CN101511830B - 通过烯胺的催化不对称氢化制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备式(I)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，其中R2、R3和R4如说明书中所定义，该方法包括以下步骤：a)在含手性二膦配体的过渡金属催化剂存在下，催化不对称氢化式(II)的烯胺，式(II)中的R1是低级烷基，b)引入氨基保护基Prot，和c)酰胺化该酯以形成式(V)的酰胺，式(V)中的R2、R3、R4和Prot如说明书中所定义。
Description
本发明涉及用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中
R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被由低级烷氧羰基、芳基和杂环基组成的基团取代，并且其药用盐可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。
式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物公开于PCT国际专利申请WO2005/000848中。
合成式I化合物的主要任务是引入在吡啶并[2，1-a]异喹啉部分中的手性中心，其在目前的根据PCT国际申请WO 2005/000848的合成方法中包括后期的通过手性HPLC的外消旋物分离。然而，这种方法难以在工业规模上控制。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法允许在方法的早期获得所需的光学异构体，提供更高的产率，并且该方法可以在工业规模上进行。
发现，采用如下所述的本发明的方法，可以解决该问题。
除非另外指出，阐明以下定义以举例说明和限定在本说明书中用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于表示由1至6个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、溴和氯。
术语“烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至20个碳原子的、优选1至16个碳原子的、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至6个碳原子的、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为以下基团：如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等。优选的低级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢被卤素原子，优选氟或氯取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基。
如本说明书所用的术语“链烯基”表示含2至6个碳原子、优选2至4个碳原子，并且含一个或两个烯属双键、优选一个烯属双键的未取代的或取代的烃链基团。其实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″是指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。
术语“芳基”是指芳族一价单-或多羧酸基，优选苯基或萘基，所述芳基是未取代的或被以下基团独立地单-、二-或三-取代的：低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、低级二烷基氨基或羟基。更优选“芳基”是未取代的苯基或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、低级二烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代的苯基。
术语“芳基1”(如在二膦配体的定义中使用的)是指芳族一价的单-或多碳环基，优选苯基或萘基，所述芳基1是未取代的或被以下基团独立地单-、二-或三-取代的：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、氰基、氨基、低级二烷基氨基、吗啉代、-SO3H、-SO2-低级二烷基氨基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-低级烷基氨基、-C(O)-低级二烷基氨基、苯基和低级三烷基甲硅烷基。优选的“芳基1”是苯基，其是未取代的或被以下基团独立地单-、二-或三-取代的：低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、氰基、氨基、低级二烷基氨基、吗啉代、-SO3H、-SO2-低级二烷基氨基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-低级烷基氨基、-C(O)-低级二烷基氨基、苯基和低级三烷基甲硅烷基。
术语″低级烷基氨基″是指基团-NHR′，其中R′是如上定义的低级烷基。
术语″低级二烷基氨基″是指基团-NR′R″，其中R′和R″是如上定义的低级烷基。
术语“环烷基”是指3至6个、优选4至6个碳原子的一价碳环基团。该术语进一步示例为以下基团：如环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，优选环戊基和环己基。这样的环烷基可以任选被低级烷基或被卤素独立地单-、二-或三-取代。
术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和的N-杂环基，其可以任选含有更多的氮或氧原子，如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，优选吡啶基、噻唑基或吗啉代。这样的杂环可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、低级二烷基氨基或羟基。优选的取代基是低级烷基，优选甲基。
术语“杂芳基”(如在二膦配体的定义中使用的)是指一价杂环5或6-元芳族基团，其中杂原子选自N、O或S。优选的“杂芳基”选自噻吩基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡唑基、吡嗪基、苯并[1.3]间二氧杂环戊烯基、苯并{b}噻吩基和苯并***基，所述基团是未取代的或被独立地选自以下基团的一个或多个取代基取代的：低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基、氰基、叠氮基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、-SO2H、-SO2-低级烷基、-SO2-低级二烷基氨基、硝基、低级烷氧羰基、-C(O)-低级烷基氨基、-C(O)-低级二烷基氨基、羟基等。
术语″药用盐″包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对-甲苯磺酸等，这些盐对活体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，本发明涉及一种用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基、芳基和杂环基的基团取代，
该方法包括步骤a)和/或b)和/或c)，其中
步骤a)包括在过渡金属催化剂存在下，式II的烯胺的催化不对称氢化，
其中R2、R3和R4如上所定义并且R1是低级烷基，
形成单独的式IIIa的(全S)-氨基酯或与3R-差向立体异构体IIIb的混合物，
其中R2、R3和R4如上定义并且R1′是低级烷基或卤代低级烷基；
步骤b)包括引入氨基保护基Prot以形成下式的N-保护的(2S)-氨基酯，
其中R1′、R2、R3和R4如上定义并且Prot代表氨基保护基；
步骤c)包括酰胺化式IVa和IVb的酯以形成式V的酰胺，
其中R2、R3、R4和Prot如上定义。
在一个实施方案中，本发明的方法包括如上定义的步骤a)。
在另一实施方案中，本发明的方法包括步骤a)继之以如上定义的步骤b)。
在本发明的再一个实施方案中，所述方法同时包括步骤a)至c)。
步骤a)包括在过渡金属催化剂存在下，式II的烯胺的催化不对称氢化，
其中R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基、芳基和杂环基的基团取代，并且R1是低级烷基，以形成单独的式IIIa的(全S)-氨基酯或与3R-差向立体异构体IIIb的混合物，
其中R2、R3和R4如上定义并且R1′是低级烷基或卤代低级烷基。
取决于步骤a)中使用的溶剂，酯基-COOR1的酯交换是可能的，并且因此获得式IIIa和IIIB的化合物，其中R1′是低级烷基或卤代低级烷基。例如，如果使用2，2，2-三氟乙醇作为溶剂，除其中R1′等于R1的化合物之外，获得式IIIa或IIIb的化合物，其中R1′是2，2，2-三氟乙基。
式II的烯胺可以根据下面的方案1由可商购的前体合成。
方案1
过渡金属催化剂适宜地选自含二膦配体的钌、铑或铱配合物催化剂。
更优选过渡金属催化剂是含二膦配体的铑配合物催化剂。
在本发明的优选实施方案中，二膦配体是选自由式A至Q组成的组的化合物：
其中
每个R5彼此独立地选自芳基1、杂芳基、环烷基和低级烷基；
R5’选自氢和低级烷基；
R5”选自氢、低级烷基和苯基；
每个R6彼此独立地为低级烷基；
每个R7彼此独立地为低级烷基或芳基1；
R8和R8′彼此独立地选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和-O-C(O)-低级烷基；
R9、R9′、R10和R10′彼此独立地选自氢、低级烷基、低级烷氧基和低级二烷基氨基；或
R8和R9、R8′和R9′、R9和R10、R9′和R10′或R8和R8′两者在一起为-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低级烷基)-，并且n是1到6的整数；或
R8和R9、R8′和R9′、R9和R10或R9′和R10′两者在一起为-CF2-基团，或与它们所连的碳原子一起形成萘基、四氢萘基、二苯并噻吩基或二苯并呋喃基环；并且
R11和R11′彼此独立地选自芳基1、低级烷基、杂芳基和环烷基；或R11和R11′一起形成手性磷杂环戊烷或磷杂环丁烷环。
特别优选的是式A的二膦配体，
其中
每个R5彼此独立地选自芳基1、杂环基、环烷基和低级烷基；
R5’选自氢和低级烷基；并且
R5”选自氢、低级烷基和苯基。
优选的催化剂选自含二膦配体的铑配合物催化剂，所述二膦配体选自：
DCyPP，
DPPP，
DPPB，
1，2-双(iPr2P)-苊，
PiPPP，
(S，R)-PPF-P(tBu)2，
(R)-CyMeOBIPHEP，
(S，S)-MeDuphos，
(R，R)-SKEWPHOS，
(1R，1’R，2S，2’S)-DuanPhos，
(S，S)-BCPM，
(R，R)-(Cy2)(3，5-tBu)2-DIOP，
(R)-Cy2-BIPHEMP。
(R)-Cy2-MeOBIPHEP
(S)-Binapine，
(S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP，
(R)-iPr-MeOBIPHEP，
(R)-Et2-BIPHEMP，
(S，R)-Cy2PF-PPh2，
(R，R)-Xyl2PPhFcCHCH3PXyl2，
-(R，R)-Ph2PPhFcCHCH3PPh2，
(R，R)-Ph2PPhFcCHCH3PXyl2
(S，R)-MOD-PPF-P(tBu)2
(S)-TMBTP
(全S)-BICP
(S，R)-Furyl2PF-P(tBu)2
(S，R)-(3，5-tBu2-4-MeOPh)2PF-P(tBu)2
(S，R)-(2-MeOPh)2PF-P(tBu)2
(S，R)-(4-F-Ph)2PF-P(tBu)2和
(R)-PP(4-Ph)F-CH2P(tBu)2。
更优选的催化剂选自含手性二膦配体的铑或铱配合物催化剂，所述手性二膦配体选自(R)-Cy2-BIPHEMP、(R)-Cy2-MeOBIPHEP、(S，R)-MOD-PPF-P(tBu)2和(S，R)-PPF-P(tBu)2。
特别优选的催化剂是含有如上定义的式A手性二膦配体的铑配合物催化剂，最优选的是含有(S，R)-PPF-P(tBu)2作为手性二膦配体的铑配合物催化剂。
在上面提及的铑配合物催化剂中，铑的特征在于氧化数I。这样的铑配合物可以任选包含更多的中性或阴离子配体。
这样的中性配体的实例为：例如烯烃，例如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、1，5-己二烯、降冰片二烯(nbd＝双环-[2.2.1]庚-2，5-二烯)、(Z，Z)-1，5-环辛二烯(cod)或与铑或钌形成易溶配合物的其它二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对-异丙基苯，或也为溶剂如例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮、甲醇和吡啶。
这样的阴离子配体的实例为卤化物、基团芳基-O-或基团A-COO-，其中A表示低级烷基、卤代低级烷基和芳基。如果铑配合物是带电荷的，则存在非配位的阴离子如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、AsF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。
优选的包含铑和手性二膦的催化剂是下式的催化剂：
[Rh(手性二膦)LX]或[Rh(手性二膦)L]+B-
其中X是卤化物如Cl-、Br-或I-，基团A-COO-，其中A表示低级烷基、芳基或卤代低级烷基，B是含氧酸或配酸的阴离子如ClO4 -、PF6 -、BR4 -；其中R是卤素或芳基、SbF6 -、AsF6 -、CF3SO3 -和C6H5SO3 -；并且L是如上定义的中性配体。优选卤化物是氯化物。优选的A-COO-是CH3COO-或CF3COO-。优选的B是CF3SO3 -。如果L是含两个双键的配体，例如1，5-环辛二烯，则只存在一个这样的L。如果L是只含一个双键的配体，例如乙烯，则存在两个这样的L。
可以通过以下方法制备铑配合物催化剂：例如，铑前体如例如二-η4-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]二铑(I)([Rh(cod)Cl]2)、二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]-二铑(I)([Rh(nbd)Cl]2)、双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑四氟硼酸盐([Rh(cod)2]BF4)或双[η4-(Z，Z)-环辛二烯]铑高氯酸盐([Rh(cod)2]ClO4)与手性二膦配体在合适的惰性有机或含水溶剂中的反应(例如根据在J.Am.Chem.Soc，1971，93，2397-2407页或E.Jacobsen，A.Pfaltz，H.Yamamoto(编辑)，Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III，Springer Verlag Berlin(1999)和本说明书中所引的参考文献中描述的方法)。
在上面提及的钌配合物催化剂中，钌的特征在于氧化数II。这样的钌配合物可以任选包含更多的中性或阴离子配体。这样的中性配体的实例为：例如烯烃，例如乙烯、丙烯、环辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、对-异丙基苯，或也为溶剂如例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、苄腈、丙酮和甲醇。这样的阴离子配体的实例为CH3COO-、CF3COO-或卤化物。如果钌配合物是带电荷的，则存在非配位阴离子如卤化物、BF4 -、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、B(苯基)4 -、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -、CF3SO3 -、C6H5SO3 -。
合适的所述钌配合物可以由例如下式表示：
Ru(Z)2D
其中Z表示卤素或基团A-COO-，A表示低级烷基、芳基、卤代低级烷基或卤代芳基，并且D表示手性二膦配体。
这些配合物在原理上可以采用本身已知的方式制备，例如根据B.Heiser等，Tetrahedron：Asymmetry 1991，2，51或N.Feiken等，Organometallics 1997，16，537或J.-P.Genet，Acc.Chem.Res.2003，36，908，M.P.Fleming等，US 6,545,165B1，和本说明书中所引的参考文献。
便利和优选地，钌配合物是通过例如下式的配合物
[Ru(Z1)2L1m]p·(H2O)q
其中Z1表示卤素或基团A1-COO，A1表示低级烷基或卤代低级烷基，L1表示如上定义的中性配体，m表示数1、2或3，p表示数1或2并且q表示数0或1，
与手性二膦配体反应而制备的。在m表示数2或3的情况下，配体可以相同或不同。
如上所述的铑、铱或钌配合物催化剂也可以现场制备，即在即将使用前制备并且不需分离。在其中制备这种催化剂的溶液可以已经含有用于对映选择性(enantioselective)氢化的底物，或者可以在氢化反应即将开始前将该溶液与底物混合。
根据本发明的式II化合物的不对称氢化在1巴至200巴范围内的氢气压力下进行。优选不对称氢化在10至40巴的压力下进行。反应温度在20℃至120℃范围内便利地选择。优选其中不对称氢化在50℃至80℃的反应温度进行的方法。该反应可以在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙醇和2，2，2-三氟乙醇中进行，或在2，2，2-三氟乙醇与其它溶剂如二氯甲烷、甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、三氟甲苯(Ph-CF3)、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯的混合物中进行。优选地，铑催化氢化在2，2，2-三氟乙醇中进行。钌催化氢化在选自2，2，2-三氟乙醇、甲醇、乙醇、正-丙醇和二氯甲烷的溶剂中，或在这些溶剂的混合物中进行。更优选地，钌催化氢化在2，2，2-三氟乙醇中进行。
本发明方法中使用的催化剂的量相对于底物在20至0.005mol％范围内，优选相对于底物在1至0.01mol％范围内。
本发明方法可以在添加剂存在下进行。合适的添加剂包括无机或有机盐和有机碱。盐的实例为乙酸铵、碳酸铯、甲酸钠和磷酸钠。有机碱包括仲胺或叔胺如例如二环己基胺、二异丙基乙胺和三乙胺。这些碱中的每一个可以单独使用或作为它们两种或更多种的混合物使用。碱的用量通常从相对于烯胺为0.1至2当量的范围内，或优选为0.1至0.5当量的范围内适当选择。
步骤b)包括引入氨基保护基Prot以形成下式的N-保护的(2S)-氨基酯：
其中R2、R3和R4如上定义，R1′是低级烷基或卤代低级烷基，并且Prot代表氨基保护基。
术语“氨基保护基”或“Prot”是指常规用于妨碍氨基反应性的任何取代基。合适的氨基保护基及其引入描述于Green T.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第7章，John Wiley & Sons，Inc.，1991，309-385中。合适的氨基保护基为三氯乙氧羰基、苄氧羰基(Cbz)、氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基(Boc)、对-甲氧基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、苄基、二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲基磺酰基、对-甲苯磺酰基、新戊酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等，其中优选叔丁氧羰基(Boc)。
氨基保护基的引入可以按照本领域技术人员熟知的程序进行。
备选地，步骤a)和b)可以在一个反应器中进行而不分离式IIIa或IIIb的化合物。例如，在Prot是叔丁氧羰基(Boc)的情况下，II的不对称氢化可以在Boc2O存在下进行，以直接形成式IVa或IVb的N-保护的(S)-氨基酯(Prot＝叔丁氧羰基)。优选地，通过泵在氢化过程中连续添加Boc2O在2，2，2-三氟乙醇中的溶液。
在优选的实施方案中，步骤b)包括制备酯IV，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢，并且R1和Prot如上定义。
最优选R1是乙基。最优选Prot是Boc。
步骤c)包括酰胺化式IV的酯，以形成式V的酰胺，
其中R2、R3、R4和Prot如上定义。
酰胺化通常采用合适的酰胺化试剂如甲酰胺/甲醇钠(NaOMe)、甲酰胺/乙醇钠(NaOEt)、乙酰胺/甲醇钠和乙酰胺/乙醇钠进行。
反应可以在有机溶剂如THF、MeTHF、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷中，在10℃至70℃、优选20℃至45℃的温度进行。
在优选的实施方案中，步骤c)包括制备酰胺V，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢，并且Prot如上定义。
最优选Prot是Boc。
所需的产物是式V的(全S)-非对映体。因此，最优选的产物是具有以下结构的(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酰胺：
已经发现在酯的酰胺化过程中，差向异构化在3位发生，因此式IVb的3R-差向立体异构体在更大程度上转变成式V的3S-差向立体异构体。
更多的步骤：
根据再一实施方案(下面的方案2)，可以直接将(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮(VII)与氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(VI)偶合，所述氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(VI)可以从羧酰胺(V)经由例如霍夫曼降解获得。偶合产生吡啶并[2，1-a]异喹啉(VIII)的羟甲基衍生物，然后可以将其环化成氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物(IX)。可以将后者去保护以得到所需的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(I)。
方案2
在更加优选的实施方案中，用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮或其药用盐的方法包括以下的后续步骤：
d)[(2S，3S，11bS)-(3-氨基甲酰基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯(式V的酰胺，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢，并且Prot是Boc)的降解
e)所得的(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(式VI的酰胺，其中R2和R3是甲氧基，R4是氢，并且Prot是Boc)与式VII的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的偶合
f)所得(2S，3S，11bS)-3-((S)-3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在碱存在下的环化，和
g)所得(2S，3S，11Bs)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的去保护。
如PCT国际申请WO 2005/000848公开的式(II)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中被DPP-IV正常钝化的肽的作用的放大给出治疗益处的其它情况。令人惊奇的是，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肥胖病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，和/或代谢综合征或β-细胞保护。而且，本发明的化合物可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。出乎意料地，与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比，本发明的化合物在例如药代动力学和生物利用度方面表现出改善的治疗和药理学性质。
以下实施例将举例说明本发明而不限制本发明。
实施例
缩写词
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| MeOH | 甲醇 |
| EtOH | 乙醇 |
| TBME | 三丁基甲基醚 |
| THF | 四氢呋喃 |
| RT | 室温 |
| TFA | 三氟乙酸盐 |
| Tf | 三氟甲磺酸酯 |
| TFE | 2，2，2-三氟乙醇 |
| Boc2O | 二-叔丁基-二碳酸酯 |
(S)-烯胺酯是指(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯(或者如果明确指出，指甲酯或三氟乙酯)。
(全S)氨基酯表示(2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙基((或者甲基或三氟乙基)酯。
(全S)-N-Boc-酯是指(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯；(或者如果明确指出，指甲酯或三氟乙酯)。
(2R，3S，11bS)-N-Boc-酯是指(2R，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。
(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯是指(2S，3R，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯。
(全S)-N-Boc-酰胺表示(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酰胺。
前体化合物的合成
A)氯化(±)-1-(3-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓的合成
将250g环酐1装入反应容器中，接着装入925ml庚烷。在将温度保持在20-25℃之间的情况下，将925ml乙醇在15min内加入到悬浮液中。在1h反应后，在将温度保持在20-25℃之间的情况下，将得到的溶液在1.5h内加入到由370g亚胺盐酸盐2、13.33g乙酸钠、2.77L乙醇和93ml水组成的溶液中。在反应过程中产物开始结晶。在1.5h反应后，加入16.48ml的37％盐酸水溶液，接着加入2.75L庚烷，历时30min。将黄色悬浮液在室温搅拌2h并且过滤。用599ml乙醇和1.2L庚烷的冷(0℃)混合物洗涤滤饼。将晶体在10毫巴下于50℃干燥直至恒重，得到534g的胺盐酸盐3(88％产率，经HPLC纯度和残余溶剂含量修正)。
用作试剂的式1的环酐如下制备：
将2.13L乙酸酐和3L乙酸在室温装入反应容器中。将溶液冷却到8至10℃，并且加入2kg的1，3-丙酮二羧酸。将反应混合物在8至10℃搅拌3h。在约1.5h的反应时间后，几乎获得溶液，接着开始产物的结晶。在8至10℃，在3h反应时间后，过滤悬浮液。将晶体用4L甲苯洗涤并且在45℃/10至20毫巴干燥直至恒重，得到1.33kg的环酐1(80％产率)。
B)(±)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯的合成
将480g的胺盐酸盐3装入反应容器中，接着装入7.2L甲醇和108.9g乙酸钠。在将温度保持在20-22℃之间的情况下，将获得的溶液在25min内加入到106.6ml 36％甲醛水溶液在2.4L甲醇中的溶液中。在2.5h反应后，加入306.9g乙酸铵，并且将反应混合物加热到45-50℃。在搅拌过夜后，将溶液浓缩成稠油。加入4.0L二氯甲烷，接着加入2.0L水。缓慢加入3.0L 10％NaHCO3水溶液。分离有机相并且用3.0L 10％NaCl水溶液洗涤。将水相用3.6L二氯甲烷顺序再萃取。将合并的有机相浓缩并且在回流下再溶解在1.32L甲醇中。将溶液在8h内冷却到0℃，在0℃搅拌8h并且在-25℃搅拌5h，之后过滤悬浮液。用总共800ml的冷(-25℃)甲醇和300ml的冷(-25℃)庚烷分批洗涤滤饼。将晶体在45℃、3毫巴下干燥，得到365g的烯胺酯4(73％产率，经HPLC纯度和残余溶剂修正)。
C)合成(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，与(2S，3S)-双-苄氧基-琥珀酸的盐
将外消旋烯胺4(10.0g，30.1mmol)装入配备有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计和氩气入口/出口的500-ml四颈烧瓶，并且加入EtOH/H2O 9∶1(125ml)。将混合物加热到50℃，于是获得澄清的微黄色溶液。将(+)-O，O’-二苯甲酰基-D-酒石酸5(10.8g，30.1mmol)一次性加入以得到澄清溶液。在几分钟后，结晶开始。将混合物在2.5h内缓慢冷却到环境温度，然后再搅拌14小时。过滤悬浮液并且用0℃的EtOH/H2O(15ml)洗涤滤饼。在真空干燥后，获得作为白色晶体的(S)-烯胺盐6(9.37g，45.1％产率，98.0％ee)。对映体过量是采用Chiralcel OD-H柱，通过在手性固定相上的HPLC测定的。
mp＝161℃
D)(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯的合成
向带有磁力搅拌器的500-ml一颈圆底烧瓶装入(S)-烯胺酒石酸盐6(18.6g，29.9mmol，99.0％ee)和CH2Cl2(180ml)。加入氢氧化钠溶液(1.0N，180ml)，并且将混合物在室温搅拌5分钟。将混合物转移到分液漏斗中，并且用CH2Cl2(180ml)萃取水相。经Na2SO4干燥，过滤和溶剂蒸发，得到所需的(S)-烯胺7(8.77g，98％产率，99.0％ee)，为黄色泡沫。对映体过量是采用Chiralcel OD-H柱，通过在手性固定相上的HPLC测定的。
二膦配体的首字母缩写词
| DCyPP | 1，3-二环己基膦基丙烷(可商购自Acros Europe at ChemieBrunschwig AG，巴塞尔，瑞士) |
| DPPP | 1，3-二苯基膦基丙烷(可商购自FlukaAG，瑞士) |
| DPPB | 1，4-二苯基膦基丁烷(可商购自FlukaAG，瑞士) |
| 1，2-双(iPr2P)-苊 | 1，8-萘二基双[双(1-甲基乙基)-膦(制备方法描述于Karacar等，HeteroatomChemistry 1997，8(6)，539-550中) |
| PiPPP | 1，3-二-异丙基膦基丙烷(可商购自Acros Europe at ChemieBrunschwig AG，巴塞尔，瑞士) |
| (R，S)-PPF-P(tBu)2 | (R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦1) |
| (S，R)-PPF-P(tBu)2 | (S)-(-)-1-[(R)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙 |
| 基-二叔丁基膦1) | |
| (R)-CyMeOBIPHEP | (R)-2，2-双-(二环己基膦基)-6，6-二甲氧基-1，1′-联苯(制备方法描述于Schmid等，Pure andApplied Chemistry 1996，68(1)，131-8中)。 |
| (S)-CyMeOBIPHEP | (S)-2，2-双-(二环己基膦基)-6，6-二甲氧基-1，1′-联苯(制备方法描述于Schmid等，Pure andApplied Chemistry 1996，68(1)，131-8中)。 |
| (R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP | (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二叔丁基苯基)膦 |
| (R，R)-MeDuphos | 1，2-双[(2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)]苯(可商购自Strem Chemicals Inc.，德国) |
| (S，S)-MeDuphos | 1，2-双[(2S，5S)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)]苯可商购自Strem Chemicals Inc.，德国) |
| (R，R)-SKEWPHOS | (2R，4R)-(-)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)]苯(可商购自Strem Chemicals Inc.，德国) |
| (S，S)-SKEWPHOS | (2S，4S)-(-)-2，5-二甲基磷杂环戊烷基)]苯(可商购自Strem Chemicals Inc德国.，) |
| (1R，1’R，2S，2’S)-DuanPhos | (1R，1′R，2S，2′S)-1，1′-双-1H-异磷杂吲哚(isophosphindole)，2，2′-双(1，1-二甲基乙基)-2，2′，3，3′-四氢-(可商购自Chiral Quest Inc.，USA) |
| (S，S)-BCPM | 1-吡咯烷甲酸，4-(二环己基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]-，1，1-二甲基乙酯，(2S-顺式)-(CAS Nr 110005-30-6，制备方法描述于Takahashi等，Tetrahedron Letters 1986， |
| 27(37)，4477-80中) | |
| (R，R)-(Cy2)(3，5-tBu)2-DIOP | 双[3，5-双(1，1-二甲基乙基)苯基][[(4R，5R)-5-[(二环己基膦基)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基]-膦(制备方法类似于Morimoto等，Chemical& Pharmaceutical Bulletin 1993，41(6)，1149-56) |
| (R)-Cy2-BIPHEMP | 膦，二环己基[2′-(二苯基膦基)-6，6′-二甲基[1，1′-联苯]-2-基]-，(R)-，(CAS Nr 151489-54-2，制备方法描述于Broger等的PCT国际申请(1993)，WO9315089A1和M.Cereghetti等，Tetrahedron Lett.1996，37，5347-50中) |
| (R)-Cy2-MeOBIPHEP | 膦，二环己基[2′-(二苯基膦基)-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2-基]-，(R)-，(制备方法描述于Broger等的PCT国际申请(1993)，WO 9315089A1和M.Cereghetti等，Tetrahedron Lett.1996，37，5347-50中)。 |
| (S)-Binapine | (3S，3′S，4S，4′S，11bS，11′bS)-(+)-4，4′-二-叔丁基-4，4′，5，5′-四氢-3，3′-双-3H-二萘并[2，1-C：1′，2′-E]膦(可商购自Strem Chemicals Inc.，德国) |
| (S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP | (2S，2′S，5S，5′S)-1，1′-[(1R)-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]双[2，5-二甲基-，磷杂环戊烷，(制备方法描述于Schmid等，Pure andApplied Chemistry 1996，68(1)，131-8中)。 |
| (R)-iPr-MeOBIPHEP | [(1R)-6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]双[双(1-甲基乙基)-膦 |
| (制备方法描述于Foricher等的PCT国际申请(1993)，WO 9315091A1中) | |
| (R)-Et2-BIPHEMP | (R)-[2′-(二乙基膦基)-6，6′-二甲基[1，1′-联苯]-2-基]二苯基-，膦(制备方法描述于Broger等的PCT国际申请(1993)，WO 9315089A1和M.Cereghetti等，Tetrahedron Lett.1996，37，5347-50中) |
| (R，R)-PPF-PCy2 | (R)-1-[(R)-2-二苯基膦基)二茂铁基]乙基-二环己基膦1) |
| (S，R)-Cy2PF-PPh2 | (S)-1-[(R)-2-二环己基膦基)-二茂铁基]乙基-二苯基膦1) |
| (R，R)-Xyl2PPhFcCHCH3-PXyl2 | (R)-1-[(R)-2-(2-二-(3，5-二甲苯基)-膦基苯基)-二茂铁基]乙基二(3，5-二甲苯基)膦1) |
| (R，S)-Cy2-PPF-P(Cy)2 | (R)-1-[(S)-2-二环己基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦1) |
| (R，R)-Ph2PPhFCCHCH3PPh2 | (R)-1-[(R)-2-(2-二苯基膦基苯基)二茂铁基]-乙基二苯基膦1) |
| (R，R)-Ph2PPhFcCHCH3PXyl2 | (R)-1-[(R)-2-(2-二苯基膦基苯基)二茂铁基]乙基二-(3，5-二甲苯基)膦1) |
| (S，R)-MOD-PPF-P(tBu)2 | (S)-1-[(R)-2-双-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-膦基)二茂铁基]乙基-二叔丁基膦1) |
| (S)-TMBTP | (S)-2，2’，5，5’-四甲基-4，4’-双(二苯基膦基)-3，3’-并噻吩(可商购自Chemi S.p.A.，Via dei Lavoratori，Cinasello Balsamo，Milano 20092，意大利.) |
| (全S)-BICP | 2，2’-双(二苯基膦基)-(1S，1’S，2S，2’S)-1，1’-联环戊基(可商购自Chiral Quest Inc.，Princeton Corporate Plaza，Monmouth Jct.，NJ08852，USA)。 |
| (S，R)-Furyl2PF-P(tBu)2 | (S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦 |
| (S，R)-(3，5-tBu2-4-MeOPh)2PF-P(tBu)2 | (S)-1-[(R)-2-二-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二叔丁基膦 |
| (S，R)-(2-MeOPh)2PF-P(tBu)2 | (S)-1-[(R)-2-双(2-甲氧基苯基)膦基]-二茂铁基]乙基二叔丁基膦 |
| (S，R)-(4-F-Ph)2PF-P(tBu)2 | (S)-1-[(R)-2-双(2-氟苯基)膦基]-二茂铁基]乙基二叔丁基膦 |
| (R)-PP(4-Ph)F-CH2P(tBu)2 | (R)-(4-苯基-2-二苯基膦基二茂铁基)-甲基二叔丁基膦 |
1)可商购自Solvias AG，巴塞尔，瑞士。
实施例1
(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酰胺的制备
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将4.88mg[Rh(COD)TFA]2(0.0075mmol)，9.12mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.016mmol)和5ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 500)
在手套箱中，将0.50g(1.50mmol)的(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯7，3ml三氟乙醇和1ml上述催化剂溶液装入配备有磁力搅拌棒的35ml玻璃衬里的高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于65℃氢化，历时18h。此时根据HPLC分析，反应完成。将氢化混合物，一种橙色溶液，从高压釜中取出，加入0.492mg(2.26mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物(0.65g)的HPLC分析显示：在RT 16.2min的峰(77面积％)，该峰由(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯构成；在RT 18.2min的峰(13.6面积％)，该峰由(2S，3S，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸三氟乙酯(13.6面积％)构成；和在RT 20.3min的峰(1.6面积％)，该峰由(2S，3R，11bS)-2-叔-丁氧羰基氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯构成。
c)酰胺化
将上述残余物在7ml THF中的溶液用0.60ml甲酰胺(15.1mmol)和0.84ml的在甲醇中的30％甲醇钠溶液(4.5mmol)处理并且在室温搅拌过夜。向得到的悬浮液添加3.5ml水，将混合物在回流下加热3h，冷却到室温并且抽滤。将滤饼用总共为6ml的水/THF 1∶2，2ml去离子水洗涤，并且在5毫巴下于60℃干燥5h，得到0.46g的(2S，3S，11bS)-N-Boc-酰胺8，根据HPLC，其具有99.1面积％纯度。
用于测定氢化和酰胺化的转化率和选择性的HPLC条件：Agilent 1100型，采用X-Bridge C18柱(Waters，Taunton，Mass.，USA)，3.5μm孔隙，4.6×150mm；洗脱液：A(含5％乙腈和1％三乙胺的H2O)，B(含1％三乙胺的乙腈)。程序：开始时，85％A/15％B，历时2min，然后在18min内变到30％A/70％B，10min等度洗脱，波长285nm。
C21H31N3O5的元素分析：
C 62.20(计算值62.10)；H 7.71(计算值7.63)，N 10.36(计算值10.28)
实施例2
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将1.95mg[Rh(COD)TFA]2(0.0030mmol)，2.89mg DCyPP(0.0066mmol)和1ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 25)
在手套箱中，将0.050g(0.15mmol)的(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯7加入到在细颈瓶中的上述催化剂溶液，并且将小瓶置于高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于50℃氢化，历时18h。从高压釜中取出氢化混合物，加入0.050mg(0.23mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示：转化率为97.5％；在RT 16.2min的峰(58面积％)，该峰由(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc乙酯构成；在RT 18.2min的峰(4.1面积％)，该峰由(2S，3S，11bS)-N-Boc-三氟甲酯构成；在RT 17.4min的峰(4.6面积％)，该峰由(2R，3R，11bS)-N-Boc-酯构成；和在RT 20.3min的峰(3.6面积％)，该峰由(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯构成。
c)酰胺化
通过以与实施例1中所述方式类似的方式，用甲酰胺和甲醇钠溶液处理在THF中的残余物，将羧酸酯基转化成相应的酰胺。HPLC分析显示：混合物含有44％的所需的(2S，3S，11bS)-N-Boc-酰胺8。
实施例3.1至3.5
类似于实施例2进行下面表1中的以下实验，使用各种非手性二膦，用[Rh(COD)TFA]2来进行催化剂的现场合成，S/C 25。
表1
| 实施例 | 二膦 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 3.1 | DPPP | 36 | 21.7 |
| 3.2 | DPPB | 71 | 57 |
| 3.3 | DiPPB | 99.6 | 26 |
| 3.4 | 1，2-双(iPr2P)-苊 | 98 | 62 |
| 3.5 | DiPPP | 99 | 33 |
a)在用甲酰胺和甲醇钠溶液酰胺化反应后通过HPLC测定，面积％。
实施例4
类似于实施例2进行表2中的实验，使用各种手性二膦，用[Rh(COD)TFA]2(前体A)，[Rh(COD)Cl]2(前体B)或[Rh(COD)2]OTf(前体C)来进行催化剂的现场合成，S/C 25。
表2
| 实施例 | 二膦 | 前体 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 4.1 | (R，S)-PPF-P(tBu)2 | B | 99.6 | 14b) |
| 4.2 | (S，R)-PPF-P(tBu)2 | B | 100 | 79c) |
| 4.3 | (R)-CyMeOBIPHEP | C | 95 | 42 |
| 4.4 | (S)-CyMeOBIPHEP | C | 95 | 34 |
| 4.5 | (R，R)-MeDuphos | C | 99.3 | 13 |
| 4.6 | (S，S)-MeDuphos | C | 99.2 | 36 |
| 4.7 | (R，R)-SKEWPHOS | A | 93 | 63 |
| 4.8 | (S，S)-SKEWPHOS | A | 92 | 42 |
a)在用甲酰胺和甲醇钠溶液酰胺化反应后通过HPLC测定，面积％；b)类似于实施例1，对作为底物的0.5g(S)-烯胺乙酯进行实验；c)在S/C25，在35ml高压釜中使用0.60g(S)-烯胺乙酯作为底物，(全S)-N-Boc-酰胺的分离产率为70％。
实施例5
类似于实施例2进行表3a和3b中的实验，使用各种手性二膦，用[Rh(COD)TFA]2(前体A)，[Rh(COD)Cl]2(前体B)或[Rh(COD)2]OTf(前体C)，[Rh(COD)2]SbF6(前体D)来进行催化剂的现场合成，S/C 25。
表3a
| 实施例 | 二膦 | 前体 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 5.1 | (1R，1’R，2S，2’S)-DuanPhos(163) | A | 98 | 51b) |
| 5.2 | (S，S)-BCPM(194) | A | 99 | 73 |
| 5.3 | (R，R)-(Cy2)(3，5-tBu)2-DIOP(228) | A | ＞99 | 71 |
| 5.4 | (R)-Cy2-BIPHEMP(136) | A | ＞99 | 71 |
| 5.5 | (S)-Binapine(158) | A | 99 | 56 |
| 5.6 | (S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP(188) | A | 93 | 45 |
| 5.7 | (R)-iPr-MeOBIPHEP(189) | A | 84 | 34 |
| 5.8 | (R)-Et2-BIPHEMP(236) | A | 99 | 62 |
| 5.9 | (R，R)-Xyl2PPhFcCHCH3PXyl2(214) | A | ＞99 | 27 |
| 5.10 | (R，R)-Ph2PPhFCCHCH3PPh2(231) | A | ＞99 | 47 |
| 5.11 | (R，R)-Ph2PPhFcCHCH3PXyl2(233) | A | ＞99 | 46 |
| 5.12 | (S，S)-Ph-BPE(342) | C | ＞99 | 74 |
| 5.13 | (R，S，S)-(Cy，Ph)2-BIPHEMP | C | 88 | 66 |
| 5.14 | (R)-(Cy)2(pTolyl)2-BIPHEMP | C | ＞99 | 82 |
表3b
| 实施例 | 二膦 | 前体 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 5.15 | (R，R)-PPF-PCy2(105) | D | 98 | 54 |
| 5.16 | (R，R)-PPF-PCy2(117) | A | 99 | 59 |
| 5.17 | (S，R)-Cy2PF-PPh2(195) | A | ＞99 | 49 |
| 5.18 | (R，S)-Cy-PPF-P(Cy)2(225) | A | ＞99 | 34 |
| 5.19 | (S，R)-PPF-PCy2 | D | ＞99 | 67 |
| 5.20 | (S，R)-PPF-CH2P(tBu)2 | C | ＞99 | 80 |
| 5.21 | (S，R)-Furyl2PF-P(tBu)2 | D | ＞99 | 76 |
| 5.22 | (R)-PP(4-Ph)F-CH2P(tBu)2 | C | 98 | 78 |
| 5.23 | (S，R)-(3，5-tBu2-4-MeOPh)2PF-P(tBu)2 | C | ＞99 | 75 |
| 5.24 | (S，R)-(2-MeOPh)2PF-P(tBu)2 | C | ＞99 | 58 |
| 5.25 | (S，R)-(4-F-Ph)2PF-P(tBu)2 | C | ＞99 | 82 |
| 5.26c) | (S，R)-MOD-PPF-P(tBu)2 | C | 91 | 61d) |
a)在用甲酰胺和甲醇钠溶液酰胺化反应后通过HPLC测定，面积％；b)在S/C 50，在35ml高压釜中，使用0.70g(S)-烯胺作为底物；c)类似于实施例11，在S/C 1500进行该实验。d)(全S)-N-Boc-乙酯+(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯+(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯的含量(％)，不是(全S)-N-Boc-酰胺的含量。
实施例5a
类似于实施例2，使用50mg的(S)-烯胺乙酯，以[Rh(COD)2]OTf/(S，R)-PPF-P(tBu)2作为催化剂，在S/C 50，在1ml总溶剂中进行表4的实验。
表4
| 实施例 | 溶剂4∶1vol/vol | 转化率(％) | 酯的含量a)(％) |
| 5a.1 | TFE/MeOH | ＞99 | 91b) |
| 5a.2 | TFE/THF | ＞99 | 91 |
| 5a.3 | TFE/CH2Cl2 | ＞99 | 83 |
| 5a.4 | TFE/甲苯 | ＞99 | 88 |
| 5a.5 | TFE/乙酸乙酯 | ＞99 | 91 |
| 5a.6 | TFE/丙酮 | ＞99 | 73 |
a)酯加在一起：(全S)-N-Boc-乙酯+(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯+(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯；在用50mg二-叔丁基-二碳酸酯处理后通过HPLC测定，面积％。b)作为三氟乙酯和甲酯的混合物。
实施例5b
类似于实施例8，在添加添加剂(0.15mmol)的情况下进行表5中的实验。
表5
| 实施例 | 碱 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 5b.1 | 乙酸铵 | ＞99 | 71 |
| 5b.2 | 碳酸铯 | ＞99 | 71 |
| 5b.3 | 甲酸钠 | ＞99 | 88 |
| 5b.4 | 二环己基胺 | ＞99 | 83 |
| 5b.5 | 二异丙基乙胺 | ＞99 | 82 |
| 5b.6 | 三乙胺 | ＞99 | 83 |
a)在用甲酰胺和甲醇钠溶液酰胺化反应后通过HPLC测定，面积％；
实施例6
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将7.4mg[Rh(COD)TFA]2(0.011mmol)，14.0mg(R)-Cy2-BIPHEMP(0.025mmol)和5ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 200)
在手套箱中，将1ml上述催化剂溶液加入到在细颈瓶中的0.30g(0.90mmol)的(S)-烯胺乙酯7在2ml三氟乙醇中的溶液中，并且将小瓶置于高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于50℃氢化，历时18h。从高压釜中取出氢化混合物，加入0.306g(1.4mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为99.6％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(84面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2-三氟乙酯(7.6面积％)，(2R，3R，11bS)-N-Boc-酯(0.3面积％)。
c)酰胺化
通过以与实施例1c中所述方式类似的方式，用甲酰胺和甲醇钠溶液处理在THF中的残余物，将羧酸酯基转化成相应的酰胺。HPLC分析显示混合物含有84％的所需(2S，3S，11bS)-N-Boc-酰胺8。
实施例7
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将7.4mg[Rh(COD)TFA]2(0.011mmol)，14.8mg(R)-Cy2-MeOBIPHEP(0.025mmol)和5ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 200)
在手套箱中，将0.30g(0.90mmol)的(S)-烯胺乙酯7在2ml三氟乙醇中的溶液加入到在细颈瓶中的1ml上述催化剂溶液中，并且将小瓶置于高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于50℃氢化，历时18h。从高压釜中取出氢化混合物，加入0.306g(1.4mmol)二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为99.5％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(80面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2-三氟乙酯(6.7面积％)，(2R，3R，11bS)-N-Boc-酯(0.3面积％)。
c)酰胺化
通过以与实施例1c中所述方式类似的方式，用甲酰胺和甲醇钠溶液处理在THF中的残余物，将羧酸酯基转化成相应的酰胺。HPLC分析显示混合物含有79％的所需(2S，3S，11bS)-N-Boc-酰胺8。
实施例8
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将7.0mg[Rh(COD)2]OTf(0.015mmol)，9.00mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.016mmol)和5ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌1.5h。
b)不对称氢化(S/C 500)
在手套箱中，将0.50g(1.50mmol)的(S)-烯胺乙酯7，3ml三氟乙醇和1ml上述催化剂溶液装入配备有磁力搅拌棒的35ml玻璃衬里的高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于50℃氢化，历时18h。将氢化混合物，一种橙色溶液，从高压釜中取出，加入0.492mg(2.26mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为99.9％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(77面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2-三氟乙酯(15面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(1.9面积％)。
实施例9
a)催化剂溶液的现场制备：与实施例8中的相同
b)不对称氢化(S/C 500)
在手套箱中，将0.50g(1.50mmol)的(S)-烯胺乙酯7，3ml三氟乙醇和1ml上述催化剂溶液装入配备有磁力搅拌棒的35ml玻璃衬里的高压釜中。将高压釜密封并且用氢气(10巴)加压。将反应混合物在搅拌下于50℃氢化，历时18h。将氢化混合物，一种橙色溶液，从高压釜中取出，加入0.492mg(2.26mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为完全，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(77面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2-三氟乙酯(15面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(1.3面积％)。
实施例10
a)催化剂溶液的现场制备：与实施例AH8中的相同。
b)不对称氢化(S/C 500)
在手套箱中，将0.50g(1.50mmol)的(S)-烯胺乙酯7，3ml三氟乙醇和1ml上述催化剂溶液装入配备有磁力搅拌棒的35ml玻璃衬里的高压釜中。将高压釜密封，并且用氢气(30巴)加压。将反应混合物在搅拌下于80℃氢化，历时18h。将氢化混合物，一种橙色溶液，从高压釜中取出，加入0.492mg(2.26mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯，将混合物在40℃搅拌1h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为99.9％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(85面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2-三氟乙酯(9面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(1.4面积％)。
c)酰胺化
将来自该实施例的残余物与实施例8和9的残余物合并，并且类似于实施例1c，通过用甲酰胺和在甲醇中的30％甲醇钠溶液处理，转化成相应的酰胺。在过滤和干燥沉淀物后，分离出1.46g(80％)的(S，S，S)-N-Boc-酰胺，根据HPLC，其具有98.3面积％纯度。
实施例11
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将6.9mg[Rh(COD)2]OTf(0.015mmol)，8.15mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.016mmol)和6ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 2000)
在手套箱中，将9.97g(30mmol)的(S)-烯胺乙酯7，65ml三氟乙醇和上述催化剂溶液装入185ml高压釜中。将高压釜密封，并且在30巴氢气下、于60℃在搅拌下进行氢化。在16h后，打开高压釜，并且借助10ml四氢呋喃将反应混合物，一种橙色溶液，转移到玻璃烧瓶中。在加入9.64g(44.2mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯后，将混合物在40℃搅拌1.5h并且在真空中蒸发至干。残余物的HPLC分析显示转化率为99.2％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(80面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯(12面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(1.2面积％)。
c)酰胺化
将残余物溶解在120ml四氢呋喃中，并且通过用甲酰胺(12ml，302mmol)和在甲醇中的30％甲醇钠溶液(16.5ml，88.9mmol)在36℃处理过夜，转化成相应的酰胺。将得到的悬浮液用水在回流下处理，冷却到室温并且抽滤。滤饼用总共12ml的THF/水2∶1混合物彻底洗涤。在干燥沉淀物后，分离出9.79g(82％)的(S，S，S)-N-Boc-酰胺，根据HPLC，其具有99.6面积％纯度。
C21H31N3O2的元素分析：
计算值 实测值
C 62.20 61.95
H 7.71 7.61
N 10.36 10.19
残余物 ＜0.1％
实施例12
a)底物溶液的制备
在250ml圆底烧瓶中，将20.72g(S)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，6，7，11b-四氢-4H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-甲酸乙酯，(2S，3S)-双-苯甲酰氧基-琥珀酸盐6，7.0g碳酸钠，100ml乙酸异丙酯和80ml去离子水的混合物剧烈搅拌，历时30min。在分离水相后，将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在旋转蒸发仪上蒸发至16g的总重量。(S)-烯胺乙酯7的理论含量为9.97g。将该溶液引入手套箱中。
b)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将9.37mg[Rh(COD)2]OTf(0.02mmol)，9.37mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.02mmol)和4ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
c)不对称氢化(S/C 1500)
在手套箱中，将上述的(S)-烯胺乙酯7溶液，54ml三氟乙醇和上述催化剂溶液装入185ml高压釜中。
将高压釜密封，并且在30巴氢气下、于60℃在搅拌下进行氢化。在16h后，打开高压釜，并且借助总共10ml的甲醇将反应混合物，一种橙色溶液，转移到玻璃烧瓶中。在加入9.82g(45mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯后，将混合物在40℃搅拌1.5h，并且在同时加入总共150ml甲醇的情况下真空蒸发。最后，将残余物(共35g)置于30ml四氢呋喃中。残余物的HPLC分析显示转化率为97.7％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(77面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯(11.1面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(0.3面积％)。
d)酰胺化
如实施例11中所述，通过用甲酰胺(12ml，302mmol)和在甲醇中的30％甲醇钠溶液(17ml，88.9mmol)在36℃处理过夜，将上述溶液转化成相应的酰胺。在干燥沉淀物后，分离出10.11g(83％)的(S，S，S)-N-Boc-酰胺8，根据HPLC，其具有98.8面积％纯度。
实施例13
a)如实施例11进行催化剂溶液的现场制备。
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将6.9mg[Rh(COD)2]OTf(0.015mmol)，8.15mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.016mmol)和6ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌2h。
b)不对称氢化(S/C 2000)
在手套箱中，将9.97g(29mmol，96.7％纯度)的(S)-烯胺乙酯7，204mg(3.0mmol)的甲酸钠，60ml三氟乙醇和上述催化剂溶液装入185ml高压釜中。将高压釜密封，并且在30巴的氢气下、于60℃在搅拌下进行氢化。在16h后，打开高压釜，并且借助10ml甲醇将反应混合物，一种橙色溶液，转移到玻璃烧瓶中。在加入9.82g(45mmol)的二-叔丁基-二碳酸酯后，将混合物在40℃搅拌1.5h，并且在向总重量为36g的溶液连续加入150ml甲醇的情况下真空蒸发。残余物的HPLC分析显示转化率为99.6％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(79面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯(8.6面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(0.5面积％)。
c)酰胺化
向上述溶液添加100ml四氢呋喃，然后通过用甲酰胺(12ml，302mmol)和在甲醇中的30％甲醇钠溶液(17ml，91.6mmol)在36℃处理过夜，进行向相应酰胺的转化。将得到的悬浮液用水在回流下处理，冷却到室温并且抽滤。用总量为12ml的THF/水2∶1混合物彻底洗涤滤饼。在干燥沉淀物后，分离出9.37g(80％)的(S，S，S)-N-Boc-酰胺8，根据HPLC，其具有99.4面积％纯度。
实施例14
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将7.1mg[Rh(COD)2]OTf(0.015mmol)，8.99mg(S，R)-PPF-P(tBu)2(0.016mmol)和5ml三氟乙醇装入锥形烧瓶中。将混合物在室温搅拌1h。
c)不对称氢化(S/C 1500)
在手套箱中，将1.50g(4.51mmol)的(S)-烯胺乙酯，12ml三氟乙醇和1ml上述催化剂溶液装入60ml高压釜中。将高压釜密封，并且在10巴氢气下、于70℃在搅拌下进行氢化，然而在4.5h内通过泵加入1.50gBoc2O(6.78mmol)在7ml三氟乙醇中的溶液。在22h后，打开高压釜，并且借助总量为5ml的甲醇将反应混合物，一种橙色溶液，转移到玻璃烧瓶中。HPLC分析显示，N-Boc-保护的酯与游离的酯的比率为1∶2.7。在添加1.5g的Boc2O后，将混合物在40℃搅拌1.5h并且真空蒸发。最后，将残余物置于10ml四氢呋喃中。残余物的HPLC分析显示转化率为99.8％，并且具有以下组成：(2S，3S，11bS)-和(2R，3S，11bS)-N-Boc-乙酯(67面积％)，(2S，3S，11bS)-N-Boc-2，2，2-三氟乙酯(22.5面积％)，(2S，3R，11bS)-N-Boc-酯(0.8面积％)。
实施例15
使用50mg(0.15mmol)的(S)-酯作为底物和各种手性钌催化剂(0.0066mmol)(S/C 25)，类似于实施例2进行表6中的实验。
表6
| 实施例 | 催化剂 | 转化率(％) | (全S)-N-Boc-酰胺的含量a)(％) |
| 14.1 | (R，S)-PPF-P(tBu)2/[Ru(OAc)2(COD)] | ＞99 | 12b) |
| 14.2 | (S，R)-PPF-P(tBu)2/[Ru(OAc)2(COD)] | 99 | 71b) |
| 14.3 | [Ru(OAc)2((S，S)-SKEWPHOS)] | ＞99 | 63 |
| 14.4 | [Ru(OAc)2((全S)-BICP)] | ＞99 | 71 |
| 14.5 | [Ru(OAc)2((S)-TMBTP)] | ＞99 | 54 |
a)在用甲酰胺和甲醇钠溶液酰胺化反应后通过HPLC测定，面积％；b)通过手性二膦与[Ru(OAc)2(COD)]在三氟乙醇中、在室温反应2.5h，在手套箱中现场制备催化剂。
实施例16
(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将100g(242mmol)酰胺7装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的6L四颈烧瓶中，加入982ml 2N氢氧化钠溶液，并且将混合物在RT搅拌5分钟。加入1.75L乙腈，并且继续搅拌另外的30min。在将温度保持在18-22℃的情况下，在15min内，向得到的悬浮液加入95.5g(291mmol)二乙酰氧基亚碘酰苯在240ml水和500ml乙腈中的溶液。将略带黄色的反应混合物在RT搅拌15min。形成含有一些未溶晶体的略带黄色的两相混合物，向其加入400g氯化钠，并且将混合物在RT再搅拌20分钟，然后冷却到5℃。在30min内缓慢加入220ml的25％盐酸溶液和220ml水，使pH变为约5.5。从pH8开始，形成沉淀物。将悬浮液在5至10℃和pH5.5再搅拌75分钟。将悬浮物滤出，转移回反应器并且悬浮在1.5L二氯甲烷中。将1L的10％碳酸氢钠溶液加入悬浮液中，并且将混合物搅拌5分钟，而达到pH8。分离有机相，并且用1L二氯甲烷再次萃取水相。收集有机相，并且在45℃浓缩至刚好在结晶点之前。加入275ml TBME，并且将得到的悬浮液在RT搅拌1小时，然后在0至4℃搅拌1.5小时。然后将晶体滤出并且用总量为150ml的冷TBME分批洗涤。
将晶体在10毫巴下于40-45℃干燥48小时，然后悬浮在530ml乙醇和530ml甲醇的混合物中并且在RT搅拌2小时。将沉淀物滤出并且用总量为100ml的甲醇和乙醇1∶1混合物分批洗涤。在50℃将滤液蒸发至干并且在50℃/1毫巴干燥晶体。然后将它们悬浮在400ml TBME中，在20℃搅拌2小时然后在0℃搅拌2小时。将晶体滤出并且用总共200ml的冷TBME分批洗涤。将晶体在≤20毫巴下于40-45℃干燥24小时，得到67.2g的胺9(73％产率；检定：99％)。
实施例17
(2S，3S，11bS)-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯转变成(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮
a)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的制备
将500g(4.38mmol)4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮和2.0L二氯甲烷装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的6L反应器。将溶液冷却到-10℃，并且在使用冷却浴将温度保持在-5至-10℃的情况下，在50min内加入1.12kg(4.82mol)的三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫(Deoxo-Fluor)。在加入的过程中，形成微黄色乳液，其在加入完成后溶解成橙红色溶液。将该溶液在15-20℃搅拌1.5h，然后冷却到-10℃。在将温度保持在-5和-10℃之间的情况下，在30min内加入250ml水在1.00L乙醇中的溶液，之后使混合物达到15-20℃。然后将其在旋转蒸发仪中在40℃/600-120毫巴下浓缩至约1.6L的体积。将残余物溶解在2.0L二氯甲烷中，并且用4.0L 1N盐酸洗涤三次。将合并的水层用1.4L二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层在旋转蒸发仪中蒸发，得到681g粗产物，为暗棕色液体。将该物质在Vigreux柱上于0.1毫巴下蒸馏，在71和75℃之间收集产物馏分(312g)。将该物质在相同的条件下再次蒸馏，在65和73℃之间收集馏分，得到299g的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(58％产率；检定：99％)。
MS：m/e 118M+，74，59，41
b)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备
将96.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.27×10-1mol)在284ml甲醇中的溶液装入配备有机械搅拌器的2L高压釜中。将高压釜密封，并且用氩气(7巴)加压数次以除去任何痕量的氧。在～1巴氩气下，在搅拌下，从预先装在手套箱(O2含量＜2ppm)中并且用氩气(7巴)加压的催化剂添加装置加入82.74mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(6.62×10-5mol)(S/C12500)在100ml甲醇中的溶液。将高压釜中的氩气气氛用氢气(5巴)代替。在此压力下，将反应混合物在30℃搅拌(～800rpm)20h，然后移出高压釜并且真空浓缩。将残余物蒸馏，得到91.8g(94％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。根据GC-面积，该产物的化学纯度为99.7％。
c)(2S，3S，11bS)-3-((S)-3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将50g(128mmol)(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，500ml甲苯和2.51g(25.6mmol)2-羟基吡啶装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.5L反应器。向该略带棕色的悬浮液中，在RT滴加22.7g(192mmol)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。在滴加过程中没有观察到放热。用总量为100ml的甲苯分批冲洗滴液漏斗。将悬浮液加热到回流，其从60℃起变成澄清溶液，在回流下40min后，再次形成悬浮液。在回流下总共23h后，将稠的悬浮液冷却到RT，用100ml二氯甲烷稀释并且在RT搅拌30min。在过滤后，将滤饼用总共200ml的甲苯分批洗涤，然后用总共100ml的二氯甲烷分批洗涤。将滤饼在50℃/10毫巴干燥20h，得到60.0g产物(94％产率；检定：100％)。
MS：m/e 496(M+H)+，437
d)(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将28g(56.5mmol)的(2S，3S，11bS)-3-((S)-3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和750ml THF装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗、冷却浴和氮气入口的1.5L反应器。将混合物冷却到0℃，并且在将温度保持在0-5℃的情况下，在10min内加入6.17ml(79mmol)甲磺酸在42ml THF中的溶液。在0℃，在15min内加入12.6ml(90.2mmol)三乙胺在42ml THF中的溶液。将得到的悬浮液在0-5℃搅拌80min，其逐渐变稠。然后在15min内将141ml(141mmol)1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂加入混合物中，而使悬浮物溶解。使溶液在搅拌下、在60min内达到RT。在没有冷却的情况下加入500ml水，萃取混合物，随后用500ml和250ml二氯甲烷萃取水相。将有机层各自用300ml半饱和的盐水洗涤，合并并且在旋转蒸发仪上蒸发。将得到的泡沫溶解在155ml二氯甲烷中，过滤并且再次蒸发，得到30.5g粗产物，为略带棕色的泡沫。将该物质溶解在122ml甲醇中，得到稠的悬浮液，其在加热到回流时溶解。回流20min后，使溶液在2h内逐渐冷却到RT，而结晶在10min后开始。2h后，将悬浮液冷却到0℃1h，接着冷却到-25℃1h。将晶体经由预冷的玻璃衬里的漏斗滤出，用78ml TBME分批洗涤，并且在45℃/20毫巴干燥18h，得到21.0g产物RO4876706，为白色晶体(77％产率；检定：99.5％)。
MS：m/e 478(M+H)+，437，422。
e)(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的制备
将619g(1.30mol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，4.2L异丙醇和62ml水装入配备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的2.5L反应器中，并且将悬浮液加热到40-45℃。在第二容器中，将1.98L异丙醇冷却到0℃，并且在将温度保持在0-7℃的情况下，在35min内加入461ml(6.50mol)乙酰氯。在加完后，使混合物达到约15℃，然后在1.5h内缓慢加入到第一容器中。在加完后，将混合物在40-45℃搅拌18h，而结晶在1h后开始。将白色悬浮液在2h内冷却到20℃，在该温度搅拌1.5h并且过滤。将晶体用1.1L异丙醇分批洗涤并且在45℃/20毫巴干燥72h，得到583g白色晶体形式的产物(100％产率；检定：99.0％)。
Claims (11)
1.用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
其中R2、R3和R4各自独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6链烯基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6链烯基可以任选被选自C1-6烷氧羰基、芳基和杂环基的基团取代，
该方法包括步骤a)和b)和c)，其中
步骤a)包括在过渡金属催化剂存在下，式II的烯胺的催化不对称氢化，
其中R2、R3和R4如上所定义并且R1是C1-6烷基，
形成单独的式IIIa的(全S)-氨基酯或与3R-差向立体异构体IIIb的混合物，
其中R2、R3和R4如上定义并且R1′是C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
步骤b)包括引入氨基保护基Prot以形成下式的N-保护的(2S)-氨基酯，
其中R1′、R2、R3和R4如上定义并且Prot代表氨基保护基；
步骤c)包括酰胺化式IV的酯以形成式V的酰胺，
其中R2、R3、R4和Prot如上定义，
其中“烷基”是指1至20个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，
“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基，
“链烯基”表示含2至6个碳原子并且含一个或两个烯属双键的烃链基团，
“烷氧羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是烷基，
“杂环基”是指咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基，和
“芳基”是指苯基或萘基，
其中步骤a)中的不对称氢化是采用含手性二膦配体的铑配合物进行的，所述手性二膦配体选自(R)-Cy2-BIPHEMP、(R)-Cy2-MeOBIPHEP、(S，R)-MOD-PPF-P(tBu)2和(S，R)-PPF-P(tBu)2。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤a)中的不对称氢化是采用含(S，R)-PPF-P(tBu)2作为手性二膦配体的铑配合物催化剂进行的。
3.根据权利要求1至2中任何一项的方法，其特征在于，所述不对称氢化是在惰性有机溶剂中进行的。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述不对称氢化是在2，2，2-三氟乙醇中进行的。
5.根据权利要求1至2中任何一项的方法，其特征在于，所述不对称氢化是在1巴至200巴范围内的氢气压力下发生的。
6.根据权利要求1至2中任何一项的方法，其特征在于，所述不对称氢化是在20℃至120℃范围内的反应温度下发生的。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，在步骤b)中引入叔丁氧羰基作为氨基保护基。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤c)中的酰胺化是采用甲酰胺/甲醇钠、甲酰胺/乙醇钠、乙酰胺/甲醇钠和乙酰胺/乙醇钠进行的。
9.根据权利要求1或8的方法，其特征在于，步骤c)中的酰胺化是在温度为10℃至70℃的有机溶剂中进行的。
10.根据权利要求1至2中任何一项的方法，其用于制备(S）-1-((2S，3S，11bS）-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
11.用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的根据权利要求10的方法，该方法包括根据权利要求1至2中任何一项的方法，继之以
d)[(2S，3S，11bS)-(3-氨基甲酰基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)]-氨基甲酸叔丁酯的降解，
e)如此获得的(2S，3S，11bS）-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯与式VII的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的偶合，
f)所得到的(2S，3S，11bS）-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在碱存在下的环化，以及
g)所得到的(2S，3S，11bS）-3-((4S）-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的去保护。
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