DE2050711C3 - 8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und Arzneimittel - Google Patents
8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und ArzneimittelInfo
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Description
1. Anti-Reserpin-Ptosis nach M. I. Gluckman
et al., Psychopharmacologia, Bd. 15 (1969), S. 169
bis 185,
2. Hexobarbital-Potenzierung nach K. V ο i t h et al.,
Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 182 (1969), S. 31.
In der Tabelle sind die Ergebnisse zusammengestellt. Die Zahlen in Klammern geben den therapeutischen
Quotient LD50ZED50 wieder.
Anti-Reserpin- | He.xobarbital- | Akute Toxizitä | |
Test verbindung | Ptosis | Potenzierung | LD50 (mg/kg |
ED50 (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | 120 | |
1 -P-MethylaminopropyO-S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- | 6,6 | 3,7 | |
l-benzo[b]azocin | [18,2] | [32,4] | 250 |
I -P-DimethylaminopropylH-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- | 43 | 50 | |
i-benzo[b]azocin | [5,8] | [5,0] | 180 |
H2-Methylantinöäthyl)«8-chlor-l,2,3,4-tetfahydro« | 28 | 20 | |
l-benzo[b]azocin | [6,45] | [8,0] | 260 |
l-^^imethylaminoäthyl^S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- | 53 | 37,5 | |
benzo[b]azocin | [4,9] | [6,95] | 52 |
H3-Methylarainopropyt)-9-chlor-l,2,3,4,5,6-hexa- | 11 | — | |
hydro-l-benzazocin (USA.-Patentschrift 3423 401) | [4,7] | 35 | |
H2-Piperidinopropyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro- | 30 | 7,3 | |
l-benzoazociii (USA.-Patentschrift M 83 442) | [1.2] | [3,3] | |
Aus der Tabelle ist die Überlegenheit der Verbindungen
der Erfindung gegenüber den bekannten Verbindungen ersichtlich.
Das Beispiel erläutert die Erfindung.
A) Eine gekühlte Lösung von 4 g Lithiumaluminiumhydrid
in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 3 g 8 - Chlor - 1,2,3,4,5,6 - hexahydro- ίο
l-benzo[b]azocin-2,6-dion in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden unter
schwachem Rückflußkochen gerührt und sodann tropfenweise unter Eiskühlung mit Wasser versetzt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Urakristallisation
des Rückstands aus Benzol/Hexan erhält man das 6 - Hydroxy - 8 - chlor - 1,23,4,5,6 - hexahydrol-benzo[b]azocin
vom F. 117 bis 1IS0C.
B) Eine Lösung von 5 g o-Hydroxy-S-chlor-1,2,3,
4,5,6-hexahydro-l-benHo[b]azocin io 500 ml Toluol
wird mit 0,3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird 30 Stunden unter Rückfluß gekocht. Während dieser Zeit wird das Wasser in Form eines
azeotrop siedenden Gemisches abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wäßriger
Natriumcarbonatlösung und anscnließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Säule aus Kieselgel einer Korngröße von 0,074 bis
0,147 mm Chromatographien und mit Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 8-Chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
vom F. 69 bis 71°C.
C) In eine Lösung von 1,94 g 8-Chlor-i,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
und 1,2 g Pyridin in 30 ml Benzol werden innerhalb von 6 Minuten bei 3 bis 100C unter Rühren 1,8 g Dimethylaminoacetylchlorid
eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit wäßriger
Natriumcarbonatlösung und danach mit Wasser · gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft
Der ölige Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1-Dimethylaminoacetyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
vom F. 87 bis 88° C.
Auf die unter C) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von ^-Methylaminopropionylchlorid an
Stelle von Dimethylaminoacetylchlorid, wird das 1 -(/J-Methylaminopropionyr)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 129 bis 131°C schmilzt.
D) In eine Lösung von 1,94 g e-Chlor-U^^tetrahydro-l-benzo[b]azocin
und 0,85 g Pyridin in 20 ml Benzol werden innerhalb von 18 Minuten bei 5 bis
7° C unter Rühren 2,1 g Bromacetylbiromid eingetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Die erhaltenen
Rohkristalle ergeben nach Umkristallisation aus
Benzol 1 - Bromacetyl - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydrol-benzotb]azocin
vom F. 119 bis 120° C.
Auf die unter D) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von jJ-Brompropionylchlorid an Stelle
von Brotnacetylbromidj wird l-os-Brompropionyl)-8-«:hlör-l,2,3,4-tetfahydro-l-beazorV|azocin
vom F. UO bis 113°C hergestellt
ß) Eine Lösung von 1,5 g l-Bi'oniacetyl-8-chlorlA3,4-tetrahydro-l-benzo|;b]azocin
in 40 ml Toluol wird bei Raumtemperatur mit 0,83 g Morpholin versetzt
Das Gemisch wird 3 Stunden unter schwachem Rückflußkocben gerührt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene
ölige Rückstand wird in Äther gelöst, und in die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet Das
Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird aus Isopropanol umkristallisiert Man erhält l-(Morpholinoacetyl)
- 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrabydrol-benzo[b]azocin-hydrochlorid
vom F. 221 bis 222° C.
Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Dimethylumin an Stelle von Morphohr,
wird das l-Dimethylaminoacetyl-8-chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
vom F. 87 bis 89° C hergestellt
Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von l-^-BrompropionylJ-S-cbJor-!^^,
4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin und Dimethylamin,
wird das 1 - (ß - Dimethylaminopropyl) - 8 - chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
hergestellt, dessen Hydrochlorid bei 183 bis 185° C schmilzt.
Auf die unter E) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Piperidin, wird das 1-Piperidinoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1
-benzo[b]azocin hergestellt dessen Hydr-ochlorid bei 209 bis 21TC
schmilzt.
F) Eine Lösung von 6,5 g l-{/J-Brompropionyl)-8-chlor-!,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
in 50 ml Benzol wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 12 g Methylamin in 250 ml Benzol versetzt.
Das Gemisch wird 7 Stunden unter schwachem Rückflußkochen gerührt Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrige Lösung
wird mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet u&d eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, und in die
Ätherlösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird
aus Isopropanol/Äther umkristallisiert. Man erhält das 1 - (ß - Methylaminopropionyl) - 8 - chlor-1,2,3,4
- tetrahydro - 1 - benzo[b]azocin - hydrochlorid vom F. 126 bis 128° C.
Auf die unter F) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von l-Bromacetyl-S-chlor-l^S^-tetrahydro-l-benzo[b]azocin,
wird das 1-Methylaminoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1
-benzo[b]azocinhydrochlorid vom F. 119 bis 12 Γ C hergestellt.
G) Eine Lösung von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Äther wird mit einer Lösung von 2,8 g
1 - (ß - Dimethylaminopropyl) - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydro-l-benzo[b]azocin
in 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gerührt
und anschließend zur Zersetzung des Aluminiumkomplexes mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird
dekantiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 2,1 g 1 - (3 - Dimethylaminopropyl) · 8 - chlorl,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
in Form eines Öls. 1.2 g dieses DIs werden mit einer Lösung von
0,9 g Citronensäure-monohydrat in 10 ml Isopropanol versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die gebildeten Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Dimethylammopropyl)-8-chlor-1,2,3,4··
tetrahydro-1 -benzo[b]azocin-monocitrat
vom F. 113 bis 1IS0C.
Auf die unter G) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1 - Diroethylaminoacetyl-8
- chlor -1,2,3,4 - tetrahydro -1 - benzo[b]azocin, wird
das 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-8-cblor-l,2,3,4-tetrahydro-l-benzoMazocin-monocuTat
vom F. 121 bis 123° C hergestellt.
Eine Lösung von 2,5 g LithiumalumiinJumhydrid in 40 ml Äther wird mit einer Lösung von 2,3 g
1 - (ß - Methylaminopropionyl) - 8 - chlor -1,2,3,4 - tetrahydro-l-benzo[b]azocin
in 60 ml Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei 25 bis 300C
gerührt und anschließend zur Zersetzung des AIuminiuinkomplexes
mit Wasser versetzt. Die Ätherschicht wird dekantiert, und in die Lösung wird
Chlorwasserstoff eingeleitet Das Hydrochlorid scheidet sich kristallin ab und wird aus Isopropanol/Äther
umkristallisiert. Man erhält 1,4 g l-{3-Methylaminopropyl) - 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrahydro -1 - benzo[b>
azocin-monohydrochlorid vom F. 129 bis 131"C,
Bei Verwendung von l-Metbylaminoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin
an Stelle von 1 -(^-MethylaminopropionylJ-S-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-benzo[b]azocin,
wird das 1 - [ß - Methylaminoäthyl)-8-cblor- 1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]-azocin-dihydrochlorid
vom F. 179 bis ISl0C hergestellt.
Auf die unter G) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 1-Morpholinoacetyl-bzw. 1-Piperidinoacetyl-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1
-benzo[b]-azocin, erhält man das 1-Morpholinoäthyl- bzw.
1 - Piperidinoäthyl - 8 - chlor - 1,2,3,4 - tetrahydrol-benzo[b]azocin.
Beide Verbindungen sind ölige Substanzen. IR-Spektrum: 3000 bis 2700, 1630, 1585,
1485 cm"1.
Claims (2)
- Patentansprüche:1, 8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1 -benzo[b]azocine der allgemeinen Formel I(DCH2-CnH2n-AMethylgruppe bedeutet, und ihre nichttoxiscben Salze mit Säuren.Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, ab.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können nach an sich bekannten Methoden aus 8-Chlorbenzo[b]azocin-2,6-dion der Formel IIin der η den Wert 1 oder 2 hat und A. die Morpholino- oder Piperidinogruppe oder den Rest-N-R1
CH3darstellt, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und ihre nichttoxischen Salze mit Säuren. - 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihrem nichttoxischen Salz einer Säure sowie einem üblichen Träger.Die Erfindung betrifft
l-benzo[b]azocine der allgemeinen Formel I(DCH2 CnH2n Ain der π den Wert 1 oder 2 hat und A die Morpholino- oder Piperidinogruppe oder den Rest-N-R1CH3
darstellt, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einehergestellt werden. Das 8-Chlorbenzo[b]azocin-2,6-dion der Formel II ist bekannt und kann beispielsweise durch Umsetzung von p-Chlorphenylhydrazin mit Cyclopentanon in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und weitere Umsetzung des erhaltenen Cyclopent^indolderivats mit einem Oxidationsmittel, wie Ozon oder Natriummetaperjodat, hergestellt werden.Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel, die als Appetitzügler, Antidepressiva und Tranquilizer verwendet werden können. Zur pharmakologischen Untersuchung wurden einige Verbindungen der Erfindung und einige bekannte Verbindungen intraperitoneal an Mäuse verabfolgt. Es wurden folgende Versuche durchgeführt:
Applications Claiming Priority (4)
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---|---|---|---|
JP3736270A JPS502515B1 (de) | 1970-04-30 | 1970-04-30 | |
JP3736170A JPS4945873B1 (de) | 1970-04-30 | 1970-04-30 | |
JP4263670A JPS5011393B1 (de) | 1970-05-18 | 1970-05-18 | |
JP4592070A JPS4945875B1 (de) | 1970-05-27 | 1970-05-27 |
Publications (3)
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---|---|
DE2050711A1 DE2050711A1 (de) | 1971-11-11 |
DE2050711B2 DE2050711B2 (de) | 1974-05-30 |
DE2050711C3 true DE2050711C3 (de) | 1975-01-09 |
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ID=27460405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19702050711 Expired DE2050711C3 (de) | 1970-04-30 | 1970-10-15 | 8-ChIoM ,2,3,4-tetrahydro-i benzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu azocine, ihre nicht-toxischen Salze mit Säuren und Arzneimittel |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB1193534A (en) * | 1968-02-12 | 1970-06-03 | Ucb Sa | Novel Benzazocine Derivatives, the Preparation thereof and Compositions Containing the same |
-
1970
- 1970-10-15 DE DE19702050711 patent/DE2050711C3/de not_active Expired
- 1970-10-22 FR FR7038167A patent/FR2086473A1/fr active Granted
- 1970-11-02 CA CA097135A patent/CA918153A/en not_active Expired
Also Published As
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DE2050711B2 (de) | 1974-05-30 |
FR2086473B1 (de) | 1974-02-01 |
DE2050711A1 (de) | 1971-11-11 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |