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Verfahren zur Herstellung von neuen Iminodibenzylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
In einem Benzolring durch einen disubstituierten Sulfamoylrest substituierte Iminodibenzylderivate sind bisher nicht bekanntgeworden. Es wurde nun gefunden, dass solche Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in der
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welche unter sich direkt (1) oder über ein Sauerstoffatom (2) verbunden sein können,
Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, und Am eine niedere Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei ein Alkylrest von Am direkt mit dem Alkylenrest Z (3) verbunden sein kann, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, antiemetische und sedative Wirksamkeit be-
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In den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R und R beispielsweise durch Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl- oder n-Butylreste verkörpert oder bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom z. B. den 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder 4-Morpholinyl-Rest. Z ist beispielsweise ein Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-,2-Methyl-trimethylen-,1,3-Dimethyl-trimethylen-,2,2-Dimethyl-trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. und Am z. B. ein Me-
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Diäthylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Di-n-butylamino-methyl-oder 1-Methyl-4-piperidinylrest bedeuten.
Zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in der Ami die primäre Aminogruppe oder eine niedere Monoalkylaminogruppe, deren Alkylrest auch mit Z verbunden sein kann, bedeutet und Ru uni Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem mit einem niederes Alkyl einführenden Mittel. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise, wenn man Ammoniak bzw. ein niederes Monoalkylamin mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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in der R, tL und Z die oben angegebene Bedeutung haben, insbesondere ein Halogenid, wie beispielsweise ein Chlorid oder Bromid, oder ferner einen p-Toluolsulfonsäureester, umsetzt, sowie ferner z.
B. durch Reduktion oder Hydrierung eines in der Sulfamoylgruppe disubstituierten 5-Cyanoalkyl-3-sulf- amoyl-iminodibenzyls. Als niedere Alkylierungsmittel kommen z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid, n-Propylbromid, p-Toluolsulfonsäuremethylester und 2, 4-Di- nilrobenzolsulfonsäure-rnethylester in Gegenwart säurebindender Mittel, wie z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, und einem inerten organischen Lösungsmittel, und ferner z. B. Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in Betracht.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 10 Teile 3-Dimethylsulfamoyl-5- (3'-methylaminopropyl)-iminodibenzyl werden in 150 Vol. -Teilen Äthanol gelöst und mit 5 Vol. -Teilen wässeriger Formaldehydlösung (37'1oig) 2 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend werden bei Zimmertemperatur portionenweise 3 Teile Natriumborhydrid
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zugegeben, das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann kurz zum Rückfluss erwärmt. Nach Zugabe von 50 Teilen Wasser wird nochmals erwärmt und das Reaktionsgemisch darauf zur Trockne eingeengt.
Aus dem basischen Anteil des Reaktionsproduktes wird das 3-Dimethylsulfamoyl-5- (3'-dimethylamino- - propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid bereitet, das nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol bei 1890 schmilzt. Die freie Base schmilzt bei 66 - 680.
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100 Teilen Wasser und 100 Vol. -Teilen Äther, trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit ver- dünnterSalzsäure. BeimAlkalinisieren des salzsaurenExtraktes erhält man das rohe 3-Dimethylsulfamoyl- - 5- (3'-dimethylenimino-propyl)-iminodibenzyl, welches durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach zweimaligem Umlösen aus Äthanol bei 1890.
In einer analogen Weise, wie dies in dem vorstehenden Beispiel beschrieben ist, können auch die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
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(ss-dimethylamino-äthyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid,3-Dimethylsulfamoyl-5-(#-methylamino-ss-methylpropyl)-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 2160 schmilzt ; 3-Dimethylsulfamoyl-5-[#-(1'-piperazinyl)-ss-methylpropyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat bei 168 schmilzt.
3-Piperidinosulfonyl-5-dimethylamino-propyl-iminodibenzyl vom Smp. 1090,
3 (4'-Morpholinyl)-sulfonyl-5-(#-dimethylamino-propyl)-iminodibenzyl schmilzt bei 132 - 133 , dessen Hydrochlorid bei 201 - 203 ,
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eridy3-Piperidinosulfonyl-5- (#-dimethylamino-ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl-hydrochlorid-monohy- drat schmilzt bei 119-128 ,
3-Dimethylsulfamoyl-5-(3'-methylamino-propyl)-iminodibenzyl, dessen Hydrochlorid bei 1330 schmilzt,
3-Dimethylsulfamoyl-5- [2'-methyl-3'-(4"-hydroxyäthyl-1"-piperazinyl)-propyl]-iminodibenzyl, dessen Oxalat unter Zersetzung bei 1580 schmilzt.
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