ES2597903T3 - 5-Alquinil-pirimidinas - Google Patents

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ES2597903T3
ES2597903T3 ES09781207.7T ES09781207T ES2597903T3 ES 2597903 T3 ES2597903 T3 ES 2597903T3 ES 09781207 T ES09781207 T ES 09781207T ES 2597903 T3 ES2597903 T3 ES 2597903T3
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Ralph Brueckner
Dirk Kessler
Oliver Kraemer
Darryl Mcconnell
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Abstract

Compuestos de fórmula general (1),**Fórmula** en la que R1 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes seleccionados entre Ra, un grupo seleccionado independientemente uno de otros entre >=O, -ORc, haloalquil C1-3 oxi, -OCF3, >=S, - SRc, >=NRc, >=NORc, >=NNRcRc, >=NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, - OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, - C(NOH)NRcRc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, - N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, - N(Rg)S(O)ORc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, - N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, - N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc y -N>=C(Rg)NRcRc y Ra sustituido con uno o más grupos iguales o diferentes Rb y/o Rc; y R2 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más R5 iguales o diferentes y R3 representa hidrógeno o un grupo seleccionado entre halógeno, -ORe, -NReRe, -CF3, -CN, -NC, -NO2 y alquilo C1-6; y R4 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -ORe, - NReRe, -CF3, -CN, -NC y -NO2, y cada R5 representa un grupo seleccionado entre Ra, Rb y Ra sustituido con uno o más Rb y/o Rc iguales o diferentes; y cada Ra independientemente uno de otros representa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros; cada Rb representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otros entre >=O, -ORc, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, >=S, -SRc, >=NRc, >=NORc, >=NNRcRc, >=NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, - N(Rg)NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, - SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, - N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, - N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, - N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc y -N>=C(Rg)NRcRc y cada Rc independientemente uno de otros representa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y cada Rd representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otros entre >=O, -ORe, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, >=S, -SRe, >=NRe, >=NORe, >=NNReRe, >=NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, - N(Rg)NReRe, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, - S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, - C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, - C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2 , -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, - N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe, -N(Rg)C(NRg)NReRe y -N>=C(Rg)NReRe cada Re independientemente uno de otros representa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rf y/o Rg, iguales o similares, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6,10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y cada Rf representa un grupo adecuado y en cada caso se selecciona independientemente uno de otros entre >=O, - ORg, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, >=S, -SRg, >=NRg, >=NORg, >=NNRgRg, >=NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, - N(Rh)NRgRg, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, - C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(O)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, - C(NOH)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -OC(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, - SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2 , -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, - N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, - N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg, - N(Rh)[C(O)]2NRgRg, -N{[C(O)]2ORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2, -[N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)ORg, -N(Rh)C(NOH)Rg, - N(Rh)C(NRh)SRg, -N(Rh)C(NRh)NRgRg; y -N>=C(Rh)NRhRh; y cada Rg independientemente uno de otros representa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rh, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros; y cada Rh se selecciona independientemente uno de otros entre hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, opcionalmente en forma de los tautómeros, los racematos, los enantiómeros, los diastereoisómeros, y las mezclas de los mismos y opcionalmente las sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
DESCRIPCION
5-Alquinil-pirimidinas
La presente invencion se refiere a nuevas 5-alquinil-pirimidinas de formula general (1)
imagen1
(1),
en la que los grupos R1 a R4 tienen los significados que se indican en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva, a los isomeros de los mismos, a procesos para preparar estas alquinil-pirimidinas y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la invencion
Varias protema quinasas han demostrado ya ser moleculas diana adecuadas para la intervencion terapeutica en una diversidad de indicaciones, por ejemplo cancer y enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Puesto que un alto porcentaje de los genes implicados en el desarrollo del cancer que se han identificado hasta la fecha codifican quinasas, estas enzimas son moleculas diana atractivas, en particular, para la terapia del cancer.
Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las quinasas lipfdicas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato a la posicion 3' del anillo de inositol de fosfoinosttidos.
Desempenan un papel importante en numerosos procesos celulares tales como, por ejemplo, procesos de crecimiento y diferenciacion celular, el control de cambios citoesqueleticos y la regulacion de procesos de transporte intracelular. En base a su especificidad in vitro para algunos sustratos de fosfoinosftidos, las PI3-quinasas pueden dividirse en diferentes categonas.
En el documento WO2006044823 se describen 5-alquinil-pirimidinas por ejemplo, como protema quinasas que inhiben compuestos.
Descripcion detallada de la invencion
Se ha descubierto ahora, sorprendentemente, que compuestos de formula general (1), en la que los grupos R1 a R4 tienen los significados que se indican a continuacion, actuan como inhibidores de quinasas. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad de quinasas y caracterizadas por una proliferacion celular excesiva o anormal.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula general (1)
imagen2
(1),
en la que
R1 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes seleccionados entre Ra, un grupo seleccionado independientemente uno de otro entre =O, -ORc, haloalquil C1-3 oxi, -OCF3, =S, - SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc-ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halogen, -CF3, -CN, - NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -
OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc,-C(O)N(Rg)ORc, -C(NRgNRcRc, -C(NOH)Rc, - C(NOH)NRcRc,-OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, - N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, - N(Rg)S(O)ORc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, - N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -
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N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, - N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc y -N=C(Rg)NRcRc y Ra sustituido con uno o mas Rb y/o Rc iguales o diferentes
y
R2 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3.8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes; y
R3 representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre halogeno, -ORe, -NReRe, -CF3, -CN, -NC, -NO2 y alquilo
C1-6; y
R4 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, halogeno, -ORe, -NReRe, -CF3, -CN, -NC y -NO2, y
cada R5 representa un grupo seleccionado entre Ra, Rb y Ra sustituido con uno o mas Rb iguales o diferentes y/o Rc; y
cada Ra independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros;
cada Rb representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otros entre =O, -ORc, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, - N(Rg)NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3 -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -
N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc y -N=C(Rg)NRcRc y
cada Rc independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros; y
cada Rd representa un grupo apropiado y se selecciona indpendientemente uno de otro entre =O, -ORe, haloalquil C1.3 oxi, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -
S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, - C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, - N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, - N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe - N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -
[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, - N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe, -N(Rg)C(NRg)NReRe y -N=C(Rg)NReRe
cada Re independientemente uno de otro representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rf y/o Rg iguales o diferentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14, y
cada R representa un grupo adecuado y en cada caso se selecciona independientemente uno de otros entre =O, - ORg, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =NORg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, - N(Rh)NRgRg, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3 -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, - C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(O)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, - C(NOH)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -OC(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, - SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2 , -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(O)Rg, - N[C(O)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, - N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg, -
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cada Rg independientemente uno de otro representa hidrogeno, o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rh iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y
cada Rh se selecciona independientemente uno de otro entre hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros,
opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereoisomeros y las mezclas de los mismos, y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
Un aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en la que R4 representa -CH3 o - CH2CH3.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en la que R3 representa hidrogeno o - NReRe.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en la que R3 representa -NH2.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en los que R2 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o mas R5 iguales o diferentes.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en la que R2 representa heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), en la que R1 representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos con uno o mas R5 iguales o diferentes.
Un aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), o a las sales farmacologicamente eficaces de los mismos, para uso como medicamentos.
Un aspecto de la invencion se refiere a compuestos de formula general (1), o a las sales farmacologicamente eficaces de los mismos, para uso en la preparacion de un medicamento con actividad antiproliferativa.
Un aspecto de la invencion es una preparacion farmaceutica que contiene como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (1), o las sales farmacologicamente eficaces de los mismos, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehfculos convencionales.
Un aspecto de la invencion es el uso de compuestos de formula general (1) para preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Un aspecto de la invencion es una preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (1) y al menos otra sustancia activa citostatica o citotoxica, diferente de la formula (1), opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, asf como opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
Definiciones
Como se usan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, se aplican las siguientes definiciones.
Por sustituyentes alquilo pretenden indicarse en cada caso grupos hidrocarbonados alifaticos saturados, insaturados, de cadena lineal o ramificada (grupo alquilo), y esto incluye tanto grupos alquilo saturados como grupos alquenilo y alquinilo insaturados. Los sustituyentes alquenilo son en cada caso grupos alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen al menos un doble enlace. Por sustituyentes alquinilo pretenden indicarse en cada caso grupos alquilo insaturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen al menos un triple enlace.
El termino heteroalquilo se refiere a grupos que pueden obtenerse a partir de alquilo como se ha definido anteriormente en su sentido mas amplio reemplazando uno o mas de los grupos -CH3 en las cadenas hidrocarbonadas entre si por los grupos -OH, -SH o -NH2, uno o mas de los grupos -CH2- independientemente uno de otros por los grupos -O-, -S- o -NH-, uno o mas de los grupos
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H
—C—
por el grupo
Halogeno se refiere a atomos de fluor, cloro, bromo y/o yodo.
Por cicloalquilo pretende indicarse un anillo mono o bidclico, mientras que el sistema de anillos puede ser un anillo saturado o bien un anillo insaturado no aromatico, que opcionalmente puede contener tambien dobles enlaces, por ejemplo ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, norbornilo y norbornenilo.
Cicloalquilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo.
Arilo se refiere a anillos aromaticos monodclicos o bidclicos con 6 -10 atomos de carbono tales como, por ejemplo, fenilo y naftilo.
Arilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo arilo.
Por heteroarilo pretenden indicarse anillos aromaticos mono- o bidclicos, que en lugar de uno o mas atomo de carbono contienen uno mas heteroatomos, iguales o diferentes, tales como, por ejemplo, atomos de nitrogeno, azufre u oxfgeno. Los ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Son ejemplos de grupos heteroarilo bidclicos los grupos indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopiridilo, naftiridinilo, indolinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo,
isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo,
imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzoisoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromanilo, cromanonilo, N-oxido de piridilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-oxido de pirrolilo, N-oxido de pirimidinilo, N-oxido de piridazinilo, N-oxido de pirazinilo, N-oxido de quinolinilo, N-oxido de indolilo, N-oxido de indolinilo, N-oxido de isoquinolilo, N-oxido de quinazolinilo, N-oxido de quinoxalinilo, N-oxido de ftalazinilo, N-oxido de imidazolilo, N- oxido de isoxazolilo, N-oxido de oxazolilo, N-oxido de tiazolilo, N-oxido de indolizinilo, N-oxido de indazolilo, N-oxido de benzotiazolilo, N-oxido de benzoimidazolilo, N-oxido de pirrolilo, N-oxido de oxadiazolilo, N-oxido de tiadiazolilo, N-oxido de triazolilo, N-oxido de tetrazolilo, S-oxido de benzotiopiranilo y S,S-dioxido de benzotiopiranilo.
Heteroarilalquilo incluye un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo heteroarilo.
Heterocicloalquilo se refiere a anillos mono-, bidclicos o bidclicos enlazados, no aromaticos, saturados o
insaturados, que comprenden 3 - 12 atomos de carbono, que en lugar de uno o mas atomos de carbono llevan
heteroatomos tales como nitrogeno, oxfgeno o azufre. Son ejemplos de tales grupos heterocicloalquilo los grupos tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-oxido de tiomorfolinilo, S,S-dioxido de tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, S,S- dioxido de homotiomorfolinilo-, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-oxido de tetrahidrotienilo, S,S-dioxido de tetrahidrotienilo, S-oxido de homotiomorfolinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]- octano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano, 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonano y 2,6-diaza- biciclo[3.2.2]nonano.
Heterocicloalquilalquilo se refiere a un grupo alquilo no dclico en el que un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono, normalmente a un atomo de C terminal, se ha reemplazado por un grupo heterocicloalquilo.
Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invencion sin restringir su alcance.
Procedimiento General 1 (PG1): Yodacion de Pirimidinas y Piridinas
Una solucion de la pirimidina o piridina (1,0 equiv.) en acido acetico se enfna a 0°C y se anade en una porcion N- yodosuccinimida (1,0 equiv.). La mezcla de reaccion se agita a TA hasta que se completa la conversion del material
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de partida (2 - 6 h). La mezcla se vierte en agua enfriada con hielo y se trata con una mezcla de Na2S2O3 al 5% y NaHcO3 al 10%. El precipitado se retira por filtracion, se lava intensamente con agua y se seca a vado a 40°C. El producto en bruto puede usarse sin purificacion adicional o se purifica adicionalmente por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de CH2Cl2/MeOH.
Procedimiento General 2 (PG2): Reaccion de Sonogashira
El haluro (1,0 equiv.) se disuelve en DMF o THF y se anaden PdCl2(PPh3)2 (0,1 equiv.) y Cul (0,1 equiv.). Posteriormente, se anaden trietilamina (10,0 equiv.) y finalmente el alquino (1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita a 65°C. La reaccion se controla por LC-Ms. Si no se completa la conversion del yoduro despues de 4 h, se anaden en pequenas porciones cantidades adicionales de alquino. El producto precipita de la mezcla de reaccion (y se retira por filtracion y si es necesario se cristaliza de nuevo) y/o, despues de la retirada del disolvente, se purifica por RP-HPLC preparativa.
Procedimiento General 3 (PG3): Desililacion de Alquinos
El TMS-alquino (1,0 equiv.) se disuelve en MeOH, se anade en una porcion K2CO3 (0,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita a TA hasta que se completa la conversion (3 - 16 h). El disolvente se retira al vado, el producto en bruto se disuelve en acetato de etilo y la fase organica se extrae con agua. La fase organica se seca, se retira por filtracion y el disolvente se retira al vado. El producto se usa sin purificacion adicional o se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando DCM/MeOH o (ciclo-)hexano/acetato de etilo.
Procedimiento General 4 (PG4): Acoplamiento de Suzuki
La 4-cloropirimidina (1,0 equiv.) se disuelve en DME/agua (20:1 v/v), se anaden acido boronico (1,3 equiv.), K2CO3 (2,0 equiv.) y Pd(PPh3)4 (0,2 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita durante 4 h a reflujo. En caso de que la conversion del material de partida no se haya completado, se anaden cantidades adicionales de acido boronico y catalizador de Pd y se deja que la reaccion se desarrolle durante una noche a la temperatura de reflujo. Despues de la refrigeracion a TA, se anade agua. El precipitado se retirapor filtracion. En los casos en los que el producto no precipita, se extrae con eter dietflico, la fase organica se seca, se retira por filtracion y el disolvente se retira a presion reducida. El producto obtenido puede usarse sin purificacion adicional o se purifica por cromatograffa.
Procedimiento General 5 (PG5): Oxidacion de un Grupo Tioalquilo
La 2-metilsulfanil-pirimidina (1,0 equiv.) se recoge en DCM, se anade acido mefa-cloroperbenzoico (2,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agita durante un dfa. La mezcla de reaccion se filtra, se lava con agua y se concentra al vado. El producto en bruto puede usarse sin purificacion adicional.
Procedimiento General 6 (PG6): Sustitucion Nucleofila de 2-Sulfonilpirimidinas con Aminas
El material de partida se disuelve en NMP, se anade un exceso de amina y la mezcla de reaccion se calienta en el microondas a 125-150°C. Despues de la refrigeracion a TA, el producto se purifica por NP-HPLC.
Procedimiento General 7 (PG7): Sustitucion Nucleofila de 4-Sulfonilpirimidinas con Aminas
El material de partida se disuelve en NMP, se anade un exceso de amina y la mezcla de reaccion se calienta en el microondas a 125-150°C. Despues de la refrigeracion a TA, el producto se purifica por NP-HPLC.
Procedimiento General 8 (PG8): Saponificacion de Esteres
El ester se recoge en THF o dioxano, se anaden 1,1-1,5 equiv. de NaOH 1 N y la mezcla se calienta a reflujo hasta que el control de reaccion muestra la conversion completa del material de partida. El producto precipita de la mezcla de reaccion y se usa sin etapas de purificacion adicional o puede purificarse adicionalmente por cromatograffa.
Procedimiento General 9 (PG9): Formacion de Amida con Aminas
La mezcla de 0,21 mmol de material de partida, 0,31 mmol de TBTU o HATUy 0,42 mmol de base de Huenig en 2 ml de DMSO se agita durante 5 min. Se anaden 0,31 mmol de amina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante una noche. La purificacion se realiza por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Procedimiento General 10 (PG10): Formacion de Amida con Cloruro de Acido
A una mezcla de 0,13 mmol de material de partida y 67 |il de base de Huenig en 2 ml de THF se le anaden 0,26 mmol de cloruro de acido. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. El disolvente se evapora, el residuo se recoge en 1 ml de DMSO, el material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
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Procedimiento General 11 (PG11): Formacion de Urea con Isocianatos
A una mezcla de 0,16 mmol de material de partida y 64,4 |il de base de Huenig en 2 ml de THF se le anaden 0,49 mmol de cloruro de acido. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. El disolvente se evapora, el residuo se recoge en 1 ml de DMSO, el material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Procedimiento General 12 (PG12): Formacion de Urea por Pre-activacion de la Amina.
Una mezcla de 0,34 mmol de amina y 0,34 mmol de W,W'-carbonildiimidazol y 0,34 mmol de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno se agita durante 10 min a TA. Se anaden en una porcion 0,32 mmol de material de partida. La mezcla de reaccion se calienta a 100°C durante 1 h en el microondas. El disolvente se evapora, el residuo se recoge en 1 ml de DMSO, el material insoluble se retira por filtracion y la solucion resultante se purifica por RP-HPLC preparativa, produciendo el producto deseado.
Procedimiento General 13 (PG13): Formacion de Amida con acidos carbonicos
Una mezcla de 0,62 mmol de acido carbonico, 0,93 mmol de TBTU y 1,2 mmol de base de Huenig en 2 ml de DMSO se agita durante 5 min. Se anaden 0,31 mmol de material de partida y la mezcla resultante se agita a TA durante una noche. La purificacion se realiza por RP-HPLC preparativa, produciendo, despues de la evaporacion del disolvente, el producto deseado.
Intermedios A:
A-1) 5-Yodo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina
imagen3
El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 5,0 g (31 mmol) de 3- trifluoro-2-amino piridina y 6,9 g (31 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de la mezcla de reaccion: 6,78 g (76%).
A-2) Acido 5-trifluorometil-3-(ferc-butil-oxicarbonil)amino-fenilboronico
HO^ ^OH B
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Una solucion de 1,5 g (4,4 mmol) de 3-bromo-5-tnfluorometil-terc-butil-oxicarbonil-anilina y 1,2 ml (5,3 mmol) de triisopropilborato en una mezcla de 4,5 ml de THF seco/10,5 ml de tolueno seco se enfna a -70°C en una atmosfera inerte antes de anadir gota a gota 6,9 ml de una solucion de n-BuLi 1,6 M en hexanos (bomba de jeringa) durante 30 min. La mezcla de reaccion se agita durante 50 min mas a -70°C antes de dejar que la temperatura de reaccion alcance -20°C. Despues de la adicion de 4,4 ml de HCl 2,2 M, la mezcla de reaccion calienta a TA y las fases se separan. La fase organica se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera (pH de la fase acuosa < 3), se seca sobre Na2SO4, se retira por filtracion y el disolvente se retira a presion reducida. El producto se purifica por PR- HPLC usando un gradiente de ACN/agua. Rendimiento: 635 mg (47%)
A-3) 4-Cloro-5-metil-6-metil-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 10 g (70 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metilpiridina y 16 g de NIS (70 mmol). Rendimiento: 18 g (95%). El producto en bruto se usa en las siguientes etapas sin purificacion adicional.
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo-2-metil-piridina y 2,3 ml (16,3 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 68 mg (0,36 mmol) de CuI, 305 mg (1,2 5 mmol) de trifenilfosfina, 213 mg (0,30 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 18 ml (127 mmol) de trietilamina en 18 ml de ThF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 1,5 g (68%).
A-5) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina
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NH
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 5,0 g (28,9 mmol) de 5-bromo-2-amino-piridina y 5,7 ml (40,5 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 168 mg (0,88 mmol) de CuI, 758 mg (2,9 mmol) de trifenilfosfina, 533 mg (0,76 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 40 ml (288 mmol) de trietilamina en 40 ml de ThF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de 15 ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando hexano/acetato de etilo (10/1 v/v). Rendimiento: 5,0 g (91%).
A-6) Metil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina
imagen8
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 4,3 g (23,0 mmol) de 20 5-bromo-2-amino-piridina y 4,5 ml (32,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 134 mg (0,71 mmol) de CuI, 601 mg (2,3 mmol) de trifenilfosfina, 420 mg (0,60 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 32 ml (101 mmol) de trietilamina en 40 ml de ThF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 4,0 g (85%).
25 A-7) Etil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 909 g (4,5 mmol) de 5-bromo-2-etilamino-piridina y 0,89 ml (6,3 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino usando 26 mg (0,13 mmol) de CuI, 118 mg (0,45 mmol) de trifenilfosfina, 82 mg (0,12 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 6,3 ml (45,0 mmol) de trietilamina en 7 ml de 30 THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 980 mg (99%).
OH
imagen10
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo-3-hidroxi-piridina y 2,3 ml (16,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 66 mg (0,3 mmol) de CuI, 303 mg (1,2 5 mmol) de trifenilfosfina, 243 mg (0,3 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 19 ml (139 mmol) de trietilamina en 20 ml de THF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromotograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 2,0 g (91%).
A-9) 5-Trimetilsilaniletinil-piridin-3-ilamina
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imagen11
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 2,0 g (11,6 mmol) de 5-bromo-3-amino-piridina y 2,3 ml (16,2 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 66 mg (0,3 mmol) de CuI, 303 mg (1,2 mmol) de trifenilfosfina, 243 mg (0,3 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 19 ml (139 mmol) de trietilamina en 20 ml de ThF seco. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y pequenas cantidades de 15 ciclohexano y la fase organica se extrae con agua y salmuera. El producto se purifica por cromotograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. El producto precipito sobre la columna y posteriormente se extrae del gel de sflice con MeOH puro. Rendimiento: 2,0 g (91%).
A-10) 5-Trimetilsilamletiml-1H-pirazolo[3,4-6]piridma
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20 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,0 g (5,1 mmol) de 5-bromo-1H-pirazolo[4,5-b]piridina y 1,0 ml (7,1 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 29 mg (0,15 mmol) de CuI, 133 mg (0,51 mmol) de trifenilfosfina, 106 mg (0,15 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 8,4 ml (60,6 mmol) de trietilamina en 8 ml de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por RP-HPLC usando un gradiente de ACN/H2O. Rendimiento: 542 mg (50%).
25 A-11) 5-Trimetilsilamletiml-1H-pirrolo[2,3-6]piridma
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 3,0 g (15,2 mmol) de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 3,0 ml (21,3 mmol) de 1 -trimetil-silil-etino usando 87 mg (0,46 mmol) de CuI, 400 mg (1,5 mmol) de trifenilfosfina, 312 mg (0,46 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 25,4 ml (182 mmol) de trietilamina en 25 ml 30 de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 3,05 g (94%).
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,2 g (6,1 mmol) de 5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 1,2 ml (8,4 mmol) de 1-trimetilsilil-etino usando 34 mg (0,18 mmol) de CuI, 159 mg (0,61 mmol) de trifenilfosfina, 128 mg (0,18 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 10,1 ml (72,7 mmol) de trietilamina en 10 ml de THF seco. El precipitado formado se retira por filtracion y el producto se purifica por RP-HPLC usando un gradiente de ACN/H2O. Rendimiento: 606 mg (46%).
A-13) 5-Etinil-2-metil-piridina
x HCl
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 2,2 g (12 mmol) de 2- metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin (A4) y 0,80 g (5,8 mmol) de K2CO3 en 13 ml de MeOH. El producto en bruto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de ciclohexano/acetato de etilo. El producto se extrae de la fase organica con HCl 1 N y se afsla en forma del clorhidrato despues de la liofilizacion. Rendimiento: 1,3 g (73%).
A-14) 5-Etinil-2-amino-piridina
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NH
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 5,5 g (29 mmol) de 5- trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (A4) y 2,0 g (14 mmol) de K2CO3 en 30 ml de MeOH. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de hexano/acetato de etilo. Rendimiento: 2,9 g (85%).
A-15) (5-Etinil-piridin-2-il)-metil-amina
H
N
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 1,5 g (7,3 mmol) de metil-(5-trimetilsilaniletinil-piridin-2-il)-amina (A6) y 507 g (3,7 mmol) de K2CO3 en 10 ml de MeOH. Rendimiento: 698 mg (56%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
A-16) (5-Etinil-piridin-2-il)-etil-amina
imagen16
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 980 mg (4,5 mmol) de TMS-alquino y 310 mg (2,3 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH. Rendimiento: 388 mg (59%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
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A-17) 5-Etinil-piridin-3-ol
OH
imagen17
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 2,0 mg (10,5 mmol) de TMS-alquino y 722 mg (5,2 mmol) de K2CO3 en 10 ml de MeOH. Rendimiento: 804 mg (49%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
A-18) 5-Etinil-piridin-3-ilamina
imagen18
x HCl
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 2,0 mg (11 mmol) de TMS-alquino y 722 mg (5,2 mmol) de K2CO3 en 10 ml de MeOH. Rendimiento: 1,2 g (74%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice y la precipitacion en dioxano/HCl.
A-19) 5-Etiml-1H-pirazolo[3,4-b]piridma
imagen19
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 542 mg (2,5 mmol) de TMS-alquino y 174 mg (1,3 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH. Rendimiento: 330 mg (92%) despues de la extraccion.
A-20) 5-Etiml-1H-pirrolo[2,3-b]piridma
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 3,1 mg (14 mmol) de TMS-alquino y 983 mg (7,1 mmol) de K2CO3 en 15 ml de MeOH. Rendimiento: 1,2 mg (61%) despues de la cromatograffa sobre gel de sflice.
A-21) 6-Etiml-3H-imidazo[4,5-b]piridma
imagen21
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 706 mg (3,3 mmol) de TMS-alquino y 227 mg (1,6 mmol) de K2CO3 en 6 ml de MeOH. Rendimiento: 491 mg (94%) despues de la extraccion.
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A-22) 4-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (14 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metil pirimidina y 3,4 g (18 mmol) de acido 3-trifluorometil-fenil boronico. Rendimiento despues de la extraccion: 5,0 g (99%).
A-23) 4-metil-6-(3-ciano-fenil)-pirimidin-2-ilamina
h2n
N
A
imagen23
CN
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (14 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metil pirimidina y 2,7 g (18 mmol) de acido 3-ciano-fenil boronico. Rendimiento despues de la extraccion y la cristalizacion en eter dietflico: 3,2 g (100%).
A-24) 4-metil-6-(3-metil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
H2N
N
A
imagen24
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (14 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina y 2,5 g (18 mmol) de acido 3-ciano-fenil boronico. Rendimiento despues de la extraccion y la recristalizacion en eter dietflico: 4,1 g (al 100%, pureza de aproximadamente 70%).
A-25) 4-metil-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
imagen25
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (14 mmol) de 2- amino-4-cloro-6-metil pirimidina y 2,7 g (18 mmol) de acido 3,5-dimetil-fenil boronico. Rendimiento despues de la extraccion y la cristalizacion en eter dietflico: 3,2 g (al 75%, pureza de aproximadamente 70%).
A-26) 4-metil-6-(4-metanosulfonil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 (A) partiendo de 1,5 g (10 mmol) de 2-amino-4-cloro-6-metil pirimidina y 2,7 g (14 mmol) de acido 4-sulfonil-fenil boronico. Despues del tratamiento del producto precipitado de eter dietflico, se obtienen 2,3 g (75%) del producto deseado.
A-27) 5-Yodo-4-metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
imagen27
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 5,0 g (14 mmol) de 4- metil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-2-ilamina y 3,3 g (15 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la cromatograffa 5 sobre gel de sflice con DCM/MeOH: 3,8 g (73%).
A-28) 5-Yodo-4-metil-6-(3-ciano-fenil)-pirimidin-2-ilamina
h2n
N
A
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CN
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 3,2 g (12 mmol) de 4- metil-6-(3-ciano-fenil)-pirimidin-2-ilamina y 2,8 g (13 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la cromatograffa sobre 10 gel de sflice con DcM/MeOH: 3,5 g (78%).
A-29) 5-Yodo-4-metil-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 3,2 g (11 mmol) de 4- metil-6-(3,5-dimetil-fenil)-pirimidin-2-ilamina y 2,5 g (11 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la cromatograffa 15 sobre gel de sflice con DCM/MeOH: 1,1 g (31%).
A-30) 5-Yodo-4-metil-6-(4-metanosulfonil-fenil)-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 2,3 g (7,9 mmol) de 4-metil-6-(4-sulfonil-fenil)-pirimidin-2-ilamina y 1,8 g (7,9 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion de 20 la mezcla de reaccion con agua: 3,1 g (91%).
A-31) 4-Cloro-6-metil-5-piridin-2-iletinil-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,5 g (5,6 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 0,84 ml (8,4 mmol) de 2-etinil-piridina usando 106 mg (0,57 mmol)
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de CuI, 390 g (0,56 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 7,8 ml (56 mmol) de trietilamina en 10 ml de DMF seca. Se anaden cantidades adicionales despues de un tiempo de reaccion de 24 h y 48 h, respectivamente. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vado y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH. Rendimiento: 2,0 g (al 100%, pureza de aproximadamente 70%).
A-32) 4-Cloro-6-metil-5-piridin-3-iletinil-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 4,0 g (15 mmol) de 4- cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 2,0 g (19 mmol) de 3-etinil-piridina usando 282 mg (1,5 mmol) de CuI, 1,0 g (1,5 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 21 ml (148 mmol) de trietilamina en 200 ml de DMF seca. Para el tratamiento, la mezcla de reaccion se concentra al vado antes de que se anada agua. El precipitado se recoge, se seca a 40°C y se cristaliza en MeOH/H2O. Rendimiento: 3,0 g (83%).
A-33) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-cloro-6-metiol-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,5 g (5,7 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 1,7 g (15 mmol) de 2-amino-5-etinil-piridina (PG15) usando 106 mg (0,56 mmol) de CuI, 390 mg (0,56 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 8 ml (55 mmol) de trietilamina en 12 ml de DMF seca. Para el tratamiento, a la mezcla de reaccion se le anade agua. El precipitado se recoge, se seca a 40°C y se cristaliza de nuevo en MeOH. Rendimiento: 1,5 g (al 83%, pureza de aproximadamente 80%).
A-34) 3-(2-Amino-4-cloro-6-metil-pirimidin-5-iletinil)-fenol
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OH
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,5 g (5,7 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 986 ml (8,4 mmol) de 3-etinil-fenol usando 106 mg (0,56 mmol) de CuI, 390 mg (0,56 mmol) de PdCl2(PPhi3)2 y 8 ml (55 mmol) de trietilamina en 12 ml de DMF seca. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vado y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de DCM/MeOH) y posteriormente RP-HPLC (gradiente de ACN/H2O). Rendimiento: 419 mg (29%).
A-35) 4-Cloro-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
SK
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Cl
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 5,0 g (19 mmol) de 4- cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 3,6 ml (26 mmol) de trimetilsililetino usando 352 mg (1,9 mmol) de CuI, 485 mg de trimetilfosfina (1,9 mmol), 1,3 g (1,9 mmol) de PdCl2(PPh3) y 26 ml (185 mmol) de trietilamina en 100 ml de DMF seca. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vado y el producto se purifica por RP-MPLC (gradiente de ACN/H2O). Rendimiento: 1,6 g (38%).
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A-36) 4-(3-Trifluorometil-fenil)-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,7 g (7,0 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (A-35) y 2,7 g (14 mmol) de acido 3-trifluorofenilbor6nico usando 571 mg (0,70 mmol) de PdCh(dppf)2 y 3,4 g (11 mmol) de CS2CO3 en una mezcla de 36 ml de THF/3,3 ml de agua. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vado y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de DCM/MeOH). Rendimiento: 1,23 g (50%).
A-37) 5-Etinil-4-(3-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ilamina
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El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 1,2 g (3,5 mmol) de 4-(3-trifluorometil-fenil)-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (A-36) y 120 mg (0,87 mmol) de carbonato potasico en 5 ml de MeOH. Despues de la agitacion durante 2 h a TA, la mezcla de reaccion se diluye con DCM y la fase organica se extrae con agua. La fase organica se seca sobre NGP2SO4 y el disolvente se retira al vado. Rendimiento: 523 mg (54%).
A-38) 4-(4-Metanosulfonil-fenil)-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina
imagen38
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 3,0 g (7,7 mmol) de 5-yodo-4-metil-6-(4-metanosulfonil-fenil)-pirimidin-2-ilamina (A-33) y 1,6 ml (12 mmol) de trimetilsililetino usando 147 mg (0,77 mmol) de Cul, 541 mg (0,77 mmol) de PdCl2(PPhi3)2 y 11 ml (7,7 mmol) de trietilamina en 18 ml de DMF seca. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vado y el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente de DCM/MeOH). Rendimiento: 2,45 g (al 71%, pureza de aproximadamente 80%).
A-39) 5-Etinil-4-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ilamina
imagen39
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG3 partiendo de 2,7 g (6,0 mmol) de 4-(4-metanosulfonil-fenil)-6-metil-5-trimetilsilaniletinil-pirimidin-2-ilamina (A-36) y 415 mg (3,0 mmol) de carbonato potasico en 40 ml de MeOH. Despues de la agitacion durante 2 h a 0°C, el producto precipitado se retira por filtracion y se seca durante una noche a 40°C. El producto se trata con agua, se retira por filtracion y se seca de nuevo. Rendimiento: 1,8 g (83%).
A-40) Ester ferc-butilico del acido [3-(2-ammo-6-metil-pirimidm-4-il)-5-trifluorometil-feml]-carbamico
imagen40
3
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 (A) partiendo de 215 mg (1,5 mmol) de 2-amino-4-cloro-6-metil pirimidina y 2,7 g (14 mmol) de acido 5-trifluorometil-3-(ferc-butil- 5 oxicarbonil)aminofenil boronico (PG2). El producto se precipita de la mezcla de reaccion por adicion de agua. Rendimiento despues del secado a 40°C: 550 mg (100%).
A-41) Ester ferc-butilico del acido [3-(2-ammo-5-yodo-6-metil-pirimidm-4-M)-5-trifluorometil-feml]-carbamico
imagen41
3
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 550 mg (1,5 mmol) 10 de ester ferc-butilico del acido [3-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbamico (PG40) y 336 mg (1,5 mmol) de NIS. Rendimiento: 733 mg (99%).
A-42) Ester ferc-butilico del acido {3-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-5- trifluorometil-fenil}-carbamico
imagen42
NH
2
15 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 733 mg (1,5 mmol) de ester ferc-butilico del acido [3-(2-amino-5-yodo-6-metil-pirimidin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbamico (A-41) y 262 mg (2,2 mmol) de 2-amino-5-etinil-piridina (A-15) usando 28 mg (0,15 mmol) de Cul, 104 mg (0,15 mmol) de PdCl2(PPha)2 y 2 ml (15 mmol) de trietilamina en 14 ml de DMF seca. Para el tratamiento, el disolvente se retira al vacfo y el producto se purifica por cromatogratia sobre gel de sflice (gradiente de DCM/MeOH). Rendimiento: 632 20 mg (88%).
A-43) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-pirimidin-2-ilamina
imagen43
El compuesto del tftulo se sintetiza partiendo de 632 mg (1,3 mmol) de ester ferc-butilico del acido {3-[2-amino-5-(6- amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-5-trifluorometil-fenil}-carbamico (A-42) por tratamiento con una solucion
de HCl 4 M en dioxano. Despues de que se complete la reaccion, el disolvente se retira al vado seguido de extraccion con DCM y una solucion acuosa saturada de NaHCO3. Rendimiento: 310 mg (62%).
A-44) 3-(2-Amino-4-cloro-6-metil-pirimidin-5-iletinil)-fenol
imagen44
5 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 500 mg (1,9 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (PG3) y 396 mg (2,8 mmol) de 5-etinill-1H-pirrolo[2,3-£)]piridina (A-20) usando 35 mg (0,19 mmol) de Cul, 130 mg (0,19 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 2,6 ml (19 mmol) de trietilamina en 6 ml de DMF seca. El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con DMF. Rendimiento: 436 mg (75%).
10 A-45) 4-Cloro-6-metM-5-(3-metil-3H-imidazol-4-iletmM)-pirimidm-2-ilamma
imagen45
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,4 g (5,3 mmol) de 4-cloro-5-yodo-6-metil-pirimidin-2-ilamina (A-3) y 900 mg (8,5 mmol) de 5-etinil-1-metil-1H-imidazol usando 10 mg (0,05 mmol) de Cul, 112 mg (0,03 mmol) de PdCl2(PPh3)2, 5,3 ml (5,3 mmol) de 9-metoxi-9-BBN y 1,3 ml (9,5 mmol) 15 de trietilamina en 125 ml de acetonitrilo desgasificado y seco. El producto precipita de la mezcla de reaccion y se retira por filtracion. Rendimiento: 780 mg (54%).
Ejemplos 1-86
Los Ejemplos 1 a 86 se sintetizan de acuerdo con los procedimientos generales PG2 (reaccion Sonogashira), PG4 (acoplamiento de Suzuki) o PG6 (desplazamiento nucleofilo) como se ha indicado anteriormente. Los haluros 20 apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de los ejemplos.
imagen46
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
3
A-27 CH, AA pj f^f 384 2,06
4
A-27 N AAh A H2N N pj F F 371 1,32
5
A-43 f_,nh2 CH, .A, J A/A^ A A/vI H2N N o^nh O 481 1,04
6
A-43 n^.nh2 CH, .A. J h2n^ n^AYK f H3c „nh 'S II O 463 1,36
7
A-28 ?h^C^oh nA-A A H2N N II N 327 1,67
8
A-29 N iHA^OH n"'A-/ A <A^wch, h2n n 3 CH3 331 1,22
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
9
A-27 A X^ H2N N ^ pj F F 370 1,90
10
A-37 CH, A X/ n V F- F xx CH3 -F F 369 2,14
11
A-28 CH, AX^ A X^ HN N 1 N A, x 341 1,79
12
A-28 CH, X\a A X^ HN N >| N XXoH X 1 N 328 1,11
13
A-43 n^,nh2 ch, /AA aI/\1 h2n n f ^-nh A 453 1,87
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
14
A-39 n nh2 CH ^5nJ\/F a3^^a^ N^^^ F F Ll H2N N^Li^ H3C O 448 1,84
15
A-30 r^Y^OH CH, AA N^>f A X^ H2N N >| '^1 LAS,° H3C O 394 1,66
16
A-39 ^\r'NH2 CH, LA | J ^ h2n LAs,° H3CO 379 1,69
17
A-30 .. H ^\,-N [ L/'n n'^A A X^ H2N N la^.° H3C O 405 1,59
18
A-32 CH __AA A X^ H2IN NJ F 305 1,06
19
A-32 CH LAn a_3^a^ A X^ H N N\f \ \^"S 1 CH3 333 1,10
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
20
A-45 .— N CH XN> 1 3^"X N^^f CH3 a H2N N F-J F F 358 1,04
21
A-32 CH XAn A X^ H2N N^^ H /N^ Ilf CH3 Cl O 378/379 0,94
22
A-32 CH AAn a 1 CH3 345 1,05
23
A-32 CH AAn A X^ 0 \Ao 331 1,03
24
A-45 r-N CH X> A V"N N^Y CH3 hX^n^X'A X X N 291 0,80
25
A-45 N CH X> i 3A"X n^Y ch3 hX'n^Y^ CH3 304 0,98
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
26
A-45 ,—N CH XN> i 3^X n^Y CH3 „O H3C 320 0,94
27
A-45 .—N Ch3 JC ^ 1 3 A^N N^^f CH3 a JL/s. h2n n j II N 315 0,92
28
A-45 ,— N ch, XN> N^^Y C H 3 2 1 O AA^ O' CH3 368 0,86
29
A-32 ch AAn A H2N N J OH 303 0,81
30
A-32 CH AAn hX^n^’y''^ T^^o F CH3 335 1,06
31
A-32 CH AAn a^^ A N J0 305 1,01
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
32
A-32 CH, Jn A A H N N Ji A?-N 288 0,89
33
A-32 ch AAn H N^N<?^Y''^ Ha .NH 3 Y O 344 0,92
34
A-32 ch AA A H n n \A N H2 302 0,92
35
A-32 ch As/N A H n^nA% HoAo 357 0,73
36
A-32 CH AsA A^^ N'^r/ H N^N^A Ch2 313 1,11
37
A-32 CH AJn N^A A H2N N jf^ CH3 317 1,80
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
38
A-32 CH J^.N HN N 321 1,96
39
A-32 CH^ J^N N'''A^ A A\/^/CH3 H2N N 3 CH3 315 1,99
40
A-32 CH3 ^^JN H2N^NJ>^A^j CH3 301 1,89
41
A-30 ^"YNH2 CH AwN A X n Y ^ IAs° O' 'CH3 380 1,52
42
A-33 ^"YNH2 CH A^N Cl 336/338 1,83
43
A-33 ^"YNH2 CH A^N A A ,ch, h2n 3 CH3 330 1,85
44
A-33 ^Y-NH2 CH A^_-N N^A A1 H2N N^A^j CH3 316 1,74
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
45
A-33 CH ,A .N A H2N N^^^i ^'lA'O l CH3 333 1,59
46
A-28 ^YNH2 CH ,N XX^ A X^ H2N N II N 327 1,65
47
A-27 ch /A./N A A X^ h2n n^ [["'j F---F F 355 2,04
48
A-30 CH AA xx^ A X^ H2N N >rf ^AO H3CO 365 1,60
49
A-32 ch A./N AAA^ N"^Y M xX^X h2n n 312 1,77
50
A-32 CH AAn XX^ N^X A X^ H2N N ^j^N 288 1,50
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
51
A-33 ^"YNH2 CH, _A-.,N A ^ H2N N |[^ J At 370 1,90
52
A-44 M H ch3 A tY N^A A i ^ H2N N j| 'A 327 1,63
53
A-44 m H ch3 XIO AAA^^ 1 ] ^ H2N N^A|"T-| AO 404 1,72
54
A-32 CH J^/N n^A A H2N N CH3 315 1,15
55
A-32 CH, AAn X n^A A -i^L^^-Cl H2N N At 389/391 1,23
56
A-32 CH /-T^/N n^A A N Y T An f 306 0,96
57
A-32 ch, ,A. Jn N^V'^ ° 384 0,97
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
58
A-31 CH XsX I 3 N H2N^N^'''rr''''% ll X N 288 0,89
59
A-31 CH /XX X 3 N A X^ H2N N^ [Xj CH3 301 1,09
60
A-31 CH3 /XX X 3 N H3C"0 317 1,04
61
A-31 CH, J X 3 N 1 J ^ H2N II N 312 1,02
62
A-31 CH, /XX X 3 N A X h2n n >r ^ XX pj f f 355 1,14
63
A-31 CH /X„X X 3 ^ N XI ^ HN n^Nt ^ lAs0 0 CH3 365 2,92
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
64
A-32 CH, .AA I A h2n n O=S=O 1 CH3 365 0,95
65
A-32 CH /XX A A A 2 li JL X O rH H J/CH3 h3c^Ah3 402 1,12
66
A-32 CH XAn A^^ „N^ H3C CH3 330 1,06
67
A-32 CH X^.N a n^A A H2N N >| ^lA 306 0,95
68
A-32 CH XXN A^^ HN^N^Y^ A „CH, O^ N 3 1 CH3 358 0,93
69
A-32 CH XXN A^^ N^A Al H^N iX CH3 F 319 1,11
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
70
A-32 CH, XsA A X H2N n 0 H 3 344 0,91
71
A-32 CH /LJn A X HN N j| k'y'vci fA ft 389/391 1,20
72
A-32 CH, X^.N N'^f A JL~ H2N N 293 1,03
73
A-32 CH XAn A X h2n n >r s CH3 345 1,15
74
A-32 CH, Xs.^N A N^r"^ hAo 330 0,88
75
A-32 CH .AA N^Y hX^n^’y'A ch3 T 3 L H,C N^O 3 H 372 0,98
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
76
A-32 CH, XAn A X ^ H2N N NN AA/NH2 O 330 0,87
77
A-32 CH XAn a^^ I] ^ H2N N^Nj^Ni ^CH3 331 1,09
78
A-32 CH /X/N A X h2n n >—7 251 1,00
79
A-32 CH X^A A/A^ h2n^n^''V''^A y^Ci F 339/341 1,14
80
A-32 CH, XnJn TA N^V"^ h2n^nX^^ „O H3C 335 1,06
81
A-32 CH X^X A^^ A X h2n n Nr ~N AAV-NH2 Cl O 364/366 0,90
82
A-32 ch XsX A^^ A X H2N N |f" CH3 319 1,10
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
83
A-32 A A X^ H2N N ^ i CH3 318 0,99
84
A-30 N CH^ J^Aoh A HN N ^ H3C O 381 0
85
A-30 ?H> AAoh n'AA A A- H2N N >| "^1 ^^O H3C O 380 1,50
Intermedios B
B-1) 6-Cloro-5-yodo-pirimidina-2,4-diamina
NH.
H2N
5 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 25 g (173 mmol) de 6-cloro-pirimidina-2,4-diamino y 39 g (173 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion del producto en agua: 38,8 g (83%).
B-2) 6-Cloro-5-piridin-3-iletinil-pirimidina-2,4-diamina
imagen47
imagen48
10 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,0 g (3,7 mmol) de 6-cloro-5-yodo-pirimidina-2,4-diamina, 494 g (4,79 mmol) 3-etinilpiridina, 70 mg (0,37 mmol) de Cul, 259 mg (0,37 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 85 ml de trietilamina 60 ml de DMF seca. Rendimiento despues de la purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice: 800 mg (88%).
5
10
15
20
25
B-3) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-cloro-pirimidina-2,4-diamina
imagen49
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 850 mg (3,1 mmol) de 6-cloro-5-yodo-pirimidina-2,4-diamina, 2,2 g (19 mmol) de 5-etinil-2-amino-piridina, 59 mg (0,31 mmol) de CuI, 218 mg (0,31 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 21 ml de trietilamina en 25 ml de DMF seca. Rendimiento despues de la purificacion por RP-HpLC: 720 mg (88%).
B-4) 3-(2,4-Diamino-6-cloro-pirimidin-5-iletinil)-fenol
imagen50
OH
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 500 mg (1,8 mmol) de 6-cloro-5-yodo-pirimidina-2,4-diamina, 827 mg (7,0 mmol) de 3-etinil-fenol, 35 mg (0,19 mmol) de CuI, 129 mg (0,19 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 4,1 ml de trietilamina en 4 ml de DMF seca. Rendimiento despues de la purificacion por RP-HPLC: 511 mg (100%).
B-5) 6-(3-Trifluorometil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
imagen51
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 (A) partiendo de 1,3 g (9,0 mmol) de 6-cloro-pirimidina-2,4-diamina, 2,2 g (12 mmol) de acido 3-trifluorofenil boronico, 260 mg de Pd(PPh3)4 y 7,7 ml de una solucion acuosa de K2CO3 2 M y 26 ml de dimetoxietano. Rendimiento despues de la cromatograffa por RP- HPLC: 1,25 g (55%).
B-6) 5-Yodo-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
imagen52
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG1 partiendo de 1,8 g (7,1 mmol) de 6-(3-trifluorometil-fenil)-piridimidina-2,4-diamina y 1,8 g (7,8 mmol) de NIS. Rendimiento: 2,0 g (74%).
B-7) 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina
imagen53
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 (C) partiendo de 1,0 g (5,7 mmol) de 6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamina, 1,4 g (7,4 mmol) de acido 3-trifluorofenilboronico, 164 mg de Pd(PPh3)4
5
10
15
20
25
y 1,6 g (11 mmol) de K2CO3 en una mezcla de DME/agua (16/5 v/v). El disolvente se retira a presion reducida y el producto en bruto se separa entre agua y acetato de etilo. La fase organica se separa, se seca sobre NGP2SO4 y se retira por filtracion. El disolvente se separa a presion reducida. El producto en bruto se emplea sin purificacion adicional. Rendimiento: 2,14 g (100%).
B-8) 5-Yodo-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina
imagen54
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 2,0 g (7,0 mmol) de 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina y 1,6 g (7,0 mmol) de NIS. Rendimiento despues de la precipitacion: 1,9 g (66%).
B-9) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-2-metilsulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina
imagen55
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 850 mg (2,1 mmol) de 5-yodo-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina, 1,5 g (12,4 mmol) de 5-etinil-2-amino-piridina, 39 mg (0,21 mmol) de Cul, 145 mg (0,21 mmol) de PdCl2(PPh3)2 y 2,9 ml de trietilamina en 15 ml de DmF seca. Rendimiento despues de la purificacion por RP-HPLC: 427 mg (52%).
B-10) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina
imagen56
Se anade m-CPBA (859 mg, 5,0 mmol) a una solucion de 1,0 g (2,5 mmol) de 5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-2- metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina en 100 ml de DCM. Despues de la agitacion durante 48 h a TA, se anaden 215 mg mas de m-CPBA y la mezcla se agita durante 24 h mas. Se forma una mezcla de sulfona y sulfoxido. El precipitado se retira por filtracion y se lava con DCM (510 mg). Se afsla mas cantidad de producto a partir de la fase ftquida despues de la extraccion con agua y la retirada del disolvente de la fase organica. Rendimiento: 1,1 g (100%).
Ejemplos 86-139
Los Ejemplos 86-139 se sintetizan de acuerdo con los procedimientos generales PG2 (reaccion Sonogashira), PG4 (acoplamiento de Suzuki) o PG6 (desplazamiento nucleofilo) como se ha indicado anteriormente. Los haluros apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de ejemplos.
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
86
B-2 NH XAn ,O H3C 318 0,96
87
B-2 NH /A. A A H2N N CH3 330 0,91
88
B-2 NH AA HsA^O 330 0,91
89
B-6 HC 'N^N nh AA A/A^ N^Y h^n*yY Ap pj F''F 359 0,97
90
B-6 r- AA jl J ^ H2N rA 369 1,25
91
B-4 r AA N''^V'/ jl A . H2N^N^^|Y' N 304 1,41
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
92
B-2 NH, AAn O^ 1 CH3 332 0,92
93
B-2 NH, .AA A2^^ X 2 _ H2N N^AAH F^S 372 1,09
94
B-2 NH AnA l^X JCH3 H2N ^rp'N H3C 0 307 0,85
95
B-10 ^rNH2 NH /"W---N H0^/-\ A /A cuic H U F---F F 469 1,89
96
B-2 NH ^J^Jn N'^W'^ H2N^NS>^jj''% 288 1,55
97
B-2 NH .J^Jn N'^AA^ -A A, ,ch, H2N N 3 CH3 316 1,04
98
B-2 NH AAn a A JL 339 0,94
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
99
B-4 T AAh jl Jl . H2N r'-'F 371 1,93
100
B-3 ^YNH2 NH /A„.N A H2N N jp 328 1,49
101
B-2 NH .AA A H2N^N^p|p^| k"^CH3 302 1,00
102
B-6 H3C ^ ^T^^NH NH AAn A H2N^N^^j''^j F-|—F F 399 2,00
103
B-6 NH AsA A II. \A H“F F 356 1,86
104
B-2 NH AAn A A JL/s. H2N N H3Cy° CH3 346 1,05
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
105
B-2 NH, „A ,N A A X^ H2N N A) 380 1,12
106
B-2 NH XAn h2n^ N ^N^ 339 0,88
107
B-2 NH, As. Jn A A X^ H2N N >| ^ ^O 1 CH3 318 0,96
108
B-6 nh, Ay N^A A X H2N N |j^ J F~J p-'F 347 1,24
109
B-6 HO f"\ nh xyy a\a^ N^Y A X^ H2N n F F 363 1,11
110
B-6 nh2 yy A n^y h2n^N^XX^ SA F-|—F F 355 2,50
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
111
B-4 r LL N^Y^ Ll H2N NN|^N 1 CH3 334 1,62
112
B-2 NH LLn H2N^N^'-|^>j II N 313 1,60
113
B-6 ^YNH2 NH Ax^N LL F-Ff F 371 1,76
114
B-10 NH, LY N^Y HC. /x A A / 3 yy n ]T CH3 y F- F ^x/NH2 r 11 y^N Y Y -F 427 2,28
115
B-10 NH, nFY O \ F- .TX,NH2 r if >^N Y Y -F 428 1,68
116
B-10 ^YNH2 NH /k.N 1 2 yA ^ H2N^/-\ 2 Y 1 N xy UvV^ H LJ F-|—F F 468 1,91
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
117
B-10 ^"Y-nh2 H IJ F-^F F 415 1,76
118
B-2 NH „XsXn h2n^n^y^| 313 0,94
129
B-2 NH /XXn F F 356 1,08
120
B-2 nh2 ^.i^N N'^W'''^ H2N^N^Nj'''Y HsC-"^ 302 0,95
121
B-4 NH, JX X 2 OH N^V'/ H2N^vN^^''<;Y''a 337 1,85
122
B-4 |h^C10h 1 J yv- H,N N IAsO O' CH3 381 1,52
123
B-10 ^Y.NH2 NH2 J^Jn yO 1 a.......jxi H [II F—|—F F 482 1,85
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
124
B-6 rs nh2 AA A A ^ H2N N Ji TA pj F''F 361 1,19
125
B-4 ihAAoh CH3 317 1,79
126
B-2 nh, AAn A li ^ h2n n'^YA AAo H3C"0 346 0,96
127
B-4 t-A'oh A^->N H2N N jj 328 1,68
128
B-4 NH, /A A X 2 N'"A/ h2n^n^Ayy U-sO O' CH3 381 1,31
129
B-6 nh2 AyJ A F\~F F 355 2,10
130
B-2 NH AAn a A A H2N N Ji Y TO ,.0 CH, H3Y 3 348 0,91
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
131
B-2 nh2 J^Jn H2N T-f F 372 1,08
132
B-2 nh2 ^.i^N N^f^ Kl H2N N'^rXX, HC. JLyJ 318 0,91
133
B-6 (^'"Y^'"°H NH2 11. H2N fJ F F 385 1,06
134
B-6 ^YCH3 N^^T Jl ] h2n n'^Y^I F\F F 370 1,94
135
B-10 r^\/'NH2 nh2 HC, JL X\ 3 N N ^ H [II F^—F F 385 1,94
136
B-2 nh2 ^.i^N A H2N N >| k''^VCl 322/324 1,03
137
B-2 NH ^J^Jn N^-Y''^' j1 J . HN N^^^i U/ ° CH3 366 0,86
imagen57
140) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina
imagen58
Una solucion de 60 mg (0,080 mmol) de 5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-2-metanosulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)- 5 pirimidin-4-ilamina (B-10) y 15,7 mg (0,42 mmol) de borohidruro sodico en 1 ml de EtOH se agita a 80°C durante 60 minutos. El compuesto del tftulo se purifica a partir de la mezcla de reaccion en bruto por RP-HPLC (gradiente de ACN/H2O). Rendimiento: 1,4 mg (5%).
Ejemplos 141-212
Los Ejemplos 141 a 212 se sintetizan de acuerdo con los procedimientos generales PG2 (reaccion de Sonogashira) 10 y PG6 (desplazamiento nucleofilo) que se han indicado anteriormente. Los haluros apropiados requeridos para la smtesis pueden deducirse a partir de la tabla de ejemplos.
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
141
A-32 Quiral CH„ ,N l Y N kn^i'An'Y 'i’. 0 N H3C'-1''CH3 379 1,63
142
A-32 Quiral CH,. A. ,N 1> v n' J. X 9,, °Y a Y 474 1,84
143
A-32 Y^ Quiral CH, A> A 1 Y I J oan^ a 407 1,56
144
A-32 CH3 N N jl 0 - h2n n n^^I Y~nh Yn^A N N 445 1,42
145
A-32 Quiral ii CH, 1 7/ I A „ H,fX N N' X 9 0 0 391 1,67
146
A-32 Yy Qu'rai I ll CH. 1y^ A X /Y H,N N N Y ‘ X ^CH- O N 0 1 ch3 365 1,57
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
147
A-32 CH N kk N h2n^n' n^^| Y''n'CH3 NyN N N^ 445 1,53
148
A-32 CH N Jlj H,N^N N O 2 H O N ,NH N N^ 474 1,44
149
A-32 CH N H,N^N N O 2 kJ^H^O nh2 N N^ 419 1,37
150
A-34 Quiral CH, -k JL, | 3 ^ OH N' ''Cf' ' Jl X H,N''^N 'N'T'H L-Y-NH 322 1,2-1,4
151
A-34 CH 3 OH N'^'V i1 i „ h2n n n Ik -O ^/CH3 O 402 1,63
152
A-32 CH N C N Yf h2n^n n ^/^^\0-'CH3 N N^ 420 1,54
153
A-32 CH3 N H2N^k^ N N NyN N ny 499 1,80
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
154
A-32 n"Y^ H2N^''lk'''N'''~''-| ^rv\ m AX N^ 402 1,57
155
A-32 CH3 ^X^N h2n^Y n^^| oh3 ^ Y CH3 /N 390 1,54
156
A-32 OH3 ^.Xy^N Y 2 h2n n n^^I Y^o k/^N^ ,N N^ 432 1,53
157
A-34 oh, Y. JL OH aY ' On:s;o O' 0H3 388 1,53
158
A-34 A Y^OH nYY HN^ k/Ny0 cO:' 423
159
A-34 oh^CXoh h//n^ k/Ny0 r0 CH3 382 1,74
160
A-34 oh, /k iL X 3 OH n''^5V/ A X H2N N N''*'^ k/Ny° OH3 352 1,42
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
161
A-34 CH, A%> A X 3 OH N A^A^ A X hAAn^ Aavn^ 1 ^N _.NH H3C 391 1,45
162
A-33 ^Ynh2 CH3 ^A^n N^Y NH2 HN^ A"' i^^-'Ad 352 1,33
163
A-34 a XO N^Aa^ O J ^ H2N NN^O H2N^O 352 1,38
164
A-33 ^-._,NH2 CH3 ^AN n''A-/ A A hAAn^ AAy0 0 423 1,47
165
A-33 ^YNH2 ch, JAjn A N^Y h2n^'A"n"A 2 On. ..0 ^\zCH3 O 402 1,54
166
A-33 ^^.NH 2 CH3 n"Y h2n^A n'A A A 0 ,S. 0 CH3 388 1,49
167
A-33 NH2 CH3 ./A/N nA7 A A hAAnA A^y0 A CH3 382 1,65
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
168
A-33 ^XJN X X H2N N N'X X/Ny0 CH3 352 1,41
169
A-32 CH XXn h2n^n^''n''X 2 O' CH3 373 1,56
170
A-32 CH J^Jn h2n^ n n > A/s^- 1X0 O 344 1,69
171
A-32 CH, X^X N 396 2,24
172
A-32 CH ^XXn X X H2N N N'X '•'X? 372 1,61
173
A-32 CH ^XXn N''X/ X X H2N^'N^N'X 372 1,63
174
A-32 CH, XXn ^Nv 335 1,42
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
175
A-32 CH ,A ,N A 2 a> 319 2,34
176
A-32 CH3 ^^N N''A'/ 1 ] h2n n n""Y AS 312 2,45
177
A-32 CH J^.N X N^Y 2 O~0H 310 2,13
178
A-32 CH AA CH3 308 2,69
179
A-32 CH ,AA A^^ A X h2n n \ZZ 266 2,25
180
A-32 ch JyA N"^Y H2N^A"N'''~''', A-0 296 2,21
181
A-32 CH3 ^J^JN k..A 363 2,02
182
A-32 CH „A-Jn N"^Y H2N^N^N'''^ 280 1,91
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
183
A-32 CH XsX N Hn^n^n''''^ 294 1,86
184
A-32 CH3 ^^/N N^^^ O H2N^N^ 366 1,88
185
A-32 CH3 _^XJN H N^ NH 2 337 1,39
186
A-32 CH H^''r'N//'s| V CH3 308 1,98
187
A-32 CH3 i i H2N VOH 324 1,57
188
A-32 CH3 XX h2n^X^ N'j^ N 319 1,64
189
A-32 CH XXn PCH3 CH3 322 2,04
190
A-33 ^\/NH2 CK Jc^N N^r"^ 309 1,72
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
191
A-32 y ^kJN n'AA A A ,ch. H2N N N Y 3 CH3 322 2,06/2,09
192
A-32 CH3 ^kJN nA^ A X Ch3 k/N^A^° 402 1,63
193
A-32 A ^kJN A1 hAAnA L ,n^ ° ^ ,S^.CH3 0 387 1,66
194
A-32 CH J<^A A^^ N A JL ^ H2N N N > k^y0 CH3 337 1,47
195
A-32 ch3 /^Jn N'V'^ hA^A n"A k/Ny° °k CH3 367 1,76
196
A-32 CH AAn A X ^ H2N N N > ° k/N-^N-CH3 402 1,64
197
A-32 CH3 ^kkN nA7 A A hAAnA k^VNA ,NH H3C 376 1,49
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
198
B-2 NH2 J^Jn N^^A O H2N^N^ ^^j^O^C^ 367 1,74
199
B-4 NH, JL X 2 OH N'^V^ H2N^''N^N'^j 310 1,81
200
B-2 NH2 ..J^Jn N A>A^ xX ^ h2n n n > 295 1,71
201
A-32 N N'^f' jl J h2n n nA| O O 385
202
A-32 N N'^f' jl J H2N N lJn OSo 399
203
A-32 N N'^f' jl J H2N N Njj'j O O 399
204
A-32 N N'^f' jl J HN N nA A^A O O 399
205
A-32 ^^'X>^N A A/. H2N N || j 291
N°
Educto Estructura [M+H]+ tRet [min]
206
A-32 A H2N N || j 319
207
A-32 I ^/^/N N'Y^' jl J / h2n n'^Y|'^ 1,0 349
208
A-32 LI HN N^Y^ 0 348
209
A-32 I ^^N N'Y^' jl J H2N N'^Y|'| o 0 370
210
A-32 n\A jl J H2N N N''^ I k/NA 0 365
211
A-32 n\A jl J h2n n n''0 a ....V" 0 363
212
A-32 n"\A jl J h2n n n^ j^o k/NA_j 0 407
5
10
15
20
25
Intermedios C
imagen59
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 1,0 g (3,7 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-yodo-pirimidin-2-ilamina usando 570 mg (3,7 mmol) de 5-etinil-2-metil-piridina, 71 mg (0,37 mmol) de CuI, 260 mg (0,37 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y 5,1 ml (27 mmol) de trietilamina en 40 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 55°C. Despues de la retirada del disolvente a presion reducida, el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice usando un gradiente de DCM/MeOH (100:0 -> 85:15, 30 min). Rendimiento: 270 mg (28%).
C-47) Ester metilico del acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
imagen60
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 200 mg (0,77 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 249 mg (1,16 mmol) de acido 3-cloro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 24 mg (0,16 mmol) de Pd(PPh3)4 y 205 mg (1,47 mmol) de K2CO3 en 3 ml de DME/H2O (3:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y puede usarse sin purificacion adicional. Rendimiento: 235 mg (77%).
C-48) Acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
imagen61
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 235 mg (0,6 mmol) de acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro benzoico usando 0,9 ml (0,9 mmol) de NaOH 1 N en THF. Rendimiento: 130 mg (57%).
C-49) 4-Cloro-6-etil-5-yodo-pirimidin-2-ilamina
imagen62
5
10
15
20
25
imagen63
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 300 g (1,1 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidin-2-ilamina usando 160 mg (1,1 mmol) de clorhidrato de 5-etinil-2-metil-piridina, 20 mg (0,11 mmol) de CuI, 74 mg (0,11 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y 1,5 ml (10,6 mmol) de trietilamina en 11 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 60°C. Despues de la retirada del disolvente a presion reducida, el producto se purifica por PR-HPLC.
Rendimiento: 130 mg (45%).
C-51) Ester metilico del acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen64
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 130 mg (0,48 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 142 mg (0,7 mmol) de acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 14 mg (0,01 mmol) de Pd(PPh3)4 y 133 mg (1,0 mmol) de K2CO3 en 2,25 ml de DME/H2O (10:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y puede usarse sin purificacion adicional. Rendimiento: 125 mg (67%).
C-52) Acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen65
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 130 mg (0,47 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico usando 470 |il (0,47 mmol) de NaOH 1 N en 3 ml de THF. El producto precipita de la mezcla de reaccion y se afsla por filtracion.
Rendimiento: 77 mg (62%).
C-53) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-cloro-6-etil-pirimidin-2-ilamina53
imagen66
5
10
15
20
25
de CuI, 740 mg (1,1 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y 15 ml (106 mmol) de trietilamina en 60 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a 65°C. A la mezcla de reaccion se le anaden pequenas cantidades de agua y el producto precipitado se retira por filtracion y se lava posteriormente con DMF, H2O y eter dietflico. El producto en bruto se cristaliza de nuevo en DMF (Rendimiento: 1,65 g). Se afsla mas cantidad de producto a partir de las aguas madre por RP-HPLC. (Rendimiento: 325 mg). Rendimiento global: 1,97 g (68%).
C-54) Ester etftico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-3-fluoro-benzoico
imagen67
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 300 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 349 mg (1,6 mmol) de acido 2-fluoro-4- etoxicarbonilfenil boronico, 34 mg (0,22 mmol) de Pd(PPh3)4 y 291 mg (2,1 mmol) de K2CO3 en 5 ml de DME/H2O (5:2 v/v). Despues de agitar dos veces durante 60 min a 130°C con irradiacion con microondas, la conversion del material de partida es de aproximadamente 75% y se forma una mezcla de aproximadamente 1:1 del producto deseado y el ester saponificado. El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietflico. Rendimiento: 155 mg (35%).
Las aguas madre contienen el acido carboxflico correspondiente que puede aislarse junto con el acido obtenido de la saponificacion del ester.
C-55) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-3-fluoro-benzoico
imagen68
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 200 mg (0,54 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-3-fluoro-benzoico usando 0,81 ml (0,81 mmol) de NaOH 1 N en 4 ml de THF.
Despues de que se complete la reaccion, la mezcla de reaccion se combina con las aguas madre del acoplamiento de Suzuki anterior. El pH se ajusta a 4-5 (usando HCl 1 N), despues de lo cual el producto precipita de la mezcla de reaccion y se afsla por filtracion.
Rendimiento: 240 mg (al 58% en dos etapas).
C-56) Ester metftico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen69
NH
2
5
10
15
20
25
metoxicarbonilfenil boronico, 56 mg (0,37 mmol) de Pd(PPh3)4 y 611 mg (4,4 mmol) de K2CO3 en 10 ml de DME/H2O (9:1 v/v). Despues de agitar dos veces durante 60 min a 130°C con irradiacion con microondas, la conversion del material de partida es de aproximadamente 75% y se forma una mezcla de aproximadamente 1:4 del producto deseado y el ester saponificado. El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietilico. Rendimiento: 537 mg (75%).
C-57) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
NH2
O
imagen70
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 630 mg (1,6 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico usando 1,6 ml (1,6 mmol) de NaOH 1 N en 10 ml de THF. El precipitado se recoge por filtracion y se lava con THF. Rendimiento: 580 mg (96%).
C-58) Ester metftico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico
imagen71
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 300 mg (1,1 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 296 mg (1,6 mmol) de acido 4- metoxicarbonilfenil boronico, 34 mg (0,22 mmol) de Pd(PPh3)4 y 290 mg (2,1 mmol) de K2CO3 en 5 ml de DME/H2O (5:2 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietflico. Rendimiento: 120 mg (29%).
Las aguas madre contienen el acido carboxflico correspondiente que puede aislarse junto con el acido obtenido de la saponificacion del ester.
C-59) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico
imagen72
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 120 mg (0,32 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-benzoico usando 0,48 ml (0,48 mmol) de NaOH 1 N en 3 ml de THF.
Durante el tratamiento, la mezcla de reaccion se combina con las aguas madre del acoplamiento de Suzuki anterior (que contienen cantidades adicionales del producto), el pH se ajusta a pH 4-5 (usando HCl 1 N), despues de lo cual el producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua y eter dietflico. Rendimiento: 400 mg (>100% en 2 etapas).
imagen73
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 700 mg (2,6 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 822 mg (3,8 mmol) de acido 3-cloro-4- 5 metoxicarbonilfenil boronico, 80 mg (0,37 mmol) de Pd(PPh3)4 y 678 mg (4,8 mmol) de K2CO3 en 9 ml de DME/H2O (7:2 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua, eter dietilico, isopropanol y eter dietflico de nuevo. Rendimiento: 951 mg (91%).
C-61) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
NH2
O
imagen74
10 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 951 mg (2,3 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-etil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 3,5 ml (3,5 mmol) de NaOH 1 N en 16 ml de THF. El producto precipita de la mezcla de reaccion y se afsla por filtracion. El producto se lava con THF y eter dietflico. Rendimiento: 345 mg (38%).
C-62) 4-Cloro-6-etil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina
15
imagen75
H
IK
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 3,0 g (10,6 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidin-2-ilamina usando 1,5 g (11,6 mmol) de 5-etinil-2-aminometil-piridina, 201 mg (1,1 mmol) de Cul, 743 mg (1,1 mmol) de cloruro bis-(trifenilfosfina)paladio (II) y 15 ml (106 mmol) de trietilamina en 25 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 3 dfas a 50°C. La mezcla de reaccion se concentra a presion 20 reducida y el producto se afsla por cromatograffa sobre gel de sflice. Rendimiento: 1,54 g (51%).
C-63) Ester metilico del acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro- benzoico
imagen76
5
10
15
20
25
30
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 330 mg (1,2 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-(6-aminometil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 344 mg (1,7 mmol) de acido 3-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 36 mg (0,23 mmol) de Pd(PPh3)4 y 307 mg (2,2 mmol) de K2CO3 en 7 ml de DME/H2O (5:2 v/v). Despues de agitar durante 60 min a 130°C con irradiacion con microondas, se forma una mezcla de aproximadamente 1:1 del producto deseado y el ester saponificado. El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietilico.
Rendimiento: 238 mg (51%).
Las aguas madre contienen el acido carboxflico correspondiente que puede aislarse junto con el acido obtenido de la saponificacion del ester.
C-64) Acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen77
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 238 mg (0,59 mmol) de ester etflico del acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico usando 0,88 ml (0,88 mmol) de NaOH 1 N en 3 ml de THF.
Durante el tratamiento, la mezcla de reaccion se combina con las aguas madre del acoplamiento de Suzuki anterior (que contienen cantidades adicionales del producto), el pH se ajusta a pH 4-5 (usando HCl 1 N), despues de lo cual el producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua y eter dietflico. Rendimiento: 517 mg (114% en 2 etapas).
C-65) 4-Cloro-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina
imagen78
H
IK
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG2 partiendo de 3,0 g (10,6 mmol) de 4-cloro-6-etil-5-yodo-pirimidin-2-ilamina usando 1,5 g (11,6 mmol) de 5-etinil-2-aminometil-piridina, 201 mg (1,1 mmol) de Cul, 743 mg (1,1 mmol) de cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II), 15 ml (106 mmol) de trietilamina en 25 ml de DMF. La mezcla de reaccion se agita durante 3 dfas a 50°C. La mezcla de reaccion se concentra a presion reducida y el producto se afsla por cromatograffa sobre gel de sflice. Rendimiento: 1,54 g (51%).
C-66) Ester metilico del acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro- benzoico
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5
10
15
20
25
metoxicarbonilfenil boronico, 56 mg (0,23 mmol) de Pd(PPh3)4 y 5100 mg (3,7 mmol) de K2CO3 en 6 ml de DME/H2O (5:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua. Rendimiento: 740 mg (99%).
C-67) Acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
imagen80
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 700 mg (1,7 mmol) de ester metilico del acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 2,6 ml (2,6 mmol) de NaOH 1 N en 10 ml de THF. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua y se usa sin purificacion adicional. Rendimiento: 370 mg (55%).
C-68) Ester metilico del acido 4-[2-amino-6-etil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-3-fluoro- benzoico
imagen81
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 500 mg (1,8 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-aminometil-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 581 mg (2,7 mmol) de acido 2-fluoro-4- etoxicarbonilfenil boronico, 56 mg (0,37 mol) de Pd(PPh3)4 y 510 mg (3,7 mmol) de K2CO3 en 6 ml de DME/H2O (5:1 v/v). Despues de la agitacion durante 2 x 30 min a 120°C con irradiacion con microondas, el producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con DMF, MeOH, agua y eter dietflico. Rendimiento: 637 mg (86%).
C-69) Acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-3-fluoro-benzoico
imagen82
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 640 mg (1,6 mmol) de ester etflico del acido 4-[2-amino-6-metil-5-(6-metilamino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 2,4 ml (2,4 mmol) de NaOH 1 N en 10 ml de THF. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua. Rendimiento: 620 mg (104%, contiene una pequena cantidad de material de partida del acoplamiento de Suzuki anterior).
imagen83
NH
2
El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (7,7 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 2,1 g (11,6 mmol) de acido 45 metoxicarbonilfenil boronico, 240 mg (1,5 mmol) de Pd(PPh3)4, 2,2 g (15,4 mmol) de K2CO3 en 2o ml de DME/H2O (4:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietilico.
Rendimiento: 2,3 g (98%).
C-71) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzoico
imagen84
NH
2
10 El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 2,3 g (6,4 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-benzoico usando 9,6 ml (9,6 mmol) de NaOH 1 N en 20 ml de THF. El producto precipita, se afsla por filtracion y se lava con agua. Rendimiento: 2,2 g (99%).
C-72) Ester metilico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro benzoico
imagen85
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 1,0 mg (3,9 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 1,2 g (5,8 mmol) de acido 2-cloro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 120 mg (0,77 mmol) de Pd(PPh3)4 y 1,0 g (7,3 mmol) de K2CO3 en 12 ml de DME/H2O (5:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietflico. 20 Rendimiento: 1,24 g (82%).
imagen86
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 1,24 g (3,1 mmol) de ester metilico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 4,7 ml 5 (4,7 mmol) de NaOH 1 N en 22 ml de THF. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con THF
y eter dietflico. Rendimiento: 1,13 g (95%).
C-74) Ester metftico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen87
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 2,0 g (7,7 mmol) de 10 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 2,3 g (11,6 mmol) de acido 2-fluoro-4- metoxicarbonilfenil boronico, 240 mg (1,5 mmol) de Pd(PPh3)4 y 2,6 g (18,5 mmol) de K2CO3 en 24 ml de DME/H2O (5:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietflico. Rendimiento: 2,9 g (100%).
C-75) Acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro benzoico
NH2
15 O
imagen88
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 3,0 g (8,0 mmol) de ester metflico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluorobenzoico usando 12 ml (12 mmol) de NaOH 1 N en 30 ml de THF. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua.
20 Rendimiento: 2,2 g (76%).
C-76) Ester metftico del acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen89
NH
5
10
15
20
25
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 1,5 g (5,8 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 1,7 g (8,7 mmol) de acido (4-fluoro-3- metoxicarbonil)fenil boronico, 67 mg (0,58 mmol) de Pd(PPh3)4 y 2,6 g (18,5 mmol) de K2CO3 en 18 ml de DME/H2O/etanol (10:5:1 v/v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietilico, produciendo 1,95 g (5,2 mmol) del producto deseado, que se usa sin purificacion adicional.
C-77) Acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico
imagen90
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 1,95 g (5,1 mmol) de ester metflico del acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-fluoro-benzoico usando 500 mg (11,9 mmol) de LiOH en 40 ml de THF y 10 ml de agua. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con MeOH, produciendo 1,76 g (4,48 mmol) del producto deseado.
C-78) Ester metilico del acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro benzoico
imagen91
NH
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG4 partiendo de 1,5 g (5,8 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina usando 1,36 g (6,35 mmol) de acido 4-cloro-3- metoxicarbonil)fenil boronico, 202 mg (0,29 mmol) de Pd(PPh3)4, 2,6 g (18,5 mmol) de K2CO3 en 16 ml de DME/H2O (5:1 v/v). El producto precipita de la mezcla de reaccion, se retira por filtracion y se lava con agua y eter dietflico, produciendo 1,76 g (4,4 mmol) del producto deseado, que se usa sin purificacion adicional.
C-79) Acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico
imagen92
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 2,28 g (5,78 mmol) de ester metflico del acido 5-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-2-cloro-benzoico usando 347 mg (14,4 mmol) de LiOH en 20 ml de THF y 1 ml de agua. El producto precipita y se afsla por filtracion. El producto se lava con agua/acetonitrilo (1:1 v/v), produciendo 1,30 g (3,44 mmol) del producto deseado, que se usa sin purificacion adicional.
imagen93
El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG7 partiendo de 5,0 g (19,3 mmol) de 5 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina y 3,94 g (21,2 mmol) de W-Boc-piperazina usando 2,94 ml (21,2 mmol) de trietilamina en 30 ml de NMP. El tratamiento se realiza por adicion de 500 ml de agua a la mezcla de reaccion y agitacion durante 30 min. El material solido se retira por filtracion y se lava con agua (50 ml, tres veces), produciendo 7,25 g (17,7 mmol) del producto deseado con suficiente pureza.
C-85) 5-(6-Amino-piridin-3-iletinil)-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina
imagen94
Se disuelven 7,1 g (17,3 mmol) de ester ferc-butilico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil- pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxflico en DCM (400 ml) y se anaden 40 ml de TFA. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. La mezcla de reaccion se ajusta a pH neutro usando una solucion acuosa concentrada de Na2CO3 y el DCM se evapora a presion reducida. El residuo se lava con agua, se recoge en acetonitrilo y se liofiliza, 15 produciendo 4,0 g (13,0 mmol) del producto deseado que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
C-86) Ester etftico del acido 1-[2-ammo-5-(6-ammo-piridm-3-iletmM)-6-metil-pirimidm-4-il]-piperidma-4- carboxilico
imagen95
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG7 partiendo de 2,0 g (7,7 mmol) de 20 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina y 1,33 g (8,47 mmol) de ester etflico del acido piperidina-4-carboxflico usando 1,18 ml (8,5 mmol) de trietilamina en 12 ml de NMP. El tratamiento se realiza por adicion de 50 ml de agua a la mezcla de reaccion y agitacion durante 30 min. El material solido se retira por filtracion y se lava con agua (50 ml, tres veces), produciendo 1,58 g (4,15 mmol) del producto deseado con suficiente pureza.
imagen96
2
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG8 partiendo de 1,0 g (2,63 mmol) de ester etflico del acido 1-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-piperidina-4-carbox^lico y 126 mg 5 (5,26 mmol) de LiOH en 80 ml de THF y 20 ml de agua. Produciendo 772 mg (2,19 mmol) del producto deseado.
C-88) Ester ferc-butflico del acido 4-[2-ammo-5-(6-ammo-piridm-3-NetmM)-6-metM-pirimidm-4-M]-3,6-dihidro- 2H-piridma-1-carboxilico
10
15
imagen97
de ester ferc-butilico del acido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxflico, 135 mg (1,9 mmol) de Pd(PPh3)2Cl2, 40 ml de una solucion acuosa de Na2cO3 1 N y 244 mg de LiCl (5,78 mmol) en 100 ml de tolueno/etanol (4:1 v/v) se mantiene durante 2 dfas a la temperatura de reflujo. Despues de la refrigeracion, el disolvente se evapora, se anade agua y la suspension acuosa se extrae 4 veces con acetato de etilo (200 ml cada vez). La fase organica se seca sobre MgSO4 y el disolvente se retira bajo presion reducida. El residuo se purifica usando cromatograffa en columna ultrarrapida, produciendo 635 mg (1,56 mmol) del producto deseado que se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
C-89) 5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-4-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-pirimidin-2-ilamina
imagen98
NH
Se disuelven 630 mg (1,5 mmol) de ester ferc-butilico del acido 4-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil- 20 pirimidin-4-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxflico en DCM (40 ml) y se anaden 2 ml de TFA. La mezcla de reaccion
se agita durante 3 h, se anade una solucion acuosa concentrada de Na2CO3 hasta que se alcanza un valor de pH de 7 y el DCM se evapora a presion reducida. El residuo se lava con agua, se recoge en acetonitrilo y se liofiliza, produciendo 253 mg (0,83 mmol) del producto deseado que se usa en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5
10
15
20
25
imagen99
El compuesto del tttulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG7 partiendo de 2,0 g (7,7 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina y 2,0 g (10,0 mmol) de ester ferc-butilico del acido piperidin-3-il-carbamico usando 1,29 ml (9,2 mmol) de trietilamina en 5 ml de NMP y 5 ml de DMSO. Se anaden 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de una solucion acuosa semi-concentrada de Na2CO3 y las fases se separan. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato sodico y el disolvente se retira a presion reducida. El producto en bruto se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
C-91) 4-(3-Amino-piperidin-1-il)-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-2-ilamina
imagen100
Se disuelven 3,3 g (7,8 mmol) de ester terc-butilico del acido {1-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil- pirimidin-4-il]-piperidin-3-il}-carbamico en DCM (50 ml) y se anaden 26 ml de TFA. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a TA. La mezcla de reaccion se ajusta a pH neutro usando una solucion acuosa concentrada de Na2CO3 y el DCM se evapora a presion reducida. El residuo se lava con agua, se recoge en acetonitrilo y se liofiliza. El producto en bruto se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
C-92) Ester ferc-butflico del acido {1-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-metil-pirimidin-4-il]-piperidin-4- il}-carbamico
imagen101
El compuesto del tftulo se sintetiza de acuerdo con el procedimiento general PG7 partiendo de 2,0 g (7,7 mmol) de 4-cloro-6-metil-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-pirimidin-2-ilamina y 1,7 g (8,47 mmol) de ester ferc-butflico del acido piperidin-4-il-carbamico usando 1,07 ml (7,7 mmol) de trietilamina en 3 ml de NMP y 12 ml de DMSO. Se anaden 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de una solucion acuosa semi-concentrada de Na2CO3 y las fases se separan. La fase acuosa se extrae 2 veces con acetato de etilo (100 ml cada una). Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato sodico y el disolvente se retira a presion reducida. El producto en bruto se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
imagen102
Se disuelven 3,2 g (7,6 mmol) de ester terc-butilico del acido {1-[2-amino-5-(6-amino-piridin-3-iletinil)-6-iTietil- pirimidin-4-il]-piperidin-4-il}-carbairiico en DCM (50 ml) y se anaden 26 ml de TFA. La mezcla de reaccion se agita 5 durante una noche a TA. La mezcla de reaccion se ajusta a pH neutro usando una solucion acuosa concentrada de Na2CO3 y el DCM se evapora a presion reducida. El residuo se lava con agua, se recoge en acetonitrilo y se liofiliza. El producto en bruto se usa sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Ejemplos 213-418
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
213
O A-39 421,5 422 1,58
214
z\.N Jl /Cl N N || N O 406,9 407 1,19
215
rrN -A /\///Cl N N / 0 462,9 463 1,45
216
/.N 1 ^ N 340,4 341 1,39
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
217
-A N N >/ ^=Y A/A^0 N o ^° C-67 477 477/479 1,50
218
F F JA N F '\ ll IA^° /H ° A-39 447,4 448 1,47
219
I n 352,4 353 1,49
220
AL x^-L ^° $ C-69 459,5 460 1,33
221
ayn jJr^ / A C-69 485,6 486 1,67
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
222
N''Av/^ ^iY° 0 C-69 446,5 447 1,37
223
N AL /A /O F /N\ C-69 404,4 405 1,34
224
^\Jn n^x>-A^ f^y° A C-69 430,5 431 1,60
225
N | '^>| N N A-A\ ^° A ° A-39 407,5 408 1,43
226
/\,N n^^] A A ^A /O A' O A-39 407,5 408 1,47
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
227
N/ L NN. N° S"^ ° A-39 404,5 M-H = 403
228
rrN J\ ,-^/Cl N N >T /V] \/N\ C-67 504 504/506 1,48
229
rYN N sK /Cl n n Nr (N) C-67 446,9 447/449 1,56
230
/\/N .A /Cl N N /N\ C-67 420,9 421 1,49
231
f"YN ^//"N a a. ,-^,-ci U*Y° 0 6 C-67 530,1 530/532 1,75
232
z )=\ Va z — C-65 333,4 334 1,61
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
233
N^X>r^'^ C-65 340,4 341 1,55
234
Cl O C-65 406,9 407 1,40
235
^>\/N '''^'';s'''^''''~ °H C-65 421,5 422 1,55
236
------Z \J >o \----(^ U- _(\ Z=<^ z C-65 411,5 412
237
^?N A-33 326,4 327 1,40
238
F A-33 319,3 320 1,26
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
239
|l ^O ox A-33 407,5 408 1,42
240
O A-33 393,5 394 1,34
241
A-33 301,4 302 1,39
242
N\^\ Cl A-33 392,8 393 1,27
243
n N n^^n^Nt''^ ^ /O /II O A-30 393,5 394 1,50
244
N^.N^ N^-'A^ A A ^ A" N /Vy A'^'^ A-30 358,4 359 1,52
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
245
jl | 372,4 373 1,64
246
N Cl F F A-33 403,8 404 1,59
247
/..N || 1 F A-33 387,3 388 1,56
248
""'"N^'^O A-33 376,4 377 1,28
249
N || />N A-33 368,4 369 1,51
250
F N N F A-33 399,4 400 1,64
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
251
O^ F || 1 F A-33 399,4 400 1,63
252
/^.N N|Y ^S\ O^ ^ A-33 379,4 380 1,26
253
F || 1 F O A-33 399,4 400 1,68
254
A....'n... o k^\ ^O /S O A-39 421,5 422
255
z\^.N J! Cl N ^N L n O A-33 378,8 379
256
J! />L /\ ,oi N N ^T| ''<:>j/ \<;/> \ /N O A-33 392,8 393
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
257
'^-^N F NN F A-33 399,4 400 1,54
258
F N N F F F\\^^\ F A-33 437,3 438 1,65
259
,^<:::>'^N F F F^ """^ A-33 387,3 388 1,60
260
frN^ iV^n A <L ^ N N ULo o A-39 407,5 408 1,53
261
z\.N N N;:^''''rr''<':::>i F //S\ 0 A-33 397,4 398 1,29
262
z\.N z^N ll^N A-33 381,4 382 1,42
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
263
Y^n A-33 395,5 396 1,62
264
^^^N^''''O A-33 382,4 383 1,65
265
N /^Jn ll^N A-33 366,4 367 1,48
266
/\.N A-33 343,4 344 1,29
267
z^/N O"^^ A-33 343,4 344
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
268
z^^N z^Jn N^J^ A-33 353,4 354 1,21
269
^„N sS'^'N ^N ]f^ A-33 319,3 320
270
Y\ Y\ /Nx N N >| ^ A-33 352,4 353 1,28
271
N .k^k kkk//0 //Sv"N 0 A-33 380,4
272
/^.N k^N ^kNk\/^ Y^f ^N^^o A-33 390,4 391 1,23
273
/>^.N .k^k n^^n^^^yy n A-33 359,4 360 1,01
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
274
//O //S^N o A-33 394,5 395
275
z^/N O^""O A-33 385,4 386
276
o O-—1 A-33 345,4 346
278
^/N N''XW''X^ N"X^"X ON.. A-33 358,4 359
279
/^.N N'^^r'''^^ A-33 352,4 353 1,25
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
280
N^^O A-33 362,4 363 1,08
281
/>.. N N 0 C-71 414,5 415 1,39
282
/^''\/''N N^'^r''''^ A-33 358,4 359
283
A. •iA/'^^Cl N N ^A 0 C-73 462 462/464 1,44
284
/^.N N^<^ -A. A^ /^/Ci N N ^A y 0 C-73 448,9 449 1,42
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
285
,/X^aJn .a N N /Nx^a ^O a-73 462,9 463/465 1,47
286
xn,N ^/'''^x-'N N""X|X^ -A- A\/^/i N N AA\/° 0 6 a-73 516 516/518 1,76
287
^A//N x^L A/X/Cl N N x^x\/X° N ^O a-73 448,9 449 1,40
288
rrN n^<y^ Uy° NsAv l^/N^ C-71 441,5 442 1,36
289
,/^N ./X^A/'N N'^XyX^ /n^ IA^° /y\ L^n\ a-71 455,6 456 1,40
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
290
^.,,N AAy° 0 C-71 427,5 428 1,35
291
N N/y J! .F n n ^y yy^^O £} C-75 416,5 417 1,49
292
^\/N A n n a^ ^y yy.^,° 0 C-75 432,5 433 1,38
293
/>.,N /^a^N y. aL/<^a n n ^a ^y yy^° N\/\ y^ C-75 459,5 460 1,45
294
/>..N N^y .A. N N ^A AA yy° ^N^ C-75 390,4 391 1,40
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
295
Y N N Y cN:i C-75 445,5 446 1,40
296
N n'^Yt-^^ JL <^\,/^/Ci N N Y^ ^Y° y C-73 418,9 419
297
XX.N J\ ^Y. /^,/Cl N N Y| y C-73 432,9 433/435 1,55
298
zY\/N Z^L Y^\ /<Y./Cl N N ^N\ C-73 406,9 407/409 1,45
299
rrN Y N N Y^ Y^ Yy° 0 N C-67 476 476 1,58
300
L z^l .o Cl ^N 434,9 435/437 1,71
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
301
fV f^^y° 0 6 C-69 513,6 514 1,79
302
rrN 0 6 C-71 481,6 482 1,65
303
k -k\ ^° S"^ ° A-39 427,9 428/430 1,86
304
/>..N Ji. ^X,^/f N N NA ^\A^° r"i C-75 418,5 419 1,58
305
rrN ^k^'N N''^>r/^ ^'''NCJ^'Y'^| 0 A C-71 453,5 454 1,54
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
306
rN..i C-71 400,5 401 1,52
307
N .A. N N C-75 473,6 474 1,46
308
^\^/,N'N' n^a^A kk\ ^° S-"" ° A-39 423,5 424 1,92
309
x;\JN "A C-69 460,1 461
310
J\/N C^-N 418,9 419 1,53
311
1 Jn n^V"^ F>L F F n^^n^^VT^A \-k\ a° /S ° A-39 447,4 M-H = 446 (571) 1,61
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
312
i _Y Jn l A ^o /ii O A-30 378,5 379 1,72
313
F-J F F A-27 368,4 369 2,13
314
J! J. Cl N ^N Yi ""^1 yy^^\/N-^ O C-46 391,9 392/394 1,51
315
nA/ L z^N C-46 315,4 316 1,46
316
"A ^^^^N .A. X\/^/F N N Y x^Y\^o 0 C-52 445,5 446 1,65
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
317
"xj -A N N Y ^ 0 6 C-52 512,6 513 1,95
318
\^\/N.^J Cl O C-48 447,9 448/450 1,57
319
N^^Y^ N ^^''''' N^^'''''' N C-53 365,4 366
320
/>^.N N^^Y^^ N^^N^'^N''^"^ L ..n Y° //\ °X C-53 401,5 402 1,33
321
N^^'N N^^^ L a //s\// ° C-53 415,5 416
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
322
^ N C-53 347,4 348 1,39
323
<^^Jn N| L^c C-53 324,4 325 1,32
324
z\.N N^^N^]f^l ~"""'\'""'F A-33 390,4 391 1,23
325
/\.N N^^c A-33 362,4 363 1,08
326
N aXq A-33 305,4 306 1,58
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
327
^n^'Y^'1 A-33 333,4 334 1,78
328
/\.N .......Y O 406,5 407 1,69
329
nY k,o A-33 363,5 364 1,61
330
J^N^T^N N^""N^ N^^j L^^o ^o 409,5 410 1,70
331
j^N^j^N o A-33 351,4 352
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
332
N N JL O N N N | N-i O A-33 392,4 393
333
N^,N N^^N^ N/^''''l O A-33 380,4 381
334
.N^^N AXa, N N N > O 352,4 353 0,62
335
N^.N N^""N^ N^^i O C-87 419,5 420
336
JN^,N N^^Y^^ N^"^N^ N^^ ^O O C-87 421,5 422
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
337
N^^N^ N^^ O C-87 434,6 435
338
" 1.......V" O C-85 380,5 381
339
J'N^Y’N k/^"N O C-85 392,5 393 0,15
340
.N..N N^''l"/ N/'''l '.....'YV; O W C-85 420,5 421 1,28
341
J..N N^<r"^ Y'' "' " ' i 1.....'Yy.....] o l\/^ C-85 434,6 435 1,43
342
z— o=/ -o— C-87 365,4 366 1,18
N°
Estructura
Material de Partida
PM
MS [M+H]+
tRet
343
imagen103
^.N
N
C-87
379,5
380
344
N
imagen104
C-87
379,5
380
1,26
345
imagen105
C-87
393,5
394
1,35
346
imagen106
C-87
405,5
406
347
imagen107
N^N
N
C-87
409,5
410
N
O
N
N
N
N
N
N
N
N
O
N
O
N°
Estructura
Material de Partida
PM
MS [M+H]+
tRet
348
imagen108
C-87
419,5
420
349
imagen109
C-87
405,5
406
1,41
350
imagen110
C-87
433,6
434
1,58
351
imagen111
C-87
435,5
436
1,26
352
imagen112
C-85
410,5
411
1,23
353
imagen113
C-85
423,5
424
1,28
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
354
N N^''~N^'''N'''"'^ | 1..-V^.... O C-85 437,5 438 1,35
355
O C-89 348,4 349
356
^-\ /N L .N. /J O C-89 410,5 411 1,44
357
N n^^Y^^ ......N...r“'....... O C-89 377,4 378
358
,-^,N ..........f....r....;, C-89 431,5 432
359
z>''''^^N n^^Y^ ^^''n^s"yyy 0'O A-33 430,5 431
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
360
^>L /C/ /Cl N N ^1'" A-33 406,9 407
361
rYN X"N^''''O 6 A-33 440,5 441
362
rY^V^N N^^N*S^'''jj^Yj A-33 400,5 401
363
N O N^^N^^^^Y^N'''""''''''' ^""'^"'Cl A-33 406,9 407
364
'"""'\''"~F ^^N^^O ...N A-33 418,5 419
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
365
A-33 390,4 391
366
.J-L ^-L .cl N N ...J A-33 434,9 435
367
/\.N N\^^^ O N^""" ^^^Cl A-33 406,9 407
368
rrN O^'"'N 6 A-33 426,5 427
369
zx^/N N"/''''^ O^^N'^'''''^ A-33 412,5 414
370
z^^/N O n^n^^Y^n^ li /^>L L /O Cl A-33 448,9 449
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
371
^^N^^O J A-33 434,9 435
372
N'^^r^^'' 0 0 A-33 412,5 413 1,48
373
^-L .a N N A-33 392,8 393
374
ZN//N Alv N N ^|p ^^N^^O J A-33 418,5 419 1,53
375
^\.N ^ ''n'^ ''pr''"|| Aq A-33 398,5 399 1,37
376
/\^,N O A-33 446,9 447
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
377
n o^^n A-33 358,4 359
378
/\.N N^""N^ N""^] A-33 385,5 386 1,66
379
/^.N n^^n^ n""^] A-33 405,5 406 1,91
380
k/N\ A-33 323,4 324 1,22
381
/T\/N n^^n^ N^ f^^ii A-33 399,5 400 1,64
382
^rx^N N^^N^^N^^ l^O A-33 393,5 394 1,28
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
383
N^'k'''N'/'''''| 1....9 A-33 367,5 368 1,27
384
^;r\.-N N^"^N^ N'^'^ L,N^ A-33 406,5 407 1,36
385
/\.N N^N"N^ N""""^ A-33 391,5 392 1,68
386
z\.N N^'"N^ N'""""^ A-33 380,5 381 1,30
387
/\/N N^""N^ N"/"'"''j O A-33 365,4 366 1,25
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
388
N^^N^ N"X^'| O A-33 419,5 420 1,57
389
z\.N N'^^^r''''''''^ O A-33 413,5 414 1,42
390
J^N'^Y^N nV^ N^k^ N/'''''l O^^O 437,5 438 1,71
391
F O k\ o. Il ^ N ^ C-77 434,5 435 1,38
392
F O N.^,N. pY^N^ I ll k^/N^ /^N^""'N C-77 445,5 446 1,33
393
FO N N N C-77 473,6 474 1,40
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
394
F O y^N\ ^^N^^N C-77 416,5 417 1,46
395
F O N^ C-77 461,5 462 1,43
396
M^ M V-/VN C-93 365,4 366 1,14
397
N^'N^ N^^i O^ C-93 427,5 428 1,45
398
j^N'^y'N N^"N^ N/""'] C-93 379,5 380 1,22
399
N N n^^Y^ C-93 441,5 442 1,45
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
400
J^'N^Y'N N N^^N^Y"^Y O^ C-93 433,6 434 1,54
401
JN,. ,N nAX n^^n^^n^^Y o^xy'/ C-93 393,5 394 1,31
402
N..N n^Y n^'Y n"^ o^3 C-93 405,5 406 1,36
403
M. ,N N^Y^ N'^Y X'^Y k^O C-93 435,5 436 1,23
404
j^N^/N N^Y^'Y^Y o''"^v/Y L^n^ C-93 448,6 449 1,29
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
405
nV7 °y*n C-91 365,4 366 1,17
406
z x/^y^D z C-91 427,5 428 1,44
407
N N n^^n^ N^j C-91 379,5 380 1,24
408
n^An^J O^.N \^J C-91 441,5 442 1,44
409
N N ^'''■^ N^ °Y-N 6 C-91 433,6 434 1,54
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
410
X C-91 393,5 394 1,33
411
z Q \yV<> z=<^ z C-91 405,5 406 1,37
412
N N °yn 6 C-91 435,5 436 1,25
413
N N^^N^ Ng A-33 384,5 385 1,78
414
nr N'^r''’^' N^XN^''''N Y^F F A-33 344,4 345 1,49
415
/\/N L. N NT ""V qO A-33 348,5 349 1,72
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
416
N F A-33 376,4 377 1,60
417
z b y _pc Z A-33 351,5 352 1,35
418
A-33 384,5 385
Los compuestos que llevan uno o mas deuterios en vez de hidrogeno pueden prepararse como se ha indicado anteriormente. Los siguientes ejemplos se han preparado usando componentes basicos de vendedores comerciales (identificados, por ejemplo, por ACD-Finder o SciFinder) usando PG4 (acoplamiento de Suzuki) o PG9 (Formacion 5 de amidas):
imagen114
5
10
15
N°
Estructura Material de Partida PM MS [M+H]+ HPLC tRet
420
D\/N\/;D D^Y ^D dY^O^^D DD C-71 422,5 423 1,22
421
frN N N D A-33 306,4 307
Metodo analitico 1
HPLC: Agilent 1100 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
columna: Phenomenex, Mercury Gemini C18, 3 |im, 2,0 x 20 mm,
Pieza numero 00M-4439-B0-CE Disolvente A: NH4HCO3 5 mM/NH 20 mM
B: acetonitrilo de calidad HPLC
Deteccion: MS: positiva y negativa
Intervalo de masas: 120 - 700 m/z
70 1
150 0,25 315 nm 170 nm apagado 210 - 400 nm
fragmentador: ganancia EMV: umbral:
tamano de escalon: UV:
ancho de banda:
Referencia:
intervalo:
escalon de intervalo: anchura de pico: rendija:
2,00 nm < 0,01 min 2 nm
5
10
15
20
25
30
35
inyeccion: 5 |il
Flujo: 1,00 ml/min
temperatura de la columna:
40°C
gradiente:
0,00 min B al 5%
0,00 - 2,50 min B al 5% -> 95%
2,50 - 2,80 min B al 95%
2,81 - 3,10 min B al 95% -> 5%
Metodo analitico 2
Instrumento:
Cromatograffa:
Columna:
Metodo “Acido”
Eluyente A:
Eluyente B:
Programa de gradiente lineal:
Flujo:
Temperatura del horno de la columna: 35°C Metodo “Base”
Eluyente A:
Eluyente B:
Programa de gradiente lineal:
Flujo:
Temperatura del horno de la columna: Detector de Dispersion de Luz Evaporativa (ELSD): Instrumento:
Flujo de gas de nebulizacion:
Temp. de nebulizacion:
Temp. de evaporacion:
Lampara:
Detector de matriz de diodos (DAD):
Instrumento:
Longitud de onda para la muestra:
Longitud de onda de referencia: Espectroscopfa de masas (MSD):
Instrumento:
Ionizacion:
Agilent 1100-SL: incl. ELSD/DAD/MSD
Phenomenex Gemini® C18, 50 x 2,0 mm, 3 |i
acido formico en acetonitrilo al 0,1% acido formico en agua al 0,1% to = A al 2%, t3,5min = A al 98%, t6min = A al 98% 1 ml/min
amoniaco 10 mM en acetonitrilo
amoniaco 10 mM en agua
t0 = A al 2%, t3,5min = A al 98%, t6min = A al 98%
1 ml/min
35°C
Polymer Laboratories PL-ELS 2100
1,1 l/min N2
50°C
80°C
LED Azul de 480 nm
Agilent G1316A 220-320 nm apagado
Agilent LC/MSD-SL ESI (positiva y negativa)
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Abreviaturas utilizadas
ACN
acetonitrilo ml mililitro
bu
butilo EM espectrometffa de masas
CDI
carbonildiimidazol N normal
d
dfa(s) NIS W-yodosuccinimida
DC
cromatograffa de capa fina. NMP N-metilpirrolidininona
DCM
diclorometano NMR espectroscopfa de resonancia nuclear
DIPEA
diisopropiletilamina NP fase normal
DMF
W,W-dimetilformamida ppm partes por millon
DMSO
dimetilsulfoxido Rf factor de retencion
Et
etilo RP fase invertida
h
hora(s) prep. preparativa
HPLC
cromatograffa ffquida de alto rendimiento TA temperatura ambiente
iPr
isopropilo terc. terciario
LC
Cromatograffa lfquida tRet tiempo de retencion
M
molar THF tetrahidrofurano
Me
metilo TMS tetrametilsilanilo
min
minuto(s)
Los siguientes ejemplos describen la actividad biologica de los compuestos de acuerdo con la invencion, sin restringir la invencion a estos Ejemplos.
Ensayo de proliferacion de PC3
El ensayo se basa en la medicion del contenido de ADN celular a traves de la union de colorante fluorescente. Puesto que el contenido de ADN celular esta altamente regulado y es estrechamente proporcional al numero de celulas. El grado de proliferacion se determina comparando el recuento de celulas para muestras tratadas con farmacos y con controles sin tratar.
Se siembran celulas PC3 (lmea celular de carcinoma de prostata humano) en placas de microtitulacion, y se incuban durante una noche en medio de cultivo a 37 °C y 5% de CO2. Se diluyen escalonadamente las sustancias de ensayo y se anaden a las celulas de manera que el volumen total es 200 |iL por pocillo. Sirven como controles celulas a las que se anade diluyente, pero no sustancia. Despues de un tiempo de incubacion de 3 dfas, se reemplaza el medio por 100 jLiL/pociilo de solucion de union a colorante, y se incuban las celulas a 37 °C en la oscuridad, durante 60 minutos mas. Para medir la fluorescencia, la excitacion tiene lugar a una longitud de onda de 485 nm y la emision se mide a 530 nm.
Los valores de CE50 se calculan mediante el programa GraphPad Prism.
La mayoffa de los compuestos de los Ejemplos citados tienen una CE50 (Proliferacion de PC3) inferior a 1 |iM. Medicion de P-AKT en celulas PC3
Los niveles de P-AKT en celulas PC3 se detectan mediante ELISA basado en celulas. Se cultivan las celulas en placas de 96 pocillos y se tratan con diluciones en serie de las sustancias de ensayo durante 2 horas. Sirven como controles celulas a las que se anade diluyente, pero no sustancia. Despues se fijan rapidamente las celulas para preservar las modificaciones proteicas. Despues se incuba cada pocillo con un anticuerpo primario espedfico para AKT fosforilado en Ser473. La posterior incubacion con anticuerpo secundario conjugado con HRP y solucion de revelado proporcionan una lectura colorimetrica a 450 nm. Los valores de CE50 se calculan mediante el programa
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GraphPad Prism.
La mayona de los compuestos de los Ejemplos citados tienen una CE50 (P-AKT de PC3) inferior a 1 |iM.
Las sustancias de la presente invencion son inhibidores de PI3 quinasa. En virtud de sus propiedades biologicas, los nuevos compuestos de la formula general (1) y sus isomeros y sus sales fisiologicamente toleradas son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferacion celular excesiva o anomala.
Estas enfermedades incluyen, por ejemplo: infecciones vmcas (por ejemplo VIH y sarcoma de Kaposi); enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (por ejemplo colitis, artritis, enfermedad de Alzheimer, glomerulonefritis y cicatrizacion de heridas); infecciones bacterianas, fungicas y/o parasitarias; leucemias, linfomas y tumores solidos; enfermedades de la piel (por ejemplo psoriasis); enfermedades oseas; enfermedades cardiovasculares (por ejemplo reestenosis e hipertrofia). Ademas, los compuestos son utiles para proteger a las celulas proliferantes (por ejemplo celulas pilosas, celulas intestinales, celulas sangumeas y celulas progenitoras) del dano al ADN causado por irradiacion, tratamientos con UV y/o tratamiento citostatico (Davis y otros, 2001).
Por ejemplo, las siguientes enfermedades cancerosas se pueden tratar con compuestos de acuerdo con la invencion, aunque sin limitarse a las mismas: tumores cerebrales tales como neurinoma del acustico, astrocitomas tales como astrocitomas piloides, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmico, astrocitoma gemistocftico, astrocitoma anaplasico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metastasis cerebrales, tumor hipofisario tal como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humana) y tumor productor de ACTH (hormona adenocorticotrofica), craneofaringiomas, meduloblastomas, meningiomas y oligodendrogliomas; tumores nerviosos (neoplasmas) tales como tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma simpatico, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma y cromafinoma) y tumor del cuerpo carotfdeo, tumores del sistema nervioso periferico tales como neuroma de amputacion, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, schwannoma) y schwannoma maligno, asf como tumores del sistema nervioso central tales como tumores cerebrales y de la medula espinal; cancer intestinal tal como carcinoma rectal, carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores duodenales; tumores de parpado tales como basalioma o carcinoma de celulas basales; cancer de la glandula pancreatica o carcinoma pancreatico; cancer de vejiga o carcinoma de vejiga; cancer de pulmon (carcinoma bronquial) tal como carcinomas bronquiales de celulas pequenas (carcinomas de celulas en avena) y carcinomas bronquiales de celulas no pequenas tales como carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de celulas grandes; cancer de mama tal como carcinoma mamario, tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenoide qrnstico, y carcinoma papilar; linfomas no Hodgkin (NHL) tales como linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL) de bajo grado de malignidad y micosis fungoides; cancer de utero o carcinoma de endometrio o carcinoma de cuerpo; smdrome CUP (cancer de origen primario desconocido); cancer de ovario o carcinoma de ovario tal como cancer mucinoso, de endometrio o seroso; cancer de la vesfcula biliar; cancer del conducto biliar tal como tumor de Klatskin; cancer testicular tal como seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tal como linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (NHL) tales como leucemia linfatica cronica, leucemia de celulas pilosas, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma multiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zona T, linfoblastoma anaplasico de celulas grandes y linfoblastoma; cancer de laringe tal como tumor de cuerdas vocales, tumores larmgeos supraglotico, glotico y subglotico; cancer oseo tal como osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, granuloma eosinofilo, tumor de celulas gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, reticulosarcoma, plasmocitoma, displasia fibrosa, quiste oseo juvenil y quiste oseo aneurismatico; tumores de cabeza y cuello tales como tumores de los labios, de la lengua, del suelo de la boca, de la cavidad oral, de las encfas, del paladar, de las glandulas salivares, de la faringe, de las cavidades nasales, de los senos paranasales, de la laringe y del ofdo medio; cancer de fugado tal como carcinoma de celulas hepaticas o carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tales como leucemias agudas, tal como leucemia linfatica/linfoblastica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemias cronicas tales como leucemia linfatica cronica (CLL), leucemia mieloide cronica (CML); canceres de estomago o carcinoma de estomago tal como adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma de celulas en anillo de sello, carcinoma adenoide de celulas escamosas, carcinoma de celulas pequenas y carcinoma indiferenciado; melanomas tales como de extension superficial, lentigo maligno nodular y melanoma acrolentiginoso; cancer renal tal como carcinoma de celulas renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cancer de esofago o carcinoma esofagico; cancer del pene; cancer de prostata; cancer de faringe o carcinoma farrngeo tal como carcinomas nasofarmgeos, carcinomas orofarmgeos y carcinomas hipofarrngeos; retinoblastoma; cancer vaginal o carcinoma vaginal; carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas, carcinomas in situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de la glandula tiroides tales como carcinoma papilar, folicular y medular de la glandula tiroides, y tambien carcinomas anaplasicos; espinalioma, carcinoma de celulas espinosas y carcinoma del epitelio escamoso de la piel; timomas, cancer de uretra y cancer de vulva.
Los nuevos compuestos se pueden utilizar para la prevencion o el tratamiento a corto plazo o a largo plazo de las enfermedades antes mencionadas, tambien, cuando sea apropiado, en combinacion con otros compuestos del estado de la tecnica tales como otras sustancias antitumorales, sustancias citotoxicas, inhibidores de la proliferacion celular, sustancias antiangiogenicas, esteroides o anticuerpos.
Los compuestos de la formula general (1) pueden usarse, por sf solos o en combinacion con otros compuestos
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activos de acuerdo con la invencion y, cuando sea apropiado, tambien en combinacion con otros compuestos farmacologicamente activos. Los agentes quimioterapeuticos que pueden administrarse en combinacion con los compuestos de acuerdo con la invencion incluyen, aunque sin similtarse a los mismos, hormonas, analogos de hormonas y antihormonas (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona y octreotida), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano y atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina y luprolida), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, son ejemplos de inhibidores los anticuerpos contra factores de crecimiento, anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento e inhibidores de tirosina-quinasas, tales como gefitinib, imatinib, lapatinib, Erbitux® y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como metotrexato y raltitrexed, analogos de pirimidina tales como 5-fluorouracilo, capecitabina y gemcitabina, analogos de purina y de adenosina tales como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina y fludarabina); antibioticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina y estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucilo, busulfan, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida y temozolomida, nitrosoureas tales como carmustina y lomustina y tiotepa); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vindesina, vinorrelbina y vincristina; y taxanos tales como paclitaxel y docetaxel); inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etoposido y etopofos, teniposido, amsacrina, topotecan, irinotecan y mitoxantrona) y diversos agentes quimioterapeuticos tales como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotan, pamidronato y porffmero.
Son ejemplos de formas adecuadas para el uso comprimidos, capsulas, supositorios, soluciones, en particular soluciones para inyeccion (s.c., i.v., i.m.) e infusion, jarabes, emulsiones o polvos dispersables. A este respecto, la proporcion del compuesto o compuestos farmaceuticamente activos debe situarse en cada caso en el intervalo de 0,1-90% en peso, preferiblemente 0,5-50% en peso, de la composicion total, es decir, en cantidades que sean suficientes para conseguir el intervalo de dosificacion que se especifica mas adelante. Si fuera necesario, las dosis mencionadas se pueden administrar varias veces al dfa.
Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mezclando el compuesto o compuestos activos con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato calcico, fosfato calcico o lactosa, disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de liberacion prolongada, tales como carboximetil celulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos tambien pueden comprender varias capas.
De acuerdo con esto, se pueden introducir comprimidos recubiertos de azucar revistiendo nucleos, que se han preparado de manera analoga a los comprimidos, con agentes que se utilizan habitualmente en revestimientos de azucar, por ejemplo colidona o goma laca, goma arabiga, talco, dioxido de titanio o azucar. El nucleo puede comprender tambien varias capas con el fin de lograr un efecto de liberacion prolongada o para evitar incompatibilidades. Del mismo modo, el revestimiento de azucar puede comprender tambien varias capas con el fin de lograr un efecto de liberacion prolongada, siendo posible utilizar las sustancias auxiliares que se han mencionado antes en el caso de los comprimidos.
Los jarabes de los compuestos activos o combinaciones de compuestos activos de acuerdo con la invencion pueden comprender, ademas, un agente edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azucar, asf como un agente mejorador del sabor, por ejemplo agentes saponferos tales como vainillina o extracto de naranja. Tambien pueden comprender adyuvantes de suspension o espesantes tales como carboximetilcelulosa sodica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de condensacion de alcoholes grasos con oxido de etileno o protectores tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyeccion e infusion se producen de la manera habitual, por ejemplo anadiendo agentes isotonizantes, conservantes tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales de metales alcalinos del acido etilendiaminotetraacetico, usando cuando sea apropiado emulsionantes y/o dispersantes, siendo posible, por ejemplo, emplear cuando sea apropiado disolventes organicos como agentes solubilizantes o disolventes auxiliares cuando se emplea agua como diluyente, y se dividen en alfcuotas en frascos o ampollas para inyeccion o frascos para infusion.
Las capsulas que comprenden uno o mas compuestos activos o combinaciones de compuestos activos se pueden producir, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con vehfculos inertes tales como lactosa o sorbitol, y encapsulando la mezcla en capsulas de gelatina. Se pueden producir supositorios adecuados, por ejemplo, mezclando con excipientes adaptados a este fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
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(por ejemplo, aceite de cacahuete o aceite de sesamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (por ejemplo, EtOH o glicerol), sustancias de vehnculo tales como polvos de minerales naturales (por ejemplo, caolines, tierras arcillosas, talco y creta), polvos de minerales sinteticos (por ejemplo, acido silfcico altamente disperso y silicatos), azucares (por ejemplo, azucar de cana, lactosa y azucar de uva), emulsionantes (por ejemplo, lignina, aguas del tratamiento con sulfito, metilcelulosa, almidon y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, acido estearico y laurilsulfato sodico).
La administracion se efectua de manera habitual, preferiblemente por via oral o transdermica, en particular y preferiblemente por via oral. En el caso del uso oral, los comprimidos tambien pueden comprender como es natural, ademas de las sustancias de vehnculo antes mencionadas, aditivos tales como citrato sodico, carbonato calcico y fosfato dicalcico, junto con otras diversas sustancias tales como almidon, preferiblemente almidon de patata, gelatina y similares. Ademas, tambien es posible emplear lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sodico y talco, durante la compresion. En el caso de las suspensiones acuosas, tambien se pueden anadir a los compuestos activos diversos mejoradores del sabor o colorantes, ademas de las sustancias auxiliares antes mencionadas.
Para la administracion parenteral, es posible emplear soluciones de los compuestos activos, utilizando materiales de vetnculo lfquidos adecuados. La dosificacion para administracion intravenosa es de 1-1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 y 500 mg por hora.
A pesar de esto, puede ser necesario, cuando sea apropiado, desviarse de las cantidades antes mencionadas, en funcion del peso corporal o de la naturaleza de la via de administracion, de la respuesta individual al medicamento, de la naturaleza de su formulacion, y del momento o del intervalo de tiempo en el que se realiza la administracion. Asf, en algunos casos puede ser suficiente administrar cantidades inferiores a las mmimas antes mencionadas, mientras que en otros casos hay que sobrepasar el lfmite superior antes mencionado. Cuando se esten administrando cantidades relativamente grandes, puede ser conveniente dividirlas en varias dosis individuales, que se administran a lo largo del dfa.
Los siguientes ejemplos de formulacion ilustran la presente invencion, aunque sin limitar su alcance:
Ejemplos de formulacion farmaceutica
A)_____Comprimidos__________________________________________________por comprimido

Compuesto activo segun la formula (1) 100 mg

Lactosa 140 mg

Almidon de mafz 240 mg

Polivinilpirrolidona 15 mg

Estearato de magnesio 5 mg
500 mg
Se mezclan entre sf el compuesto activo finamente molido, lactosa y una parte del almidon de mafz. Se tamiza la mezcla, despues se humedece con una solucion de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en humedo y se seca. Se tamizan el material granular, el resto del almidon de mafz y el estearato de magnesio y se mezclan entre st La mezcla se comprime en comprimidos de forma y tamano adecuados.
B)_____Comprimidos__________________________________________________por comprimido
Compuesto activo segun la formula (1)
80 mg
Lactosa
55 mg
Almidon de mafz
190 mg
celulosa microcristalina
35 mg
Polivinilpirrolidona
15 mg
carboximetilalmidon sodico
23 mg
Estearato de magnesio
2 mg
400 mg
Se mezclan entre sf el compuesto activo finamente molido, una parte del almidon de ir^z, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, despues de lo cual se tamiza la mezcla y se elabora, junto con el resto del almidon de mafz y agua, para dar un material granular, que se seca y se tamiza. Despues se anaden al material granular el carboximetilalmidon sodico y el estearato de magnesio, y se mezclan con el mismo, y se comprime la 5 mezcla para dar comprimidos de tamano adecuado.
C) Solucion en ampolla Compuesto activo segun la formula (1)
50 mg
Cloruro sodico
50 mg
Agua para inyeccion
5 ml
10 Se disuelve en agua el compuesto activo, sea a su pH intrrnseco o, cuando sea apropiado, a un valor de pH de 5,56,5, despues de lo cual se anade cloruro sodico como agente isotonizante. Se libera de pirogenos por filtracion la solucion resultante, y el filtrado se divide en alfcuotas, en condiciones asepticas, en ampollas, que despues se esterilizan y se cierran hermeticamente por fundido. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de compuesto activo.
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Claims (12)

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    1. Compuestos de formula general (1),
    imagen1
    en la que
    R1 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes seleccionados entre Ra, un grupo seleccionado independientemente uno de otros entre =O, -ORc, haloalquil C1.3 oxi, -OCF3, =S, - SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc-ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -
    OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, - C(NOH)NRcRc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, - N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, - N(Rg)S(O)ORc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, - N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, - N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRcy -N=C(Rg)NRcRc y Ra sustituido con uno o mas grupos iguales o diferentes Rb y/o Rc; y
    R2 representa un grupo seleccionado entre cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-12 miembros, opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes y
    R3 representa hidrogeno o un grupo seleccionado entre halogeno, -ORe, -NReRe, -CF3, -CN, -NC, -NO2 y alquilo
    C1-6; y
    R4 representa un grupo seleccionado entre alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, -ORe, - NReRe, -CF3, -CN, -NC y -NO2, y
    cada R5 representa un grupo seleccionado entre Ra, Rb y Ra sustituido con uno o mas Rb y/o Rc iguales o diferentes; y
    cada Ra independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros;
    cada Rb representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otros entre =O, -ORc, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, - N(Rg)NRcRc, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3 -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, - SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, - N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, - N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, - N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, - N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc y -N=C(Rg)NRcRc y
    cada Rc independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y
    cada Rd representa un grupo adecuado y se selecciona independientemente uno de otros entre =O, -ORe, haloalquiloxi C1-3, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -
    N(Rg)NReRe, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, - C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, - C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2 , -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, - N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe, -N(Rg)C(NRg)NReRe y -N=C(Rg)NReRe
    cada Re independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rf y/o Rg, iguales o similares, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6,10, arialquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, y
    cada Rf representa un grupo adecuado y en cada caso se selecciona independientemente uno de otros entre =O, - ORg, haloalquiloxi C1.3, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =NORg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, - N(Rh)NRgRg, halogeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3 -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, - C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(O)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, - C(NOH)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -OC(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, - SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2 , -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(R>1)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg -
    gRg
    -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(R")C(O)OR:
    ^>Mn^,g -[N(Rh)C(O)]2Rg
    N(Rh)S(O)2NR:
    N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgR: N(Rh)[C(O)]2NRgRg, -N{[C(O)bORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2 N(Rh)C(NRh)SRg, -N(Rh)C(NR")NRgRg; y -N=C(Rh)NRhRh; y
    N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(O)NRgRg
    -N(Rh)[C(O)]2R!
    g
    -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -
    N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg gc>g'- ^N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)ORg, -N(Rh)C(NOH)Rg, -
    cada Rg independientemente uno de otros representa hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o mas Rh, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros; y
    cada Rh se selecciona independientemente uno de otros entre hidrogeno, alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 miembros, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquilalquilo C4-16, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroarilo de 5-12 miembros, heteroarilalquilo de 6-18 miembros, heterocicloalquilo de 3-14 miembros y heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros,
    opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereoisomeros, y las mezclas de los mismos y opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R4 representa -CH3 o -C2H5.
  3. 3. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en los que R3 representa hidrogeno o -NReRe.
  4. 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 3, en los que R3 representa -NH2.
  5. 5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en los que R2 representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituidos con uno o mas R5 iguales o diferentes.
  6. 6. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en los que R2 representa heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido con uno o mas R5 iguales o diferentes.
  7. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicacion 1 a 6, en los que R1 representa fenilo, piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos con uno o mas R5 iguales o diferentes.
  8. 8. Compuestos, o sales farmacologicamente eficaces de los mismos, de acuerdo con una de las
    reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamentos.
  9. 9. Compuestos, o sales farmacologicamente eficaces de los mismos, de acuerdo con una de las
    reivindicaciones 1 a 7, para uso en la preparacion de un medicamento con actividad antiproliferativa.
  10. 10. Preparaciones farmaceuticas que contienen como sustancia activa uno o mas compuestos de formula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 o las sales farmacologicamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinacion con excipientes y/o vehfculos convencionales.
  11. 11. Uso de compuestos de formula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
  12. 12. Preparacion farmaceutica que comprende un compuesto de formula general (1) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos otra sustancia activa citostatica o citotoxica, diferente de la formula (1), opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereomeros y las mezclas de los mismos, asf como opcionalmente las sales farmacologicamente aceptables de los mismos.
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