ES2651484T3 - Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno - Google Patents
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Abstract
Un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula (I): **Fórmula** en la que R1 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado que puede estar sustituido con alcoxi C1-10 lineal o ramificado, y el resto representado por**Fórmula** en la fórmula (I) representa **Fórmula** en la que R2A representa la fórmula (III-B):**Fórmula** en la que R5B representa oxazol-5-ilo o fórmula (III-1-B): **Fórmula** donde R6B representa alquilo o cicloalquilo C1-10 lineal o ramificado, y R3 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado sustituido con átomo(s) de flúor o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Compuesto heterociclico que contiene nitrogeno Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto heterociclico que contiene nitrogeno que tiene un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; un inhibidor de la produccion de quinurenina que comprende uno o mas de dichos compuestos y/o sus sales como ingrediente activo.
Antecedentes de la tecnica
Las celulas cancerosas expresan excesivamente antlgenos asociados a tumores. Se considera que el sistema inmunitario del huesped responde a los antlgenos asociados al tumor y ejerce inmunidad celular para eliminar el tumor. Sin embargo, existen varios tipos de mecanismos de escape inmune en el microambiente tumoral o en todo el cuerpo, y cuando el huesped no logra eliminar el tumor, el tumor crece.
Recientemente se ha informado de que la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que es una enzima metabolizadora del triptofano, inhibe la proliferation de las celulas T y las celulas NK y activa las celulas T reguladoras, causando as! la depresion del sistema inmune del huesped. La expresion de IDO aumenta en los tejidos tumorales y se induce por estimulacion con IFN-y en celulas cancerosas y celulas dendrlticas (por ejemplo, J. Clin. Invest., vol. 117, n.° 5, pags. 1147-1154 (2007)). En un cuerpo humano, el 90 % del triptofano, que es el aminoacido esencial, se metaboliza en quinurenina y posteriormente en 3OH-quinurenina, acido quinollnico y similares en la via de la quinurenina, cuya etapa de initiation implica IDO. La activation de IDO disminuye la concentration de triptofano y aumenta la concentration de quinurenina de manera local o sistemica, y los metabolitos del triptofano que incluyen quinurenina inducen la muerte de celulas T y celulas NK (por ejemplo, J. Exp. Med., vol. 196, n.° 4, pags. 447-457 (2002)). El metabolismo del triptofano tambien induce la conversion de las celulas T CD4 + CD25- en celulas T reguladoras (por ejemplo, Blood, vol. 109, n.° 7, pags. 2871-2877 (2007)). En el sobrenadante del cultivo de celulas dendrlticas en el que la expresion de IDO es inducida por INF-y, la concentracion de triptofano disminuye y la concentracion de quinurenina aumenta. Cuando las celulas T se cocultivan con tales celulas dendrlticas, la proliferacion de celulas T se suprime en comparacion con el cocultivo con celulas dendrlticas no estimuladas (por ejemplo, J. Exp. Med., vol. 196, n.° 4, pags. 447-457 (2002)).
Como se ha descrito anteriormente, en el entorno tumoral con una expresion aumentada de IDO, una concentracion de quinurenina incrementada inducida por el metabolismo de triptofano suprime las celulas efectoras antitumorales, que se considera uno de los mecanismos de escape inmunitario en tumores (por ejemplo, J. Clin. Invest., vol. 117, n.° 5, pags. 1147-1154 (2007)).
Se ha informado una expresion incrementada de IDO en los tejidos tumorales de cancer colorrectal y cancer de prostata (por ejemplo, Clin. Cancer Res., vol. 12, n.° 4, pags. 1144-1151 (2006); y Eur. J. Cancer, vol. 44, n.° 15, pags. 2266-2275 (2008)). En celulas de leucemia mieloide aguda, la IDO se expresa constantemente (por ejemplo, Leukemia, vol. 21, pags. 353-355 (2007)). Tambien se ha informado que cuando los pacientes con cancer de endometrio, melanoma o cancer de ovarios tienen una expresion aumentada de IDO, los pacientes tendran un mal pronostico (por ejemplo, Br. J. Cancer, vol. 95, n.° 11, pags. 1555-1561 (2006); J. Clin. Invest., vol. 114, n.° 2, pags. 280-290 (2004); y Clin. Cancer Res., vol. 11, n.° 16, pags. 6030-6039 (2005)). En el linfoma de leucemia de celulas T adultas y la leucemia mieloide aguda, se incrementa la relation quinurenina/triptofano en la sangre (por ejemplo, Leuk. Res., vol. 33, n.° 1, pags. 39-45 (2009); y Leuk. Res., vol. 33, n.° 3, pags. 490-494 (2009)). Tambien se ha informado que los pacientes con melanoma con una relacion de quinurenina/triptofano aumentada en la sangre tendran un mal pronostico (por ejemplo, Dermatology, vol. 214, n.° 1, pags. 8-14 (2007)). Como se ha descrito anteriormente, se considera que IDO y/o quinurenina estan involucrados en varios tipos de canceres solidos y canceres hematologicos.
El 1-metiltriptofano (1-MT), que es un derivado de triptofano, antagoniza el triptofano, inhibiendo de este modo la produccion de quinurenina (por ejemplo, Cancer Res., vol. 67, n.° 2, pags. 792-800 (2007)). El 1-MT cancela la supresion de la proliferacion de celulas T en presencia de celulas cancerosas que expresan IDO o celulas dendrlticas que expresan IDO (por ejemplo, Cancer Res., vol. 67, n.° 2, pags. 792-800 (2007)). Ademas, el 1-MT induce el rechazo restringido del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en ratones gestantes alogenicos (por ejemplo, Nat. Immunol., vol. 2, n.° 1, pags. 64-68 (2001)). Estos resultados sugieren que la inhibition de IDO suprime la produccion de quinurenina e induce inmunidad.
El 1-MT muestra un efecto antitumoral en ratones portadores de tumores con celulas de melanoma de raton. Este efecto desaparece en ratones inmunodeficientes (por ejemplo, Cancer Res., vol. 67, n.° 2, pags. 792-800 (2007)). Estos resultados sugieren que el efecto antitumoral de 1-MT se basa en la inmunoestimulacion por efecto inhibidor mediado por la inhibicion de IDO en la produccion de quinurenina.
Ademas, se sabe que los compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina y/o IDO exhiben un efecto inmunoestimulante (por ejemplo, Nat. Immunol., vol. 2, pags. 64-68 (2001)).
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Por otra parte, se ha notificado que la expresion de IDO en PBMC se correlaciona con la carga viral en pacientes positivos para el VIH (por ejemplo, Blood, vol. 109, pags. 3351-3359 (2007)). Tambien se ha informado que los pacientes con hepatitis C cronica tienen un nivel elevado de ARNm de IDO en el hlgado y un aumento de la relacion de quinurenina/triptofano serico (por ejemplo, J Virol., vol. 81, n.° 7, pags. 3662-3666 (2007)).
Ademas, se sabe que los compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina y/o IDO son utiles como agente antitumoral, un agente anti-SIDA, un agente contra la demencia por SIDA, un agente contra la enfermedad de Alzheimer, un antidepresivo o similar (por ejemplo, JClin Invest., vol. 117, pags. 1147-1154 (2007); JVirol., vol. 81, pags. 11593-11603 (2007); Neuropathol Appl Neurobiol., vol. 31, pags. 395-404 (2005); Neurosci Lett., vol. 187, pags. 9-12 (1995); y Neuropsychopharmacology, vol. 33, pags. 2341-2351 (2008)).
Como se ha descrito anteriormente, los inhibidores de IDO y/o inhibidores de produccion de quinurenina se consideran agentes preventivos o terapeuticos prometedores para enfermedades asociadas con la produccion de quinurenina, tales como canceres, SIDA, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Alzheimer, depresion, infecciones y enfermedades inmunes.
Por otra parte, se conocen derivados de pirazina que tienen un efecto antagonista sobre la endotelina (vease la bibliografla de patente 1 y la bibliografla no de patente 1).
Los compuestos conocidos como agente terapeutico para enfermedades en las que estan implicadas las quimiocinas son derivados de N-pirazinil-2-tiofenosulfonamida (vease la bibliografla de patentes 2), derivados de N-pirazinilbencenosulfonamida (vease la bibliografla de patentes 3), derivados de N-(2-quinoxalinil) bencenosulfonamida ( vease la bibliografla de patentes 4), y similares. Los compuestos conocidos como antagonistas del receptores de quimiocinas son derivados de N-pirazinilbencenosulfonamida, derivados de N-(2-quinoxalinil)bencenosulfonamida (vease la bibliografla de patente 5 y 6), derivados de piridopirazin-2-on-3-ilmetanosulfonamida (vease la bibliografla de patente 7), y similares. Los compuestos conocidos como moduladores funcionales del timo y la quimiocina regulada por activacion (TARC: ligando 17 de quimiocina CC (CCL17)) y/o quimiocina derivada de macrofagos (MDC: ligando 22 de quimiocina CC (CCL22)) son derivados de N-pirazinilbencenosulfonamida, derivados de N-(2-piridopirazinil)bencenosulfonamida (vease la bibliografla de patentes 8) y similares.
Se conocen derivados de N-(2-quinoxalinil)bencenosulfonamida que tienen una actividad inhibidora sobre la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) (veanse las Bibliograflas de Patente 9 y 10) y similares.
Asimismo, se conoce un compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno que tiene un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina (vease la bibliografla de patentes 11).
Ademas, se conocen derivados de quinoxalina 2,3-disustituidos que tienen actividad agonista de GLP-1 (vease la bibliografla de patentes 12).
Bibliografla de la tecnica anterior
Bibliografla de patente
Bibliografla de patente 1: documento JP 9-510987 T Bibliografla de patente 2: documento WO 03/051870 Bibliografla de patente 3: documento WO 03/059893 Bibliografla de patente 4: documento WO 05/021513 Bibliografla de patente 5: documento WO 04/007472 Bibliografla de patente 6: documento WO 05/023771 Bibliografla de patente 7: documento WO 97/032858 Bibliografla de patente 8: documento JP 2006-137723 A Bibliografla de patente 9: documento WO 07/044729 Bibliografla de patente 10: documento WO 07/023186 Bibliografla de patente 11: documento WO 2010/053182 Bibliografla de patente 12: documento WO 2000/042026
Bibliografla no de patente
Bibliografla no de patente 1: Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, pag. 996 Sumario de la invencion
PROBLEMAS A RESOLVER CON LA INVENCION
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar un compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno que tiene un
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efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; un inhibidor de la produccion de quinurenina que comprende uno o mas de dichos compuestos y/o sus sales como ingrediente activo.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS La presente invencion se refiere a los siguientes (1) a (5).
(1) Un compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno representado por la formula (I):
en la que
R1 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado que puede estar sustituido con alcoxi C1-10 lineal o ramificado, y el resto representado por
en la formula (I) representa
en la que
2A 1
R representa la formula (III-B):
en la que R5B representa oxazol-5-ilo o formula (III-1-B):
donde R6B representa alquilo o cicloalquilo C1-10 lineal o ramificado, y
R3 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado sustituido con atomo (s) de fluor o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(2) El compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun el
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punto 1, en el que R3 representa trifluorometilo.
(3) El compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun el punto 1, en el que el compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno se selecciona del siguiente grupo compuesto:
(R)
-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 28),
R) -2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il) piridin-3-il) etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida ( compuesto 30), y
(R) -N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)
-2-metoxietanosulfonamida (compuesto 37).
(4) Un medicamento que comprende, como principio activo, el compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno descrito en cualquiera de los puntos 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(5) El compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno descrito en cualquiera de los puntos 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o tratamiento de canceres (tumores), enfermedades inmunitarias, enfermedades neurodegenerativas o infecciones.
Efectos de la invencion
La presente invencion proporciona un compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno que tiene un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; un inhibidor de la produccion de quinurenina que comprende uno o mas de dichos compuestos y/o sus sales como ingrediente activo.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra la estructura molecular del compuesto 312 (documento WO 2010/053182) en un cristal. Los atomos que no son de hidrogeno se dibujan como elipsoides de probabilidad al 50 % y los atomos de hidrogeno se dibujan como esferas de radios arbitrarios.
La Figura 2 muestra la estructura molecular del compuesto 313 (documento WO 2010/053182) en un cristal. Los atomos que no son de hidrogeno se dibujan como elipsoides de probabilidad al 50 % y los atomos de hidrogeno se dibujan como esferas de radios arbitrarios.
MODOS PARA REALIZAR LA INVENCION
En lo sucesivo en el presente documento, el compuesto representado por la formula general (II) tambien se denomina compuesto (I). Lo mismo se aplica a los otros compuestos que tienen diferentes numeros de formula.
En la definition de cada grupo esta la formula (I);
(i) Los ejemplos del alquilo inferior y restos alquilo inferior del alcanollo inferior y el alcoxi inferior incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, mas especlficamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
(ii) Los ejemplos de alquilo inferior sustituido con atomo (s) de fluor incluyen un alquilo inferior sustituido con uno hasta el numero maximo posible de atomos de fluor, mas especlficamente, difluorometilo, trifluorometilo, (1-fluoro-1-metil)etilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, y similares.
(iii) Los ejemplos del cicloalquilo incluyen cicloalquilo que tiene de 3 a 10 atomos de carbono, mas especlficamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo.
(iv) Los ejemplos del grupo heteroclclico aromatico incluyen un grupo heteroclclico aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre; un grupo heteroclclico aromatico biclclico o triclclico en el que los anillos de 3 a 8 miembros estan fusionados y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre; un grupo heteroclclico aromatico triclclico condensado en el que los anillos de 3 a 8 miembros estan condensados y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre; mas especlficamente, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridil-1-oxido, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y similares.
(v) Los sustituyentes del grupo heteroclclico aromatico opcionalmente sustituido, el piridilo opcionalmente sustituido, el tetrazolilo opcionalmente sustituido, el pirazinilo opcionalmente sustituido, el pirimidinilo opcionalmente sustituido y el tiazolilo opcionalmente sustituido pueden ser iguales o diferentes y pueden ser uno
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hasta el numero maximo posible de, preferiblemente, por ejemplo, 1 o 2, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, hidroxi, sulfanilo, nitro, ciano, carboxi, carbamollo, alquilo C1.10, trifluorometilo, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heteroclclico alifatico, un grupo heteroclclico aromatico, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-8, ariloxi C6-14, aralquiloxi C7-16, alcanoiloxi C2-11, C7-15, aroiloxi, alquilsulfanilo C1-10, -NR R (donde R y R pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un atomo de hidrogeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo C6-14, un grupo heteroclclico aromatico, aralquilo C7-16, alcanollo C2-11, arollo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10 o aralquiloxicarbonilo C7-16), alcanollo C2-11, arollo C7-15, alcoxicarbonilo C1-10, ariloxicarbonilo C6-14, alquilcarbamollo C1-10 y dialquilcarbamollo C1-10.
En los grupos ilustrados en el punto (v) anterior;
Ejemplos del alquilo C1-10 y los restos alquilo inferior C1-10 del alcoxi C1-10, el alcanoiloxi C2-11, el alquilsulfanilo C1-10, el alcanollo C2-11, el alcoxicarbonilo C1-10, el alquilcarbamollo C1-10 y el dialquilcarbamollo C1-10 incluyen los grupos enumerados para el alquilo inferior (i) anterior. Los dos restos alquilo inferior del di-alquilcarbamollo C1-10 pueden ser iguales o diferentes entre si.
Los ejemplos del cicloalquilo C3-8 y el resto cicloalquilo del cicloalcoxi C3-8 incluyen los grupos enumerados para el cicloalquilo (iii) anterior.
Ejemplos del arilo C6-14 y los restos arilo (vi) del ariloxi C6-14, arollo C7-15, aroiloxi C7-15 y el ariloxicarbonilo C6-14 incluyen arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, mas especlficamente, fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo y similares.
Ejemplos de los restos arilo del aralquilo C7-16, el aralquiloxi C7-16 y el aralquiloxicarbonilo C7-16 incluyen el grupo enumerado para los restos arilo anteriores (vi), y los ejemplos de los restos alquilo incluyen alquileno C1-10, mas especlficamente, un grupo formado mediante eliminacion de un atomo de hidrogeno de los grupos enumerados para el alquilo inferior (i) anterior.
El halogeno significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo.
Los ejemplos del grupo heteroclclico alifatico incluyen un grupo heteroclclico alifatico monoclclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre; un grupo heteroclclico alifatico biclclico o triclclico en el que los anillos de 3 a 8 miembros estan condensados y que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxlgeno y un atomo de azufre; mas especlficamente, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro -2H-cromanilo, dihidro-1H-cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo y similares.
Los ejemplos del grupo heteroclclico aromatico incluyen los grupos enumerados para el grupo heteroclclico aromatico anterior (iv).
Los ejemplos de una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto (I) incluyen sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables, sales de metales, sales de amonio, sales de adicion de amina organica, una sal de adicion de aminoacido y similares. Los ejemplos de sales de adicion de acidos incluyen sales de acidos inorganicos, tales como hidrocloruros, sulfatos y fosfatos; sales de acidos organicos tales como acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos y lactatos; y similares. Los ejemplos de sales metalicas incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de magnesio y sales de calcio; sales de aluminio; sales de cinc; y similares. Los ejemplos de sales de amonio incluyen sales de amonio, tetrametilamonio y similares. Los ejemplos de sales de adicion de amina organica incluyen sales de adicion de morfolina, piperidina y similares. Los ejemplos de sales de adicion de aminoacido incluyen sales de adicion de lisina, glicina, fenilalanina, acido aspartico, acido glutamico y similares.
Cuando uno o mas de los compuestos (I) de la presente invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables se anaden (1) a celulas y similares, en un sistema in vitro o (2) se administran a un organismo vivo tal como mamlferos, la produccion de quinurenina en el sistema in vitro o el cuerpo vivo se inhibe en comparacion con el caso en el que el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo no se administra. Es decir, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina y, en consecuencia, tiene un efecto inhibidor sobre el aumento en el nivel de quinurenina. El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina y, por lo tanto, es util para, por ejemplo, la prevention o el tratamiento de una enfermedad en la que esta implicado IDO y/o quinurenina. El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es especialmente adecuado como ingrediente activo de un agente preventivo o terapeutico para una enfermedad asociada con la produccion de quinurenina, por ejemplo, una enfermedad en la que se aumenta el nivel local o sistemico de quinurenina y tambien es
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adecuado como ingrediente activo de un inhibidor de production de quinurenina. En particular, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es adecuado como ingrediente activo de un agente preventivo o terapeutico para enfermedades tales como canceres (tumores), enfermedades inmunitarias, enfermedades neurodegenerativas e infecciones.
El termino "tratamiento" se refiere a aliviar o curar una afeccion o una enfermedad y/o su slntoma acompanante y a aliviar la misma. El termino "prevention" se refiere a retrasar o prevenir el desarrollo de una afeccion o una enfermedad y su slntoma acompanante, o para reducir el riesgo del sujeto de desarrollar una afeccion o una enfermedad.
Los ejemplos de la enfermedad asociada con la produccion de IDO y/o quinurenina incluyen canceres (tumores), enfermedades inmunitarias, enfermedades neurodegenerativa, infecciones y similares.
Ejemplos de canceres (tumores) incluyen tumor hematopoyetico, mieloma multiple, cancer de mama, cancer de ovarios, cancer de endometrio, cancer de cuello de utero, cancer de prostata, cancer de vejiga, cancer renal, cancer gastrico, cancer de esofago, cancer hepatico, cancer de las vlas biliares, cancer de colon, cancer de recto, cancer de pancreas, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, osteosarcoma, melanoma, tumor cerebral y similares. Entre estos, el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es adecuado para el prevencion o tratamiento de cancer gastrico, cancer de mama y similares.
Los ejemplos de enfermedades inmunitarias incluyen el slndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), asma bronquial, alergia al polen, rinitis alergica, dermatitis atopica, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de injerto contra huesped y similares.
Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, depresion y similares.
Los ejemplos de las infecciones incluyen infection viral, infection bacteriana, infection fungica, infection por clamidia, ricketsiosis y similares.
El compuesto (I) anterior o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es especialmente adecuado como ingrediente activo para un agente preventivo o terapeutico para canceres (tumores) y similares.
A continuation, los metodos de produccion del compuesto (I) se explican a continuation.
En los metodos produccion descritos mas adelante, en los casos en que un grupo definido cambia bajo las condiciones en que se realizan los metodos o no es adecuado para llevar a cabo los metodos, la introduction y elimination de un grupo protector, habitualmente utilizado en qulmica organica sintetica, y similares se pueden realizar (por ejemplo, de acuerdo con un metodo descrito en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edition, John Wiley & Sons Inc. (1999)) para producir un compuesto deseado. Si es necesario, el orden de las etapas de reaction, como la introduccion de un sustituyente, tambien se puede cambiar.
El compuesto (I) se puede producir segun, por ejemplo, los siguientes metodos de produccion 1 a 5.
Metodo de produccion 1
(en a que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente, y Z1 y Z2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo saliente, tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi).
Etapa 1
El compuesto (Va-1) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIIa-1) con de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente, del compuesto (IX) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la
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reaction en presencia de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, de una base adecuada a una temperatura entre -10 °C y 200 °C, preferentemente de entre 30 °C y 180 °C, durante de 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte para la reaction incluyen tetrahidrofurano (THF), dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), N-metilpirrolidinona (NMP), piridina, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y similares, y estos se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Entre estos, se prefiere DMSO o DMF.
Los ejemplos de la base adecuada incluyen hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoxidos metalicos, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio y terc-butoxido de potasio; bases organometalicas, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio; amidas metalicas, tales como diisopropilamida de litio (LDA) y hexametildisilazano de litio (LiHMDS); sales de metales alcalinos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, carbonato sodico y carbonato potasico; bases organicas, tales como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), N,, N-dimetilaminopiridina (DMAP) y N-metilmorfolina; bases solidas, tales como AMBERLYST A-21 (Rohm y Haas Company), AG1-X8 (Bio-Rad Laboratories, Inc.), polivinilpiridina y morfolinometil poliestireno; y similares. Entre estos, se prefieren hidruros de metales alcalinos, sales de metales alcalinos o similares. Son mas preferentes hidruro de sodio, carbonato de potasio o similares.
El compuesto (IIIa-1) se puede obtener como, por ejemplo, un producto comercial, o segun metodos conocidos (por ejemplo, el metodo descrito en el documento WO 2003/059893, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 24, pag. 93-101 (1981), y similares).
El compuesto (IX) se puede obtener como, por ejemplo, un producto comercial.
Etapa 2
El compuesto (I) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (Va-1) con de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 4 equivalentes, del compuesto (VI) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reaction en presencia de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes, de una base adecuada a una temperatura entre -20 °C y 200 °C, preferentemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, durante de 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte para la reaction incluyen THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, dMf, DMA, NMP, piridina, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y similares, y estos se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Entre estos, se prefiere THF o DMF.
Los ejemplos de la base adecuada incluyen hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoxidos metalicos, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio y terc-butoxido de potasio; bases organometalicas, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio; amidas metalicas, tales como LDA y LiHMDS; sales de metales alcalinos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, carbonato sodico y carbonato potasico; bases organicas, tales como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DMAP y N-metilmorfolina; bases solidas, tales como AMBERLYST A-21 (Rohm y Haas Company), AG1-X8 (Bio-Rad Laboratories, Inc.), polivinilpiridina y morfolinometil poliestireno; y similares. Entre estos, se prefieren hidruros de metales alcalinos, alcoxidos metalicos y similares. Son mas preferentes hidruro de sodio, terc-butoxido de potasio o similares.
El compuesto (VI) se puede obtener de acuerdo con metodos conocidos (por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, vol. 111, pag. 393 (1989), y similares), o como un producto comercial.
Metodo de production 2
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Etapa 1
El compuesto (VIIa-1) puede producirse de la misma manera que en la etapa 2 del Metodo de Produccion 1, usando el compuesto (IIIa-1).
Etapa 2
El compuesto (I) puede producirse de la misma manera que en la etapa 1 del Metodo de Produccion 1, usando el compuesto (IIIa-1).
Metodo de produccion 3
(en a que R1, R2, Z3 y Z2 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente, y Z3 representa un grupo saliente, tal como un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o trifluorometanosulfoniloxi.)
Etapa 1
El compuesto (Va-1) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIIa-2) con de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente, del compuesto (VIII) en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reaccion en presencia de 1 a 100 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, de una base adecuada a una temperatura entre -10 °C y 200 °C, preferentemente de entre 30 °C y 180 °C, durante de 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte para la reaccion incluyen THF, dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMA, DMSO, NMP, piridina, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetonitrilo y similares, y estos se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Entre estos, se prefieren DMSO, DMF y similares.
Los ejemplos de la base adecuada incluyen hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; alcoxidos metalicos, tales como metoxido de sodio, etoxido de sodio y terc-butoxido de potasio; bases organometalicas, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio; amidas metalicas, tales como LDA y LiHMDS; sales de metales alcalinos, tales como hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de litio, carbonato sodico y carbonato potasico; bases organicas, tales como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DBN, DMAP y N-metilmorfolina; bases solidas, tales como AMBERLYST A-21 (Rohm y Haas Company), AG1-X8 (Bio-Rad Laboratories, Inc.), polivinilpiridina y morfolinometil poliestireno; y similares. Entre estos, se prefieren hidruros de metales alcalinos. Son mas preferentes hidruro de sodio o similares.
El compuesto (IIIa-2) se puede obtener, por ejemplo, como producto comercial, o segun metodos conocidos (por ejemplo, el metodo descrito en el documento US 3898216, el documento WO 2010124826 y similares).
El compuesto (VIII) se puede obtener, por ejemplo, como producto comercial.
Etapa 2
El compuesto (I) puede producirse de la misma manera que en la etapa 2 del Metodo de Produccion 1, usando el compuesto (Va-1).
Metodo de produccion 4
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(en a que R1, R2, R3, Z2 y Z3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente).
Etapa 1
El compuesto (IXa-1) puede producirse de la misma manera que en la etapa 2 del Metodo de Produccion 1, usando el compuesto (IIIa-2).
Etapa 2
El compuesto (I) puede producirse de la misma manera que en la etapa 1 del Metodo de Produccion 3, usando el compuesto (IXa-1).
Metodo de produccion 5
(en a que R1, R2, R3, Z2 y Z3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente). Etapa 1
El compuesto (XIIa-1) puede producirse de la misma manera que en la etapa 2 del Metodo de Produccion 1, usando el compuesto (IIIa-3).
Etapa 2
El compuesto (XIa-1) puede producirse tratando el compuesto (XIIa-1) con 10 a 100 % en peso de un agente reductor en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reaccion a una temperatura entre -20 °C y 200 °C, preferentemente entre la temperatura ambiente y 80 °C, durante de 5 minutos a 72 horas.
Los ejemplos del disolvente inerte para la reaccion incluyen agua, acido acetico, acido clorhldrico, acido trifluoroacetico, acido trifluorometanosulfonico, metanol, etanol, propanol, THF, dioxano, eter, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMA, NMP, piridina y similares, y estos disolventes se pueden usar solos o como una mezcla de los mismos. Entre estos, se prefieren agua, acido acetico y una combination de los mismos.
Los ejemplos del agente reductor incluyen dicloruro de hierro (0), estano (0), estano (II), dihidrato de dicloruro de estano (II), cinc, hidrosulfito de sodio o similares. Entre estos, son preferentes hierro (0) o similares.
Etapa 3
El compuesto (I) puede producirse de la misma manera que en la etapa 1 del Metodo de Produccion 3, usando el compuesto (XIa-1).
Entre los compuestos (I), puede obtenerse un enantiomero del compuesto (I) que tiene un centro quiral en el C (atomo de carbono) de -CH(R2) (R3) sometiendo los compuestos (I) obtenidos por los metodos de produccion 1 a 5 a cromatografla usando una columna opticamente activa o sometiendolas a resolution optica usando reaccion
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enzimatica. Como alternativa, el enantiomero puede obtenerse convirtiendo un compuesto racemico (I) en los diastereomeros o sales diastereomericas correspondientes mediante reaccion con un agente de resolucion optica, aislando un diastereomero deseado por cristalizacion, diversos tipos de cromatografla o similares, y, finalmente, realizando desproteccion, desalinizacion o similar. Ademas, de forma alternativa, el enantiomero de los compuestos (I) puede obtenerse sometiendo el compuesto (VIIa-1) obtenido por el Metodo de Produccion 2, el compuesto (IXa-1) obtenido mediante el metodo de Produccion 4 o el compuesto (XIIa-1) o el compuesto (XIa -1) obtenido mediante el metodo de produccion 5 a cromatografla usando una columna opticamente activa o sometiendolos a resolucion optica usando reaccion enzimatica para producir el enantiomero correspondiente y, despues, sometiendo el enantiomero resultante a la siguiente etapa cada metodo de produccion.
Ademas, de forma alternativa, el enantiomero se puede obtener usando un enantiomero del compuesto (VI) en los Metodos de Produccion 1 a 5. El enantiomero del compuesto (VI) se puede obtener como un producto comercial o de acuerdo con metodos conocidos (por ejemplo, documento WO 98/42643 y similares).
El aislamiento y la purificacion de los compuestos intermedios y los compuestos deseados en cada Metodo de produccion se pueden realizar mediante una combinacion apropiada de metodos generalmente empleados en la slntesis organica, por ejemplo, filtracion, extraccion, lavados, secado, concentracion, cristalizacion, diversos tipos de cromatografla y similares. Los compuestos intermedios pueden someterse a la reaccion posterior sin ninguna purificacion particular.
Algunos de los compuestos (I) existen como isomeros tales como tautomeros, estereoisomeros, regioisomeros, isomeros geometricos y enantiomeros. Todos los posibles isomeros y mezclas que contienen los isomeros en cualquier relacion tambien se incluyen en la presente invencion.
Cuando se desee, se puede obtener una sal del compuesto (I) de la siguiente manera. Cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de una sal, la sal puede purificarse directamente. Cuando se obtiene el compuesto (I) en la forma libre, el compuesto puede disolverse o suspenderse en un disolvente adecuado, transformarse en una sal mediante la adicion de un acido o una base, o similar, y aislarse y purificarse.
El compuesto (I) y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo pueden existir en forma de aductos con agua o cualquiera de varios disolventes en algunos casos, y estos aductos tambien se incluyen en la presente invencion.
Ejemplos especlficos de los compuestos de la presente invencion se muestran en las tablas 1 a 4. Sin embargo, el alcance de la presente invencion no se limita a estos compuestos.
En las siguientes Tablas, Me representa metilo.
Los Compuestos 1 a 22, 24, 26, 29 y 31 a 36 son compuestos de referencia.
[Tabla 1]
Tabla 1
Ejemplo Compuesto
R1
R88
1
2
1
2
[Tabla 2]
5
Tabla 2
---------------------------------------------------------------------------------------------------------1—
Ejemplo Compuesto______R_
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12
13
14
8
R
[Tabla 3]
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20 21 22
Ejemplo
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20 21 22
Tabla 3
Compuesto
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25
9
R
R
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[Tabla 4]
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Tabla 4
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35
A continuacion, los efectos farmacologicos del compuesto (I) se explican mediante el Ejemplo de prueba 1.
Ejemplo de prueba 1: Actividad inhibidora en la produccion de quinurenina
10 Este ensayo se realizo mediante una modificacion del metodo descrito en J. Biol. Chem., vol. 263, pp. 2041-2048 (1988). Para el cultivo de la llnea celular de cancer gastrico humano KATO-III, se uso RPMI 1640 (GIBCO, 11875) suplementado con 10 % en volumen de FBS (GIBCO, 10091-148, lote 665285). Se diluyo un pl de una sustancia de ensayo en una solucion de DMSO con 199 pl del medio de cultivo y se coloco en los pocillos de una placa de 384
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pocillos (10 pl/pocillo). A continuacion, se anadio IFN-y (Sigma, I-3265) a un medio de cultivo nuevo a una concentracion de 31,25 ng/ml y las celulas KATO-III se suspendieron a 50.000 celulas/ml en el medio de cultivo. Se anadieron cuarenta pl de la suspension a cada pocillo (2.000 celulas/pocillo) y se cultivaron con CO2 al 5 % a 37 °C durante 96 horas. La concentracion final de DMSo se limito a 0,1 % en volumen o menos, por lo que el DMSO en si mismo puede no afectar la concentracion de quinurenina medida en este ensayo. Despues del cultivo, se anadieron 10 pl de una solucion acuosa de acido tricloroacetico al 30 % p/v a cada pocillo, y la incubacion se realizo a 65 °C durante 30 minutos. La placa se centrifugo a 2.500 x g durante 5 minutos y 15 pl del sobrenadante en cada pocillo se transfirieron a otra placa de 384 pocillos. Al sobrenadante transferido se anadieron 15 pl de una solucion al 2 % p/v de p-dimetilaminobenzaldehldo en acido acetico, la incubacion se realizo a 65 °C durante 20 minutos y la absorbancia se midio a 480 nm.
[Formula 1]
% de inhibicion = --------—!^^stra)----------------- x 100 (formula A1)
(Control - Blanco)
Muestra: el valor de la absorbancia del pocillo al que se anadio la solucion de DMSO que contenla una sustancia de prueba y en el que las celulas se trataron con IFN-y.
Blanco: el valor de la absorbancia del pocillo al que se anadio la solucion de DMSO que no contenla una sustancia de prueba y en el que las celulas se trataron con IFN-y.
Control: el valor de absorbancia del pozo al que se anadio DMSO que no contiene una sustancia de prueba y en el que las celulas no se trataron con IFN-y.
El % de inhibicion de cada compuesto de ensayo se calculo mediante la formula A1. Como resultado, por ejemplo, los compuestos 1 a 21,23 a 28, 30, 32, 34, 36 y 37 a una concentracion de 10 pmol/l mostraron el % de inhibicion de 80 % o mas.
Es decir, los resultados revelaron que los compuestos (I) de la presente invention tienen una actividad inhibidora sobre la produccion de quinurenina.
En este ensayo, la expresion de IDO en celulas KATO-III se induce mediante tratamiento con IFN-y y se cuantifica quinurenina en el medio de cultivo. Se sabe que la concentracion de quinurenina en un medio de cultivo aumenta en proportion a la actividad enzimatica de IDO intracelular (por ejemplo, J. Biol. Chem., vol. 263, pags. 2041-2048 (1988)). Los compuestos de la presente invencion mostraron un efecto inhibidor sobre la production de quinurenina. Se sabe que la produccion de quinurenina esta inhibida por inhibidores de IDO (por ejemplo, J. Clin. Invest., vol. 117, n.° 5, pag. 1147-1154 (1988)), y, por lo tanto, se especula que los compuestos (I) tambien tienen un efecto inhibidor sobre IDO.
Se sabe que los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina y/o IDO son utiles como agente antitumoral, un agente anti-SIDA, un agente contra la demencia por SIDA, un agente contra la enfermedad de Alzheimer, un antidepresivo o similar (por ejemplo, J. Clin. Invest., vol. 117, pags. 1147-1154 (2007); J. Virol., vol. 81, pags. 11593-11603 (2007); Neuropathol. Appl. Neurobiol., vol. 31, pags. 395-404 (2005); Neurosci. Lett., vol. 187, pags. 9-12 (1995); y Neuropsychopharmacology, vol. 33, 2341-2351 (2008)). Se sabe que tales compuestos tambien tienen una actividad inmunoestimuladora (por ejemplo, Nat. Immunol., vol. 2, pags. 64-68 (2001)). Por tanto, los compuestos (I) de la presente invencion son utiles como agente antitumoral, un agente anti-SIDA, un agente contra la demencia por SIDA, un agente contra la enfermedad de Alzheimer, un antidepresivo, un inmunoestimulante o similar.
A continuacion, la capacidad de los compuestos (I) para inducir el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) se explica mediante el Ejemplo de prueba 2.
Ejemplo de prueba 2: Metodo experimental para la induction de CYP3A4 usando celulas HepaRG (marca registrada)
La actividad inductora de CYP3A4 se evaluo usando celulas HepaRG (Biopredic international). Las celulas HepaRG se suspendieron en un medio a una concentracion de 0,72 x 106 celulas/ml y se anadieron en un volumen de 100 pl a cada pocillo de una placa recubierta de colageno de 96 pocillos (Biopredic international). El medio utilizado para sembrar celulas HepaRG fue HepaRG Thawing y medio de siembra 670 (Biopredic international) y el medio utilizado durante el tratamiento con un compuesto de prueba fue medio de induccion sin suero HeparRG 650 (Biopredic international). Tres dlas despues de la siembra de celulas HepaRG, se inicio el tratamiento con un compuesto de prueba. Despues de agregar 200 pl de medio de induccion libre de suero HepaRG 650 a cada pocillo de la placa de colageno de 96 pocillos, se anadio un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfoxido (DMSO) en un volumen de 0,5 pl a cada pocillo, de modo que la concentracion final fue 1 pmol/l. El pocillo al que solo se agrego DMSO se uso como control negativo. El medio en los pocillos que contenlan el compuesto de prueba se reemplazo cada 24 horas y el tratamiento con el compuesto de prueba se continuo durante 72 horas. El cuarto dla despues del inicio del tratamiento
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con el compuesto de prueba, midazolam, que es un sustrato tlpico para CYP3A4, y se evaluo la actividad inductora de CYP3A4 midiendo los cambios en la actividad metabolica. El medio se elimino por succion y cada pocillo se lavo dos veces con PBS (150 pl/pocillo) y se calento a 37 °C. El medio 650 de induccion sin suero HepaRG que contenla 20 mmoles/l de midazolam se calento a 37 °C y se anadio en un volumen de 100 pl a cada pocillo. La placa se incubo en una incubadora de CO2 durante 2 horas. Al final de la reaccion, se recuperaron 70 pl del medio de reaccion de cada pocillo y se mezclaron con 70 pl de una solucion de metanol que contenla un estandar interno (propranolol, 2 pmol/l). La mezcla se centrifugo (a 5000 x g a 4 °C durante 10 minutos) y el sobrenadante se uso como una muestra de analisis. La actividad metabolizante del midazolam se evaluo midiendo la cantidad de un metabolito producido por CYP3A4, 1 ’-hidroxi midazolam, por medio de una espectrometrla de masas en tandem con cromatografla llquida (LC-MS/MS). Se uso la serie Agilent 1100 (tecnologlas Agilent) como dispositivo LC, se utilizo API2000 (AB sciex) como dispositivo MSMS y se utilizo HTC PAL (analisis CTC) como muestreador automatico. La columna CAPCELL PAK C18 ACR (3 pm, 3 mm (D.I.) x 35 mm, adquirida de Shiseido Co., Ltd.) se uso como la columna analltica. La fase movil A era una solucion acuosa de acetato de amonio 10 mmol/l y la fase movil B era metanol. Las condiciones del gradiente fueron 0 min (B = 30 %), 0,2 min (B = 30 %), 2,2 min (B = 95%), 4 min (B = 95%), 4,01 min (B = 30%), 5 min (B = 30 %). El caudal fue 0,6 ml/min y el volumen de inyeccion de la muestra fue 30 pl. Los iones se detectaron por el modo de ionizacion a presion atmosferica usando el dispositivo MSMS. La detection se realizo por monitorizacion de reaccion multiple y los iones 1 ’-hidroxi midazolam se detectaron a m/z (precursor del ion> producto ionico) = 342.1> 168.2.
- Calculo de induccion
La induccion por cada compuesto de prueba se determino usando la formula A2 a continuation, que es para calcular la cantidad de induccion como la relation de la actividad metabolica en el grupo de tratamiento de compuesto de prueba al del grupo de control negativo (grupo de tratamiento de DMSO). Los resultados se muestran en la Tabla 5.
[Formula 2]
Cantidad de induccion (x)
Cantidad de 1’-hidroxi midazolam en el grupo de tratamiento del compuesto de ensayo X
Cantidad de 1’-hidroxi midazolam en el grupo control
(formula A2)
[Tabla 5]
N.° de publication internacional n.° de solicitud internacional
WO2010/053182
PCT/JP2011/060654 (WO2011/142316)
Tabla 5
n.° de
compuesto en R1 los Ejemplos
192
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R10
Cantidad de induccion
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6,59
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Presente solicitud
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1,21
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1,33
Los resultados anteriores revelaron que los compuestos 25, 27, 28 y 37 de la presente solicitud mostraron inducciones menores que el analogo estructural, compuesto 66, descrito en PCT/JP2011/060654 (WO 2011/142316) y que los compuestos 25, 27, 28 y 37 por lo tanto tenlan una menor actividad inductora de CYP3A4. Tambien se revelo que el compuesto 30 de la presente solicitud mostraba una induccion menor que el compuesto racemico 73 correspondiente descrito en el documento PCT/JP2011/060654 (WO 2011/142316) y que el compuesto 30 tenia, de este modo, una actividad inductora de CYP3A4 menor.
Una de las causas de las interacciones medicamentosas es la induccion de enzimas metabolicas. Entre las enzimas, CYP3A4 metaboliza una amplia gama de medicamentos. En los casos en que la induccion de CYP3A4 por un farmaco conduce a un metabolismo mejorado del propio farmaco o un farmaco concomitante, la exposicion al farmaco o al farmaco concomitante puede disminuir y, en consecuencia, puede no obtenerse suficiente eficacia. Como se ilustro anteriormente, los compuestos (I) tales como los compuestos 25, 27, 28, 30, 37 y similares. Los ejemplos tienen una actividad inductora de CYP3A4 menor que los analogos estructurales y, por lo tanto, tienen menos posibilidades de afectar un farmaco concomitante. Por lo tanto, los compuestos (I) se consideran preferibles.
El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede usar como tal o en diversas formas de productos farmaceuticos dependiendo de su efecto farmacologico, el proposito de la administracion y similares. Una composicion farmaceutica de la presente invencion se puede producir habitualmente mezclando de forma homogenea una cantidad eficaz del compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo con un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El vehlculo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de dosificacion adecuada para su administracion. Preferentemente, la composicion farmaceutica esta en una forma de unidad de dosificacion adecuada para administracion oral o administracion parenteral tal como inyeccion, y similares.
Para la preparacion de comprimidos, por ejemplo, excipientes tales como lactosa y manitol; disgregantes tales como almidon; lubricantes tales como estearato de magnesio; aglutinantes tales como poli (alcohol vinllico) e hidroxipropil celulosa; tensioactivos tales como ester de acido graso de sacarosa y ester de acido graso de sorbitol; y similares, pueden usarse de la manera habitual. Preferentemente, de 1 a 200 mg del ingrediente activo esta contenido por comprimido.
Para la preparacion de inyecciones, agua; solucion salina; aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite ce cacahuete; disolventes tales como oleato de etilo y propilenglicol; agentes solubilizantes tales como benzoato de sodio, salicilato de sodio y uretano; agentes de tonicidad tales como cloruro de sodio y glucosa; conservantes tales como fenol, cresol, esteres de acido p-hidroxibenzoico y clorobutanol; antioxidantes tales como acido ascorbico y pirosulfito de sodio; y similares, pueden usarse de la manera habitual.
El Compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se puede administrar por via oral o parenteral (por ejemplo, inyeccion, y similares). La dosis efectiva y la frecuencia de dosis varlan dependiendo de la forma de dosificacion, la edad, el peso corporal y el estado de un paciente, y similares, pero, en general, la dosis diaria es, preferentemente, de 0,01 a 100 mg/kg.
Los sujetos a los que se les administra el compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo son, preferentemente, pacientes con las enfermedades descritas anteriormente asociadas con la produccion de quinurenina. Entre estos, los pacientes con canceres (tumores), enfermedades neurodegenerativa, infecciones, enfermedades inmunitarias o similares son adecuados, y los pacientes con canceres (tumores) o similares son mas adecuados. Estos pacientes se pueden seleccionar por un metodo de diagnostico conocido. Para la prevencion del inicio de estas enfermedades, el compuesto tambien se puede administrar a mamlferos que pueden desarrollar las enfermedades. El compuesto (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion que contiene dicho compuesto o sal se puede administrar por via oral o parenteral a seres humanos y mamlferos no humanos (por ejemplo, ratones, ratas, hamsteres, cobayas, conejos, gatos, perros, cerdos, vacas, caballos, ovejas, monos y
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similares).
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se ilustrara con mas detalle mediante ejemplos y ejemplos de referencia, pero no esta limitada a los mismos.
En la espectroscopia de resonancia magnetica nuclear de protones (RMN 1H), a veces los hidrogenos intercambiables no se observan claramente dependiendo de los compuestos y las condiciones de medicion. La multiplicidad de las senales se denota mediante las notaciones de uso habitual. El slmbolo "br" representa una senal amplia aparente.
Los datos instrumentales de los compuestos en los respectivos ejemplos de referencia y ejemplos siguientes se midieron con los siguientes dispositivos:
RMN 1H: JEOL JNM-EX270 (270 MHz) o JEOL JNM-AL300 (300 MHz) MS: JEOL SX-102AQQ (metodo FAB), JEOL JMS-DX303 (metodo FAB), Micromass Quattro (metodo APCI) o Micromass LCT (metodo ESI, APCI). A menos que se indique otra cosa, el slmbolo "%" con respecto a la concentration significa "% en masa" y la relation de disolventes significa la relacion de volumen de los disolventes.
Cada compuesto se nombro usando ChemBioDraw ver. 11.0 (Cambridge soft).
El sintetizador de microondas utilizado fue Discover (CEM Corporation).
Ejemplo de referencia 2 -1
N-(3-cloroquinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida(compuesto AA)
En DMSO se disolvieron 2,3-dicloroquinoxalina (5,00 g, 25,1 mmol) y propano-1-sulfonamida (3,09 g, 25,1 mmol). Se anadio carbonato de potasio (3,47 g, 25,1 mmol) y la mezcla se agito a 150 °C durante 1 hora. Se anadio una solution acuosa al 1 % de acido acetico a la mezcla y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido precipitado se separo por filtration y el solido obtenido se lavo con agua. El solido separado se purifico a continuation mediante suspension en eter diisopropllico, para dar el compuesto AA (6,01 g, 84 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 2 -2
N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-N-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto AB)
El compuesto AA (1,22 g, 4,28 mmol) se disolvio en diclorometano (12,0 ml). Se anadio diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,6 mmol) y 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (1,10 ml, 6,40 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se anadio agua y se realizo la extraction con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 5/1), para dar el compuesto AB (1,68 g, 94 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 2 -3
Etapa 1
2-metoxietanosulfonamida (compuesto AC1)
En agua (16 ml) se suspendio 1-bromo-2-metoxietano (2,00 ml, 21,3 mmol). Se anadio sulfito sodico (2,95 g, 23,4 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadio cloroformo al residuo y el residuo se purifico por suspension para dar un solido blanco (6,11 g). Al solido blanco se anadieron cloruro de tionilo (15,5 ml, 213 mmol) y DMF (0,082 ml, 1,06 mmol) y la mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadio cloroformo y la sustancia insoluble se separo por filtracion. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. Se anadio una solucion acuosa de amonio al 25 % (10 ml) a la mezcla resultante y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadio cloroformo y se filtro la mezcla. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 3/7), para dar el compuesto AC1 (1,36 g, 46 % de rendimiento).
Etapa 2
N-(3-cloroquinoxalin-2-il -2-metoxietanosulfonamida (compuesto AC2)
De acuerdo con el Ejemplo de referencia 2-1, se obtuvo el compuesto AC2 (537 mg, 80 % de rendimiento) a parti r del compuesto AC1 (308 mg, 2,21 mmol).
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Etapa 3
N-(3-cloroquinoxalin-2-il) -2-metoxi-N-((2-(trimetilsilil) etoxi)metil)etanosulfonamida (compuesto AC)
De acuerdo con el Ejemplo de referencia 2-2, se obtuvo el compuesto AC (1,38 g, 96 % de rendimiento) a partir del compuesto AC2 (1,00 g, 3,31 mmol).
Ejemplo de referencia 3 -1
Etapa 1
4-(hidroximetil) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto BA1)
Se disolvio piperidin-4-ilmetanol (1,00 g, 8,68 mmol) en diclorometano (50,0 ml). Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (2,4 ml, 10,4 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida para dar el compuesto bruto BA1.
Etapa 2
4-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto BA2)
El compuesto BA1 se disolvio en diclorometano (50,0 ml). A esto, se anadieron N-oxido de 4-metilmorfolina (2,03 g, 17,4 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (153 mg, 0,434 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtro y el disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el compuesto bruto BA2.
Etapa 3
4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto BA)
El compuesto BA2 se disolvio en THF (50,0 ml). Se anadieron (trifluorometil)trimetilsilano (2,08 ml, 13,0 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1,0 mol/l en THF, 0,868 ml, 0,868 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio adicional (solucion de 1,0 mol/l en THF, 8,68 ml, 8,68 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto bA (1,47 g, 60 % de rendimiento general en 3 etapas).
Ejemplo de referencia 3 -2
Etapa 1
2,2,2-trifluoro-1-(piperidin-4-il)etanol (compuesto BB1)
El compuesto BA (255 g, 0,90 mmol) se disolvio en diclorometano (4,0 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (2,0 ml, 26,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. El residuo se purifico usando Strata SCX [phenomenex Inc., tamano de partlcula: 55 pm, tamano de poro: 70 A, masa de absorcion: 5 g, volumen: Tubo Giga de 20 ml, eluyente: solucion de amonlaco/metanol 2 mol/l] para dar compuesto BB1 (156 mg, 95 % de rendimiento).
Etapa 2
4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piperidin-1-carbonitrilo (compuesto BB)
El compuesto BB1 se disolvio en eter dietllico (10,0 ml). Se anadio carbonato sodico (269 mg, 2,54 mmol) y cianobromuro (117 mg, 1,10 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Se anadio una solucion acuosa de hipoclorito sodico (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., concentracion de cloro disponible: 5 % o mas, 10,0 ml) a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto bB (1,47 g, 73 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 3 -3
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2-bromo-5-(dietoximetil)piridina (compuesto BC1)
En etanol (50 ml) se disolvio 6-bromonicotinaldehldo (6,00 g, 32,3 mmol). Se anadieron ortoformiato de trietilo (10,74 ml, 64,5 mmol) y monohidrato de acido p-toluenosulfonico (307 mg, 1,613 mmol) y la mezcla se sometio a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadieron una solucion saturada de bicarbonato de sodio y agua, y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 9/1), para dar el compuesto bC1 (7,60 g, 91 % de rendimiento).
Etapa 2
5-(dietoximetil)picolinonitrilo (compuesto BC2)
En DMF (25 ml) se disolvieron el compuesto BC1 (7,60 g, 29,2 mmol), cianuro de cinc (5,15 g, 43,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (6,75 g, 5,84 mmol). La mezcla se agito en atmosfera de nitrogeno a 80 °C durante 15 horas. La mezcla se filtro a traves de Celite. Se anadio agua al filtrado resultante y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 9/1), para dar el compuesto BC2 (5,0 g, 83 % de rendimiento).
Etapa 3
5-(dietoximetil)-N'-hidroxipicolinimidamida (compuesto BC3)
El compuesto BC2 (2,3 g, 11,15 mmol) se disolvio en etanol (10 ml). Se anadio una solucion acuosa al 50 % de hidroxilamina (3,32 ml, 55,8 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadio agua y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el compuesto BC3 como un solido blanco (2,4 g, 90 % de rendimiento).
Etapa 4
(E)-N'-(ciclopropanocarboniloxi)-5-(dietoximetil) picolinimidamida (compuesto BC4)
El compuesto BC3 (400 mg, 1,672 mmol) se disolvio en diclorometano (2 ml). Se anadieron piridina (0,20 ml, 2,508 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (210 mg, 2,006 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el compuesto bruto BC4.
Etapa 5
5- ciclopropil-3-(5-(dietoximetil)piridin-2-il) -1,2,4-oxadiazol (compuesto BC5)
Se anadio acetonitrilo (1 ml) al compuesto BC4. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1,0 mol/l en THF, 1,67 ml, 1,672 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se anadio salmuera saturada y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el compuesto bruto BC5.
Etapa 6
6- (5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) nicotinaldehldo (compuesto BC6)
El compuesto BC5 se disolvio en THF (2 ml). A esto, A esto, se anadio 1 mol/l de acido clorhldrico (2,0 ml) y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se neutralizo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el producto bruto BC6.
Etapa 7
1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il) -2,2,2-trifluoroetanol (compuesto BC)
De acuerdo con la etapa 3 del ejemplo de referencia 3-1, el compuesto BC (380 mg, 80 % de rendimiento global en 4 etapas) se obtuvo a partir del compuesto BC6.
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Ejemplo de referenda 3 -4
2.2.2- trifluoro-1-(6-(5-(trifluorometoxi)fenil)-[-1,2,4]triazolo[-3-a]piridin-3-il)etanol (compuesto BD)
De acuerdo con las etapas 4 a 7 del ejemplo de referencia 3-3, se obtuvo EL compuesto BD (400 mg, 83 % de rendimiento global en 4 etapas) a partir del compuesto BC3 (400 mg, 1,672 mmol) y cloruro de 2-metoxiacetilo (218 mg, 2,006 mmol).
Ejemplo de referencia 3 -5
2.2.2- trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etanol (compuesto BE)
De acuerdo con las etapas 4 a 7 del ejemplo de referencia 3-3, se obtuvo el compuesto BE (738 mg, 68 % de rendimiento global en 4 etapas) a partir del compuesto BC3 (1,11 g, 4,64 mmol) y cloruro de acetilo (1,65 ml, 23,2 mmol).
Ejemplo de referencia 3 -6 Etapa 1
5-(dietoximetil)picolinaldehldo (compuesto BF1)
Al tolueno (3 ml) se anadieron gota a gota, a -78 °C, n-butillitio (solucion de 2,6 mol/l en n-hexano, 0,94 ml, 2,43 mmol) y una solucion del compuesto BC1 (575 mg, 2,21 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos. A la suspension resultante, se anadio THF (2 ml) y la mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutos. Se anadio DMF (0,51 ml, 6,63 mmol) y la mezcla se agito durante 30 minutos, permitiendo que la temperatura aumentara gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 9/1), para dar el compuesto BF1 (149 mg, 32 % de rendimiento).
Etapa 2
5- (5-(dietoximetil)piridin-2-il)oxazol (compuesto BF2)
El compuesto BF1 (148 mg, 0,707 mmol) se disolvio en metanol (5 ml). Se anadio tolueno-4-sulfonilmetilisocianuro (345 mg, 1,77 mmol) y carbonato de potasio (244 mg, 1,77 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla se anadio agua y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 7/3), para dar el compuesto BF2 (161 mg, 92 % de rendimiento).
Etapa 3
6- (oxazol-5-il)nicotinaldehldo (compuesto BF3)
De acuerdo con la etapa 6 del ejemplo de referencia 3-3, se obtuvo el compuesto BF3 (98,1 mg, 88 % de rendimiento) a partir del compuesto BF2 (160 mg, 0,647 mmol).
Etapa 4
2.2.2- trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il)piridin-3-il)etanol (compuesto BF)
De acuerdo con la etapa 3 del ejemplo de referencia 3-1, se obtuvo el compuesto BF (124 mg, 90 % de rendimiento) a partir del compuesto BF3 (98,2 mg, 0,564 mmol).
Ejemplo de referencia 3 -7
Etapa 1
1- (2-Bromopiridin-5-il)-2,2,2-trifluoroetanol (compuesto BG1)
De acuerdo con la etapa 3 del ejemplo de referencia 3-1, se obtuvo el compuesto BG1 (413 mg, 25 %) a partir de
2- bromo-tiazol-5-carbaldehldo (1,20 g, 6,25 mmol).
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El compuesto BG1 (413 mg, 1,58 mmol) se disolvio en diclorometano (4 ml). Se anadieron trietilamina (1,63 ml, 11,8 mmol) y trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (1,09 ml, 4,73 mmol) enfriando con hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla se anadio agua y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 5/1), para dar el compuesto BG2 (524 mg, 88 % de rendimiento).
Etapa 3
1-(5-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2,2,2-trifluoroetil) tiazol-2-il)etanona (compuesto BG3)
El compuesto BG2 (515 mg, 1,37 mmol) se disolvio en THF (5 ml). Se anadio n-butil-litio (solucion 1,65 mol/l en n-hexano, 1,24 ml, 2,05 mmol) gota a gota a -78 °C y la mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutos. Se anadio a la mezcla una solucion de N-metoxi-N-metilacetamida (1,38 ml, 13,7 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 4/1), para dar el compuesto BG3 (437 mg, 94 % de rendimiento).
Etapa 4
1- (5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)tiazol-2-il)etanona (compuesto BG)
El compuesto BG3 (356 mg, 1,05 mmol) se disolvio en THF (3 ml). Se anadieron acido acetico (0,072 ml, 1,26 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1,0 mol/l en THF, 1,26 ml, 1,26 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una solucion De carbonato de sodio acuoso a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion de cloruro amonico saturado acuoso, despues se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto BG (214 mg, 91 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 4
Etapa 1
4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (compuesto CA1)
El Compuesto AA (142 mg, 0,498 mmol) y el compuesto BA (94,0 mg, 0,332 mmol) se disolvieron en THF (2,5 ml). A esto, se anadio hidruro de sodio al 60 % (en aceite, 59,7 mg, 1,49 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto CA1 (145 mg, 82 % de rendimiento).
Etapa 2
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(piperidin-4-il)etoxi)quinoxalin-2-il) propano-1-sulfonamida hidrocloruro (compuesto CA2)
El compuesto CA1 (140 mg, 0,263 mmol) se disolvio en acetato de etilo (1 ml). Se anadio una solucion de 4 mol/l de cloruro de hidrogeno/acetato de etilo (1 ml) y la mezcla se agito a 50 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporo de la mezcla a presion reducida. Se anadio eter diisopropllico al residuo y la mezcla se purifico mediante suspension para dar el compuesto CA2 (83,5 mg, 68 % de rendimiento).
Ejemplo de referencia 5
2- bromo-N,N-dimetilnicotinamida (compuesto DA1)
En DMF (20 ml) se disolvio acido 2-bromonicotlnico (2,00 g, 9,90 mmol). A esto se anadieron trietilamina (4,14 ml, 29,7 mmol), dimetilamina (solucion 2 mol/l en THF, 9,90 ml, 19,8 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,27 g, 14,85 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (2,85 g, 14,85 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante
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cromatografla en columna de gel de sliice (acetato de etilo), para dar el compuesto DA1 (1,40 g, 60 % de rendimiento). Ejemplo de referenda 6 Etapa 1
N-(3-(1-(1-cianopiperidin-4-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il) propano-1-sulfonamida (compuesto EA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto EA1 (270 mg, 100 % de rendimiento) a partir del compuesto AA (247 mg, 0,865 mmol) y el compuesto BB (120 mg, 0,576 mmol).
Etapa 2
N-(3-(1-(1-ciano-piperidi n-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi) quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto EA2)
El compuesto EA1 (115 mg, 0,251 mmol) se disolvio en diclorometano (3 ml). Se anadieron N,N-diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,377 mmol) y 2-(clorometoxi)etiltrimetilsilano (0,054 ml, 0,302 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto EA2 (134 mg, 91 % de rendimiento).
Etapa 3
N-(3-(1-(1-(2H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il)
-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto EA3)
El compuesto EA2 (80 mg, 0,136 mmol) se disolvio en tolueno (3 ml). Se anadieron trimetilsilil azida (157 mg, 1,36 mmol) y oxido de dibutilestano (16,9 mg, 0,068 mmol) y la mezcla se agito a 80 °C durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla y se realizo la extraccion con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida para dar el compuesto bruto EA3.
Etapa 4
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il)etoxi)quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)
metil)propano-1-sulfonamida (compuesto EA4)
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-( 1-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il) etoxi)quinoxalin-2-il)-W-((2-(trimetilsilil)
etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto EA5)
La cantidad total del compuesto EA3 obtenido en la Etapa 3 se disolvio en DMF (3 ml). Se anadieron 4-metilbencenosulfonato de metilo (0,031 ml, 0,204 mmol) y carbonato de potasio (37,6 mg, 0,272 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 1,5 horas. A la mezcla se anadio agua y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto EA4 (68,4 mg, rendimiento global del 78 % en 2 etapas) y el compuesto EA5 (11,0 mg, rendimiento global del 13 % en 2 etapas).
Ejemplo de referencia 7
N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)
-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)-2-metoxi-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)etanosulfonamida (compuesto FA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto FA1 (200 mg, 56 % de rendimiento) a partir del compuesto AC (250 mg, 0,578 mmol) y el compuesto BC (150 mg, 0,526 mmol).
Ejemplo de referencia 8
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-(metoximetil) -1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)-N
-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)etanosulfonamida (compuesto GA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto GA1 (370 mg, 98 % de rendimiento) a partir del compuesto AC (263 mg, 0,609 mmol) y el compuesto BD (160 mg, 0,553 mmol).
Ejemplo de referencia 9
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N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)
-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)-2-metoxi-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto HA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto HA1 (240 mg, 79 % de rendimiento) a partir del compuesto AB (209 mg, 0,501 mmol) y el compuesto BC (130 mg, 0,456 mmol).
Ejemplo de referencia 10
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi) quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetil-silil)etoxi)metil) propano-1-sulfonamida (compuesto IA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto IA1 (260 mg, 70 % de rendimiento) a partir del compuesto AB (253 mg, 0,609 mmol) y el compuesto BD (160 mg, 0,553 mmol).
Ejemplo de referencia 11
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)etanosulfonamida (compuesto JA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto JA1 (114 mg, 90% de rendimiento) a partir del compuesto AC (92,0mg, 0,212 mmol) y el compuesto BE (50,0 mg, 0,193 mmol).
Ejemplo de referencia 12
Etapa 1
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi) quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) propano-1-sulfonamida (compuesto KA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto KA1 (1,01 g, 84% de rendimiento) a partir del compuesto AC (936 mg, 2,25 mmol) y el compuesto BE (530 mg, 2,05 mmol).
Etapa 2
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto KA2)
De acuerdo con el Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto KA2 (559 mg, 70 %) a partir del compuesto KA1 (1,00 g, 1,57 mmol). ESIMS m/z: 509 (M + H)+.
Ejemplo de referencia 13
Etapa 1
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)etanosulfon amida (compuesto LA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto LA1 (2,52 g, 96% de rendimiento) a partir del compuesto AC (1,95 g, 4,51 mmol) y el compuesto BF (1,00 g, 4,10 mmol).
Etapa 2
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il) piridin-3-il) etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida ( compuesto LA2)
De acuerdo con el Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto LA2 (1,73 g, 86 %) a partir del compuesto LA1 (2,52 g, 3,94 mmol).
Ejemplo de referencia 14, etapa 1
N-(3-(1-(2-acetiltiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)-N-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)propano-1-sulfonamida (compuesto MA1)
De acuerdo con la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo el compuesto MA1 (55,8 mg, 40 %) a partir del compuesto AB (105 mg, 0,253 mmol) y el compuesto BG (51,7 mg, 0,230 mmol).
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De acuerdo con el Ejemplo 12, se obtuvo el compuesto MA2 (43,2 mg, 99 %) a partir del compuesto MA1 (55,8 mg, 0,092 mmol).
Ejemplo 1
N,N-dimetil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)isonicotinamida
(compuesto 1)
El compuesto CA2 (50,0 mg, 0,107 mmol) se disolvio en tolueno (2 ml). A esto se anadieron 2-bromo-N, N-dimetilisonicotinamida (48,9 mg, 0,213 mmol), tris (dibencilidenacetona)dipaladio (19,5 mg, 0,021 mmol), 4,5-bis (difenilfosfino) -9,9-dimetilxanteno (24,7 mg, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (174 mg, 0,553 mmol) y la mezcla se agito a 100 °C durante 15 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto 1 (6,7 mg, 10 % de rendimiento).
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
Ejemplo 2
N,N-dimetil-2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)nicotinamida (compuesto 2)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 2 (16,5 mg, 27 %) a partir del compuesto CA2 (50,0 mg, 0,107 mmol) y el compuesto DA1 (48,9 mg, 0,213 mmol).
ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
Ejemplo 3
N,N-dimetil-6-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)picolinamida (compuesto 3)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 3 (7,9 mg, 13 % de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (50,0 mg, 0,107 mmol) y 6-bromo-N,N-dimetilpicolinamida (48,9 mg, 0,213 mmol). ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
Ejemplo 4
N-(3-(1-(1-(6-cianopiridin-3-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 4)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 4 (44,4 mg, 78% de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (50,0 mg, 0,107 mmol) y 5-bromopicolinonitrilo (39,0 mg, 0,213 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 5
5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)picolinamida (compuesto 5)
El compuesto 4 (44,4 mg, 0,083 mmol) se disolvio en DMSO (2 ml). Se anadio carbonato potasico (34,4 mg, 0,249 mmol) y una solucion de peroxido de hidrogeno (31 %, 0,8 ml, 8,09 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (acetato de etilo), para dar el compuesto 5 (25,0 mg, 48 %).
ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
Ejemplo 6
N-(3-(1-(1-(4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 6)
El compuesto CA2 (31,6 mg, 0,067 mmol) se disolvio en etanol (1 ml). A esto, se anadieron 2-cloroisonicotinonitrilo (18,7 mg, 0,135 mmol) y trietilamina (0,047 ml, 0,337 mmol) y la mezcla se agito en un sintetizador de microondas a 250 W a 120 °C durante 1,5 horas. Se anadieron una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y agua a la mezcla y se realizo la extraccion con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de
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gel de sliice (hexano/acetato de etilo= 3/1), para dar el compuesto 6 (2,4 mg, 6,7 %). ESIMS m/z: 535 (M + H)+. Ejemplo 7
N-(3-(1-(1-(5-cianopiridin-3-il)piperidin-9-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 7)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 7 (37,7 mg, 66% de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (50,0 mg, 0,107 mmol) y 5-bromonicotinonitrilo (39,0 mg, 0,213 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 8
N,N-dimetil-6-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)nicotinamida (compuesto 8)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 8 (6,7 mg, 5,4 % de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (100 mg, 0,213 mmol) y 6-cloro-N,N-dimetilnicotinamida (79,0 mg, 0,427 mmol). ESIMS m/z: 581 (M + H)+.
Ejemplo 9
N-(3-(1-(1-(3-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 9)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 9 (84,7 mg, 74 % de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (100 mg, 0,213 mmol) y 2-cloronicotinonitrilo (0,059 g, 0,427 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 10
2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)nicotinamida (compuesto 10)
De acuerdo con el Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto 10 (22,2 mg, 86 % de rendimiento) a partir del compuesto 9 (25,0 mg, 0,047 mmol).
ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
Ejemplo 11
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida
(compuesto 11)
El compuesto EA4 (68,0 mg, 0,105 mmol) se disolvio en diclorometano (2 ml). Se anadio acido trifluoroacetico (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadio una solucion saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se realizo la extraction con cloroformo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro y se filtro. El disolvente se evaporo del filtrado a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatografla en columna de gel de sllice (hexano/acetato de etilo= 1/1), para dar el compuesto 11 (52,5 mg, 97% de rendimiento).
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
Ejemplo 12
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida
(compuesto 12)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 12 (8,5 mg, 97 % de rendimiento) a partir del compuesto EA5 (11,0 mg, 0,017 mmol).
ESIMS m/z: 515 (M + H)+.
Ejemplo 13
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(pirazin-2-il)piperidin-4-il)etoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 13)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 13 (6,5 mg, 11 %) a partir del compuesto CA2 (52,8 mg, 0,113 mmol) y 2-cloro-pirazina (0,020 ml, 0,225 mmol).
ESIMS m/z: 511 (M + H)+.
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De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 14 (9,5 mg, 19 % de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (46,0 mg, 0,098 mmol) y 5-bromopirimidina (31,2 mg, 0,196 mmol).
ESIMS m/z: 511 (M + H)+.
Ejemplo 15
N-(3-(1-(1-(5-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 15)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 15 (59,1 mg, 90% de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (57,3 mg, 0,122 mmol) y 6-cloronicotinonitrilo (3,39 mg, 0,244 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 16
N-(3-(1-(1-(2-cianopiridin-4-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 16)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 16 (19,8 mg, 33 %) a partir del compuesto CA2 (53,4 mg, 0,114 mmol) y 4-cloropiconitrilo (31,6 mg, 0,228 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 17
N-(3-(1-(1-(3-cianopiridin-4-il)piperidin-4-il) -2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 17)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 17 (60,1 mg, 84% de rendimiento) a partir del compuesto CA2 (62,4 mg, 0,133 mmol) y 4-cloronicotinonitrilo (36,9 mg, 0,266 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 18
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)etoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 18)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 18 (6,5 mg, 18 %) a partir del compuesto CA2 (32,2 mg, 0,069 mmol) y 2-bromotiazol (22,5 mg, 0,137 mmol).
ESIMS m/z: 516 (M + H)+.
Ejemplo 19
6-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)nicotinamida (compuesto 19)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 19 (12,3 mg, 17 %) a partir del compuesto CA2 (62,3 mg, 0,133 mmol) y 6-cloronicotinamida (41,6 mg, 0,266 mmol).
ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
Ejemplo 20
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(pirazin-2-il)piridin-4-il)etoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 20)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 20 (27,1 mg, 42 %) a partir del compuesto CA2 (59,3 mg, 0,126 mmol) y 2-yodopiridina (0,026 ml, 0,253 mmol).
ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
Ejemplo 21
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(pirazin-3-il)piridin-4-il)etoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 21)
De acuerdo con el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto 21 (11,3 mg, 35%) a partir del compuesto CA2 (30,0 mg, 0,064 mmol) y 3-yodopiridina (26,2 mg, 0,128 mmol).
ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
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Ejemplo 22
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(1-(pirazin-4-il)piridin-4-il)etoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 22)
De acuerdo con el Ejemplo 6, se obtuvo el compuesto 22 (20,1 mg, 28 %) a parti r del compuesto CA2 (65,7 mg, 0,140 mmol) y 4-cloropiridina hidrocloruro (31,5 mg, 0,210 mmol).
ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
Ejemplo 23
N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il) -2-metoxietanosulfonamida (compuesto 23)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 23 (48 mg, 33 % de rendimiento) a partir del compuesto FA1 (180 mg, 0,264 mmol).
ESIMS m/z: 551 (M + H)+.
Ejemplo 24
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-(metoximetil)
-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida (compuesto 24)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 24 (129 mg, 91 % de rendimiento) a partir del compuesto GA1 (175 mg, 0,256 mmol).
ESIMS m/z: 555 (M + H)+.
Ejemplo 25
N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)PROPANO-1-sulfonamida (compuesto 25)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 25 (92 mg, 64 % de rendimiento) a partir del compuesto HA1 (180 mg, 0,264 mmol).
ESIMS m/z: 535 (M + H)+.
Ejemplo 26
N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 26)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 26 (120 mg, 85 % de rendimiento) a partir del compuesto IA1 (175 mg, 0,262 mmol).
ESIMS m/z: 539 (M + H)+.
Ejemplo 27
2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida (compuesto 27)
De acuerdo con el Ejemplo 11, se obtuvo el compuesto 27 (78,9 mg, 86 % de rendimiento) a partir del compuesto JA1 (114 mg, 0,174 mmol).
ESIMS m/z: 525 (M + H)+.
Ejemplo 28
(R) -N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pi ridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 28)
(S) -N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pi ridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 29)
El compuesto KA2 (420 mg) se resolvio en enantiomeros, el compuesto 28 (210 mg) y el compuesto 29 (210 mg), mediante cromatografla llquida preparativa de alta resolucion [CHIRALCEL (marca registrada) OJ-H (Daicel Chemical Industries), diametro de partlcula 5 pm, 2 cm (diametro interno) x 25 cm (longitud), metanol/acetonitrilo/acido acetico = 95/5/0,1 (v/v), caudal 5,7 ml/min, temperatura del horno de columna 40 °C, longitud de onda de deteccion 267 nm]. El compuesto con un tiempo de retencion de 25,7 minutos se designo como compuesto 28 y el compuesto con un tiempo
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de retention de 19,3 minutos se designo como compuesto 29.
Compuesto 28: ESIMS m/z: 509 (M + H)+.
Compuesto 29: ESIMS m/z: 509 (m + h)+.
Ejemplo 29
(R) -2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il) piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida ( compuesto 30)
(S) -2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il) piridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida ( compuesto 31)
De la misma manera que en el Ejemplo 28, el compuesto LA2 (940 mg) se resolvio en enantiomeros, el compuesto 30 (480 mg) y el compuesto 31 (460 mg), mediante cromatografla llquida preparativa de alta resolution [CHIRALPAC (marca registrada) IC (Daicel Chemical Industries), diametro de partlcula 5 pm, 2 cm (diametro interno) x 25 cm (longitud), cloroformo/etanol /acido acetico = 98/2/0,05 (v/v), caudal 6 ml/min, temperatura del horno de columna 40 °C, longitud de onda de detection 277 nm]. El compuesto con un tiempo de retencion de 15,8 minutos se designo como compuesto 30 y el compuesto con un tiempo de retencion de 18,3 minutos se designo como compuesto 31. Compuesto 30: ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
Compuesto 31: ESIMS m/z: 510 (M + H)+.
Ejemplo 30
(S)-N-(3-(1-(2-acetil-tiazol-5-il)-2,2,2-trifluoroetoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 32) (R)-N-(3-( 1 -(2-acetil-tiazol-5-il) -2,2,2-trifluoroetoxi) quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 33)
De la misma manera que en el Ejemplo 28, el compuesto MA2 (500 mg) se resolvio en enantiomeros, el compuesto 32 (250 mg) y el compuesto 33 (250 mg), mediante cromatografla llquida preparativa de alta resolucion [CHIRALPAC IC (Daicel Chemical Industries), diametro de partlcula 5 pm, 2 cm (diametro interno) x 25 cm (longitud), n-hexano/2-propanol/etanol = 75/20/5 (v/v), caudal 5,7 ml/min, temperatura del horno de columna 40 °C, longitud de onda de deteccion 285 nm]. El compuesto con un tiempo de retencion de 29,7 minutos se designo como compuesto 32 y el compuesto con un tiempo de retencion de 34,4 minutos se designo como compuesto 33.
Compuesto 32: ESIMS m/z: 475 (M + H)+.
Compuesto 33: ESIMS m/z: 475 (M + H)+.
Ejemplo 31
(R) -5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)picolinamida (compuesto 34)
(S) -5-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(3-(propilsulfonamido) quinoxalin-2-iloxi)etil)piperidin-1-il)picolinamida (compuesto 35)
De la misma manera que en el Ejemplo 28, el compuesto 5 (430 mg) se resolvio en enantiomeros, el compuesto 34 (210 mg) y el compuesto 35 (220 mg), mediante cromatografla llquida preparativa de alta resolucion [CHIRALCEL OZ-H (Daicel Chemical Industries), diametro de partlcula 5 pm, 5 cm (diametro interno) x 25 cm (longitud), metanol/ acido acetico = 100/0,1 (v/v), caudal 35 ml/min, temperatura del horno de columna 40 °C, longitud de onda de deteccion 246 nm]. El compuesto con un tiempo de retencion de 33,5 minutos se designo como compuesto 34 y el compuesto con un tiempo de retencion de 53,4 minutos se designo como compuesto 35.
Compuesto 34: ESIMS m/z: 553 (M + H)+.
Compuesto 35: ESIMS m/z: 553 (m + h)+.
Ejemplo 32
(S)-N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,9-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)
-2-metoxietanosulfonamida (compuesto 36)
(R) -N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il) piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il)
-2-metoxietanosulfonamida (compuesto 37)
De la misma manera que en el Ejemplo 28, el compuesto 23 (440 mg) se resolvio en enantiomeros, el compuesto 36 (220 mg) y el compuesto 37 (220 mg), mediante cromatografla llquida preparativa de alta resolucion [CHIRALCEL OJ-H (Daicel Chemical Industries), diametro de partlcula 5 pm, 2 cm (diametro interno) x 25 cm (longitud), metanol/acetonitrilo/acido acetico = 95/5/0,1 (v/v), caudal 5,7 ml/min, temperatura del horno de columna 40 °C, longitud de onda de deteccion 260 nm]. El compuesto con un tiempo de retencion de 20,8 minutos se designo como compuesto 36 y el compuesto con un tiempo de retencion de 32,5 minutos se designo como compuesto 37.
Compuesto 36: ESIMS m/z: 551 (M + H)+.
Compuesto 37: ESIMS m/z: 551 (M + H)+.
A continuation, con respecto a los compuestos 312 y 313, que son los inhibidores de production de quinurenina
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descritos en el documento WO 2010/053182, la configuracion absoluta de cada compuesto se determino mediante analisis de la estructura de cristal de rayos X. A partir de la relacion de las configuraciones absolutas de los compuestos 312 y 313 con sus actividades inhibidoras en la produccion de quinurenina, se especularon las configuraciones absolutas de los enantiomeros del compuesto (I) de la presente solicitud (analogos estructurales de los compuestos 312 y 313). Este experimento se ilustrara en el Ejemplo 33.
Ejemplo 33
N-{3-[2,2,2-trifluoro-1-(piridin-3-il)etoxi]quinoxalin-2-il} propano-1-sulfonamida (compuesto 179 del Ejemplo 174 en el documento WO 2010/053182) tiene un carbono quiral en la posicion marcada con un asterisco (*) en la formula B a continuacion y es un racemato de los enantiomeros correspondientes, compuestos 312 y 313 del documento WO 2010/053182. En este ejemplo, las configuraciones absolutas de los carbonos quirales de los enantiomeros se determinaron por analisis de estructura de cristal de rayos X como se describe a continuacion.
[Formula qulmica 19]
Formula B
Compuesto 179 del compuesto WO2010/053182
Se peso aproximadamente 1 mg de compuesto 312 o compuesto 313 del documento WO 2010/053182 en una botella con tapa de rosca y se anadio gradualmente metanol para disolver completamente el compuesto. Se enrosco holgadamente un tapon de rosca para no impedir el flujo de aire. La botella con tapa de rosca se dejo reposar en un lugar oscuro a temperatura ambiente para permitir que el disolvente se evaporara. En una semana despues de ello se obtuvieron cristales de placa incoloros.
Los cristales generados se cortaron en una longitud maxima de aproximadamente 0,3 mm, y se colocaron en un difractometro de rayos X de placa de imagen (IP) R-AXIS RAPID-F (Rigaku Corporation). El analisis de difraccion se realizo usando irradiacion Cu Ka (X = 1,54187 A, 1 A = 10-10 m). La extraccion de los datos de intensidad de difraccion de las imagenes de IP y la correccion de la absorcion de rayos X por el cristal se realizaron utilizando el software RAPID AUTO version 2.40 (Rigaku Corporation) y CrystalStructure version 3.8.2 (Rigaku Corporation).
- Analisis de la estructura cristalina
La estructura inicial se determino utilizando el programa de metodo directo de SHELXS-97 (Sheldrick GM. Un breve resumen de SHELX. Acta Crystallogr. Sect. A. 2008; 64(1): 112-22.). El metodo de refinamiento de la estructura por mlnimos cuadrados se realizo luego usando el programa de refinamiento de estructura de SHELXL-97 (Sheldrick GM. Un breve resumen de SHELX. Acta Crystallogr. Sect. A. 2008; 64 (1): 112-22.). La estructura absoluta del cristal se verifico mediante el metodo del parametro de estructura absoluta (Flack HD. On enantiomorph-polarity estimation. Acta Crystallogr. Sect. A. 1983; 39 (6): 876-81.). El diagrama de la estructura cristalina se produjo utilizando Mercury version 2.4.6 (Cambridge Crystallographic Data Center).
La Tabla 6 muestra los datos de cristal del compuesto 312 y los resultados detallados del analisis estructural. La Tabla 7 muestra las coordenadas atomicas y los parametros de desplazamiento isotropico equivalentes (de atomos distintos de los atomos de hidrogeno) o los parametros de desplazamiento isotropico (de atomos de hidrogeno)). La figura 1 muestra la estructura molecular en el cristal. Para el Compuesto, 312, el parametro de estructura absoluta x dio como resultado -0,004 (17) y se determino que la configuracion absoluta de C1" en esta estructura era R.
La Tabla 8 muestra los datos de cristal del compuesto 313 y los resultados detallados del analisis estructural. La Tabla 9 muestra las coordenadas atomicas y los parametros de desplazamiento isotropico equivalentes (de atomos distintos de los atomos de hidrogeno) o los parametros de desplazamiento isotropico (de atomos de hidrogeno)). La figura 2 muestra la estructura molecular en el cristal. En este cristal, cuando la configuracion absoluta de C1 "en la estructura se asigno para que fuera S, el parametro x fue 0,01 (2).
[Tabla 6]
Tabla 6
Datos de cristal del compuesto 312 y los resultados detallados del analisis estructural.
Los valores entre parentesis son las desviaciones estandar de los ultimos dlgitos de los valores de medicion
• Datos del cristal Formula molecular Peso de la formula (Da)
Sistema cristalino Grupo de espacio
a (A) b (A) c (A)
V (A3)
Z
0min (°)
Omax ( )
Rint
Numero de puntos de difraccion difraccion teoricos
C18H17F3N4O3S
426,41
Sistema ortorombico
P212121
7,92022 (14)
11,3514 (2)
21,9144 (4)
1970,24 (6)
4
4,03
68,21
0,0590
de puntos de 1 000
• Refinado de la estructura
R [F2 > 2a (F2)] 0,0324
wR (F2) 0,0817
S 1,105
Numero de puntos de difraccion por refinado de la estructura 3595
Numero de parametros 297
Apmax (eA-3) 0,134
Apmin (eA ) -0,235
Parametro de estructura absoluta de Flack -0,004 (17)
Numero de pares de Friedel 1510
[Tabla 7]
Tabla 7 Las coordenadas fraccionales de los atomos y los parametros de desplazamiento isotropico equivalentes (Ueq) de los atomos que no son de hidrogeno o los parametros de desplazamiento isotropico (Uiso) de los atomos de hidrogeno en el cristal del compuesto 312.
- Atomo
- X y z Ueq o Uiso (A2)
- C1
- -0,0331 (3) 0,8715 (2) 0,48154 (10) 0,0618 (6)
- H1A
- -0,1330 (19) 0,9041 (6) 0,5012 (4) 0,091 (9)
- H1B
- -0,0170 (4) 0,7920 (15) 0,4972 (3) 0,074 (8)
- C2
- 0,1164 (5) 0,9445 (3) 0,49884 (14) 0,0887 (10)
- H2A
- 0,1163 (5) 1,012 (2) 0,4761 (7) 0,162 (19)
- H2B
- 0,212 (3) 0,9040 (13) 0,4898 (3) 0,22 (3)
- C3
- 0,1187 (5) 0,9769 (4) 0,56506 (16) 0,1024 (13)
- H3A
- 0,028 (3) 1,025 (2) 0,5736 (4) 0,135 (15)
- H3B
- 0,218 (3) 1,016 (2) 0,5740 (4) 0,159 (18)
- H3C
- 0,112 (4) 0,9093 (16) 0,5885 (6) 0,18 (2)
- S1W
- -0,06994 (7) 0,86342 (5) 0,40261 (2) 0,05493 (17)
- O1X
- -0,0709 (3) 0,97973 (15) 0,37785 (7) 0,0738 (5)
- O1Y
- -0,2133 (2) 0,78988 (17) 0,39365 (9) 0,0812 (6)
- N1Z
- 0,0964 (2) 0,80080 (16) 0,37182 (8) 0,0514 (4)
- H1Z
- 0,155 (3) 0,845 (2) 0,3537 (11) 0,059 (7)
- NI'
- 0,0846 (2) 0,61985 (15) 0,42192 (7) 0,0493 (4)
- C2'
- 0,1285 (2) 0,68045 (17) 0,37443 (9) 0,0429 (4)
- C3'
- 0,2062 (2) 0,62378 (17) 0,32266 (8) 0,0412 (4)
- N4'
- 0,2320 (2) 0,51226 (14) 0,31924 (7) 0,0455 (4)
- C4A'
- 0,1866 (2) 0,44625 (18) 0,36953 (9) 0,0457 (5)
- C5'
- 0,2161 (3) 0,32421 (19) 0,36919 (12) 0,0589 (6)
- H5'
- 0,2666 (17) 0,2854 (13) 0,3327 (12) 0,095 (10)
- C6'
- 0,1748 (4) 0,2594 (2) 0,41969 (13) 0,0725 (7)
- H6'
- 0,1948 (7) 0,175 (2) 0,41971 (13) 0,078 (8)
- C7'
- 0,1047 (4) 0,3119 (2) 0,47063 (13) 0,0786 (8)
- H7'
- 0,0774 (10) 0,2640 (16) 0,5062 (12) 0,091 (8)
- C8'
- 0,0729 (4) 0,4310 (2) 0,47184 (11) 0,0659 (6)
- H8'
- 0,0230 (14) 0,4671 (10) 0,5076 (10) 0,060 (7)
- C8A'
- 0,1138 (3) 0,49978 (18) 0,42052 (9) 0,0481 (5)
- Cl"
- 0,3150 (3) 0,6423 (2) 0,22226 (8) 0,0454 (4)
- H1"
- 0,2407 (16) 0,5734 (15) 0,2101 (3) 0,047 (6)
- C2"
- 0,3021 (3) 0,7386 (2) 0,17467 (10) 0,0613 (6)
- O1"X
- 0,24898 (17) 0,69666 (12) 0,27618 (6) 0,0469 (3)
- F2"X
- 0,3990 (2) 0,83080 (12) 0,18757 (7) 0,0742 (4)
- F2"Y
- 0,1463 (2) 0,77751 (17) 0,16842 (8) 0,0975 (6)
- F2"Z
- 0,3528 (2) 0,69715 (15) 0,12058 (6) 0,0868 (5)
- N1#
- 0,7156 (2) 0,47231 (16) 0,19565 (9) 0,0576 (5)
- C2#
- 0,5563 (3) 0,51095 (18) 0,19356 (9) 0,0499 (5)
- H2#
- 0,484 (2) 0,4756 (10) 0,1666 (7) 0,054 (6)
- C3#
- 0,4947 (2) 0,60101 (17) 0,22968 (8) 0,0422 (4)
- C4#
- 0,6041 (3) 0,6525 (2) 0,27076 (10) 0,0517 (5)
- H4#
- 0,5672 (10) 0,7140 (15) 0,2964 (6) 0,054 (6)
- C5#
- 0,7678 (3) 0,6125 (2) 0,27376 (11) 0,0633 (6)
- H5#
- 0,843 (2) 0,6452 (10) 0,3013 (8) 0,077 (8)
- C6#
- 0,8181 (3) 0,5234 (2) 0,23543 (11) 0,0622 (6)
- H6#
- 0,928 (4) 0,4980 (9) 0,23749 (13) 0,098 (10)
Las letras iniciales "C", "H", "S", "O", "N" y oxfgeno, nitrogeno y fluor, respectivamente.
"F" de los atomos representan carbono, hidrogeno, azufre,
5 [Tabla 8]
Tabla 8
Datos de cristal del compuesto 313 y los resultados detallados del analisis estructural.
Los valores entre parentesis son las desviaciones estandar de los ultimos dlgitos de los valores de
- medicion
- • Datos del cristal
- Formula molecular
- C18H17F3N4O3S
- Peso de la formula (Da)
- 426,41
- Sistema cristalino
- Sistema ortorombico
- Grupo de espacio
- P212121
- a (A)
- 7,91887 (14)
- b (A)
- 11,3519 (2)
- c (A)
- 21,9152 (4)
- V (A3)
- 1970,05 (6)
- Z
- 4
- Rint
- 0,0302
- Numero de puntos de difraccion medidos/numero de puntos
- de uc n
- difraccion teoricos
- 0,963
- • Refinado de la estructura
- R [F2 > 2a (F2)]
- 0,0359
- wR (F2)
- 0,0898
- S
- 1,100
- Numero de puntos de difraccion por refinado de la estructura
- 3452
- Numero de parametros
- 298
- Apmax (eA )
- 0,236
- Apmin (eA )
- -0,200
- Parametro de estructura absoluta de Flack
- 0,01 (2)
- Numero de pares de Friedel
- 1445
[Tabla 9]
Tabla 9 Las coordenadas fraccionales de los atomos y los parametros de desplazamiento isotropico equivalentes (Ueq) de los atomos que no son de hidrogeno o los parametros de desplazamiento
isotropico (Uiso) de los atomos de hidrogeno en el cristal del compuesto 313.
- Atomo
- X y z Ueq o Uiso (A2)
- Cl
- 1,0330 (5) 0,1285 (3) 0,51834 (13) 0,0663 (9)
- H1A
- 1,0163 (6) 0,2080 (19) 0,5026 (4) 0,078 (11)
- H1B
- 1,133 (2) 0,0961 (8) 0,4986 (5) 0,108 (14)
- C2
- 0,8840 (7) 0,0550 (5) 0,50144 (18) 0,0950 (15)
- H2A
- 0,789 (4) 0,0946 (17) 0,5107 (4) 0,23 (4)
- H2B
- 0,8852 (7) -0,012 (3) 0,5237 (10) 0,21 (3)
- C3
- 0,8820 (7) 0,0235 (6) 0,4345 (2) 0,1089 (18)
- H3A
- 0,976 (4) -0,023 (3) 0,4255 (5) 0,17 (3)
- H3B
- 0,886 (5) 0,092 (2) 0,4112 (7) 0,22 (4)
- H3C
- 0,783 (4) -0,018 (3) 0,4255 (5) 0,15 (2)
- S1W
- 1,06971 (11) 0,13662 (7) 0,59737 (3) 0,0607 (2)
- O1X
- 1,0707 (4) 0,02015 (18) 0,62226 (10) 0,0779 (7)
- O1Y
- 1,2128 (3) 0,2103 (2) 0,60640 (11) 0,0855 (8)
- N1Z
- 0,9036 (4) 0,1988 (2) 0,62816 (11) 0,0550 (7)
- H1Z
- 0,838 (5) 0,150 (3) 0,6486 (15) 0,084 (12)
- N1'
- 0,9153 (3) 0,3805 (2) 0,57798 (10) 0,0534 (6)
- C2'
- 0,8713 (4) 0,3197 (2) 0,62570 (12) 0,0480 (7)
- C3'
- 0,7941 (4) 0,3764 (2) 0,67739 (11) 0,0461 (6)
- N4'
- 0,7674 (3) 0,48809 (19) 0,68079 (10) 0,0491 (6)
- C4A'
- 0,8136 (4) 0,5538 (2) 0,63041 (13) 0,0498 (7)
- C5'
- 0,7841 (5) 0,6760 (2) 0,63089 (16) 0,0629 (9)
- H5'
- 0,7319 (19) 0,7164 (15) 0,6690 (14) 0,091 (12)
- C6'
- 0,8251 (5) 0,7408 (3) 0,58038 (17) 0,0780 (11)
- H6'
- 0,8039 (9) 0,826 (3) 0,58020 (17) 0,091 (12)
- C7'
- 0,8960 (6) 0,6879 (3) 0,52946 (18) 0,0841 (13)
- H7'
- 0,9237 (13) 0,735 (2) 0,4948 (15) 0,094 (12)
- C8'
- 0,9269 (5) 0,5691 (3) 0,52827 (15) 0,0710 (10)
- H8'
- 0,9778 (18) 0,5319 (13) 0,4915 (12) 0,069 (10)
- C8A'
- 0,8861 (4) 0,5005 (2) 0,57952 (12) 0,0523 (7)
- C1"
- 0,6848 (4) 0,3578 (3) 0,77772 (11) 0,0484 (7)
- H1"
- 0,759 (2) 0,427 (2) 0,7898 (4) 0,055 (8)
- C2"
- 0,6984 (5) 0,2620 (3) 0,82512 (14) 0,0657 (9)
- O1"X
- 0,7510 (3) 0,30330 (16) 0,72382 (8) 0,0514 (5)
- F2"X
- 0,6010 (3) 0,16944 (16) 0,81249 (9) 0,0796 (6)
- F2"Y
- 0,8532 (3) 0,2225 (2) 0,83156 (10) 0,1021 (8)
- F2"Z
- 0,6472 (3) 0,3031 (2) 0,87942 (8) 0,0916 (7)
- N1#
- 0,2853 (4) 0,5281 (2) 0,80453 (12) 0,0622 (7)
- C2#
- 0,4439 (5) 0,4892 (2) 0,80641 (13) 0,0531 (7)
- H2#
- 0,516 (3) 0,5242 (12) 0,8332 (9) 0,061 (10)
- C3#
- 0,5053 (4) 0,3993 (2) 0,77021 (12) 0,0460 (7)
- C4#
- 0,3958 (4) 0,3475 (3) 0,72936 (13) 0,0576 (8)
- H4#
- 0,4324 (13) 0,286 (2) 0,7041 (9) 0,074 (10)
- C5#
- 0,2327 (5) 0,3873 (3) 0,72619 (15) 0,0680 (9)
- H5#
- 0,154 (3) 0,3532 (13) 0,6975 (11) 0,092 (12)
- C6#
- 0,1832 (5) 0,4770 (3) 0,76475 (15) 0,0690 (9)
- H6#
- 0,075 (5) 0,5023 (12) 0,76272 (17) 0,087 (12)
- Las letras iniciales "C",
- "H" "S" "O" "N" y up" de los atomos representan carbono, h
hidrogeno, azufre,
oxfgeno, nitrogeno y fluor, respectivamente.
5 A partir de los resultados anteriores, se determino que las configuraciones absolutas de los carbonos quirales de los compuestos del documento WO 2010/053182 se determinaron eran R para el compuesto 312 y S para el compuesto 313.
10
[Formula qulmica 20]
15 Las actividades inhibidoras en la produccion de quinurenina de los compuestos 312 y 313 se determinaron mediante el metodo de medicion en el Ejemplo de prueba 1 como CI5o = 39 nmol/l y 9900 nmol/l, respectivamente. El compuesto 312 mostro una actividad inhibidora mas fuerte. Basandose en los resultados anteriores, las configuraciones de dos enantiomeros del compuesto (I) de la presente solicitud, que son analogos estructurales de los compuestos 312 y 313 anteriores, se especulo con el caso en el que, alrededor del carbono quiral marcado con el asterisco (*), R2 esta en el 20 lado derecho inferior, R3 esta en el lado izquierdo inferior y el grupo quinoxalin-2-iloxi sustituido en 3 esta en el lado superior,, como se muestra en la formula (I) siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
[Formula qulmica 21]
en la que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). En primer lugar, se midio la actividad inhibidora de la produccion de quinurenina para los enantiomeros del compuesto (I) de la presente solicitud. Posteriormente, las configuraciones de R2, R3 y el grupo quinoxalin-2-iloxi sustituido en 3 alrededor del carbono quiral (*) en la formula (I) se especulo del siguiente modo: el enantiomero con una actividad inhibidora mas fuerte en la produccion de quinurenina tiene la misma configuracion que la del compuesto 312, mientras que el enantiomero con una actividad inhibidora mas debil en la produccion de quinurenina tiene la misma configuracion que la del compuesto 313.
Ejemplo de preparacion 1
Los comprimidos que tienen la siguiente composicion se preparan de la manera habitual. El compuesto 21 (40 g) se mezcla con lactosa (286,8 g) y almidon de patata (60 g). A la mezcla se agrega una solucion acuosa de hidroxipropilcelulosa al 10 % (120 g). La mezcla se amasa, se granula, se seca y se granula finamente de manera habitual para preparar granulos para la formacion de comprimidos. A la mezcla se agrega estearato de magnesio (1,2 g) y la mezcla se mezcla. La mezcla se comprime con una maquina de hacer comprimidos (Kikusui, modelo RT-15) equipada con una mano de mortero cuyo diametro es de 8 mm para dar comprimidos (cada una contiene 20 mg del principio activo).
Formula
[Tabla 10]
- Compuesto 21
- 20 mg
- Lactosa
- 143,4 mg
- Almidon de patata
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 6 mg
- Estearato de magnesio
- 0,6 mg
- 200 mg
Ejemplo de preparacion 2
Las capsulas que tienen la siguiente composicion se preparan de la manera habitual. El compuesto 21 (200 g) se mezcla con Avicel (995 g) y estearato de magnesio (5 g) de la forma habitual. La mezcla se introduce en capsulas duras (n. ° 4) (volumen: 120 mg por capsula) con una maquina de llenado de capsulas (Zanasi, modelo LZ-64) para dar capsulas (cada una contiene 20 mg del ingrediente activo).
[Tabla 11]
- Formula
- Compuesto 21 20 mg
- Avicel 99,5 mg
- Estearato de magnesio 0,5 mg
- 120 mg
Ejemplo de preparacion 3
Una inyeccion que tiene la siguiente composicion se prepara de la manera habitual. El compuesto 25 (1 g) y D-manitol (5 g) se anaden a agua destilada para inyeccion y se mezclan. El pH se ajusta a 6 mediante la adicion de acido clorhldrico y una solucion acuosa de hidroxido de sodio, y el volumen total se completa hasta 1000 ml con agua destilada para inyeccion. Se llenan asepticamente dos ml de la mezcla en cada vial de vidrio y de esta manera se obtiene una inyeccion (que contiene 2 mg del ingrediente activo por vial).
- [Tabla 12]
- Formula
- Compuesto 25 2 mg
- D-manitol
- 10 mg
- Acido clorhldrico
- c.s.
- una solucion de hidroxido sodico acuoso
- c.s.
- Agua destilada para inyecciones
- c.s.
- 2,00 ml
Aplicabilidad Industrial
La presente invencion proporciona un compuesto heterociclico que contiene nitrogeno que tiene un efecto inhibidor sobre la produccion de quinurenina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; un inhibidor de la produccion 5 de quinurenina que comprende uno o mas de dichos compuestos y/o sus sales como ingrediente activo.
Claims (5)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un compuesto heterociclico que contiene nitrogeno representado por la formula (I):
imagen1 en la queR1 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado que puede estar sustituido con alcoxi C1-10 lineal o ramificado, y el resto representado porimagen2 en la formula (I) representaimagen3 en la que2A 1R representa la formula (III-B):imagen4 en la que R5B representa oxazol-5-ilo o formula (III-1-B):imagen5 donde R6B representa alquilo o cicloalquilo C1-10 lineal o ramificado, yR3 representa alquilo C1-10 lineal o ramificado sustituido con atomo(s) de fluor o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R3 representa trifluorometilo.
- 3. El compuesto heterociclico que contiene nitrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto heterociclico que contiene nitrogeno se selecciona del siguiente grupo de compuestos:(R)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pi ridin-3-il)etoxi)quinoxalin-2-il)propano-1-sulfonamida (compuesto 28),R) -2-metoxi-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(6-(oxazol-5-il) piridin-3-il) etoxi)quinoxalin-2-il)etanosulfonamida (compuesto 30), y5 (R)-N-(3-(1-(6-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetoxi)quinoxalin-2-il) -2-metoxietanosulfonamida (compuesto 37).
- 4. Un medicamento que comprende, como principio activo, el compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.10
- 5. El compuesto heteroclclico que contiene nitrogeno descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o el tratamiento de canceres (tumores), enfermedades inmunitarias, enfermedades neurodegenerativas o infecciones.
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