DE2050711C3

DE2050711C3 - 8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2050711C3
Application number: DE19702050711
Authority: DE
Inventors: Tsuyoshi Minoo Osaka Kobayashi; Tadashi Ashiya Hyogo Okamoto; Hisao Nishinomiya Hyogo Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-04-30
Filing date: 1970-10-15
Publication date: 1975-01-09
Also published as: DE2050711B2; FR2086473B1; DE2050711A1; CA918153A; FR2086473A1

Description

1. Anti-Reserpin-Ptosis nach M. I. Gluckman et al., Psychopharmacologia, Bd. 15 (1969), S. 169 bis 185,

2. Hexobarbital-Potenzierung nach K. V ο i t h et al., Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 182 (1969), S. 31.

In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt. Die Zahlen in Klammern geben den therapeutischen Quotient LD₅₀ZED₅₀ wieder.

	Anti-Reserpin-	He.xobarbital-	Akute Toxizitä
Test verbindung	Ptosis	Potenzierung	LD₅₀ (mg/kg
	ED₅₀ (mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)	120
1 -P-MethylaminopropyO-S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-	6,6	3,7
l-benzo[b]azocin	[18,2]	[32,4]	250
I -P-DimethylaminopropylH-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-	43	50
i-benzo[b]azocin	[5,8]	[5,0]	180
H2-Methylantinöäthyl)«8-chlor-l,2,3,4-tetfahydro«	28	20
l-benzo[b]azocin	[6,45]	[8,0]	260
l-^^imethylaminoäthyl^S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-	53	37,5
benzo[b]azocin	[4,9]	[6,95]	52
H3-Methylarainopropyt)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexa-	11	—
hydro-l-benzazocin (USA.-Patentschrift 3423 401)	[4,7]		35
H2-Piperidinopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-	30	7,3
l-benzoazociii (USA.-Patentschrift M 83 442)	[1.2]	[3,3]

Aus der Tabelle ist die Überlegenheit der Verbindungen der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen ersichtlich.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

A) Eine gekühlte Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3 g 8 - Chlor - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro- ίο l-benzo[b]azocin-2,6-dion in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter schwachem Rückflußkochen gerührt und sodann tropfenweise unter Eiskühlung mit Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Urakristallisation des Rückstands aus Benzol/Hexan erhält man das 6 - Hydroxy - 8 - chlor - 1,23,4,5,6 - hexahydrol-benzo[b]azocin vom F. 117 bis 1IS⁰C.

B) Eine Lösung von 5 g o-Hydroxy-S-chlor-1,2,3, 4,5,6-hexahydro-l-benHo[b]azocin io 500 ml Toluol wird mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wird das Wasser in Form eines azeotrop siedenden Gemisches abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und anscnließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Säule aus Kieselgel einer Korngröße von 0,074 bis 0,147 mm Chromatographien und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 8-Chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin vom F. 69 bis 71°C.

C) In eine Lösung von 1,94 g 8-Chlor-i,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin und 1,2 g Pyridin in 30 ml Benzol werden innerhalb von 6 Minuten bei 3 bis 10⁰C unter Rühren 1,8 g Dimethylaminoacetylchlorid eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser · gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der ölige Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1-Dimethylaminoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin vom F. 87 bis 88° C.

Auf die unter C) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von ^-Methylaminopropionylchlorid an Stelle von Dimethylaminoacetylchlorid, wird das 1 -(/J-Methylaminopropionyr)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 129 bis 131°C schmilzt.

D) In eine Lösung von 1,94 g e-Chlor-U^^tetrahydro-l-benzo[b]azocin und 0,85 g Pyridin in 20 ml Benzol werden innerhalb von 18 Minuten bei 5 bis 7° C unter Rühren 2,1 g Bromacetylbiromid eingetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Die erhaltenen Rohkristalle ergeben nach Umkristallisation aus Benzol 1 - Bromacetyl - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydrol-benzotb]azocin vom F. 119 bis 120° C.

Auf die unter D) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von jJ-Brompropionylchlorid an Stelle von Brotnacetylbromidj wird l-os-Brompropionyl)-8-«:hlör-l,2,3,4-tetfahydro-l-beazorV|azocin vom F. UO bis 113°C hergestellt

ß) Eine Lösung von 1,5 g l-Bi'oniacetyl-8-chlorlA3,4-tetrahydro-l-benzo|;b]azocin in 40 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 0,83 g Morpholin versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden unter schwachem Rückflußkocben gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene ölige Rückstand wird in Äther gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet Das Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält l-(Morpholinoacetyl) - 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrabydrol-benzo[b]azocin-hydrochlorid vom F. 221 bis 222° C.

Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Dimethylumin an Stelle von Morphohr, wird das l-Dimethylaminoacetyl-8-chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin vom F. 87 bis 89° C hergestellt

Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von l-^-BrompropionylJ-S-cbJor-!^^, 4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin und Dimethylamin, wird das 1 - (ß - Dimethylaminopropyl) - 8 - chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 183 bis 185° C schmilzt.

Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Piperidin, wird das 1-Piperidinoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]azocin hergestellt dessen Hydr-ochlorid bei 209 bis 21TC schmilzt.

F) Eine Lösung von 6,5 g l-{/J-Brompropionyl)-8-chlor-!,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin in 50 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12 g Methylamin in 250 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter schwachem Rückflußkochen gerührt Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet u&d eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, und in die Ätherlösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Man erhält das 1 - (ß - Methylaminopropionyl) - 8 - chlor-1,2,3,4 - tetrahydro - 1 - benzo[b]azocin - hydrochlorid vom F. 126 bis 128° C.

Auf die unter F) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von l-Bromacetyl-S-chlor-l^S^-tetrahydro-l-benzo[b]azocin, wird das 1-Methylaminoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]azocinhydrochlorid vom F. 119 bis 12 Γ C hergestellt.

G) Eine Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther wird mit einer Lösung von 2,8 g 1 - (ß - Dimethylaminopropyl) - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydro-l-benzo[b]azocin in 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend zur Zersetzung des Aluminiumkomplexes mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird dekantiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,1 g 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) · 8 - chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin in Form eines Öls. 1.2 g dieses DIs werden mit einer Lösung von 0,9 g Citronensäure-monohydrat in 10 ml Isopropanol versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylammopropyl)-8-chlor-1,2,3,4·· tetrahydro-1 -benzo[b]azocin-monocitrat vom F. 113 bis 1IS⁰C.

Auf die unter G) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1 - Diroethylaminoacetyl-8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydro -1 - benzo[b]azocin, wird das 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-8-cblor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzoMazocin-monocuTat vom F. 121 bis 123° C hergestellt.

Eine Lösung von 2,5 g LithiumalumiinJumhydrid in 40 ml Äther wird mit einer Lösung von 2,3 g 1 - (ß - Methylaminopropionyl) - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydro-l-benzo[b]azocin in 60 ml Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei 25 bis 30⁰C gerührt und anschließend zur Zersetzung des AIuminiuinkomplexes mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird dekantiert, und in die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet Das Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 1,4 g l-{3-Methylaminopropyl) - 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrahydro -1 - benzo[b> azocin-monohydrochlorid vom F. 129 bis 131"C,

Bei Verwendung von l-Metbylaminoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin an Stelle von 1 -(^-MethylaminopropionylJ-S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin, wird das 1 - [ß - Methylaminoäthyl)-8-cblor- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]-azocin-dihydrochlorid vom F. 179 bis ISl⁰C hergestellt.

Auf die unter G) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1-Morpholinoacetyl-bzw. 1-Piperidinoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]-azocin, erhält man das 1-Morpholinoäthyl- bzw. 1 - Piperidinoäthyl - 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrahydrol-benzo[b]azocin. Beide Verbindungen sind ölige Substanzen. IR-Spektrum: 3000 bis 2700, 1630, 1585, 1485 cm"¹.

Claims

Patentansprüche:

1, 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]azocine der allgemeinen Formel I

(D

CH₂-C_nH_2n-A

Methylgruppe bedeutet, und ihre nichttoxiscben Salze mit Säuren.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können nach an sich bekannten Methoden aus 8-Chlorbenzo[b]azocin-2,6-dion der Formel II

in der η den Wert 1 oder 2 hat und A. die Morpholino- oder Piperidinogruppe oder den Rest

-N-R₁
CH₃

darstellt, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre nichttoxischen Salze mit Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem nichttoxischen Salz einer Säure sowie einem üblichen Träger.

Die Erfindung betrifft
l-benzo[b]azocine der allgemeinen Formel I

(D

CH₂ C_nH_2n A

in der π den Wert 1 oder 2 hat und A die Morpholino- oder Piperidinogruppe oder den Rest

-N-R₁

CH₃
darstellt, in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine

hergestellt werden. Das 8-Chlorbenzo[b]azocin-2,6-dion der Formel II ist bekannt und kann beispielsweise durch Umsetzung von p-Chlorphenylhydrazin mit Cyclopentanon in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und weitere Umsetzung des erhaltenen Cyclopent^indolderivats mit einem Oxidationsmittel, wie Ozon oder Natriummetaperjodat, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, die als Appetitzügler, Antidepressiva und Tranquilizer verwendet werden können. Zur pharmakologischen Untersuchung wurden einige Verbindungen der Erfindung und einige bekannte Verbindungen intraperitoneal an Mäuse verabfolgt. Es wurden folgende Versuche durchgeführt: