylamin bzw. einem Salz davon in die Oxime der allgemeinen Formel III :
EMI2.1
in der X und R die anfangs angegebene Bedeutung haben, überführt und diese Oxime der Formel III anschliessend mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxy-alkylaminen der allgemeinen Formel IV :
Z--A-NR2R3 , (IV) in der A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, z. B. ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, bedeutet, umsetzt.

Das Gelingen des erfindungsgemässen Verfahrens muss als überraschend bezeichnet werden, denn nach einer Veröffentlichung in der Zeitschrift "Angewandte Chemie", 74,31 (1962) sollen sich 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- und -thiepin-11-one nicht mit Ketonreagentien umsetzen lassen.

Die Oxepinon-oxime bzw. Thiepinon-oxime der Formel III werden vorzugsweise durch Umsetzung der Oxepinone bzw. Thiepinone der Formel II mit einem Überschuss an Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin hergestellt. Man erhitzt dazu mehrere Stunden zum Sieden, kann aber auch bei höheren Temperaturen im Druckgefäss arbeiten. Die basische Alkylierung der Oxime der Formel III mit den reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkylaminen der Formel IV kann u. a. in Wasser, in Alkoholen wie z. B. Äthanol oder Isopropanol, in aliphatischen Ketonen wie Aceton oder Methyläthyl-keton, in aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, in aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern sowie in Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die Oxime der Formel III werden dazu vorher mit Alkaliamid, Alkalihydrid, Alkalihydroxyd, Alkalialkoholat oder Alkalicarbonat in ihre Alkalisalze übergeführt.

Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Siedetemperatur der Lösungsmittel vorgenommen.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung von pharmakologisch verträglichen Salzen der basisch substituierten Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen der Formel I mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, z. B. Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen bemerkenswerte pharmakodynamische Eigenschaften und können therapeutisch bei allen Formen des manisch-depressiven Irreseins sowie bei neurotischen Depressionszuständen und solchen, die auf Erschöpfung zurückzuführen sind, angewendet werden.

Beispiell: 10,5 g (0,05 Mol) 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on und 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 cm3 Pyridin 3 Tage rückfliessend gekocht. Anschliessend destilliert man das Pyridin im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser, saugt ab, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.

Ausbeute : 8, 2 g (73% der Theorie) 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin-11-on-omix; Schmelzpunkt: 201-202 C (Braunfärbung).

C14H11NO2 (225, 3)
Berechnet: C 74,66% H 4,92% N 6,22%
Gefunden : C 74,28% H 5,16% N 6,00%
4, 5 g (0, 02 Mol) dieses Oxims werden unter Rühren zu einer Lösung von 0, 69 g (0, 03 Grammatom) Natrium in 150 cm3 Äthanol gegeben. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, setzt man 3, 22 g (0, 03 Mol) !-Dimethylamino-äthyl-chlorid zu und kocht 5 hunter Rückfluss. Nun wird das Lösungsmittel im Vakuum ibdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Äther verrührt, die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt mit ätherischer Salzsäure ein Hydrochlorid.

Es lässt sich aus Wasser Umkristallisieren.
EMI2.2
: 3, 6Berechnet : C 67,64% H 6,76% N 7, 51% Cl-9, 51% Gefunden : C 67,74% H 6,74% N 6, 93% Cl-9, 77%

Beispiel2 : 11,3 g (0,05 Mol) 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin-11-on und 10,5 g (0,15 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 100 cm3 Pyridin 24 h rückfliessend gekocht. Anschliessend destilliert man das Pyridin im Vakuum ab, verreibt den Rückstand mit Wasser, saugt ab, trocknet und kristallisiert aus Isopropanol um.
EMI3.1
: 223-2250 C (Zersetzung) ; Ausbeute : 9, 8Gefunden : C 69, 65% H 4, 77% N 5, 53% S 13,20%
7, 25 g (0, 04 Mol) dieses Oxims werden unter Rühren zu einer Lösung von 0, 92 g (0, 04 Grammatom) Natrium in 200 cm3 Äthanol gegeben.

Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, setzt man 4, 3 g (0, 04 Mol) 2-Dimethylamino-äthylchlorid zu und kocht 5 h unter Rückfluss. Anschliessend wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Äther verrührt, die Ätherphase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal im Vakuum destilliert.

Siedepunkt 0,2: 196--200 C; Ausbeute: 4,1 g (33% der Theorie).

Nach dem IR-Spektrum der Base sowie dem Schmelzpunkt des Hydrochlorids ist die Substanz identisch mit dem 11-(2-Dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-thiepin.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Oxime von 6, 1l-Dihydro-dibenz-[b, e]- EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 bzw. -thiepin-ll-onenAlkylgruppen und/oder Aralkylgruppen bedeuten, wobei zwei Alkylgruppen auch ringförmig direkt oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom miteinander verknüpft sein können, und ein die Alkylgruppen verbindendes Stickstoffatom als dritten Substituenten eine Alkylgruppe oder eine gegebenen- EMI3.5 EMI3.6 :.in der X und R1 die obige Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin bzw. einem Salz davon in die Oxime der allgemeinen Formel III :

EMI3.7 n der X und R1 die anfangs angegebene Bedeutung haben, überführt, diese Oxime der Formel III an- schliessend mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel IV : Z-A-NR, R,, (IV) n der A, R2 und Rg die oben genannte Bedeutung haben und Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, :. B. ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, bedeutet, umsetzt, chliesslich die basisch substituierten Oxime von 6,11-Dihydro-dibenz-[b,e]-oxepin- bzw. -thiepin-11-onen [er allgemeinen Formel I isoliert und gegebenenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen iäuren überführt. <Desc/Clms Page number 4>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz- [b, el- oxepin-11-on und Hydroxylamin-hydrochlorid zu 6, ll-Dihydro-dibenz- [b, e]-oxepin-ll-on-oxim und mit 2-Dimethy larnino-äthylchlorid zu 11-(2-Dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]-oxepinhydrochlorid-halbhydrat weiter umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, ll-Dihydro-dibenz- [b, e]- oxepin-11-on-oxim mit 2-Piperidino-äthylchlorid zu 11-(2-Piperidino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz- [b, e]-oxepin weiter umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6, 11-Dihydro-dibenz- [b, e]- thiepin-11-on und Hydroxylamin-hydrochlorid zu 6, 11-Dihydro-dibenz-[b, e]-thiepin-11-on-oxim und mit 2-Dimethylamino-äthylchlorid zu 11-(2-dimethylamino-äthoximino)-6,11-dihydro-dibenz-[b,e]thiepin weiter umsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Überschuss an Hydroxylamin-hydrochlorid in Pyridin anwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Wasser, Alkoholen, aliphatischen Ketonen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen oder cycloaliphatischen Äthern oder in Gemischen dieser Lösungsmittel vornimmt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Siedetemperatur des entsprechenden Lösungsmittels vorgenommen wird.