KR101396783B1 - 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 직장암 및 아교모세포종과 같은 다수 암과 관련되어 있는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (P13K)의 소분자 억제제를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기한 질환의 치료, 예방 및/또는 억제에 유용하다.

Description

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 억제제 및 이의 사용 방법 {PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}
본 발명은 단백질 키나아제 및 이의 억제제 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 시그널링 경로의 억제제, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
비정상 단백질 포스포릴화와 질병의 원인 또는 결과와의 관련성이 지난 20년 동안 밝혀졌다. 따라서, 단백질 키나아제는 매우 중요한 그룹의 약물 표적이 되었다 [참조: Cohen, Nature, 1: 309-315 (2002)]. 다양한 단백질 키나아제 억제제가 당뇨 및 뇌졸중을 포함하여 광범위한 질환, 예컨대 암 및 만성 염증 질환의 치료에 임상적으로 사용되었다 [참조: Cohen, Eur. J. Biochem., 268: 5001-5010 (2001)].
단백질 키나아제는 단백질 포스포릴화를 촉매화하고 세포 시그널링에서 중요 역할을 담당하는 크고 다양한 부류의 효소이다. 단백질 키나아제는 이들의 표적 단백질에 따라 포지티브하거나 네거티브한 조절 효과를 나타낼 수 있다. 단백질 키나아제는 세포 기능을 조절하는 특정 시그널링 경로, 예컨대 이들에 한정되는 것은 아니나, 대사, 세포 주기 진행, 세포 접착, 혈관 기능, 아폽토시스 및 혈관형성에 관여한다. 세포 시그널링의 기능부전은 다양한 질환과 관련되었으며, 상기 질 환의 대표 예에는 암 및 당뇨가 포함된다. 사이토킨에 의한 신호 변환의 조절 및 신호 분자와 원발암유전자(protooncogene) 및 종양 억제 유전자와의 관련성은 잘 문서화되어 있다. 유사하게, 당뇨와 관련된 상태와 단백질 키나아제의 미조절된 수준 사이의 관련성이 입증되었다 [참조: Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11): 1345-1353 (2000)]. 바이러스 감염 및 이와 관련된 상태는 단백질 키나아제의 조절과 또한 관련되어 있었다 [참조: Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000)].
포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K 또는 PIK3CA)는 85 kDa의 조절 서브유닛과 110 kDa의 촉매 서브유닛으로 구성되어 있다. 이러한 유전자로 엔코딩된 단백질은 PtdIns, PtdIns4P 및 PtdIns(4,5)P2를 포스포릴화시키기 위해 ATP를 사용하는 촉매 서브유닛을 나타낸다. PTEN, 다중 메커니즘을 통해 세포 성장을 억제하는 종양 억제제는 PIK3CA의 주요 생성물인 PIP3을 탈포스포릴화시킬 수 있다. PIP3은 차례로 단백질 키나아제 B (AKT1, PKB)를 세포 막으로 전위시키는데 필요하며, 상기 세포 막에서 단백질 키나아제 B가 포스포릴화되고 상류 키나아제에 의해 활성화된다. 세포 사에 대한 PTEN의 효과는 PIK3CA/AKT1 경로를 통해 조절된다.
PI3Kα는 세포골격 재구성, 아폽토시스, 소포성 무역(vesicular trafficking), 증식 및 분화 과정의 제어와 관련되었다. PIK3CA의 증가된 모사체(copy)의 수 및 발현은 난소암 (참조: Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), 자궁경부 암, 유방암 (참조: Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), 결장직장암 (참조: Samuels et al., Science 2004, 304, 554; Velho et al., Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), 자궁내막암 (참조: Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), 위 암종 (참조: Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), 간세포 암종 (참조: Lee et al., id), 소 및 비소 세포 폐암 (참조: Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), 갑상선 암종 (참조: Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), 급성 골수성 백혈병 (AML) (참조: Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), 만성 골수성 백혈병 (CML) (참조: Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) 및 아교모세포종 (참조: Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra)와 같은 다양한 암과 관련되어 있다.
생물학적 과정 및 질환 상태에서 PI3Kα의 중요한 역할의 측면에서, 이 단백질 키나아제의 억제제 및/또는 조절제가 요구된다.
발명의 개요
하기 사항은 본 발명의 특정 양태만을 요약한 것이며 특성을 제한하려는 것은 아니다. 이러한 양태 및 기타 양태와 구체예가 이하에서 더욱 상세하게 설명된 다. 본 명세서에 인용된 모든 참조문헌들의 내용은 본원에 참조로 포함된 것이다. 본 명세서의 개시 내용과 참조로 포함된 참조문헌 사이에서 왜곡이 존재하는 경우, 명세서의 개시 내용이 조절되어야 한다.
본 발명은 PI3K를 억제하는 하기 화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 이의 약제 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 세포에서 PI3K를 억제하는 방법, 및 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008025013395-pct00001
상기 식에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 -C(R1)=이거나; W1, W2, W3, 및 W4 중 1개 또는 2개는 독립적으로 -N=이고 나머지는 -C(R1)=이며; 여기서 각각의 R1은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며;
R51은 수소 또는 알킬이고;
R52는 수소 또는 할로이고;
R50, R53 및 R54는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 알킬티오, -S(O)2NR55R55a, 또는 알킬카르보닐아미노이고, 여기서 R55 및 R55b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R55a는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이거나; R53 및 R54는 이들이 결합되는 탄소와 함께 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
B는 R3a로 치환되고 1개, 2개 또는 3개의 R3으로 추가로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나;
B는 1개, 2개 또는 3개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;
R3a는, 시아노; 히드록시아미노; 카르복시; 알콕시카르보닐; 알킬아미노; 디알킬아미노; 알킬카르보닐; 할로알콕시; 알킬설포닐; 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시이거나;
a) -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b)로서, 여기서 R7은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 아릴알킬옥시이고, 여기서 R7a 및 R7b에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리 (단독으로 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 알콕시, 알킬티오, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
b) -C(O)NR8R8a로서, 여기서 R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 여기서 R8a에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 고리 (단독으로 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 아미노알 킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 및 -C(O)H로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
c) -NR9C(O)R9a로서, 여기서 R9는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, R9a는 수소, C2 -6-알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고; 여기서 R9a에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 고리 (단독으로 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, -C(O)H, 아릴 (1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은), 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 및 시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
d) -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b로서, 여기서 R10a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 또는 히드록시알킬이고, R10 및 R10b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 또는 히드록시알킬이고;
e) -NR11C(O)NR11aR11b로서, 여기서 R11a는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이고, R11 및 R11b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이고;
f) -C(O)R12로서, 여기서 R12는 알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이고;
g) -NR13C(O)OR13a로서, 여기서 R13은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R13a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)로서, 여기서 R14, R14a, 및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
i) -S(O)2N(R15)-C1 -C6-알킬렌-N(R15a)R15b로서, 여기서 R15, R15a 및 R15b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
j) -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a로서, 여기서 R16은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R16a는 알킬 또는 알케닐이고;
k) 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알 킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)로서, 여기서 R17, R17a, R17b, R17c, 및 R17d는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
m) -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a로서, 여기서 R18a는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알콕시이고, R18 및 R18b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
n) -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a로서, 여기서 R19는 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R19a는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이고;
o) -N(R20)C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a로서, 여기서 R20은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R20a는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이며;
p) -NR21S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)R21a로서, 여기서 R21은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R21a 및 R21b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
q) -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a)로서, 여기서 R22, R22a 및 R22b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
r) -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a로서, 여기서 R23, R23a 및 R23b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이거나;
s) -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a로서, 여기서 R24는 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R24a는 1개 또는 2개의 할로 또는 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬 또는 아릴이며;
R3a에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R3 (R3이 존재하는 경우)은, 독립적으로 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로; 히드록시; 옥소; 알콕시; 시아노; 히드록시아미노; 카르복시; 알콕시카르보닐; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 알킬카르보닐; 할로알콕시; 알킬설포닐; 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시이거나;
a) -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b)로서, 여기서 R7은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 시클 로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 아릴알킬옥시이며, 여기서 R7a 및 R7b에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리 (단독으로서 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시, 할로, 알콕시, 알킬티오, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
b) -C(O)NR8R8a로서, 여기서 R8은 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고, 여기서 R8a에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 고리 (단독으로 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 알케닐, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐, 및 -C(O)H로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
c) -NR9C(O)R9a로서, 여기서 R9는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고, R9a는 수소, C2 -6-알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이며, 여기서 R9a에서의 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 고리 (단독으로 또는 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬 및 헤테로아릴알킬의 일부로서)는 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, -C(O)H, 아릴 (1개 또는 2개의 할로로 치환되거나 치환되지 않은), 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 및 시클로알킬카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
d) -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b로서, 여기서 R10a는 수소, 히드록시, 알콕시, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고, R10 및 R10b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 또는 히드록시알킬이고;
e) -NR11C(O)NR11aR11b로서, 여기서 R11a는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이고, R11 및 R11b는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬이고;
f) -C(O)R12로서, 여기서 R12는 알킬, 옥소, 아미노, 알킬아미노, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬이며;
g) -NR13C(O)OR13a로서, 여기서 R13은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R13a는 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
h) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b)로서, 여기서 R14, R14a, 및 R14b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
i) -S(O)2N(R15)-C1-C6-알킬렌-N(R15a)R15b로서, 여기서 R15, R15a, 및 R15b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
j) -C(O)N(R16)-C1 -C6-알킬렌-C(O)OR16a로서, 여기서 R16은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R16a는 알킬 또는 알케닐이고;
k) 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴;
l) -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d)로서, 여기서 R17, R17a, R17b, R17c, 및 R17d는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
m) -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a로서, 여기서 R18a는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알콕시이고, R18 및 R18b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
n) -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a로서, 여기서 R19는 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R19a는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 헤테로시클로알킬이고;
o) -N(R20)C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a로서, 여기서 R20은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R20a는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
p) -NR21S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)R21a로서, 여기서 R21은 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R21a 및 R21b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
q) -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a)로서, 여기서 R22, R22a 및 R22b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고;
r) -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a로서, 여기서 R23, R23a 및 R23b는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이거나;
s) -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a로서, 여기서 R24는 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R24a는 1개 또는 2개의 할로 또는 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 알콕시알킬 또는 아릴이며;
여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
단, R50 및 R52가 수소이고, R51이 수소 또는 메틸이고, R53이 수소 또는 메톡시이고, R54가 수소 또는 메톡시인 경우에, B는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 티엔-2-일, 또는 하나의 R3으로 치환된 티엔-2-일이 아니며, 여기서 R 3 은 할로이다.
본 발명의 제 2 양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008025013395-pct00002
상기 식에서,
W1, W2, W3, 및 W4는 -C(R1a)=이거나; W1, W2, W3, 및 W4 중 1개 또는 2개는 독립적으로 -N=이고 나머지는 -C(R1a)=이며;
X1은 -N(R5a)-이고;
A는 아릴, -S(O)2-아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알콕시, 또는 -알킬-N(R7)R7a이며, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬 및 알콕시 기는, 각각 단독으로 또는 A 내의 다른 기의 일부로서, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R2a로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않거나;
B1은 아릴, 아릴알킬, 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이며, 여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴 및 알킬 기는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R3d로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않고;
각각의 R1a는 수소, 알콕시, 알킬, 니트로, 할로, 시아노, 및 -C0-C6-알킬-N(R7)R7a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬 및 알콕시기는 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R8)R8a, 및 -C(O)OR6으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R2a (R2a가 존재하는 경우)는 알킬, 알케닐, -알케닐-C(O)OR6, -OR6, -N(R7)C(O)R6, -N(R7)C(O)-C0-C6알킬-N(R7b)R7a, -OC(O)-C0-C6알킬-N(R7)R7a, -N(R7)C(O)-C1-C6알킬C(O)OR6, C0-C6-알킬-C(O)R6, 옥소, 디옥소, -S(O)2-N(R7)R7a, -C(O)OR6, -CH(R6)2-C(O)OR6, -S(O)2R6, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, -C(O)N(R7)-알킬-OR6, -C0-C6알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-C(O)OR6, -C0-C6-알킬-C(O)N(R7)R7a, 아릴, 아릴알킬, -S-(C1-C6 알킬), 할로, 옥소, 니트로, -SCN, 시아노, 및 -C0-C6알킬-N(R7)R7a로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬 (예를 들어 알콕시 내의 알킬을 포함하여), 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 기는, 단독으로 또는 R2 내의 다른 기의 일부로서, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R8)R8a, 알콕시, 및 -C(O)OR9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R3d (R3d가 존재하는 경우)는 독립적으로 옥소, 니트로, 할로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, C3-C6-시클로알킬, -C0-C6-알킬-헤테로시클로알킬, -C0-C6알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-N(R7b)R7a, -C0-C6알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬- N(R7b)C(O)R7a, -C0-C6알킬-C(O)-C0-C6-알킬-N(R7)R7a, -C0-C6-알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-N(R7b)R7a, -C0-C6-알킬-C(O)N(R7)-C1-C6알킬C(O)OR7a, -C0-C6알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-(R7a), -C0-C6알킬-N(R7)-C0-C6-알킬-N(R7b)R7a, -C0-C6알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-N(R7b)-N(R7c)R7a, -C0-C6알킬-N(R7)C(O)O-C0-C6-알킬-아릴, -C0-C6알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-N(R7b)R7a, -C0-C6알킬-N(R7)-C0-C6알킬-C(=N(R7b)(R7a))(NR7cR7d), -C0-C6-알킬-아릴, -C0-C6-알킬-헤테로아릴, -C0-C6알킬-헤테로시클로알킬, -O-C0-C6알킬-N(R7)R7a, -C0-C6알킬-OR6, -C0-C6알킬-C(O)OR6, C0-C6-알킬-N(R7)R7a, -C0-C6알킬-C(O)NR7R7a, -C0-C6알킬-C(O)R7, -SR7, -S(O)2R7, -S(O)3R7, -S(O)R7, -S02N(R7)R7a, -SO2N(R7)-C0-C6알킬-N(R7b)R7a, -C0-C6-알킬-N(R7)-아릴, -C0-C6-알킬-N(R7)-헤테로아릴, -C0-C6-알킬-N(R7)-헤테로시클로알킬, -C0-C6-알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-시클로알킬, C0-C6-알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-아릴, C0-C6알킬-C(O)N(R7)-C0-C6알킬-헤테로아릴, C0-C6알킬-C(O)N(R7)-C0-C6-알킬-헤테로시클로알킬, -C0-C6-알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-시클로알 킬, -C0-C6-알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-아릴, C0-C6-알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-헤테로아릴, -C0-C6-알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-헤테로시클로알킬, C0-C6-알킬-N(R7)C(O)-C0-C6-알킬-헤테로시클로알킬-아릴, -N(R7)C(O)OR6, 또는 -NHC(O)H이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, (예를 들어, 알콕시 내의 알킬을 포함하여), 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴 기는, 단독으로 또는 R3d 내의 다른 기의 일부로서, 알킬, 알케닐, -C0-C6-알킬-OR9, 시클로알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)R9, 니트로, 시아노, 옥소, -C0-C6-알킬-N(R8)R8a, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -C(O)OR9, 알킬티오, 및 히드록시알킬로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R4는 수소, 아릴, -C0-C6-알킬-N(R7)R7a, 알콕시, 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 각각의 알킬 및 아릴 기는, 단독으로 또는 R4 중에서의 다른 기의 일부로서, 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R8)R8a, 알콕시 및 -C(O)OR6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 치환 되거나 치환되지 않거나;
R4 및 X1은 이들이 결합되는 원자들과 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 여기서 X가 -N(R5a)-인 경우에 R5a는 존재하지 않고, 각각의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R7)R7a, 알콕시 및 -C(O)OR6으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R5a는 수소, -C1-C6알킬-N(R7)R7a, 알콕시, 알킬 또는 아릴이고, 여기서 각각의 알킬 및 아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R8)R8a, C1-C6 알콕시 또는 -C(O)OR6으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 치환되지 않거나;
R5a 및 R4는 이들이 결합되는 원자와 함께 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -N(R7)R7a, C1-C6 알콕시 및 -C(O)OR6으로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R6 및 R9는 독립적으로 수소, 히드록시, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아 릴알킬, 또는 아릴이고, 각각의 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은, 단독으로 또는 R6 및 R9 내에서의 다른 기의 일부로서, 독립적으로 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며;
R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R8 및 R8a는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, -O-C0-C6 알킬-아릴, -C0-C6 알킬-C(O)OR6, -C0-C6 알킬-C(O)R6, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은, 단독으로 또는 R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R8 및 R8a 내에서 다른 기의 일부로서, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, -S-C1-C6 알킬, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, 할로, 아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 및 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다.
제 3의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 세포와, 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 PI3K를 억제하는 방법을 포함한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물, 또는 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 6 양태는,
(a) 하기 화학식 5의 중간체를 화학식 NHRaRb 또는 HO-C1-C6-알킬렌-HNRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬이다)의 중간체와 반응시켜, 각각 하기 화학식 I(c) 및 I(d)의 화합물을 수득하거나;
(b) 하기 화학식 8의 중간체를 하기 화학식 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f) 또는 9(g)의 중간체와 반응시켜 하기 화학식 I(e)의 화합물을 수득하거나;
(c) 하기 화학식 11의 중간체를 하기 중간체 NHR8R8a, NH(R10)-C1-C6-알킬렌- N(R10a)R10b, 시클릭 아민, NH(R14)N(R14a)(R14b), NH(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a 및 NH(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a 중 하나와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
(d) 하기 화학식 12의 중간체를 화학식 NH(R7b)R7a의 중간체와 반응시켜 하기 화학식 I(f)의 화합물을 수득하거나;
(e) 하기 화학식 13의 중간체를 화학식
Figure 112008025013395-pct00003
의 중간체와 반응시켜 화학식 I(h)의 화합물을 수득하고;
(f) 개개의 이성질체를 추가로 분할하거나 분할하지 않는 것을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112008025013395-pct00004
Figure 112008025013395-pct00005
Figure 112008025013395-pct00006
Figure 112008025013395-pct00007
;
Figure 112008025013395-pct00008
(여기서, Ra는 R7a, 또는 Boc 또는 Fmoc와 같은 N-보호기이다);
Figure 112008025013395-pct00009
(여기서, Ra는 R21a, 또는 Boc 또는 Fmoc와 같은 N-보호기이다);
Figure 112008025013395-pct00010
;
Figure 112008025013395-pct00011
;
Figure 112008025013395-pct00012
;
Figure 112008025013395-pct00013
;
Figure 112008025013395-pct00014
;
Figure 112008025013395-pct00015
(상기 식에서,
LG는 클로로와 같은 이탈기이고, 상기 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 다른 모든 기이고,
Ra는 각각 화학식 I의 화합물에 대해 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 R7, R9, R11, R13, R17, R18, R20, R21, R22 또는 R24이며,
R100은 -C(O)R9a, -C(O)NR11aR11b, -C(O)OR13a, -C(O)-C1-C6-알킬렌- N(R18b)C(O)R18a, -C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a, 또는 -S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)Ra이다).
약어 및 정의
하기 약어 및 용어는 본원을 통해 표시된 의미를 갖는다:
약어 의미
br 브로드
℃ 섭씨 온도
CBZ 카보벤즈옥시 = 벤질옥시카르보닐
d 이중선
dd 이중선의 이중선
dt 삼중선의 이중선
EI 전자 충격 이온화
Et 에틸
g 그램
GC 가스 크로마토그래피
h 또는 hr 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
L 리터
M 몰 또는 몰농도
m 다중선
mg 밀리그램
MHz 메가헤르쯔 (주파수)
Min 분
mL 밀리리터
mM 밀리몰
mmol 밀리몰
mol 몰
MS 질량 스펙트럼 분석
N 노르말 또는 노르말농도
nM 나노몰
NMR 핵자기 공명 분광법
q 사중선
RT 실온
s 단일선
s- 2차
t- 3차
t 또는 tr 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
㎕ 마이크로리터
μM 마이크로몰 또는 마이크로몰랄
기호 "-"는 단일 결합을, "="는 이중 결합을, "≡"은 삼중 결합을 의미하고, "
Figure 112008025013395-pct00016
"은 단일 결합 및 임의로 이중 결합을 의미한다. 화학 구조가 설명되거나 기술되는 경우, 다르게 명확하게 언급되지 않는다면, 모든 탄소는 4개의 원자가에 순응하도록 수소 치환되는 것으로 가정된다.
본 발명의 화합물에 관하여 "투여" 및 이의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료가 필요한 동물계 내로 화합물 또는 화합물의 전구약물을 도입시킴을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성제 (예를 들어, 수술, 방사선 및 화학요법 등)와 함께 제공되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 상기 화합물 또는 이의 전구약물과 다른 제제의 동시 및 연속 도입을 포함하는 것으로 이해된다.
"알케닐" 또는 "저급 알케닐"은 탄소수 2 내지 6개이며 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기에는 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐, 1-헥스-5-에닐 등이 포함된다.
"알케닐카르보닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 C(O)R 기를 의미한다.
"알케닐옥시" 또는 "저급 알케닐옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐인 -OR 기를 의미한다. 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 1-메톡시프로프-1-엔-3-일, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다.
"알콕시" 또는 "저급 알콕시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 기를 의미한다. 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 1-메톡시프로프-1-엔-3-일, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다.
"알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 알콕시기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -C(O)OR 기를 의미한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 알콕시카르보닐 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
"알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 탄화수소기를 의미한다. 저급 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다. "C0" 알킬 ("C0-C6-알킬"에서와 같이)은 공유 결합이다. "C6 알킬"은 예를 들어, n-헥실, 이소-헥실 등을 의미한다.
"알킬아미노"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR 라디칼, 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, n-, 이소-프로필아미노, n-, 이소-, 3차-부틸아미노, 또는 메틸아미노-N-옥사이드 등을 의미한다.
"알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 알킬아미노 기로 치환된 알킬기를 의미한다.
"알킬아미노알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아미노알킬인 -OR기를 의미한다.
"알킬카르보닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 C(O)R 기를 의미한다.
"알킬카르보닐아미노"는 R이 수소 또는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬이고 R'가 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -NRC(O)R' 기를 의미한다.
"알킬렌"은 불포화되지 않고 탄소수 2 내지 8개의 선형 또는 분지형 2가 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 예에는 에트디일 (-CH2CH2-), 프로프-1,3-디일 (-CH2CH2CH2-), 2,2-디메틸프로프-1,3-디일 (-CH2C(CH3)2CH2-) 등이 포함된다.
"알킬설포닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -S(O)2R 기를 의미한다.
"알킬티오"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -SR 기를 의미한다. 알킬티오의 예에는 메틸티오 및 에틸티오 등이 포함된다.
"알킬티오알킬"은 본원에서 정의된 1개 또는 2개의 알킬티오 기로 치환된 알킬기, 예를 들어 2-(메틸티오)-에틸 및 2-(에틸티오)-에틸을 의미한다.
"알키닐" 또는 "저급 알키닐"은 탄소수가 2 내지 6개이며 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등이 포함된다.
"아미노"는 -NH2를 의미한다.
"아미노알킬"은 하나 이상, 구체적으로는 1개, 2개 또는 3개의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"아미노알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아미노알킬인 -OR 기를 의미한다.
"아릴"은 모노시클릭 고리가 방향족이고 비시클릭 고리 중 하나 이상의 고리가 방향족인 1가의 6 내지 14원의 모노- 또는 비-카보시클릭 고리를 의미한다. 대표적인 예에는 페닐, 나프틸 및 인다닐 등이 포함된다.
"아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 아릴 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 예에는 벤질, 페네틸, 페닐비닐, 페닐알릴 등이 포함된다.
"아릴옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 -OR 기를 의미한다.
"아릴알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴알킬인 -OR 기를 의미한다.
"아릴설포닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 아릴인 -SO2R 기를 의미한다.
"카르복시알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 -C(O)OH 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"카르복시에스테르"는 R이 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고 이들 각각이 본원에서 정의된 -C(O)OR 기를 의미한다. 대표적인 예에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
"시아노알킬"은 하나 이상, 구체적으로는 1개, 2개 또는 3개의 시아노 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은 탄소수 3 내지 13개인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있으나, 방향족 고리를 함유할 수 없다. 시클로알킬에는 융합되고 가교된 스피로 고리계가 포함된다. 그러한 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"시클로알킬알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 시클로알킬 기(들)로 치환된 알킬 기를 의미한다. 대표적인 예에는 시클로프로필메틸 및 2-시클로부틸-에틸 등이 포함된다.
"시클로알킬카르보닐"은 R이 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬인 -C(O)R 기를 의미한다.
"디알킬아미노"는 R 및 R'가 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 알킬인 -NRR' 라디칼 또는 이의 N-옥사이드 유도체, 또는 이의 보호된 유도체, 예를 들어 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등을 의미한다.
"디알킬아미노알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"디알킬아미노알킬옥시"는 R이 본원에서 정의된 바와 같은 디알킬아미노알킬인 -OR 기를 의미한다.
"융합된 고리계" 및 "융합된 고리"는 가교되거나 융합된 고리를 함유하는, 즉 2개의 고리가 이들의 고리 구조 내에 하나 초과의 공유된 원자를 갖는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 본원에서, 융합된 폴리시클릭 및 융합된 고리계는 반드시 모든 방향족 고리계가 아니다. 전형적으로 그러나 필수적이지는 않지만, 융합된 폴리시클릭은 근접한 원자 세트, 예를 들어 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌을 공유한다. 스피로 고리계는 이러한 정의에 의한 융합된 폴리시클릭은 아니나, 본 발명의 융합된 폴리시클릭 고리계는 자체적으로 융합된 폴리시클릭의 단일 고리 원자를 통해 스피로 고리가 결합되어 있을 수 있다. 일부 예에서, 당업자에 의해 이해되듯이, 방향족계 상의 2개의 인접 기가 함께 융합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 이러한 융합된 고리 구조는 헤테로원자를 함유할 수 있고 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 그러한 융합된 기의 포화 탄소 (즉, 포화된 고리 구조)가 2개의 치환 기를 함유할 수 있음이 추가로 주지되어야 한다.
"할로알콕시"는 R'가 본원에서 정의된 바와 같은 할로알킬인 -OR' 기, 예를 들어 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시 등을 의미한다.
"할로알콕시알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 할로알콕시로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 할로겐, 구체적으로는 1개 내지 5개의 할로 원자로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 기를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐, 구체적으로는 1개 내지 5개의 할로 원자로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 대표적인 예에는 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 및 2-클로로-1-플루오로에틸 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1 또는 2이다), -N-, -N(Rx)-로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인 하나 이상, 구체적으로는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개 고리 원자로 된 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 융합된 트리시클릭의 1가 라디칼이며, 여기서 모노시클릭 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 융합된 고리의 하나 이상은 방향족이다. 비시클릭 또는 트리시클릭 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 하나 또는 두개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 치환될 수 있다. Rx는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설포닐이다. 융합된 비시클릭 라디칼에는 가교된 고리계가 포함된다. 다르게 언급되지 않는 경우, 원자가는, 원자가 규칙을 허용하면서 헤테로아릴기의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가의 위치가 질소 상에 위치하는 경우, Rx는 존재하지 않는다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴에는 이들에 한정되는 것은 아니나 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 프탈이미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 인돌릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 (예를 들어, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 등을 포함함), 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥솔-4-일, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어, 테트라히드로이소퀴놀린-4-일 또는 테트라히드로이소퀴놀린-6-일 등을 포함함), 피롤로[3,2-c]피리디닐 (예를 들어, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등을 포함함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐 및 이의 유도체, 또는 N-옥사이드 또는 이의 보호된 유도체가 포함된다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.
"헤테로시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분 불포화된 1가 모노시클릭 기; 또는 하나 이상, 구체적으로는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 헤테로원자가 -O-, -S(O)n- (n은 0, 1 또는 2이다), -N=, -N(Ry)-(여기서, Ry는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설포닐이다)로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 12개 고리 원자로 된 포화 또는 부분 불포화된 1가의 융합된 비시클릭 기를 의미한다. 하나 또는 두개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)-, 또는 -C(=NH)- 기로 치환될 수 있다. 융합된 비시클릭 라디칼에는 가교된 고리계가 포함된다. 다르게 언급되지 않는 경우, 이 기의 원자가는, 원자가 규칙을 허용하면서 한 라디칼 내의 임의 고리의 임의 원자 상에 위치할 수 있다. 특히, 원자가의 위치가 질소 원자 상에 존재하는 경우에 Ry는 존재하지 않는다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로시클로알킬에는 이들에 한정되는 것은 아니나 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼히드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로푸릴 및 테트라히드로피라닐, 및 이의 유도체 및 N-옥사이드 또는 이의 보호된 유도체가 포함된다.
"헤테로시클로알킬알킬"에는 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 헤테로시클로알킬 기로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.
"히드록시알킬"은 하나 이상, 구체적으로 1개, 2개 또는 3개의 히드록시 기로 치환된 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하는데, 단 2개의 히드록시기가 존재하는 경우 이들은 동일한 탄소 원자 상에 모두 위치할 수 없다. 대표적인 예에는 이들에 한정되는 것은 아니나, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 구체적으로 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 또는 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸 등이 포함된다.
"히드록시아미노"는 -NH(OH) 기를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 없음을 뜻하며, 이 설명에는 이러한 사건 또는 상황이 발생하는 경우, 및 발생하지 않는 경우를 포함한다. 당업자는 하나 또는 그 이상의 임의적 치환기를 함유하는 것으로 기술된 임의 분자와 관련하여, 단지 입체적으로 실용적이고/이거나 합성이 용이한 화합물이 포함됨을 이해할 것이다. "임의적으로 치환된"은 그 용어에서 모든 후속하는 변형을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 용어 "임의적으로 치환된 아릴C1 -8 알킬"에서, 분자의 "C1 -8 알킬" 부분 및 "아릴" 부분 모두가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 임의적 치환의 리스트는 "치환된"의 정의에서 하기에 주어져 있다.
"임의적으로 치환된 알킬"은 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(O)0-2-, 알케닐-S(0)0-2-, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐-NRc- (여기서, Rc는 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬이다), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O)NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 또는 시아노알킬이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들), 구체적으로는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
"임의적으로 치환된 알케닐"은 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알케닐카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시아노, 시아노알킬아미노카르보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 히드록시, 히드록시알콕시, 카르복시, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬-S(0)0-2-, 알케닐-S(O)0-2-, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐-NRc- (여기서, Rc는 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시, 또는 알케닐옥시이다), 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 알콕시알킬옥시, 및 -C(O)NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 임의적으로 치환된 알키닐, 히드록시, 알콕시 또는 알케닐옥시이다)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들), 구체적으로는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의적으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 의미한다.
"임의적으로 치환된 아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, -C(O)NR'R" (여기서, R'는 수소 또는 알킬이고 R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다), -NR'C(O)R" (여기서, R'은 수소 또는 알킬이고 R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다) 및 -NHS(O)2R' (여기서, R'는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환되는, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 기이다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 히드록시, 옥소 (원자가 규칙을 허용하면서), 카르복시, 카르복시 에스테르, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, -C(O)NR'R" (여기서, R'는 수소 또는 알킬이고 R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다), -NR'C(O)R" (여기서, R'은 수소 또는 알킬이고 R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다) 및 -NHS(O)2R' (여기서, R'는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
"임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 옥소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 알콕시, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시, 카르복시 에스테르, -C(O)NR'R" (여기서, R'는 수소 또는 알킬이고 R"는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다), -NR'C(O)R" (여기서, R'은 수소 또는 알킬이고 R"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 -NHS(O)2R' (여기서, R'는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다)로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의적으로 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기를 의미한다.
"포화되고 가교된 고리계"는 방향족이 아닌 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 의미한다. 이러한 계는 분리되거나 컨쥬게이트된 불포화를 함유할 수 있으나, 이의 코어 구조 내에 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 함유하지 않는다 (그러나, 이들상에 방향족 치환기를 가질 수 있음). 예를 들어, 헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-인덴, 7-아자-비시클로[2.2.1]헵탄, 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타히드로-나프탈렌은 모두 "포화되고 가교된 고리계"에 포함된다.
"스피로시클릴" 또는 "스피로시클릭 고리"는 또 다른 고리의 특정 환형 탄소로부터 유래하는 고리를 의미한다. 예를 들어, 하기 표시된 바와 같이, 포화되고 가교된 고리계의 고리 원자 (고리 C 및 C') (브릿지헤드 원자는 아님)는 포화되고 가교된 고리계 및 여기에 부착된 스피로시클릴 (고리 D) 간의 공유된 원자일 수 있다. 스피로시클릴은 카보시클릭 또는 헤테로어시클릭일 수 있다:
Figure 112008025013395-pct00017
본 발명의 목적에 대한 "환자"는 인간 및 기타 동물, 특히 포유동물 및 기타 유기체를 포함한다. 따라서, 본 방법은 인간 치료 및 수의학적 응용 모두에 적용가능하다. 특정의 구체예에서, 환자는 포유동물이며, 더욱 특정의 구체예에서, 환자는 인간이다.
"키나아제 의존성 질환 또는 상태"는 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성에 의존적인 병리학적 상태를 의미한다. 키나아제는 증식, 접합, 이동, 분화 및 침습을 포함하는 다양한 세포 활성의 신호 변환 경로에 직접적으로 또는 간접적으로 관여한다. 키나아제 활성과 관련된 질환은 종양 성장 즉, 고형 종양 성장을 지지하는 병리학적 신혈관형성을 포함하며, 이는 과다 국소 혈관형성이 관련되는 기타 질환 예컨대, 안구 질환 (당뇨병성 망막병증, 노화성 황반병성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등)과 관련되어 있다.
이론에 제한하기를 원치 않으나, 포스파타아제는 키나아제의 동종체로서 "키나아제-의존성 질환 또는 상태"에서 작용할 수 있다; 즉, 키나아제는 예를 들어, 단백질 기질을 포스포릴화시키고, 포스파타아제는 탈포스포릴화시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 키나아제를 조절하면서, 또한 포스파타아제 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 조절할 수 있다. 이러한 추가적인 조절은 존재하는 경우, 관련되거나 다르게는, 상호의존적인 키나아제 또는 키나아제 부류에 대한 본 발명의 화합물의 활성에 상승적으로 (또는 비상승적으로) 작용할 수 있다. 임의의 경우, 앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 이상 수준의 세포 증식 (즉, 종양 성장), 프로그래밍된 세포 괴사 (아폽토시스), 세포 이동 및 침습, 및 종양 성장과 관련된 혈관형성에 의해 부분적으로 특성화된 질환을 치료하는데 유용하다.
"치료학적 유효량"은 환자에게 투여되는 경우, 질환의 증상을 완화시키는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료학적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환 상태 및 이의 중증도, 치료할 환자의 연령 등에 따라 좌우될 것이다. 치료학적 유효량은 당업자의 배경 지식 및 본원의 기술내용에 기초하여 당업자에 의해 일정하게 결정될 수 있다.
"암"은 하기한 것들을 포함하나 이들에 제한되지 않는 세포 증식성 질환 상태를 의미한다: 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평세포, 비분화된 소세포, 비분화된 대세포, 샘암종), 폐포 (기관지) 암종, 기관지선종, 육종, 림프종, 콘드로마터스 한라르토마 (chondromatous hanlartoma), 내피종; 위장: 식도 (편평세포 암종, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관선암종, 인슐리노르나 (insulinorna), 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 혈관활성 장 펩티드종), 소장 (샘암종, 림프종, 유암종, 카르포시 육종 (Karposi's sarcoma), 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (샘암종, 관상선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식기: 신장 (샘암종, 윌름스 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평세포 암종, 이행세포 암종, 샘암종), 전립샘 (샘암종, 육종), 고환 (고환종, 기형증, 배아암종, 기형암종, 융모상피암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 샘모양 종양, 지방종): 간: 간암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 육종, 혈관종: 골: 골육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유 조직구종, 연골육종, 유잉육종 (Ewing's sarcoma), 약성 림프종 (세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거세포종 척삭종, 오스테오크론프로마 (osteochronfroma), (외골 연성), 양성 연골종, 연골 모세포종, 연골 점액섬유종, 유골 골종 및 거세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌 (별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 [송과체종], 다형성 아교모세포종, 핍지교종, 신경집종, 망막모세포종, 선천 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 형성이상), 난소 (난소 암종 [장액낭샘 암종, 점액 낭샘암종, 비분류된 암종], 과립-경막 세포 종양, 남성화배세포 종양 (SertoliLeydig cell tumors), 난소생식세포종, 악성 기형종), 음문 (편평세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명세포 육종, 편평세포 암종, 포도 육종 (배아 횡문근육종), 자궁관 (육종); 혈액: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수형성이상증후군), 호지킨 병, 비호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평세포 암종, 카르포시 육종, 기태 형성이상 모반, 림프종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 이와 같이, 본원에 제공된 바와 같은 용어 "암성 세포"는 상기 언급된 상태 중 임의의 하나에 의해 침범당한 세포를 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되며, 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가적인 정보는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 또는 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19]에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리신산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로는 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등에 의해 대체되는 경우 형성된 염을 포함한다. 특정 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 비제한적으로, 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교화 수지를 포함한다. 유기 염기의 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등이 포함된다. 예시적 유기 염기로는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이 있다.
"전구약물"는 예를 들어, 혈액내 가수분해에 의해 생체내 변형되어 (전형적으로 신속하게), 상기 화학식의 어미 화합물을 생성시키는 화합물을 의미한다. 전구약물의 일반적 예로는, 카르복실산 부분을 갖는 활성 형태를 지닌 화합물의 에스테르 및 아미드 형태가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르의 예에는 비제한적으로, 알킬 에스테르 (예를 들어, 약 1 내지 약 6개 탄소를 가짐)가 포함되며, 여기서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 허용가능한 에스테르에는 또한, 시클로알킬 에스테르 및 아릴알킬 에스테르 예컨대, 비제한적으로 벤질이 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드의 염에는 비제한적으로, 일차 아미드 및 이차 및 삼차 알킬 아미드 (예를 들어, 약 1개 내지 약 6개 탄소를 가짐)가 포함된다.
"대사산물"은 동물 또는 인간 체내에서 대사 또는 생물학적 변형에 의해 생성된 화합물 또는 이의 염의 분해물 또는 최종 생성물을 의미한다: 예를 들어, 예컨대, 산화, 환원 또는 가수분해에 의해 더욱 극성인 분자 또는 컨쥬게이트로의 생체내변형 (생체내변형에 대해서는 문헌 [Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990] 참조). 본원에 사용된 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사산물은 체내에서 상기 화합물의 생물학적 활성 형태일 수 있다. 한 예에서, 전구약물은 생물학적 활성 형태, 대사산물이 생체내에서 방출되도록 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 생물학적 활성 대사산물은 우연히 발견된다. 즉, 전구약물 자체를 설계하지는 않는다. 본 발명의 화합물의 대사산물의 활성에 대한 검정은 본 발명의 견지에서 당업자에게 공지되어 있다.
본원에 사용된 질환, 질병 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 (i) 인간에서 질환, 질병 또는 증후군이 발생하는 것을 방지하는, 즉, 질환, 질병 또는 증후군의 증상을 아직 나타내지 않으나 질환, 질병 또는 증후군에 노출될 수 있거나 이들로 감염되기 쉬운 동물에서 질환, 질병 또는 증후군의 임상적 증상이 발생하지 않게 하며; (ii) 질환, 질병 또는 증후군을 억제하는 즉, 이의 발생을 저지하며; (iii) 질환, 질병 또는 증후군을 경감시키는 즉, 질환, 질병 또는 증후군의 퇴행을 초래하는 것을 포함한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 약물 상호작용 및 상태의 중증도에 따라 조절이 필요할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 일반적인 실험을 통해 확인가능할 것이다.
본 발명의 구체예
본 발명의 일 구체예 (A)는, W1, W2, W3, 및 W4가 -C(R1)=이거나; W1, W2, W3 및 W4 중 하나 또는 두개가 독립적으로 -N=이고 나머지가 -C(R1)=이며; 여기서 각각의 R1은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 니트로, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, W1, W2, W3, 및 W4는 -C(R1)=이고 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 알킬이거나; W1 및 W4 중 하나는 -N=이고 다른 하나는 -C(H)=이다. 더욱 구체적으로, W1, W2, W3, 및 W4는 -C(R1)=이고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 더욱 더 구체적으로, , R1은 수소이다.
본 발명의 다른 구체예 (B)는, R50이 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 알킬티오, -S(O)2NR55R55a, 또는 알킬카르보닐아미노이고; 여기서 R55a 및 R55b가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R55a가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, R50은 수소이다.
본 발명의 다른 구체예 (C)는, R51이 수소 또는 알킬이고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, R51은 알킬이다. 더욱 구체적으로 R51은 메틸이다.
본 발명의 다른 구체예 (D)는, R52가 수소 또는 할로이고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, R52는 수소 또는 플루오로이다. 더욱 구체적으로, R52는 수소이다.
본 발명의 다른 구체예(E)는, R53 이 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 알킬티오, -S(O)2NR55R55a, 또는 알킬카르보닐아미노이고; 여기서 R55 및 R55b가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고, R55a가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이며; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, R53은 수소, 알콕시, 니트로, 아미노, 또는 -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b이다. 더욱 구체적으로, R53은 수소, 메톡시, 니트로, 아미노, 또는 -NHC(O)CH2N(CH3)2이다. 더욱 더 구체적으로, R53은 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 다른 구체예 (F)는, R54가 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -N(R55)C(O)-C1-C 6 -알킬렌-N(R55a)R55b, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 알킬티오, -S(O)2NR55R55a, 또는 알킬카르보닐아미노이며; 여기서 R55 및 R55b가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고 R55a가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이며; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, R54는 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이다. 더욱 구체적으로, R54는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 또는 클로로이다. 더욱 더 구체적으로, , R54는 수소, 메톡시, 또는 클로로이다.
본 발명의 다른 구체예 (G)는, R50, R52, 및 R53이 수소이고 R54가 할로 또는 알콕시이며; R50, R52, 및 R54가 수소이고 R53이 알콕시이거나; R50 및 R52가 수소이고 R53 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 6원 헤테로아릴을 형성하고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, R50, R52, 및 R53은 수소이고 R54는 클로로 또는 메톡시이고; R50, R52, 및 R54가 수소이고 R53이 메톡시이거나; R50 및 R52가 수소이고 R53 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 피리디닐을 형성한다. 더욱 더 구체적으로, R50, R52, 및 R53은 수소이고 R54는 클로로 또는 메톡시이거나; R50, R52, 및 R54는 수소이고 R53은 메톡시이다.
구체예 G의 더욱 구체적인 구체예 (G1)은 R51이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예 (H)는, B가 R3a로 치환되고 1개, 2개 또는 3개의 R3으로 추가로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 구체적으로, B는 R3a로 치환된 페닐이다. 더욱 구체적으로, 하기 화학식 I(a)의 화합물이다:
Figure 112008025013395-pct00018
더욱 더 구체적으로, B는 상기 화학식 (Ia)에 표시된 R3a로 치환되고 R3으로 추가로 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 다른 구체예 (J)는 B가 1개, 2개 또는 3개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 구체적으로, B는 티엔-3-일, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 또는 티아졸릴이며, 이의 각각은 1개 또는 2개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 구체적으로, B는 티엔-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이미다졸-2-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 또는 피라졸-5-일이며, 이의 각각은 1개 또는 2개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 더 구체적으로, B는 티엔-3-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이속사졸-4-일 또는 피라졸-4-일이며, 이의 각각은 1개 또는 2개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않는다. 더욱 더 구체적으로, B는 피리딘-3-일, 2-히드록시-피리딘-5-일, 이속사졸-4-일 또는 피라졸-4-일이며, 이의 각각은 1개 또는 2개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않는다.
다른 구체예 (K)는, R3a가 시아노; 히드록시아미노; 카르복시; 알킬설포닐, 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-C1-C6-알킬렌-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a; 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a; -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a; 또는 -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a이며; R3a에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며 ; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제공한다.
구체적으로, R3a는 -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(아제티딘-1-일), -NHC(O)(피롤리딘-2-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(아제티딘-4-일), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, -NHC(O)(피페리딘-3-일), -NHC(O)CH2(4-메틸-1,4-디아제판-1-일), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F,
-NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(1-아미노시클로프로프-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2시클로프로필), -NHC(O)CH2(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일), -NHC(O)(피페리딘-2-일), -NHC(O)(모르폴린-4-일), -NHC(O)CH2(피롤리딘-1-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(이미다졸-5-일), -NHC(O)(1-아미노시클로펜트-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)(N-(이미다졸-4-일메틸)-아제티딘-3-일), -NHC(O)(N-에틸-아제티딘-3-일), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(N-메틸-피롤리딘-3-일), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NHC(O)CH2(3-히드록시-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(1-아미노-시클로부트-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2(3-피페리딘-1-아제티딘-1일), -NHC(O)NH2, -NHC(O)(1-히드록시시클로프로필), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(피리다진-4-일), -NHC(O)(N-메틸-피페리딘-4-일), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-디메틸아미노-피롤리딘-1일), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-시클로프로필메틸-아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(이미다졸-2-일), -NHC(O)(이미다졸-4-일), -NHC(O)(1,2-옥사졸-5-일), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(피페리딘-1-일), -NHC(O)(3-옥소-시클로펜트-1-일), -NHC(O)(2-히드록시-피리딘-6-일), -NHC(O)CH2NH(3-플루오로-4-히드록시페닐), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1-(푸란-2-일메틸)-아제티딘-3-일), -NHC(O)(피리미딘-5-일), -NHC(O)(피롤-2-일), -NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일), -NHC(O)CH2NHCH2(3-히드록시페닐), -NHC(O)(N-메틸-피롤-2-일), -NHC(O)(2-아미노-테트라히드로피란-2-일), -NHC(O)CH2(4-메틸아미노-피페리딘-1-일), -NHC(O) (피페리딘-1-일), -NHC(O)(N-메틸-피롤리딘-2일), -NHC(O)(티엔-3일), -NHC(O)(N-(시클로프로필카르보닐)아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2(4-메틸피페라진-1-일), -NHC(O)(N-벤질아제티딘-3-일), -NHC(O)(2-클로로-피리딘-3-일), -NHC(O)CH2(피리딘-4-일), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), -NHC(O)CH2NH(벤질), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-아제티딘-3-일], -NHC(O)(피리딘-3-일), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]피페리딘-4-일), -NHC(O)CH2(2-메틸-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(푸란-3-일), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2-클로로-피리딘-5-일), -NHC(O)(2-클로로페닐), -NHC(O)CH2(피리딘-2-일), -NHC(O)CH2(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일), -NHC(O)CH2(피리딘-3-일), -NHC(O)CH2(2-클로로페닐), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2-벤질-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(푸란-2-일, -NHC(O)(2-클로로-피리딘-4-일), -NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-클로로페닐), -NHC(O)(4-메틸-페닐), -NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), -NHC(O)CH2NHOCH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)(피리딘-4-일), -NHC(O)CH2[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-일], -NHC(O)CH2CH2(피리딘-3-일), -NHC(O)(테트라히드로푸란-3-일), -NHC(O)CH2NHCH2(2-메틸페닐), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-플루오로페닐), -NHC(O)CH2C(CH3)2페닐, -NHC(O)(2-메틸-시클로프로프-1-일), -NHC(O)(2-메틸-4-메톡시페닐), -NHC(O)(2-메틸피리딘-3-일), -NHC(O)(4-메톡시페닐), -NHC(O)CH2(4-에틸피페라진-1-일), -NHC(O)(티엔-2-일), -NHC(O)(3-플루오로-2-메틸페닐), -NHC(O)(2-브로모-티엔-3-일), -NHC(O)(4-플루오로페닐), -NHC(O)CH2(3-메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(O)CH2NH(2-플루오로페닐), -NHC(O)(3-디메틸아미노페닐), -NHC(O)CH2(4-메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2NH(2-n-프로필페닐), -NHC(O)페닐, -NHC(O)(피라진-2-일), -NHC(O)(3-플루오로-4-메톡시페닐), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH2O(4-플루오로페닐), -NHC(O)(1-메틸카르보닐-아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2NH(4-메틸페닐), -NHC(O)CH2NH(페닐), -NHC(O)CH2(4-알릴-피페라진-1-일), -NHC(O)(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3-메틸-푸란-2-일), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHO벤질,
-NHC(O)CH2NH(3-클로로페닐), -NHC(O)시클로부틸, -NHC(O)CH2(3-메톡시페닐), -NH C(O)(1-메틸시클로프로프-1-일), -NHC(O)(3-플루오로페닐), -NHC(O)(4-디메틸아미노페닐), -NHC(0)(3,4-디클로로페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(2-메틸티오페닐), -NHC(O)CH2(2-플루오로페닐), -NHC(0)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(티아졸-4-일), NHC(O)CH2N(CH3)벤질, -NHC(0)CH2NHCH2(티엔-2-일), -NHC(0)CH2NHCH2(피리딘-2-일), -NHC(O)(3-메톡시페닐), -NHC(0)CH2NHCH2(3-클로로-4-메틸페닐), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(0)CH2(4-클로로페닐), -NHC(O)(3-플루오로-4-메틸페닐), -NHC(0)CH2O(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2(시클로헥실), -NHC(O)(2-페닐-시클로프로프-1-일), -NHC(O)(3-클로로페닐), -NHC(O)CH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2CH2(3-메톡시페닐), -NHC(O)CH2NH(2-플루오로-4-메틸-페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(3-플루오로-페닐), -NHC(0)CH2(4-메톡시-페닐), -NHC(O)벤질, -NHC(O)(2,4-디클로로페닐), -NHC(O)(3-옥소-시클로헥스-1-일), -NHC(O)CH2NH(3-플루오로페닐), -NHC(0)CH2(3-클로로페닐), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)페닐, -NHC(O)CH2NHCH2(2,4-디메틸페닐), -NHC (O)CH2(2-메틸-피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2NH(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC(O)CH2NH(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-옥소-피페리딘-1-일), -NHC(O)(2-플루오로페닐), -NHC(0)CH2NHCH(CH3)페닐, -NHC(O)(2-플루오로-6-메톡시페닐), -NHC(O)CH2NH(2-이소프로필페닐), -NHC (O)CH2CH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2-페닐-모르폴린-4-일), -NHC(O)CH2CH2(4-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(알릴)시클로펜틸, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)시클로프로필, -NHC(0)CH2NH(3-3차-부틸페닐), -NHC(O)CH2N(n-프로필)(시클로프로필메틸), -NHC(O)CH2(2-옥소-시클로펜틸), -NHC(O)CH2NH(4-클로로페닐), -NHC(O)CH2(4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일), -NHC(0)CH2(4-시클로펜틸피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(3-플루오로-6-메틸페닐), -NHC(O)CH2C(CH 3 ) 3 , -NHC(O)CH2NH(2-클로로페닐), -NHC(O)(3-플루오로-6-메틸페닐), -NHC(O)(4-플루오로-3-메틸페닐), -NHC(O)(2,3-디클로로페닐), -NHC(O)CH2O페닐, -NHC(O)CH2NH(2,3-디메틸페닐), -NHC(O)(2-플루오로-5-메틸페닐), -NHC(O)CH2NHOCH2 (4-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-이소프로필피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(4-플루오로페닐), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(0)(2-메톡시-4-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-n-프로필피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2O(3-메틸페닐), -NHC(O)(테트라히드로푸란-2-일), -NHC(O)CH2(3-히드록시메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)(1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-2-일), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(피리딘-3-일), -NHC(0)CH2N(CH2CH3)페닐, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2(시클로펜틸), -NHC(O)(2,5-디클로로페닐), -NHC(O)CH2(4-메틸카르보닐피페라진-1-일), -NHC(O)(5-플루오로-2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)시클로헥실, -NHC(O)(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일), -NHC(O)(3-메틸피리딘-3-일), -NHC(O)(2-메톡시피리딘-3-일), -NHC(O)(3,5-디클로로페닐), -NHC(O)CH2(티아졸리딘3-일), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(2-피리딘-4-일피페리딘-1-일), -NHC(O)(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-호모피페라진-1-일), -NHC(O)(1-페닐시클로프로프-1-일), -NHC(O)CH2(2,6-디메틸모르폴린-4-일), -NHC(O)CH2(2-페닐피롤리딘-1-일), -NHC(O)CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH (CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(피롤리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2(피롤리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2(피페리딘-2-일), -C(O)NH(1-메틸아제티딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2(피페리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-메틸피페리딘-3-일), -C(O)NH(피페리딘-3-일), -C(O)NHCH2(1-메틸피페리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(0)NH(1-에틸피페리딘-3-일) , -C(O)NH2, -C(0)(3-아미노피롤리딘-1-일), -C(O)(3-메틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)OH, -C(O)NHCH2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH2(1-에틸피롤리딘-2-일), -C(O)(4-아미노-3-옥소-피라졸리딘-1-일), -C(O)NHCH3, -C(0)(3 -아미노시클로부트-1-일), -C(O)NHCH2(피리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-옥소-피라졸리딘-4-일), -NHCH2CH2(이미다졸-4-일), -C(0)(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)NHCH2(피리딘-4-일), -C(O)N(CH3)(1-메틸피롤리딘-3-일), -C(O)(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)NH(피롤-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2(피롤리딘-1-일), -C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O) (3-아미노피페리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(모르폴린-4-일), -C(O)NHN(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(이미다졸-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-옥소-피롤리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2(피리딘-4-일), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(피페리딘-1-일), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(피페리딘-1-일), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)(2-디메틸아미노메틸피페리딘-1-일), -C(O)NH(CH2)30(CH2)3CH3, -C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(피페리딘-1-일), -C(O)(4-메틸피페라진-1-일), -C(O)(2-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일), 시아노, -NHCH3, -CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -S(O)2CH3, -OCF3, 또는 -NHC(O)CH2(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)이다.
더욱 구체적인 구체예 (L)에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은, R3a가 히드록시아미노, -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a, -NR9C(O)R9a, -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b, -NR11C(O)NR11aR11b, -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a), -NR13C(O)OR13a, -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a, -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a, 또는 -N(R20)C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a이며; 여기서 R3a에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; 나머지 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 구체적으로, R3a는 -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(아제티딘-1-일), -NHC(O)(피롤리딘-2-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(아제티딘-4-일), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, 또는 -NHC(O)(피페리딘-3-일)이다.
더욱 구체적인 구체예 (M)에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물은 R3a가 -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b)이고; R7이 수소 또는 알킬이고 R7a 및 R7b가 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 더욱 구체적으로, R3a는 -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)이다.
구체예 (N)은, 각각의 R3이 독립적으로 할로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알콕시; 히드록시아미노; 카르복시; 알킬설포닐, 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-C1-C6-알킬렌-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a; 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a; -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a; 또는 -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a이고; 여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
구체적으로, 각각의 R3은 독립적으로 메틸, 브로모, 클로로, 플루오로, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(아제티딘-1-일), -NHC(O)(피롤리딘-2-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(아제티딘-4-일), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, -NHC(O)(피페리딘-3-일), -NHC(0)CH2(4-메틸-1,4-디아제판-1-일), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), -NHC(O)(1-아미노시클로프로프-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2시클로프로필), -NHC(O)CH2(3-(디메틸아미노)-아제티딘-1-일), -NHC(O)(피페리딘-2-일), -NHC(O)(모르폴린-4-일), -NHC(O)CH2(피롤리딘-1-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(이미다졸-5-일), -NHC(O)(1-아미노시클로펜트-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)(N-(이미다졸-4-일메틸)-아제티딘-3-일), -NHC(O)(N-에틸-아제티딘-3-일), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)(N-메틸-피롤리딘-3-일), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2), -NHC(O)CH2(3-히드록시-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(1-아미노-시클로부트-1-일), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2(3-피페리딘-1-일아제티딘-1일), -NHC(O)NH2, -NHC(O)(1-히드록시시클로프로필), -NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(피리다진-4-일), -NHC(O)(N-메틸-피페리딘-4-일), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3-디메틸아미노-피롤리딘-1일), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1-시클로프로필메틸-아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(이미다졸-2-일), -NHC(O)(이미다졸-4-일), -NHC(O)(1,2-옥사졸-5-일), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, -NHC(O)CH2CH2(피페리딘-1-일), -NHC(O)(3-옥소-시클로펜트-1-일), -NHC(O)(2-히드록시-피리딘-6-일), -NHC(O)CH2NH(3-플루오로-4-히드록시페닐), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1-(푸란-2-일메틸)-아제티딘-3-일), -NHC(O)(피리미딘-5-일), -NHC(O)(피롤-2-일), -NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일), -NHC(O)CH2NHCH2(3-히드록시페닐), -NHC(O)(N-메틸-피롤-2-일), -NHC(O)(2-아미노-테트라히드로피란-2-일), -NHC(O)CH2(4-메틸아미노-피페리딘-1-일), -NHC(O)(피페리딘-1-일), -NHC(O)(N-메틸-피롤리딘-2일), -NHC(O)(티엔-3일), -NHC(O)(N-(시클로프로필카르보닐)아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2(4-메틸피페라진-1-일), -NHC(O)(N-벤질아제티딘-3-일), -NHC(O)(2-클로로-피리딘-3-일), -NHC(O)CH2(피리딘-4-일), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), -NHC(O)CH2NH(벤질), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-아제티딘-3-일], -NHC(O)(피리딘-3-일), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]피페리딘-4-일), -NHC(O)CH2(2-메틸-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(푸란-3-일), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2-클로로-피리딘-5-일), -NHC(O)(2-클로로페닐), -NHC(O)CH2(피리딘-2-일), -NHC(O)CH2(3-디메틸아미노-아제티딘-1-일), -NHC(0)CH2(피리딘-3-일), -NHC(O)CH2(2-클로로페닐), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH20H, -NHC(O)CH2(2-벤질-피롤리딘-1-일), -NHC(O)(푸란-2-일, -NHC(O)(2-클로로-피리딘-4-일), -NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-클로로페닐), -NHC(0)(4-메틸-페닐), -NHCOCH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일), -NHC(O)CH2NHOCH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)(피리딘-4-일), -NHC(O)CH2[4-(3,4-디클로로페닐)-피페라진-1-일], -NHC(O)CH2CH2(피리딘-3-일), -NHC(0)(테트라히드로푸란-3-일), -NHC(O)CH2NHCH2(2-메틸페닐), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-플루오로페닐), -NHC(O)CH2C(CH3)2페닐, -NHC(O)(2-메틸-시클로프로프-1-일), -NHC(O)(2-메틸-4-메톡시페닐), -NHC(O)(2-메틸피리딘-3-일), -NHC(O)(4-메톡시페닐), -NH C(O)CH2(4-에틸피페라진-1-일), -NHC(O)(티엔-2-일), -NHC(O)(3-플루오로-2-메틸페닐), -NHC(O)(2-브로모-티엔-3-일), -NHC(O)(4-플루오로페닐), -NHC(0)CH2(3-메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, -NHC(O)CH2NH(2-플루오로페닐), -NHC(O)(3-디메틸아미노페닐), -NHC(O)CH2(4-메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2NH(2-n-프로필페닐), -NHC(O)페닐, -NHC(O)(피라진2-일), -NHC(O)(3-플루오로-4-메톡시페닐), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH20(4-플루오로페닐), -NHC(O)(1-메틸카르보닐-아제티딘-3-일), -NHC(O)CH2NH(4-메틸페닐), -NHC(O)CH2NH(페닐), -NHC(O)CH2(4-알릴-피페라진-1-일), -NHC(O)(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3-메틸-푸란-2-일), -NHC(0)C(CH3)3, -NHC(0)CH2NHO벤질, -NHC(O)CH2NH(3-클로로페닐), -NHC(O)시클로부틸, -NHC(O)CH2(3-메톡시페닐), -NHC(O)(1-메틸시클로프로프-1-일), -NHC(O)(3-플루오로페닐), -NHC(O)(4-디메틸아미노페닐), -NHC(O)(3,4-디클로로페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(2-메틸티오페닐), -NHC(0) CH2(2-플루오로페닐), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(티아졸-4-일), -NHC(O)CH2N(CH3)벤질, -NHC(O)CH2NHCH2(티엔-2-일), -NHC(O)CH2NHCH2(피리딘-2-일), -NHC(O)(3-메톡시페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(3-클로로-4-메틸페닐), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-클로로페닐), -NHC(O)(3-플루오로-4-메틸페닐), -NHC(O)CH2O(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2(시클로헥실), -NHC(0)(2-페닐-시클로프로프-1-일), -NHC(O)(3-클로로페닐), -NHC(O)CH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2CH2(3-메톡시페닐), -NHC(O)CH2NH(2-플루오로-4-메틸-페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(3-플루오로-페닐), -NHC(O)CH2(4-메톡시-페닐), -NHC(O)벤질, -NHC(O)(2,4-디클로로페닐), -NHC(O)(3-옥소-시클로헥스-1-일), -NHC(O)CH2NH(3-플루오로페닐), -NHC(O)CH2(3-클로로페닐), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)페닐, -NHC(O)CH2NHCH2(2,4-디메틸페닐), -NHC(O)CH2(2-메틸-피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2NH(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, -NHC (O)CH2NH(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-옥소-피페리딘-1-일), -NHC(O)(2-플루오로페닐), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)페닐, -NHC(O)(2-플루오로-6-메톡시페닐), -NHC(O)CH2NH(2-이소프로필페닐), -NHC(O)CH2CH2(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2CH2 CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2-페닐-모르폴린-4-일), -NHC(0)CH2CH2(4-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(알릴)시클로펜틸, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)시클로프로필, -NHC(O)CH2NH(3-3차-부틸페닐), -NHC(O)CH2N(n-프로필)(시클로프로필메틸), -NHC(O)CH2(2-옥소-시클로펜틸), -NHC(O)CH2NH(4-클로로페닐), -NHC(O)CH2(4-피페리딘-1-일피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2(4-시클로펜틸피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(2-메틸페닐), -NHC(O)CH2NHCH2(3-플루오로-6-메틸페닐), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)CH2NH(2-클로로페닐), -NHC(O)(3-플루오로-6-메틸페닐), -NHC(O)(4-플루오로-3-메틸페닐), -NHC(O)(2,3-디클로로페닐), -NHC(O)CH2O페닐, -NHC(O)CH2NH(2,3-디메틸페닐), -NHC(O)(2-플루오로-5-메틸페닐), -NHC(O)CH2NHOCH2(4-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-이소프로필피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(4-플루오로페닐), -NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)(2-메톡시-4-메틸페닐), -NHC(O)CH2(4-n-프로필피페리딘-1-일), -NHC(O)CH2O(3-메틸페닐), -NHC(O)(테트라히드로푸란-2-일), -NHC(O)CH2(3-히드록시메틸피페리딘-1-일), -NHC(O)(1-3차-부톡시카르보닐피페리딘-2-일), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2(피리딘-3-일), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)페닐, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2(시클로펜틸), -NHC(O)(2,5-디클로로페닐), -NHC(O)CH2(4-메틸카르보닐피페라진-1일), -NHC(O)(5-플루오로-2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)시클로헥실, -NHC(O)(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일), -NHC(O)(3-메틸피리딘-3-일), -NHC(O)(2-메톡시피리딘-3-일), -NHC(O)(3,5-디클로로페닐), -NHC(O)CH2(티아졸리딘3-일), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-피페라진-1-일), -NHC(O)CH2(2-피리딘-4-일피페리딘-1-일), -NHC(O)(2-메톡시페닐), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-호모피페라진-1-일), -NHC(O)(1-페닐시클로프로프-1-일), -NHC(O)CH2(2,6-디메틸모르폴린-4-일), -NHC(O)CH2(2-페닐피롤리딘-1-일), -NHC(O)CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(피롤리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2(피롤리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2(피페리딘-2-일), -C(O)NH(1-메틸아제티딘-3-일), '-C(O)NHCH2CH2(피페리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-메틸피페리딘-3-일),-C(O)NH(피페리딘-3-일), -C(O)NHCH2(1-메틸피페리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-에틸피페리딘-3-일), -C(O)NH2, -C(0)(3-아미노피롤리딘-1-일), -C(O)(3-메틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)OH, -C(O)NHCH2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH2(1-에틸피롤리딘-2-일), -C(O)(4-아미노-3-옥소-피라졸리딘-1-일), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-아미노시클로부트-1-일), -C(O)NHCH2(피리딘-3-일), -C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-옥소-피라졸리딘-4-일), -NHCH2CH2(이미다졸-4-일), -C(O)(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)NHCH2(피리딘-4-일), -C(O)N(CH3)(1-메틸-피롤리딘-3-일), -C(0)(3-디에틸아미노피롤리딘-1-일), -C(O)NH(피롤-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2(피롤리딘-1-일), -C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3-아미노피페리딘-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(모르폴린-4-일), -C(O)NHN(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(이미다졸-1-일), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-옥소-피롤리딘-1-일), -C (O)NHCH2CH2(피리딘-4-일), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(피페리딘-1-일), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(피페리딘-1-일), -C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(모르폴린-4-일), -C(O)(2-디메틸아미노메틸피페리딘-1-일), -C(O)NH(CH2)30(CH2)3CH3, -C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(피페리딘-1-일), -C(O)(4-메틸피페라진-1-일), -C(0)(2-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-일), 시아노, -NHCH3, -CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(0)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(0)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N,N-디메틸아미노메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHC[=N(CH3)2][N(CH3)2], -OCHF2, -CF3, -S(0)2CH3, -OCF3, -NHC(0)CH2(4-디메틸아미노피페리딘-1-일), 또는 메톡시이다.
더욱 구체적인 구체예 (P)에서, 화학식 I의 화합물은, 각각의 R3가 독립적으로 할로, 알킬, 히드록시아미노, -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b), -C(O)NR8R8a , -NR9C(O)R9a, -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b-NR11C(0)NR11aR11b, -N(R22)C(0)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)N(R22c)(R22a), -NR13C(O)OR13a, -N(R18)C(0)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(0)R18a, -NR24C(0)-C1-C6-알킬렌-OR24a, 또는 -N(R20)C(O)-C1-C6-알킬렌-)C(O)R20a이며; 여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 구체적으로, 각각의 R3은 독립적으로 메틸, 클로로, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(아제티딘-1-일), -NHC(O)(피롤리딘-2-일), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(아제티딘-4-일), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, 또는 -NHC(O)(피페리딘-3-일)이다.
더욱 구체적인 구체예 (Q)에서, 화학식 I의 화합물은, R3이 알킬 또는 -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b)이고; R7이 수소 또는 알킬이며 R7a 및 R7b가 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이며; 나머지 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 더욱 구체적으로, 각각의 R3은 독립적으로 메틸, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)이다.
다른 구체적인 구체예 (R)에서, 화학식 I의 화합물은, B가 페닐이고, R3이 존재하지 않거나, R3이 할로, 알킬, 또는 알콕시이며; R3a가 -C(O)NR8R8a, -NR9C(O)R9a, -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b), 또는 -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b이며, 여기서 R3a에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다.
구체예 R의 더욱 구체적인 구체예 (R1)에서, 화합물은, R50, R52, 및 R53이 수소이고 R54가 할로 또는 알콕시이며; R50, R52, 및 R54가 수소이고 R53이 알콕시이거나; R50 및 R52 가 수소이고 R53 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 6원 헤테로아릴을 형성하고; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 구체적으로, R50, R52, 및 R53 은 수소이고 R54는 할로 또는 알콕시이거나; R50, R52, 및 R54는 수소이고 R53은 알콕시이다.
구체예 R의 더욱 구체적인 구체예 (R2)에서, 화합물은 R51이 메틸인 것들이다.
더욱 구체적인 구체예 (S)에서, 화학식 Ia:
Figure 112008025013395-pct00019
의 화합물은, R3이 존재하지 않거나 R3이 알킬이고 R3a가 -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R76), -C(O)NR8R8a, -NR9C(O)R9a, 또는 -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b이며; 여기서 R3a에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 구체적으로, R3은 존재하지 않거나 메틸이다. 더욱 구체적으로, R3은 존재하지 않는다.
구체예 S의 더욱 구체적인 구체예 (S1)은, 화합물이 R7이 수소 또는 알킬이며 R7a, 및 R7b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이며; R8이 수소 또는 알킬이고 R8a가 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; R9가 수소 또는 알킬이며 R9a가 수소, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이며; R10, R10a 및 R10b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬인 것들이다.
구체예 S의 더욱 구체적인 구체예 (S2)에서, 화합물은 R50, R52, 및 R53이 수소이고 R54가 할로 또는 알콕시이거나; R50, R52, 및 R54가 수소이고 R53이 알콕시이거나; R50 및 R52가 수소이고 R53 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 6원 헤테로아릴을 형성하는 것들이다. 구체적으로, R50, R52, 및 R53은 수소이고 R54는 할로 또는 알콕시이거나; R50, R52, 및 R54는 수소이고 R53은 알콕시이다.
구체예 S의 더욱 구체적인 구체예 (S3)에서, 화합물은 R51이 메틸인 것이다.
더욱 구체적인 구체예 (T)에서, 화학식 I의 화합물은, B가 헤테로아릴이고, 하나의 R3이 할로, 알킬, 또는 알콕시이며, 제 2의 R3이 -C(O)NR8R8a, -NR9C(O)R9a, -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b), 또는 -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b이며 여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며; 다른 모든 기는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다.
구체예 T의 다른 구체적인 구체예 (T1)에서, 화합물은 R7이 수소 또는 알킬이고 R7a, 및 R7b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이며; R8가 수소 또는 알킬이며 R8a가 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이며; R9가 수소 또는 알킬이고 R9a가 수소, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이며; R10, R10a, 및 R10b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬인 것들이다.
다른 구체적인 구체예 U에서, 화학식 I의 화합물은, B가
Figure 112008025013395-pct00020
이며; 각각의 R3 (R3가 존재하는 경우)이 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 디알킬아미노알킬옥시, 알킬아미노, 디알킬아미노, -C(O)NR8R8a, -NR9C(O)R9a, -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b), 또는 -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b이고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다.
구체예 U의 더욱 구체적인 구체예 (UI)에서, 화학식 I의 화합물은 R50 , R52, 및 R53이 수소이고 R54가 할로 또는 알콕시이며; R50, R52, 및 R54가 수소이고 R53이 알콕시이거나; R50 및 R52가 수소이고 RS3 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 6원 헤테로아릴을 형성하고; 다른 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 것들이다. 구체적으로, R50, R52, 및 R53은 수소이고 R54는 할로 또는 알콕시이거나; R50, R52, 및 R54는 수소이며 R53은 알콕시이다.
구체예 U1의 더욱 구체적인 구체예 (U2)에서, 화학식 I의 화합물은 R51이 메틸인 것이다.
구체예 U1의 다른 구체적인 구체예 (U3)에서, 화학식 I의 화합물은 R7이 수소 또는 알킬이고, R7a, 및 R7b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬이며; R8이 수소 또는 알킬이고 R8a가 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이며; R9가 수소 또는 알킬이고 R9a가 수소, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이며; R10, R10a, 및 R10b가 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬인 것들이다.
발명의 다른 구체예 (V)에서, 화학식 I의 화합물은, W1, W2, W3, 및 W4가 -C(H)=이거나; W2 및 W3이 -C(H)=이고 W1 및 W4 중 하나가 -N=이고 나머지 하나가 -C(H)=이고;
R50 은 수소이고;
R51은 수소 또는 알킬이고;
R52는 수소이고;
R53은 수소, 알콕시, 니트로, 아미노, 또는 -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b이며; R54는 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이거나; R53 및 R54는 이들이 결합되는 탄소와 함께 6원 헤테로아릴을 형성하며;
B는 R3a로 치환되고 하나의 R3으로 추가로 치환되거나 치환되지 않거나;
B은 1개 또는 2개의 R3으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;
R3a는 시아노; 히드록시아미노; 카르복시; 알킬설포닐, 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-C1-C6-알킬렌-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a; 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a; -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a; 또는 -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a이며; 여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
각각의 R3 (R3이 존재하는 경우)은 독립적으로 할로; 시아노; 알킬; 알케닐; 알콕시; 히드록시아미노; 카르복시; 알킬설포닐, 아미노알킬옥시; 알킬아미노알킬옥시; 디알킬아미노알킬옥시; -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b); -C(O)NR8R8a; -NR9C(O)R9a; -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b; -NR11C(O)NR11aR11b; -C(O)R12; -NR13C(O)OR13a; -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b); -S(O)2N(R15)-C1-C6-알킬렌-N(R15a)R15b; -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a; 1개 또는 2개의 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; -N(R17)-C(=N(R17b)(R17a))(NR17cR17d); -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a; -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a; -N(R22)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a); -C0-C6-알킬렌-N(R23)-C1-C6-알킬렌-N(R23b)R23a; 또는 -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a이며; 여기서 R3에서의 각각의 알킬렌은 할로, 히드록시, 및 아미노로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않으며;
단 R50 및 R52가 수소이고, R51이 수소 또는 메틸이며, R53이 수소 또는 메톡시이고 R54가 수소 또는 메톡시인 경우, B는 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 티엔-2-일, 또는 하나의 R3으로 치환된 티엔-2-일은 아니고 여기서 R3은 할로인 것들이다.
본 발명의 다른 구체예 (W)는, R50, R53, 및 R54가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 히드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 할로알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -N(R55)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R55a)R55b, 알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시아노, 알킬티오, -S(O)2NR55R55a, 또는 알킬카르보닐아미노이며, 여기서 R55 및 R55b가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 알케닐이고 R55a가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시, 또는 알콕시이거나; R53 및 R54이 이들이 결합되는 탄소와 함께 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬을 형성하는 것들이다..
본 발명의 다른 구체예 (X)는, R53 및 R54가 이들이 결합되는 탄소와 함께 5원 또는 6원의 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원의 헤테로시클로알킬을 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체적인 구체예는, 화학식 I, 화학식 Ia, 또는 상기 구체예 A 내지 X에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물이다.
본 발명의 다른 구체적인 구체예는, 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 또는 구체예 A 내지 X에 따른 화합물과, PI3K의 억제가 요망되는 세포를 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 PI3K를 억제하는 방법이다. 구체적으로, 화합물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다.
본 발명의 다른 구체적인 구체예는, 치료학적 유효량의 화학식 I, Ia 또는 II의 화합물 또는 구체예 A 내지 X에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, P13K에 의해 매개된 질환, 장애 또는 증후군을 치료하는 방법이다. 구체적으로, 화합물은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이다. 더욱 구체적으로, 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
더욱 구체적으로, 질환은 암이다. 더욱 더 구체적으로, 암은 유방암, 결장암, 직장암, 자궁내막암, 위 암종, 아교모세포종, 간세포 암종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 전립샘 암종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 또는 갑상선 암종이다. 더욱 더 구체적으로, 암은 난소암, 자궁경부암, 유방암, 결장암, 직장암 또는 아교모세포종이다.
본 발명의 다른 양태는, 예를 들어 PI3K에 결합하는 후보물질제를 스크리닝하는 방법에서 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다. 이 방법에서, 단백질이 지지체에 결합하며, 본 발명의 화합물은 검정에 첨가된다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 지지체에 결합하고 단백질이 첨가된다. 추구될 수 있는 신규한 결합제 중의 후보물질제의 부류에는 특정 항체, 화학적 라이브러리의 스크린에서 확인된 비-천연 결합제, 펩타이드 유사체 등이 포함된다. 인간 세포에 대해 낮은 독성을 갖는 후보물질제에 대한 스크리닝 검정이 특히 주목된다. 표지된 시험관내 단백질-단백질 결합 검정, 전기영동 이동성 시프트 검정, 단백질 결합에 대한 면역검정, 기능적 검정 (포스포릴화 검정 등) 등을 포함하는 다양한 검정이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, PI3K로의 후보물질제의 결합 측정은 다양한 방법으로 실시될 수 있다. 일 예에서, 후보물질제 (본 발명의 화합물)가, 예를 들어 형광 또는 방사선활성 부분을 사용하여 표지되고 결합이 직접 측정된다. 예를 들어, 이것은 PI3K 단백질의 전부 또는 일부가 고체 지지체에 부착되고, 표지된 제제 (예를 들어, 하나 이상의 원자가 검출가능한 동위원소로 대체된 본 발명의 화합물)를 첨가하고, 과량의 시약을 세척해 내고, 표지의 양이 고체 지지체 상에 존재하는 양인지를 측정함에 의해 수행될 수 있다. 다양한 블로킹 및 세척 단계가 당업자에게 공지된 바대로 이용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표지된"은 검출가능한 신호를 제공하는 화합물, 예를 들어 방사선동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자성 입자와 같은 입자, 화학발광성 태그, 또는 특이적인 결합 분자 등을 사용한 직접 및 간접 둘 모두의 표지를 포함하는 것으로 의도된다. 특이적인 결합 분자에는 페어스 (pairs), 예컨대 비오틴 및 스트렙타비딘, 디곡신 및 안티디곡신 등이 포함된다. 특이적인 결합 성분에 대해서는, 상보적인 성분은 일반적으로 상기 약술된 공지된 과정에 따라, 검출을 제공하는 분자로 표지될 것이다. 라벨은 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다.
일부 구체예에서, 성분 중 단 하나가 표지된다. 예를 들어, PI3K 단백질은 티로신 위치에서 125I 또는 플루오로포어를 사용하여 표지될 수 있다. 다르게는, 하나 초과의 성분이 다양한 표지를 사용하여; 예를 들어 단백질에 대해서는 125I 그리고 후보물질제에 대해서는 플루오로포어를 사용하여 표지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 추가적인 약물 후보물질에 대한 스크리닝을 위한 경쟁물질로서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "후보물질 생활성제" 또는 "약물 후보물질" 또는 문법적 등가물은 생활성을 위해 시험될 임의 분자, 예를 들어 단백질, 올리고펩타이드, 소 유기 분자, 폴리사카라이드, 폴리누클레오타이드 등을 설명한다. 이들은 세포 증식 표현형, 또는 핵산 서열 및 단백질 서열 모두를 포함하는 세포 증식 서열의 발현을 직접 또는 간접적으로 변경시킬 수 있다. 다른 경우에, 세포 증식 단백질 결합 및/또는 활성의 변경이 스크리닝된다. 단백질 결합 또는 활성이 스크리닝되는 경우에, 몇몇 구체예에서는 그러한 특정 단백질에 결합하는 것으로 이미 공지된 분자들은 배제한다. 본원에 기술된 예시적인 검정의 구체예는 본원에서 "외인성" 제제로서 명명되는, 내인성 천연 상태에서 표적 단백질에 결합하지 않는 후보물질제를 포함한다. 일 구체예에서, 외인성 제제는 PI3K에 대한 항체를 추가로 배제한다.
후보물질 제제는 다수의 화학적 부류를 포함할 수 있으나, 전형적으로 이들은 약 100 달톤 초과 내지 약 2,500 달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 분자이다. 후보물질제는 단백질과의 구조적 상호작용, 구체적으로는 수소 결합 및 친지질성 결합을 위해 필수적인 작용기를 포함하며, 전형적으로는 하나 이상의 아민, 카르보닐, 히드록시, 에테르 또는 카르복시기, 예를 들어 작용성 화학 기의 둘 이상을 포함한다. 후보물질제는 종종 고리형 탄소, 또는 상기 작용기 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클로알킬 구조 및/또는 방향족 또는 헤테로방향족 구조를 포함한다. 후보물질제는 또한 펩타이드, 사카라이드, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 유도체, 구조적 유사체 또는 이의 조합체를 포함하는 생분자 중에서 확인된다.
후보물질제는 합성 또는 천연 화합물의 라이브러리를 포함하는 다양한 공급원으로부터 입수된다. 예를 들어, 무작위화된 올리고누클레오타이드의 발현을 포함하여, 다양한 유기 화합물 및 생분자의 무작위적이고 지시된 합성을 위해 다양한 수단이 이용될 수 있다. 다르게는, 박테리아, 진균, 식물 및 동물 추출물 형태의 천연 화합물 라이브러리가 이용가능하거나 용이하게 생성된다. 또한, 천연 또는 합성에 의해 생성된 라이브러리 및 화합물은 통상적인 화학적, 물리적 및 생화학적 수단을 통해 용이하게 개질된다. 공지된 약리학적 제제에, 구조적 유사체를 생성시키기 위해 아실화, 알킬화, 에스테르화, 아미드화와 같은 직시되거나 무작위적인 화학적 개질이 수행될 수 있다.
일 구체예에서, 후보물질제의 결합은 경쟁 결합 검정의 사용을 통해 측정된다. 이 예에서, 경쟁물질은 IGF1R에 결합하는 것으로 공지된 결합 부분, 예컨대 항체, 펩타이드, 결합 파트너, 리간드 등이다. 특정 환경 하에서, 후보물질제와 결합 부분 사이에서 경쟁 결합이 존재할 수 있는데, 이 경우 결합 부분이 후보물질제를 치환한다.
몇몇 구체예에서, 후보물질제가 표지된다. 후보물질제, 경쟁물질 또는 이둘 모두가 먼저, 존재하는 경우 결합을 허용하기에 충분한 시간 동안 PI3K 단백질에 첨가된다. 최적 활성을 촉진시키는 임의 온도, 전형적으로 4 내지 40℃에서 인큐베이션이 실시될 수 있다.
인큐베이션 기간은 최적 활성을 위해 선택되나, 이는 또한 신속하고 높은 처리량의 스크리닝을 촉진시키도록 최적화될 수 있다. 전형적으로 0.1 내지 1시간이 충분할 것이다. 과량의 시약이 일반적으로 제거되거나 세척에 의해 제거된다. 이후, 제 2 성분이 첨가되고, 결합을 확인하기 위해 표지된 성분의 존재 또는 부재가 후속된다.
일 예에서, 경쟁물질이 먼저 첨가된 후에 후보물질제가 첨가된다. 경쟁물질의 치환은, 후보물질이 PI3K에 결합하여, 이에 따라 PI3K에 결합하여 이의 활성을 잠재적으로 조절할 수 있음을 의미한다. 이 구체예에서, 어느 하나의 성분이 표지될 수 있다. 따라서, 예를 들어 경쟁물질이 표지되는 경우, 세척 용액 중의 라벨의 존재는 제제에 의한 치환을 의미한다. 다르게는, 후보물질제가 표지되는 경우, 지지체 상의 라벨의 존재는 치환을 나타낸다.
다른 구체예에서, 인큐베이션 및 세척과 동시에 후보물질제가 먼저 첨가된 다음 경쟁물질이 첨가된다. 경쟁물질에 의한 결합의 부재는, 후보물질제가 높은 친화도로 PI3K에 결합됨을 나타낼 수 있다. 따라서, 후보물질제가 표지되는 경우, 경쟁물질 결합의 부족과 함께 결합된 지지체 상의 표지의 존재는, 후보물질제가 PI3K에 결합될 수 있음을 나타낼 수 있다.
PI3K의 결합 부위를 확인하는 것은 중요할 수 있다. 이것은 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 일 구체예에서, PI3K가 후보물질제로 결합하는 것으로 확인되기만 하면, PI3K는 분절화되거나 개질되고, 결합에 필수적인 성분을 확인하기 위해 검정이 반복된다.
상기한 바와 같이 후보물질제를 PI3K와 조합시키는 단계 및 PI3K의 생물학적 활성에서의 변경을 측정하는 단계를 포함하여, PI3K의 활성을 조절할 수 있는 후보물질제를 스크리닝함으로써 조절이 시험된다. 따라서, 이 구체예에서, 후보물질제는 결합해야 하고 (이것이 반드시 필수적이지 않을 수 있더라도) 본원에서 정의된 바와 같이 이의 생물학적 또는 생화학적 활성을 변경시켜야 한다. 상기 방법에는 세포 생존력, 형태 등에서의 변화에 대해 시험관내에서 스크리닝하는 방법 및 생체내에서 세포를 스크리닝하는 방법 모두가 포함된다.
다르게는, 천연 PI3K에 결합하나 개질된 PI3K에는 결합할 수 없는 약물 후보물질을 확인하는데 다양한 스크리닝이 사용된다.
포지티브 대조 및 네거티브 대조가 검정에 사용될 수 있다. 예를 들어, 모든 대조 및 시험 샘플들은 통계학적으로 유의한 결과를 얻기 위해 적어도 3회 실시된다. 샘플의 인큐베이션은, 제제를 단백질로 결합시키기에 충분한 시간 동안 이루어진다. 인큐베이션 후에, 샘플들이 비특이적으로 결합된 물질을 함유하지 않도록 세척되고, 결합된, 일반적으로는 표지된 제제의 양이 측정된다. 예를 들어, 방사선 표지가 사용되는 경우, 샘플들을 섬광계수기에서 계수하여 결합된 화합물의 양을 측정할 수 있다.
다양한 다른 시약이 스크리닝 검정에 포함될 수 있다. 여기에는 최적의 단백질-단백질 결합을 촉전시키고 및/또는 비특이적 또는 백그라운드 상호작용을 감소시키는데 사용될 수 있는 시약 유사 염, 천연 단백질, 예를 들어 알부민, 세제 등이 포함된다. 다르게는 검정의 효율을 개선시키는 시약, 예컨대 프로테아제 억제제, 누클레아제 억제제, 항-미생물제 등이 사용될 수 있다. 성분의 혼합물이 요구되는 결합을 제공하는 임의 순서로 첨가될 수 있다.
당업자는 특정의 결정화된 단백질-리간드 착물, 특히 PI3K-리간드 착물, 및 이들의 상응하는 x선 구조 좌표가 본원에서 기술된 키나아제의 생물학적 활성을 이해하는데 유용한 새로운 구조 정보를 밝히는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 상기 언급된 단백질의 중요한 구조적 특징, 특히 리간드 결합 부위의 형태가 키나아제의 선택적 조절제를 설계하거나 확인하는 방법에서 그리고 유사한 특징을 갖는 다른 단백질의 구조를 밝히는데 유용하다. 리간드 성분으로서 본 발명의 화합물을 갖는 그러한 단백질-리간드 착물이 본 발명의 일 양태를 구성한다.
본 발명의 다른 양태는 적합한 x선 우량 결정 (quality crystal)에 관한 것이며, 당업자는 이들이 키나아제에 결합하여 이의 활성을 조절할 수 있는 후보물질제를 확인하는 방법의 일부로서 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 그러한 방법은 하기 특징들에 의해 특성화될 수 있다: a) 적절한 컴퓨터 프로그램 내로 형태적으로 키나아제의 리간드 결합 영역을 정의하는 정보 (예를 들어, 상기 기술된 바와 같은 적합한 x선 우량 결정으로부터 얻어진 x선 구조 좌표에 의해 정의된)를 도입시키는데, 상기 컴퓨터 프로그램에 의해 리간드 결합 영역의 3차원 구조의 모델이 생성되며; b) 후보물질제의 3차원 구조의 모델을 컴퓨터 프로그램 내로 도입시키고, c) 후보물질제의 모델을 리간드 결합 영역의 모델과 겹치고, d) 후보물질제 모델이 리간드 결합 영역 내로 공간적으로 들어맞는지를 평가한다. 상기한 a 내지 d의 특성은 반드시 상기 언급된 순서로만 수행되는 것은 아니다. 그러한 방법은 하기 과정을 추가로 수반할 수 있다: 3차원 구조의 모델을 사용하여 이론적인 약물 설계를 수행하고, 컴퓨터 모델링과 함께 효능있는 후보물질제를 선택하는 것.
또한, 당업자는 상기 방법이 하기 과정을 추가로 수반할 수 있음을 이해할 것이다: 그렇게 결정된 후보물질제를 사용하여 키나아제 조절에 대한 생물학적 활성 검정에서 리간드 결합 영역 내로 공간적으로 들어맞추고, 상기 후보물질제가 검정에서 키나아제 활성을 조절하는지를 측정하는 것. 상기 방법은 또한 상기 기술된 것과 같은 키나아제 조절에 의해 치료가능한 상태를 앓는 포유동물에게, 키나아제 활성을 조절하도록 측정된 후보물질제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물이, 시험제가 키나아제의 리간드 결합 영역을 포함하는 분자 또는 분자 착물과 결합하는 능력을 평가하는 방법에 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 상기 방법은 하기 특징들에 의해 특성화될 수 있다: a) 키나아제의 적합한 x선 우량 결정으로부터 얻어진 구조 좌표를 사용하여 키나아제 결합 포켓의 컴퓨터 모델을 형성시키고, b) 시험제와 결합 포켓의 컴퓨터 모델 사이의 핏팅 작업을 수행하도록 컴퓨터 알고리즘을 이용하며, c) 시험제와 결합 포켓의 컴퓨터 모델 사이의 연관성을 평가하기 위해 핏팅 작업의 결과를 분석하는 것.
대표 화합물
화학식 I 및/또는 II의 대표 화합물이 하기 표시되어 있다. 이들 예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물은 국제 순수 및 응용 화학 협회 (IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry), 국제 생화학 및 분자 생물학 협회 (International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB) 및 케미컬 앱스트랙트 서비스 (CAS: Chemical Abstracts Service)에 의해 동의된 명명 규칙의 체계적인 적용에 따라 명명된 것이다. 표 1에서의 화합물은 ACD/랩스 명명 소프트웨어 8.00 릴리스, 제품 버젼 8.08을 사용하여 명명되었으며, 단 화합물 374에 대해서는 켐드로우 (ChemDraw) 버전 9.0.1.을 사용하여 명명되었다.
Figure 112008025013395-pct00021
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Figure 112008025013395-pct00023
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Figure 112008025013395-pct00114
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Figure 112008025013395-pct00130
Figure 112008025013395-pct00131
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
699
Figure 112008025013395-pct00132
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-메틸-N-프로필벤즈아미드
700
Figure 112008025013395-pct00133
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-피페리딘-1-일벤즈아미드
701
Figure 112008025013395-pct00134
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-{1-메틸-2-(메톡시)에틸]벤즈아미드
702
Figure 112008025013395-pct00135
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-(1,1-디메틸-2-모르폴린-4-일에틸)벤즈아미드
703
Figure 112008025013395-pct00136
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-({2-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)벤젠설폰아미드
704
Figure 112008025013395-pct00137

 N-[3-(부틸옥시)프로필]-3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}벤즈아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
705
Figure 112008025013395-pct00138
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-[4-(디에틸아미노)-1-메틸부틸]벤즈아미드
706
Figure 112008025013395-pct00139
 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-(1,1-디메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)벤즈아미드
707
Figure 112008025013395-pct00140
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]벤젠설폰아미드
708
Figure 112008025013395-pct00141
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-{[2-(피페리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]벤젠설폰아미드
709
Figure 112008025013395-pct00142
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-설폰아미드
710
Figure 112008025013395-pct00143

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
711
Figure 112008025013395-pct00144
 3-아미노-N-(3-{[6-(메톡시)퀴놀린-8-일]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드
712
Figure 112008025013395-pct00145
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)티오펜-2-설폰아미드
713
Figure 112008025013395-pct00146
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드
714
Figure 112008025013395-pct00147
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(메틸아미노)벤젠설폰아미드
715
Figure 112008025013395-pct00148
 N-(2-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}피리도[2,3-b]피란-3-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
716
Figure 112008025013395-pct00149

 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(1-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}에틸)벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
717
Figure 112008025013395-pct00150
 3-아미노-N-(3-{[3-(메톡시)-5-니트로페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드
718
Figure 112008025013395-pct00151
 3-아세틸-N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드
719
Figure 112008025013395-pct00152
 3-아미노-N-(3-{[3-플루오로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드
720
Figure 112008025013395-pct00153
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-N'-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠-1,3-디설폰아미드
721
Figure 112008025013395-pct00154
 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]벤젠-1,3-디설폰아미드
722
Figure 112008025013395-pct00155

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-클로로피리딘-3-설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
723
Figure 112008025013395-pct00156
 N-(3-[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}벤젠설폰아미드
724
Figure 112008025013395-pct00157
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}피리딘-3-설폰아미드
725
Figure 112008025013395-pct00158
 3-아미노-N-(3-{[3-아미노-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드
726
Figure 112008025013395-pct00159
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(디메틸아미노)벤젠설폰아미드
727
Figure 112008025013395-pct00160
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}피리딘-3-설폰아미드
728
Figure 112008025013395-pct00161

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
729
Figure 112008025013395-pct00162
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-시아노벤젠설폰아미드
730
Figure 112008025013395-pct00163
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드
731
Figure 112008025013395-pct00164
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-플루오로-2-메틸벤젠설폰아미드
732
Figure 112008025013395-pct00165
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2-메틸벤젠설폰아미드
733
Figure 112008025013395-pct00166

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
734
Figure 112008025013395-pct00167
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3,5-디플루오로벤젠설폰아미드
735
Figure 112008025013395-pct00168
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2-클로로벤젠설폰아미드
736
Figure 112008025013395-pct00169
 N-(4-{[3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)아세트아미드
737
Figure 112008025013395-pct00170
 N-(3-{[6-(메톡시)퀴놀린-8-일]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
738
Figure 112008025013395-pct00171
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드
739
Figure 112008025013395-pct00172

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)나프탈렌-1-설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
740
Figure 112008025013395-pct00173
 N-{[(3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-4-메틸페닐)아미노](디메틸아미노)메틸리덴}-N-메틸메탄아미늄
741
Figure 112008025013395-pct00174
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-플루오로벤젠설폰아미드
742
Figure 112008025013395-pct00175
 N-(3-{[2-브로모-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
743
Figure 112008025013395-pct00176
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-[(디플루오로메틸)옥시]벤젠설폰아미드
744
Figure 112008025013395-pct00177
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
745
Figure 112008025013395-pct00178

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-클로로-4-플루오로벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
746
Figure 112008025013395-pct00179
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
747
Figure 112008025013395-pct00180
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드
748
Figure 112008025013395-pct00181
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2,5-디클로로티오펜-3-설폰아미드
749
Figure 112008025013395-pct00182
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3,5-디클로로벤젠설폰아미드
750
Figure 112008025013395-pct00183
 N-(3-{[2-메틸-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
751
Figure 112008025013395-pct00184

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-[(트리플루오로메틸)옥시]벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
752
Figure 112008025013395-pct00185
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-2-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]아세트아미드
753
Figure 112008025013395-pct00186
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-5-클로로-2-(메톡시)벤젠설폰아미드
754
Figure 112008025013395-pct00187
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
755
Figure 112008025013395-pct00188
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2,5-비스(메톡시)벤젠설폰아미드
756
Figure 112008025013395-pct00189
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3,5-디메틸이속사졸-4-설폰아미드
757
Figure 112008025013395-pct00190

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-5-브로모-2-(메톡시)벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
758
Figure 112008025013395-pct00191
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
759
Figure 112008025013395-pct00192
 N-(3-{[3-플루오로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
760
Figure 112008025013395-pct00193
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-플루오로-4-메틸벤젠설폰아미드
761
Figure 112008025013395-pct00194
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-클로로-4-메틸벤젠설폰아미드
762
Figure 112008025013395-pct00195
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드
763
Figure 112008025013395-pct00196

 N-(3-{[3-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
764
Figure 112008025013395-pct00197
 N-{3-[(2-클로로-5-히드록시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드
765
Figure 112008025013395-pct00198
 N-(3-{[(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}페닐)-4-메틸-3-(메톡시)벤즈아미드
766
Figure 112008025013395-pct00199
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-1-페닐메탄설폰아미드
767
Figure 112008025013395-pct00200
 N-(3-{[3-(메톡시)-5-니트로페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드
768
Figure 112008025013395-pct00201
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-1-(3-클로로페닐)메탄설폰아미드
769
Figure 112008025013395-pct00202

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4,5-디클로로티오펜-2-설폰아미드
표 1
화합물 번호 구조식 명칭
770
Figure 112008025013395-pct00203
 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드
771
Figure 112008025013395-pct00204

 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드
일반적인 투여
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 PI3K의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 또 다른 특정의 구체예에서, 투여는 특별히 경구 경로에 의할 수 있다. 순수한 형태 또는 적절한 약제 조성물로의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 어떠한 허용된 투여 방식 또는 유사한 이용을 제공하는 제제를 통해서 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 경구, 비내, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 수조내(intracisternally), 또는 직장내로, 고체, 반-고체, 동결건조된 분말, 또는 액체 용량형을 형태로, 예컨대, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등, 특히, 정확한 용량의 간단한 투여에 적합한 단위 용량형으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서 본 발명의 화합물을 포함할 것이며, 또한, 담체 및 보조제 등을 포함할 수 있다.
보조제는 보존제, 습윤화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 유화제 및 분산제를 포함한다. 미생물 작용의 억제는 다양한 항생 및 항균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 소르브산 등에 의해서 이루어질 수 있다. 등장화제, 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 요구될 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 지연된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.
필요에 따라, 본 발명의 바람직한 약제 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤화제 또는 유화제, pH 완충제, 및 항산화제 등, 예컨대, 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 부틸화된 히드록시톨루엔, 등을 함유할 수 있다.
제형의 선택은 다양한 인자, 예컨대, 약물 투여 방식(예, 경구 투여의 경우, 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 제형) 및 약물의 생체이용성에 좌우된다. 최근, 생체이용성을 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 증가시킬 수 있는 원리에 근거할 때 불량한 생체이용성을 나타내는 약물에 대한 약제학적 제형이 특별히 개발되었다. 예를 들어, 미국특허 제4,107,288호는 활성물질이 가교된 거대분자 매트릭스상에 지지되는 10 내지 1,000nm 크기 범위의 입자를 지니는 약제학적 제형을 기재하고 있다. 미국특허 제5,145,684호는 약물이 표면 개질제의 존재하에 나노입자(400nm의 평균 입자 크기)로 분쇄되고 액체 매질에 분산되어 현저하게 높은 생체이용성을 나타내는 약제학적 제형을 수득하는 약제학적 제형의 생산을 기재하고 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 무균의 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 글리세롤 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대, 에틸 올레이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅제, 예컨대, 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 있어서의 요구된 입자 크기를 유지시킴으로써 및 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
한 가지 특정의 투여 경로는 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 조절될 수 있는 통상의 일일 용량 섭생을 이용한 경구투여이다.
경구투여를 위한 고체 용량형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성의 통상의 부형제(또는 담체), 예컨대, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예컨대, 셀룰로오즈 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오즈, 및 아카시아검, (c) 습윤제, 예컨대, 글리세롤, (d) 붕해제, 예컨대, 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 복합 실리케이트 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대, 사차 암모늄 화합물, (g) 습윤화제, 예컨대, 세틸 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트 등, (h) 흡착제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예컨대, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 용량형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
상기된 바와 같은 고체 용량형은 코팅 및 쉘(shell), 예컨대, 장용피 및 본 기술분야에 공지된 그 밖의 것들과 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형은 진정제(pacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정의 부위에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우의 하나 이상의 상기 부형제와 함께, 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 용량형은 약제학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엑릭시르를 포함한다. 그러한 용량형은, 예를 들어, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 임의의 약제학적 보조제를 담체, 예컨대, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 및 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드; 오일, 특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수 검 오일, 올리브 오일, 카스터 오일 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등에 용해시키거나 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조된다.
현탁액은, 활성 화합물 외에, 현탁화제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌, 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정상 셀룰로오즈, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 예를 들어 일반적인 온도에서는 고체이지만 체온 및 그 전의 온도에서는 액체이어서, 적합한 체강에서 용융되어 그 체강에 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 용량형은 연고, 분말, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 생리학적으로 허용되는 담체 및, 요구될 수 있는 대로, 어떠한 보존제, 완충제, 또는 추진제와 무균 조건하에 혼합된다. 안과용 제형, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.
압축 가스가 사용되어 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 본 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소, 등이다.
일반적으로, 의도한 투여 방식에 따라서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 약 1중량% 내지 약 99중량%의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 99중량% 내지 1 중량%의 적합한 약제학적 부형제를 함유할 것이다. 한 가지 예로서, 조성물은 약 5중량% 내지 약 75중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 나머지 양의 적합한 약제학적 부형제와 함께 함유할 것이다.
그러한 용량형을 제조하는 실질적인 방법은 본 기술분야의 전문가에게는 공지되어 있거나 자명할 것이다[참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]. 투여되는 조성물은, 어떠한 경우이든, 본원의 교시에 따라서 질환상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 유효량으로 투여되며, 그러한 양은 사용된 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식사, 투여 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정의 질환-상태의 중증도, 및 치료 진행중인 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라서 변화될 것이다. 본 발명의 화합물은 일일 약 0.1 내지 약 1,000mg 범위의 용량 수준으로 환자에게 투여될 수 있다. 체중 약 70kg의 표준 사람 성인의 경우에, 일일 약 0.01 내지 약 100mg/체중 kg의 범위의 용량이 일예가 된다. 그러나, 사용되는 특정의 용량은 변할 수 있다. 예를 들어, 용량은 환자의 요구, 치료하고자 하는 상태의 중증도, 및 사용된 화합물을 약리학적 활성을 포함한 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 특정의 환자를 위한 최적의 용량에 대한 결정은 본 기술분야에 전문가에게는 공지되어 있다.
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제학적 제형이 이하 약제 조성물의 예에 기재되어 있다.
유용성
본 발명의 특정의 화합물은 생물학적 실시예 1에 기재된 검정을 이용함으로써 시험되었으며 PI3K 억제제인 것으로 측정되었다. 이와 같이 화학식(I)의 화합물은 PI3K 활성이 질환의 병인 및/또는 증상에 기여하는 질환, 특히 암을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, PI3K 활성이 병인 및/또는 증상에 기여하는 암에는 유방암, 직장결장암, 자궁내막암, 위암종, 아교모세포종, 간세포암종, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립샘암종, 및 갑상선암종 등이 포함된다.
PI3K 활성 및 화합물에 의한 이의 억제를 측정하는 적합한 시험관내 검정이 공지되어 있다. 전형적으로는, 이러한 검정은 PI3K-유도된 AP 소모를 측정할 것이다. PI3K 활성을 측정하는 시험관내 검정의 추가의 상세사항에 대해서는, 이하 생물학적 실시예의 실시예 1을 참조할 수 있다. 세포 활성은 이하 생물학적 실시예 2, 3, 및 4에 기재된 바와 같은 검정을 이용함으로써 측정될 수 있다. 암의 적합한 생체내 모델은 본 기술분야의 전문가에게 공지되어 있다. 생체내 검정의 추가의 상세사항에 대해서는 이하 생물학적 실시예 5 내지 10을 참조할 수 있다. 본 기술 분야에 개시된 것뿐만 아니라 본원에 개시된 실시예에 따르면, 본 기술분야의 전문가라면 본 발명의 화합물의 억제 활성을 측정할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 이하 기재된 합성 과정에 의해서 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질 및 시약은 시판 공급자, 예컨대, 알드리치 케미컬 컴파니(Aldrich Chemical Co. : Milwaukee, Wis.) 또는 바켐(Bachem : Torrance, Calif.)으로부터 얻을 수 있거나, 참고문헌, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 방법에 따라서 본 기술분야의 전문가에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예이며, 이들 방법에 대한 다양한 변화가 있을 수 있으며 이는 본원에 참조된 기술분야의 전문가에게 제안될 것이다. 출발물질과 반응의 중간체는, 요구되는 경우, 이로 한정되는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정화, 및 크로마토그래피 등을 포함한 통상의 기술을 이용함으로써 분리되고 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리적인 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상의 수단을 이용함으로써 특성결정될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 대기압에서 및 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 특히, 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도범위, 가장 바람직하게는 대체로 실온(또는 주위온도), 예를 들어, 약 20℃에서 수행된다. 달리 명시되지 않는한(수소화의 경우에서와 같이), 모든 반응은 질소 대기하에서 수행된다.
전구약물은 본 기술분야의 전문가에게 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로 주어진 화합물에서 적절한 작용기를 변화시킨다. 이들 변화된 작용기는 통상의 조작, 또는 생체내에서 본래의 작용기를 재생시킨다. 본 발명의 화합물의 아미드 및 에스테르가 통상의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 전구약물에 대한 전반적인 설명은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," VoI 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기 두 문헌을 참고로 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이의 구조 내에 비대칭 탄소원자 또는 사차화된 질소원자를 지닐 수 있다. 본원에 기재된 합성법을 통해서 제조될 수 있는 화학식(I)의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물, 및 기하이성질체가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 일부는 호변이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 또는 알데하이드가 존재하는 경우, 분자는 엔올 형태로 존재할 수 있으며; 아미드가 존재하는 경우, 분자는 이미드산으로 존재할 수 있고; 엔아민이 존재하는 경우, 분자는 이민으로 존재할 수 있다. 그러한 모든 호변이성질체가 본 발명의 범위내에 있다.
특히, 본원에서 B는 그 구조가 하기된 바와 같은 2-히드록시-피리디닐일 수 있다:
Figure 112008025013395-pct00205
2-히드록시-피리디닐 및 상기 구조 14 둘 모두는 피리딘-2(1H)-온 및 이의 하기 구조 15를 포함하고 이와 등가이다:
Figure 112008025013395-pct00206
어떠한 구조 또는 어떠한 용어가 사용되는지에 무관하게, 각각의 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 N-산화물 유도체 및 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물이 산화 가능한 질소원자를 함유하는 경우, 질소원자는 본 기술분야에 공지된 방법에 의해서 N-산화물로 전환될 수 있다. 화학식(I)의 화합물이 기, 예컨대, 히드록시, 카르복시, 티올, 또는 질소원자(들)을 함유하는 어떠한 기를 함유하는 경우, 이들 기는 적합한 "보호기" 또는 "보호성기"로 보호될 수 있다. 적합한 보호성기에 대한 포괄적인 목록은 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991]에 기재되어 있으며, 본원에서는 상기 문헌을 참고로 포함한다. 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
입체이성질체의 라세미 혼합물 또는 비-라세미 혼합물로부터 단일의 입체이성질체를 제조 및/또는 분리 및 단리하는 방법은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체가 키랄 합성 단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용함으로써 제조되거나 통상의 기술을 이용함으로써 분리될 수 있다. 거울상 이성질체(R- 및 S-이성질체)는 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 방법, 예를 들어, 결정화에 의해서 분리될 수 있는, 예를 들어, 부분입체이성질체 염 또는 착물의 형성; 예를 들어, 결정화에 의해서 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성, 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어, 효소 산화 또는 환원, 이에 이어진 변형된 및 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어, 키랄 지지체, 예컨대, 결합된 키랄 리간드가 있는 실리카상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 분리될 수 있다. 목적하는 거울상이성질체가 상기된 분리 과정중 하나에 의해서 또 다른 화학적 형태로 변환되는 경우, 목적하는 거울상 형태를 얻기 위한 추가의 단계가 요구될 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 대안적으로는, 특정의 거울상이성질체는 광학활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용함으로써 비대칭 합성법으로 합성되거나 비대칭 변환에 의해서 하나의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다. 특정의 거울상이성질체로 농축된 거울상이성질체의 혼합물의 경우에, 주된 성분 거울상이성질체는 재결정에 의해서 추가로 농축(수율에서의 부수적인 손실과 함께)될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 및 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태와 등가인 것으로 여겨진다.
화학식(I)의 화합물에서,
Figure 112008025013395-pct00207
-NHS(O)2-기 상의 수소는 고도로 산성이다. 따라서, 화학식(I)의 화합물을 유도하는 중간체뿐만 아니라, 화학식(I)의 화합물 자체가 B 고리상의 치환 및 반응조건에 따라서 하전되지 않은 분자 또는 쯔비터이온 분자, 또는 양이온 염, 예컨대, 나트륨 또는 칼륨염으로 회수될 수 있다. 하기 기재되는 실시예에서, 달리 명시하지 않는 한, 화합물의 최종 형태는 달리 결정할 수 있는 분석 기술이 기재되어 있지 않다면 하전되지 않은 분자인 것으로 가정하였다.
화학식(I)의 화합물은 본 기술분야의 전문가에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 특히, 염기, 예컨대, K2CO3 및 금속성 구리의 존재하에 180℃에서의 적절한 시약의 융합은 화학식 1의 중간체를 제공하는 것으로 공지되어 있다[참조: S. H. Dandegaonker and C. K. Mesta, J Med . Chem . 1965, 8, 884].
또한, 화학식 3의 중간체는 하기 도식에 따라서 제조될 수 있으며, 여기서, 각각의 LG1은 이탈기(특히, 할로, 더욱 특히, 클로로)이며, 다른 모든 기는 본 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
도식 1
Figure 112008025013395-pct00208
도식 1에서, 화학식 3의 중간체는 용매, 예컨대, DMF 또는 DMSO중에서, 시판중인 2,3-디클로로퀴녹살린과 화학식 2의 중간체(시판중이거나 본 기술분야의 전문가에 의해서 제조될 수 있음), 염기, 예컨대, K2CO3를 가볍게 가열함으로써 제조될 수 있다. 반응이 완결된 후(약 2 시간(h))에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 그 후 2N HCl을 넣는다. 생성물은 이어서 용매, 예컨대, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한다. 유기층을 합하고, 건조제, 예컨대, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다.
화학식 3의 중간체를 이어서 환류 온도에서 용매, 예컨대, DMF 또는 p-자일렌중의 화학식 4의 중간체로 처리한다. 반응이 완결(약 16 시간 또는 그 미만)되면, 반응물을 냉각시키고, DCM으로 추출하고, 2N HCl 및 염수로 세척하고, 건조제, 예컨대, 황산나트륨 및 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화학식(I)의 화합물을 수득한다.
또한, 퀴녹살린 유도체를 제조하는 또 다른 방법이 본 기술분야의 전문가에게 공지되어 있으며, 문헌[S. V. Litvinenko, V. I. Savich, D. D. Bobrovnik, Chem. Heterocycl Compd . (Engl. Transl), 1994, 30, 340 and W. C. Lumma, R. D. Hartman, J Med . Chem . 1981, 24, 93]을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
하기 화합물을 상기된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 1: N-(3-{[2,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드.
실시예 2: N-(3-{[2,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-4-클로로벤젠설폰아미드.
실시예 3: N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드.
실시예 4: 4-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드.
실시예 5: 4- 클로로 -N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40-8.60 (m, 3H), 7.98 (t, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.78 (s,3 H), 3.76 (s, 3H); C22H19 N 5O6S에 대한 MS (EI) m/z: 482.1 (MH+).
실시예 6: N-(3-(2,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.68 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 3.78 (s, 6H); C22H19ClN 4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 471.1 (MH+).
실시예 7: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4- 메틸페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (br s, 1H), 10.6 (s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.01 (dd, 1H); C26H27ClN 6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 555 (MH+).
B가 R3a로 치환된 페닐이며, R3a가 알킬아미노 또는 디알킬아미노이거나, B가 R3으로 치환된 헤테로아릴이고, R3이 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이며, 그 밖의 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 도식 2에 따라서 제조될 수 있다.
도식 2
Figure 112008025013395-pct00209
여기서, LG는 이탈기, 예컨대, 클로로이다. 화합물 5는 NHRaRb 또는 HO-C1-C6-알킬렌-NHRaRb와 반응하며, 여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 반응은 염기, 예컨대, KHCO3하에, 용매, 예컨대, MDF중에서 수행된다.
B가 R3a로 치환된 페닐이며, R3a가 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 또는 디알킬아미노알킬옥시이거나, B가 R3으로 치환된 헤테로아릴이고, R3이 아미노알킬옥시, 알킬아미노알킬옥시, 또는 디알킬아미노알킬옥시이고, 그 밖의 모든 기가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 도식 3에 따라서 제조될 수 있다.
도식 3
Figure 112008025013395-pct00210
반응은 염기, 예컨대, NaH의 존재하에 용매, 예컨대, DMF중에서 수행된다.
B가 R3a으로 치환된 페닐이거나, B가 R3으로 치환된 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물로서,
R3a 및 R3이
i. R7, R7a, 및 R7b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b);
ii. R9 및 R9a가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -NR9C(O)R9a;
iii. R11, R11a, 및 R11b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -NR11C(O)NR11aR11b;
iv. R13 및 R13a가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -NR13C(O)OR13b;
v. R18, R18a, 및 R18b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -N(R18)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a;
vi. R20 및 R20a가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -N(R20)C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a;
vii. R21, R21a, 및 R21b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -NR21S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)R21a;
viii. R22, R22a 및 R22b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -N(R22)C(O)-C0-C6-알킬렌-N(R22b)-N(R22c)(R22a);
ix. R24 및 R24a가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 -NR24C(O)-C1-C6-알킬렌-OR24a이고;
R3 및 R3a중의 알킬렌이 독립적으로 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은, 하기 화학식 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f), 또는 9(g)의 중간체와 반응시킴으로써 도식 4에 따라서 제조될 수 있다:
9(a) Ra가 R7a이거나 N-보호기, 예컨대, Boc 또는 Fmoc인 HOC(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b);
9(b) HOC(O)R9a;
9(c) HOC(O)NR11aR11b;
9(d) HOC(O)OR13a;
9(e) HOC(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a;
9(f) HOC(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a;
9(g) Ra가 R21a 또는 N-보호기, 예컨대, Boc 또는 Fmoc인 LG-S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)Ra.
도식 4
Figure 112008025013395-pct00211
도식 4에서 R100은 -C(0)R9a, -C(O)NR11aR11b, -C(O)OR13a,-C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R18b)C(O)R18a, -C(O)-C1-C6-알킬렌-C(O)R20a, 또는 -S(O)2R-C1-C6-알킬렌-N(R21b)Ra이다. 반응은 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 표준 아미드 커플링 조건하에서 수행된다. 특히, 반응은 커플링제, 예컨대, HATU, 염기, 예컨대, DIEA의 존재하에, 용매, 예컨대, DMF중에서 수행된다. 적용 가능한 경우, N-보호기는 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 방법을 이용함으로써, 예컨대, PG가 Boc인 경우 산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
도식 4에 기재된 방법에 따라서, B가 R3a로 치환된 페닐이거나 B가 R3으로 치환된 헤테로아릴이며, R3a 및 R3이
a) -C(O)NR8R8a;
b) -C(O)N(R10)-C1-C6-알킬렌-N(R10a)R10b;
c) R12가 N-치환된 헤테로시클로알킬인 -C(O)R12;
d) -C(O)N(R14)N(R14a)(R14b);
e) -C(O)N(R16)-C1-C6-알킬렌-C(O)OR16a; 또는
f) -C(O)N(R19)-C1-C6-알킬렌-C(O)R19a인 본 발명의 화합물은 필요에 따라서 출발물질을 변화시킴으로써 제조될 수 있다. 특히 화학식 11의 중간체가 화학식 8 대신 사용된다:
Figure 112008025013395-pct00212
B가 R3a로 치환된 페닐이거나 B가 R3으로 치환된 헤테로아릴이고, R3a 및 R3이 -NHC(O)CH2NR7aR7b이고, R7a 및 R7b가 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물은 도식 5에 따라서 제조될 수 있다.
도식 5
Figure 112008025013395-pct00213
여기서, LG는 이탈기, 예컨대, 브로모 또는 클로로이다. 화학식 12는 염기, 예컨대, DIEA의 존재하에, 용매, ACN중에서 NH(R7b)R7a와 반응한다.
화학식(I)의 화합물은 도식 6에 따라서 제조될 수 있다.
도식 6
Figure 112008025013395-pct00214
도식 6중의 LG는 이탈기, 예컨대, 클로로이다. 반응은 용매, 예컨대, DMA중에서 조사(irradiating)에 의해서 수행될 수 있다. 대안적으로는, 반응은 아세트산의 존재하에 용매, DMA중에서 및 가열에 의해서 수행될 수 있다.
실시예 8
6- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)피리딘-3- 설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00215
6- 클로로피리딘 -3- 설폰아미드. 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (4.1 g, 19.3 mmol)를 실온에서 2 시간 동안 수산화암모늄(30 mL)중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 어떠한 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 분리 깔대기에 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (1 x 15 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 H2O (1 x 50 mL) 및 포화 NaCl (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (2.58 g, 69%)을 수득하였다. C5H5Cl2N2O2S에 대한 MS (EI) m/z: 190.9 (MH-).
6- 클로로 -N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)피리딘-3- 설폰아미드.
2,3-디클로로퀴녹살린 (1.09 g, 5.48 mmol), 6-클로로피리딘-3-설폰아미드 (1.05 g, 5.45 mmol), K2CO3 (753 mg, 5.45 mmol) 및 무수 DMSO (30 mL)을 합하고, 3 내지 4 시간 동안 격렬하게 교반시키면서 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 격렬하게 교반시키면서 빙수중의 1% AcOH(300mL)에 부었다. 생성된 고형물을 여과하고, H2O로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 6-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (1.87g, 96%)를 수득하였다. C13H8Cl2N4O2S에 대한 MS (EI) m/z: 354.99 (MH+).
6- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)피리딘-3- 설폰아미드 . 6-클로로-N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (775 mg, 2.2 mmol), 3,5-디메톡시아닐린 (355 mg, 2.3 mmol) 및 톨루엔(12 mL)을 합하고, 밤새 교반하면서 125℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 격렬하게 교반하면서 Et2O로 희석시켰다. 생성 고형물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 6-클로로-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (920 mg, 89%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 (br s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.91 (br d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (m, 4H), 6.26 (m, 1H), 3.78 (s, 6H). C21H18ClN 5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 472.0 (MH+).
실시예 9
N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-(2-(디메틸아미노)- 에틸아미노 )피리딘-3- 설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00216
실시예 8에서 이용된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 6-클로로-N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-피리딘-3-설폰아미드 (100 mg, 0.21 mmol), KHCO3 (40 mg, 0.40 mmol), N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (225 μL, 2.0 mmol) 및 무수 DMF (1.0 mL)를 합하고, 밤새 교반하면서 130℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 제조 HPLC로 정제하여 N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)-퀴녹살린-2-일)-6-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)피리딘-3-설폰아미드 (21.0 mg, 19%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (br s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.14 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.74 (s, 6H). C25H29N7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 524.1 (MH+).
실시예 10: N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3- 설폰아미드를 실시예 9에서 이용된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.00 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 6.70 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.08 (s, 6H). C23H24N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 481.1 (MH+).
실시예 11
N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-(2-(디메틸아미노)- 에톡시 )피리딘-3- 설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00217
상기 실시예 1에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (50 μL, 0.50 mmol) 및 무수 DMF를 합하고, 오일중의 60% NaH(80 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-설폰아미드 (23 mg, 21%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.43 (m, 2H), 2.77 (s, 6H). C25H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 525.1 (MH+).
실시예 12
N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-옥소-1,6- 디히드로피리딘 -3-설 폰아미 드
Figure 112008025013395-pct00218
실시예 8에 기재된 과정과 유사한 과정으로 제조된 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)피리딘-3-설폰아미드 (220 mg, 0.47 mmol), DMSO (5 mL), 및 3N NaOH (5 mL)를 합하고, 교반하면서 밤새 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, pH를 1N HCl로 7.0으로 조정하였다. 생성 고형물을 여과하고, H2O로 세척하고, 공기 건조시켰다. 고형물을 이어서 EtOAc중에서 음파파쇄하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 높은 진공하에 건조시켜 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-설폰아미드 (190 mg, 90%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.23 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 6.43 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.77 (s, 6H). C21H19N5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 454.0 (MH+).
실시예 13: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-6-옥소-1, 6-디 히드로피리 딘-3- 설폰아미드. 표제 화합물을 상기 실시예 12에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (br s, 1H), 12.10 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.81 (s, 3H). C20H16ClN5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 456.0 (MH-).
실시예 14
3-아미노- N -(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 .
Figure 112008025013395-pct00219
N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . 플라스크에 실시예 1에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (5 g, 13.7 mmol), 3,5-디메톡시아닐린 (4.2 g, 27.4 mmol), 및 80 mL의 자일렌을 충전시켰다. 반응 혼합물을 N2 대기하에 150℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 회전증발기 상에서 제거하고, 10mL의 디클로로메탄 및 50mL의 메탄올을 첨가하였다. 슬러리를 가열 환류시키고, 뜨거울 때 여과하여, 4.6 g (69.7 %)의 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드를 수득하였다. C22H19N5O6S에 대한 MS (EI) m/z: 482.2 (MH +).
실시예 153-아미노-N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00220
플라스크에 실시예 14에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로-벤젠설폰아미드 (3.4g, 7.06 mmol), 주석 클로라이드 용매화물(6.4 g, 28.2 mmol), 및 30 mL의 DMA를 충전시켰다. 물 몇 방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 50mL의 물과 10mL의 메탄올을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 여액을 MeOH, 물 및 디에틸 에테르(각각 20mL)로 세척하여, 3.25 g 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (br s, 1H), 8.85 (s. 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 3.76 (s, 6H). C22H21N5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 452.0 (MH+).
다음 화합물을 실시예 15에서 이용된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조하였다.
실시예 16: 상기된 바와 같이, 3-아미노-N-(3-(2,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드를 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.4 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.24 (q, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.6 (br s, 2H), 3.78 (d, 6H). C22H21N5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 452.3 (MH+).
실시예 17: 상기된 바와 같이, 3-아미노-N-(3-(2-클로로-5-히드록시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드를 제조하였다. C20H16ClN5O3S 1.0 x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 442.2, 444.2 (MH+).
실시예 18: 상기된 바와 같이, 3-아미노-N-(3-(6-메톡시퀴놀린-8-일아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드를 제조하였다. C24H20N6O3S에 대한 MS (EI) m/z: 473.0 (MH+).
실시예 19: 3-아미노-N-(3-(3-플루오로-5-메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. C21H18FN5O3S에 대한 MS (EI) m/z: 439.99 (MH+).
실시예 20: 3-아미노-N-(3-(2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. C21H18ClN5O3S에 대한 MS (EI) m/z: 457.02 (MH+).
실시예 21 : 3-아미노-N-(3-(5-메톡시-2-메틸-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. C22H21N5O3S에 대한 MS (EI) m/z: 436.32 (MH+).
실시예 22a 및 실시예 22b
3-아미노-N-(3-(3- 메톡시 -5-니트로- 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 및 3-아미노-N-(3-(3-아미노-5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00221
N-(3-{[3-(메틸옥시)-5-니트로페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (400 mg), THF (2 mL) 및 EtOH (2 mL)의 혼합물에 포름산(938 μL), 칼륨 포르메이트 (203 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱 한 후에, 10%wt Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 교반하면서 60℃에서 가열하였다. LC/MS 분석은 반응 혼합물이 주생성물로서 완전히 환원된 디-아미노 화합물과 마이너 생성물로서 부분적으로 환원된 모노-아미노 화합물을 함유함을 나타냈다. 미정제 혼합물의 일부를 HPLC로 정제하여 두 생성물을 수득하였다. 생성물 A: 3-아미노-N-(3-(3-메톡시-5-니트로-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H). C21H18N6O5S에 대한 MS (EI): 467.00 (MH+). 생성물 B: 3-아미노-N-(3-(3-아미노-5-메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.0 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (br s, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.56 (br s, 3H), 3.69 (s, 3H). C21H20N6O3S에 대한 MS (EI): 437.2 (MH+).
실시예 23a 및 실시예 23b
N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-( 히드록시아미노 )- 벤젠설폰아미드 및 3-아미노-N-(3-{[3,5-( 디메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00222
20 mL의 THF 및 10 mL의 MeOH중의 N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (1.3g)의 용액에 10% wt Pd/C (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 벌룬(balloon) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 일부를 취하여 여과하고, 이어서 HPLC로 정제하여 두 생성물을 수득하였다. 생성물 A : N-(3-{[3,5-비스(메틸옥시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(히드록시아미노)벤젠설폰아미드. C22H21N5O5S에 대한 MS (EI): 468.1 (MH+). 생성물 B: 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 3.76 (s, 6H). C22H21N5O4S에 대한 MS (EI): 452.0 (MH+).
실시예 24
(S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 프로판아미드 히드로클로라이드 .
Figure 112008025013395-pct00223
(S)-3차-부틸 1-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐아미노)-1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트. 상기 실시예 15에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (1.1 mmol, 500 mg), (L)-Boc-Ala-OH (1.5 mmol, 284 mg), 디클로로메탄 (15 mL), DMF (10 mL), DIEA (2 mmol, 330 μL), 및 HATU (2 mmol, 760 mg)를 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 실리카상의 1/1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 정제하여 160 mg을 수득하였다.
(S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 프로판아미드 히드로클로라이드. 디옥산중의 4 N HCl(10 mL)를 (S)-3차-부틸 1-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐아미노)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (160 mg) 및 DCM (15 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내고, 에테르를 고형물에 첨가하고 에테르를 따라내어 80 mg 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50-8.49 (t, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.61-7.5 (m, 3H), 7.40-7.36 (m. 2H), 7.21-7.20 (d, 2H), 6.23-6.21 (t, 1H), 4.09-4.03 (q, 1H), 3.78 (s, 6H), 1.60-1.58(d, 3H); C25H26N6O5S-HCl에 대한 MS (EI) m/z: 523.1 (MH+).
하기 화합물은 실시예 24에서의 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 유리 아민 및/또는 HCl 염으로서 제조되었다. 탈보호 단계가 필요하지 않은 경우, 상기 도식중 단계 B는 수행되지 않았다.
실시예 25: N-(2- 클로로 -5-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . 표제 화합물을 상기 실시예에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.03 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (t, 3H). C24H22Cl2N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 561.0 (MH+).
실시예 26: (S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 프로판아미드 히드로클로라이드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72-8.71 (d, 1H), 8.48-8.46 (t, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.58-7.55 (t, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.24-7.22 (d, 1H), 6.60-6.58 (dd, 1H), 4.10-4.04 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.61-1.60 (d, 3H); C24H23ClN6O4S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 527.2 (MH+).
실시예 27: (S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 부탄아미드 히드로클로라이드 . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74-8.73 (d, 1H), 8.80-8.47 (t, 1H), 7.87-7.85 (m. 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.59-7.55 (t, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.26-7.24 (d, 1H), 6.62-6.59 (dd, 1H), 3.96-3.93 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H, 1.09-1.06 (t, 3H); C25H25ClN6O4S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 541.3 (MH+).
실시예 28: (S)-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드 히드로클로라이드 . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78-8.77 (d, 1H), 8.47-8.46 (t, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.59-7.55 (t, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31-7.28 (d, 1H), 6.65-6.63 (dd, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 3H); C26H25ClN6O4S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 553.3 (MH+).
실시예 29: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드 히드로클로라이드. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.62 (br s, 1H), 8.50-8.49 (t, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.27-6.26 (t, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 3H); C27H28N6O5S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 549.3 (MH+).
실시예 30 : (R)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-3- 히드록시프로판아미드 히드로클로라이드 . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49-8.48 (t, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.62-7.55 (t; 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.23-7.22 (d, 2H), 6.27-6.26 (t, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 6H); C25H26N6O6S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 539.1 (MH+).
실시예 31 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )피페리딘-3- 카르복스아미드 히드로클로라이드 . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.78 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.83-7.81 (d, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.636 (m, 2H), 7.54-7.50 (t, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.65-6.62 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.83 (m, 1H); C27H27ClN6O4S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 567.3 (MH+).
실시예 32: (S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 부탄아미드 히드로클로라이드 . C26H28N6O5S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 537.1 (MH+).
실시예 33 : (R)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드 히드로클로라이드 . C27H28N6O5S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 549.1 (MH+).
실시예 34: (R)-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 피롤리딘 -2- 카르복스아미드 히드로클로라이드 . C26H25ClN6O4S·HCl에 대한 MS (EI) m/z: 553 (MH+).
실시예 35: (R)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 프로판아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.2 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.33 (m, 5 H), 7.13 (m, 2H), 6.14 (t, 1H), 3.77 (s, 6H), 1.39 (d, 3H); C25H26N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 523 (MH+).
실시예 36: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.6 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 2.62 (s, 3H); C24H23ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 527 (MH+).
실시예 37: (R)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 프로판아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.5 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.14 (br s, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.45 (d, 3H); C24H23ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 527 (MH+).
실시예 38: 2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸프로판아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO- 6 d) δ 10.1 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541 (MH+).
실시예 39 : 2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )-2- 메틸프로판아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (br s, 4H), 7.92 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 1.61 (s, 6H); C26H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 537 (MH+).
실시예 40: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4-메 틸페 닐)-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.30 (m, 7 H), 6.16 (m, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.81 (s, 6H), 2.54 (s, 3H); C27H30N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 551 (MH+).
실시예 41 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-((2-(디메틸아미노)에틸)( 메틸 )아미노) 아세트아미드 . 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.0 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.71 (br t, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.33 (s, 3H); C28H32ClN7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 598(MH+).
실시예 42 : 2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.5 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (br s, 3H), 7.74 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 2H); C23H21ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 513 (MH+).
실시예 43 : N-(3-(N-(3-(2-아세틸-5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.4 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H),3.91 (m, 5 H), 2.75 (s, 6H), 2.61 (s, 3H); C27H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 549 (MH+).
실시예 44: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 포름아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.6 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (m, 7 H), 6.70 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H); C22H18ClN5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 484 (MH+).
실시예 45: 2-아미노-N-(5-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일)-2- 메틸페닐 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.4 (s, 1H), 10.1 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (m, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 6.20 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (s, 6H), 2.26 (s, 3H); C25H26N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 523 (MH+).
실시예 46: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸 -2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.95 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.41(m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); C26H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 555 (MH+).
실시예 47: (S)-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 . 1H KMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.27 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.49(d, 3H); C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541 (MH+).
실시예 48: 3-아미노-N-(5-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-2- 메틸페닐 ) 프로판아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.25 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.84 (m, 5 H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 5 H), 6.22 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.08 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.27 (s, 3H); C26H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 537 (MH+).
실시예 49 : 1-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 시클로프로판카르복스아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.54(br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.48(m, 4H), 7.22 (m, 2H), 6.61 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); C25H23ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 539 (MH+).
실시예 50: (S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-6-(디메틸아미노) 헥산아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.26 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.50(m, 6H); C29H34ClN7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 610 (MH+).
실시예 51 : 1-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 시클로펜탄카르복스아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 6.60 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.91 (m, 6H); C27H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 567 (MH+).
실시예 52 : N-(5-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-2- 메틸페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.0(br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.91 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.32 (m, 6H), 6.61 (dd, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 2.21 (s, 3H); C26H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 555 (MH+).
실시예 53: 1-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 시클로부탄카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.49 (br s, 3H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 2.05 (m, 1H); C27H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 549 (MH+).
실시예 54: N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(3-(2-(디메틸아미노)에틸) 우레이도 ) 벤젠설폰아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38 (m, 9 H), 6.28 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.74 (s, 6H); C27H31N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 566 (MH+).
실시예 55: 1-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 시클로펜탄카르복스아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.40 (br s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.46 (m, 4H), 7.80 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 6.25 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.35 (m, 2H), 1.90 (m, 8 H); C28H30N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 563 (MH+).
실시예 56: 1-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 시클로프로판카르복스아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.17 (m, 2H); C26H26N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 535 (MH+).
실시예 57: 2-(디메틸아미노)에틸 3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐카르바메이트 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.31 (m, 9 H), 6.14 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.21 (s, 6H): C27H30N6O6S에 대한 MS (EI) m/z: 567 (MH+).
실시예 58: 4-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 테트라히드로 -2H-피란-4- 카르복스아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (br s, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.74 (m, 5 H), 7.93 (m, 2H), 7.47 (m, 6H), 6.24(m, 1H), 3.77 (m, 10 H), 2.45 (m, 2H), 1.81 (m, 2H); C28H30N6O6S에 대한 MS (EI) m/z: 579(MH+).
실시예 59: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)- N3 -(2-(디메틸아미노)에틸)벤젠-1,3- 디설폰아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (m, 2H), 8.92 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.05(m, 4H), 2.74 (s, 6H); C25H27ClN6O5S2에 대한 MS (EI) m/z: 591 (MH+).
실시예 60: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)- N3 -(3-(디메틸아미노)프로필)벤젠-1,3- 디설폰아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (m, 2H), 8.90 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.97(m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.70 (m, 2H); C26H29ClN6O5S2에 대한 MS (EI) m/z: 605(MH+).
실시예 61 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4- 메틸페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541.0(MH+).
실시예 62 : (S)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4- 메틸페닐 ) 프로판아미드. C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541.2(MH+).
실시예 63 : (R)-2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4- 메틸페닐 ) 프로판아미드. C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541.0(MH+).
실시예 64: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 . C26H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 537.1 (MH+).
실시예 65: (R)-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 . C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 541.1(MH+).
실시예 66: (R)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미드 . C26H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 537.3 (MH+).
실시예 67: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)피페리딘-2- 카르복스아미드 . C28H30N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 563.1 (MH+).
실시예 68: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2-(디메틸아미노) 에틸아미노 ) 아세트아미드 . C28H33N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 580.1 (MH+).
실시예 69: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-일) 아세트아미드. C30H35N7O6S에 대한 MS (EI) m/z: 606.1 (MH+).
실시예 70: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐이미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일) 아세트아미드 . C31H37N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 620.1 (MH+).
실시예 71: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.4(br s, 1H), 10.9 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (br s, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.4 (q, 2H), 7.3 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.8 (s, 6H), 2.9 (s, 6H). C26H28N6O5S 2.0 x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 537.1 (MH+).
실시예 72 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 에틸아미노 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.8 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 8.64 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.9-8.0 (br s, 1H), 7.80 (t, 2H), 7.55-7.68 (m, 2H), 7.4 (d, 3H), 6.70 (m, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (br s, 2H), 1.3 (t, 3H). C25H25ClN6O4S 2.0 x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 541.3, 543.2 (MH+).
실시예 73: 2-( 아제티딘 -1-일)-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 10.8 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9-8.0 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.40 (d, 3H), 6.70 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.32 (br s, 1H). C26H25ClN6O4S 2.O x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 553.3, 555.2 (MH+).
실시예 74: N-(3-(N-(3-(2- 브로모 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . 표제 화합물을 상기 실시예에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). C24H23BrN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 572.77, 570.90 (MH+).
실시예 75: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(6- 메톡시 -퀴놀린-8- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 표제 화합물을 상기 실시예에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.9 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (q, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.20 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.78 (s, 6H). C28H27N7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 558.3 (MH+).
실시예 76: N-(3-(N-(3-(2- 브로모 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). C25H25BrN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 586.79, 584.91 (MH+).
실시예 77: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(2- 플루오로에틸아미노 ) 아세트아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 3H), 7.20 (q, 3H), 6.6 (m, 1H), 4.78 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.4 (t, 1H), 3.3 (t, 1H). C25H24ClFN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 559.2, 561.2 (MH+).
실시예 78: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 포름아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.4 (br s, 1H), 10.5 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 6.2 (s, 1H), 3.8 (s, 3H). C23H21N5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 480.1 (MH+).
실시예 79: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(3-(디메틸아미노) 아제티딘 -1-일) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.2 (br s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30-7.35 (t, 1H), 7.1-7.2 (q, 2H), 6.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H). C28H30ClN7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 480.1 (MH+).
실시예 80: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드 . C28H30N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 563.18 (MH+).
실시예 81 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.0 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45-7.50 (d, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.2 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 4.02 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.80 (s, 3H) 1.2 (t, 3H). C26H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 555.2, 557.3 (MH+).
실시예 82: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(3-(피페리딘-1-일) 아제티딘 -1-일) 아세트아미드 . C31H34ClN7O4S 2.0 x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 636.3, 638.3 (MH+).
실시예 83 : N-(3-(N-(3-(3- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . C24H23FN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 511.04 (MH+).
실시예 84: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 메틸피페리딘 -4- 카르복스아미드 . C29H32N6O5S 1.0 x C2H4O2에 대한 MS (EI) m/z: 577.2 (MH+).
실시예 85: N-(3-(N-(3-(3- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(메 틸아미 노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28 (m 1H), 7.24 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.60(s, 3H). C24H24N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 492.99 (MH+).
실시예 86: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(2,2,2- 트리플루오로에틸아미노 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.4 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (q, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.40-7.5 (m, 3H), 6.7 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (br s, 2H), 3.55 (br d, 2H). C25H22ClF3N6O4S 1.0 x C2H1O2F3에 대한 MS (EI) m/z: 595.0, 597.0 (MH+).
실시예 87: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3-(피페리딘-1-일) 프로판아미드 . C30H34N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 591.2 (MH+).
실시예 88: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4-(디메틸아미노) 부탄아미드 . C28H32N6O5S 1.0 x C2H4O2에 대한 MS (EI) m/z: 565.2 (MH+).
실시예 89: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.9 (s, 1H), 9.8 (br s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52-7.68 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86 (s, 6H). C25H25FN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 525.05 (MH+).
실시예 90: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(피페리딘-1-일) 아세트아미드 . C29H32N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 577.37 (MH+).
실시예 91: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.5 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.3-7.48 (m, 4H), 7.22 (t, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 6H). C25H26N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 507.1 (MH+).
실시예 92 : N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5-히드록시- 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.8(s, 1H), 9.9 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.9-8.0 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52-7.66 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.16(s, 2H), 2.86 (s, 6H). C24H23ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 527.1, 529.0 (MH+).
실시예 93: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 모르폴리노아세트아미드 . C28H30N6O6S에 대한 MS (EI) m/z: 579.1 (MH+).
실시예 94: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 아세트아미드 . C24H23N5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 494.0 (MH+).
실시예 97: 2-아미노-N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-4- 메틸페닐 )-2- 메틸프로판아미드 . C26H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 556.12 (MH+).
실시예 98: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . C25H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 542.05 (MH+).
실시예 99: 2-아미노-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 아세트아미드 . C24H24N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 509.59 (MH+).
실시예 100
3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )벤조산
Figure 112008025013395-pct00224
메탄올 (20mL) 및 1,4-디옥산(20mL)중의 실시예 115 또는 실시예 423에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)-페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-시아노벤젠설폰아미드 (6.02 g, 12.95 mmol)의 용액에 6.0 N 수산화나트륨 수용액(40 mL)를 실온에서 첨가하였다. 용액을 90℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 용액의 pH가 0℃에서 2 내지 3의 범위가 될 때까지 2.0N 염산을 첨가함으로써 서서히 중화시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 (300 mL)으로 희석시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에 농축시켜 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)-페닐] 아미노 }퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐} 벤조산 (5.921 g, 94%)을 수득하였다. C22H17ClN4O5S에 대한 MS (EI) m/z: 485.0 (MH+).
실시예 100에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 101: 상기된 바와 같이 수행하여, 3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 )벤조산을 제조하였다. C23H20N4O6S에 대한 MS (EI) m/z: 481.0 (MH+).
실시예 102: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 메틸 -1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일) 벤즈아미드 . C31H35ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 623.06 (MH+).
실시예 103: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 메틸 -l-옥소-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일) 벤즈아미드 . C31H33ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 637.65 (MH+).
실시예 104
3-{[(3-{[2- 클로로 -5-( 메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)아미노] 설포닐 }-N-[2-(디메틸아미노)에틸] 벤즈아미드
Figure 112008025013395-pct00225
디메틸포름아미드 (4 mL)중의, 실시예 100과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}벤조산 (0.20 g, 0.42 mmol)의 용액에, 실온에서 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 ( HATU, 0.32 g, 0.83 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (DIEA, 0.13 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (73 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물(50 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액 (40 mL), 1.0 N 염산 수용액 (30 mL), 및 염화나트륨 포화 수용액 (25 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노} 퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드 (0.20 g, 87%)를 황색 고형물로서 수득하였다. C26H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 555.1 (MH+).
실시예 104에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 105: 5-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2- 메톡시벤즈아미드 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.60 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). C27H29ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 585.3 (MH+).
실시예 106: 5-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2- 플루오로벤즈아미드. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.40(br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.85 (d, 6H). C26H26ClFN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 573.1 (MH+).
실시예 107: 3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸) 벤즈아미드. C27H30N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 551.1 (MH+).
실시예 108: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N- 메틸벤즈아미드. C27H29ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 569.1 (MH+).
실시예 109: 3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N- 메틸벤즈아미드 . C28H32N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 565.1(MH+).
실시예 110: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미드 . C22H18ClN5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 484.0 (MH+).
실시예 111: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 모르폴리노에틸 ) 벤즈아미드 . C28H29ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 597.0 (MH+).
실시예 112 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N- 메틸벤즈아미드 . C23H20ClN5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 498.0 (MH+).
실시예 113: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N- 모르폴리노벤즈아미드 . C26H25ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 569.0 (MH+).
실시예 114
N-(3-{[2- 클로로 -5-( 메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)-3-{5-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일} 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00226
실온에서 디메틸포름아미드 (2.6 mL)중의, 상기 실시예 100에 기재된 바와 같이 제조된 3-{[(3-{[2-클로로-5-(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)아미노]설포닐}벤조산 (0.25 g, 0.52 mmol)의 용액에, 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.25 g, 0.67 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 (DIEA, 0.11 g, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 후에, 2-(디메틸아미노)아세토히드라지드(78 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고, 물(30 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액 (30 mL), 1.0 N 염산 수용액 (20 mL), 및 염화나트륨 포화 수용액 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 180 mg의 커플링된 중간체를 수득하고, 이어서 포스포러스 옥시클로라이드(5mL) 중에서 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙수(50 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (3 X 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 역상 HPLC에 가하여 N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)-페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-{5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}-벤젠설폰아미드 (16 mg, 5 %)를 황색 고형물로서 수득하였다. C26H24ClN7O4S에 대한 MS (EI) m/z: 566.0 (MH+).
실시예 115
N-(3-(3- 메톡시 -5-니트로- 페닐아미노 )- 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00227
N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 .
2,3-디클로로퀴녹살린(26.1 g, 131.1 mmol), m-니트로벤젠 설폰아미드 (26.5 g, 131.1 mmol) 및 탄산칼륨 (18.1 g, 131.1)를 무수 DMSO (500 mL)에 용해시켰다. 반응물을 150℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 붓은 후에, 2M HCl (60 mL)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물(2 x 500 mL) 및 염수(2 x 500 mL)로 세척하였다. 생성물을 이어서 황산나트륨으로 건조시켜 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드를 수득하였다. C14H9ClN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 364.94, 366.97 (MH+).
N-(3-(3- 메톡시 -5- 니트로페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-니트로- 벤젠설폰아미드. N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (700 mg, 1.92 mmol), 3-메톡시-5-니트로아닐린 (645 mg, 3.84 mmol) 및 p-자일렌 (7 mL)을 혼합하고, 140℃로 가열하고, 이어서 16 시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 분리 깔대기에 넣고, DCM으로 희석시키고, 2M HCl 및 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 생성되는 고형물을 Et2O로 세척하여 N-(3-(3-메톡시-5-니트로-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (400 mg, 42%)를 수득하였다. C21H16N6O7S에 대한 MS (EI) m/z: 496.94 (MH+).
실시예 115에서의 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 116: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 시아노벤젠설폰아미드 . C22H16ClN5O3S에 대한 MS (EI) m/z: 465.9 (MH+).
실시예 117: 3- 시아노 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C23H19N5O4S에 대한 MS (EI) m/z: 462.3 (MH+).
실시예 118: N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 플루오로벤젠설폰아미드 . C22H19FN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 456.0 (MH+).
실시예 119: 3- 브로모 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드. C22H19BrN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 516.9 (MH+).
실시예 120: 3- 브로모 -N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H19BrN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 516.9 (MH+).
실시예 121: N-(3-(3- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C21H18N4O3S에 대한 MS (EI) m/z: 407.0 (MH+).
실시예 122: N-(3-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C21H17FN4O3S에 대한 MS (EI) m/z: 425.0 (MH+).
실시예 123: N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 메톡시벤젠설폰아미드 . C23H22N4O5S에 대한 MS (EI) m/z: 467.0 (MH+).
실시예 124: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 메톡시벤젠설폰아미드 . C23H22N4O5S에 대한 MS (EI) m/z: 467.0 (MH+).
실시예 125: N-(3-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C21H17ClN4O3S에 대한 MS (EI) m/z: 440.9 (MH+).
실시예 126: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)티오펜-2- 설폰아미드 . C20H18N4O4S2에 대한 MS (EI) m/z: 443.0 (MH+).
실시예 127: N-(3-(6- 메톡시퀴놀린 -8- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C24H18N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 502.95 (MH+).
실시예 128: 3-니트로-N-(3-(피리딘-4- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C19H14N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 423.2 (MH+).
실시예 129: N-(3-(2- 클로로피리딘 -4- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C19H13ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 456.93, 458.90 (MH+).
실시예 130: N-(3-(4,6- 디메톡시피리미딘 -2- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C20H17N7O6S에 대한 MS (EI) m/z: 484.03 (MH+).
실시예 131: N-(3-(4-히드록시-6- 메톡시피리미딘 -2- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C19H15N7O6S에 대한 MS (EI) m/z: 469.97 (MH+).
실시예 132 : N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2- 플루오로벤젠설폰아미드 . C22H19FN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 455.3 (MH+).
실시예 133: N-(3-(2- 브로모 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C21H16BrN5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 531.82, 532.84 (MH+).
실시예 134: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 메틸벤젠설폰아미드 . C23H22N4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 451.0 (MH+).
실시예 136: N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 메틸벤젠설폰아미드 . C23H22N4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 451.0 (MH+).
실시예 137: N-(3-(3- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C21H16FN5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 470.0 (MH+).
실시예 138: 4- 브로모 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H19BrN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 516.9, 514.9 (MH+).
실시예 139: N-(3-(3- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-니트로- 벤젠설폰아미드 . C21H17N5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 451.93 (MH+).
실시예 140: N-(3-(2- 클로로 -5-히드록시- 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드. C20H14ClN505S에 대한 MS (EI) m/z: 472.15, 474.13 (MH+).
실시예 141 : 3-아세틸-N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)벤젠설폰아미드. C23H19ClN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 483.08 (MH+).
실시예 142: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H20N4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 437.49 (MH+).
실시예 143: N-(3-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H20N4O3S에 대한 MS (EI) m/z: 421.46 (MH+).
실시예 144: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C21H17ClN4O3S에 대한 MS (EI) m/z: 440.59 (MH+).
실시예 145: N-(3-(2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H20N4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 437.53 (MH+).
실시예 146: 4- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H19ClN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 470.54 (MH+).
실시예 147: N-(3-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 . C22H19N5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 466.32 (MH+).
실시예 148: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드. C21H16ClN5O5S에 대한 MS (EI) m/z: 485.86 (MH+).
실시예 149: N-(3-(4- 클로로 -2,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C22H19ClN4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 470.99 (MH+).
실시예 150
N-(3-{[3,5-비스( 메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)-3-(2H- 테트라졸 -5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00228
50℃에서 디메틸포름아미드 (1.2 mL)중의 실시예 115에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-시아노-N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (0.20 g, 0.44 mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드 (0.11 g, 1.76 mmol) 및 암모늄 클로라이드(94 mg, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 미정제 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 빙수(20 mL)로 처리한 후에 진한 염산(10 mL)을 첨가하였다. 얻은 고형물은 감압하에 여과하고, 헥산 (20 mL), 디에틸 에테르 (20 mL), 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하여 N-(3-{[3,5-비스(메톡시)페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤젠설폰아미드 (55 mg, 25%)를 담황색 고형물로서 수득하였다. C23H20N8O4S에 대한 MS (EI) m/z: 505.0 (MH+).
실시예 151
N-(3-(2,6- 디클로로피리딘 -4- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드 .
N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (1 g), 2,6-디클로로피리딘-4-아민 (760 mg) 및 p-자일렌 (10 mL)의 혼합물을 밤새 교반하면서 135℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 N HCl (2 x) 및 염수로 세척하고, 진공하에 농축시켜 N-{3-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드의 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제 생성물의 소량을 HPLC로 정제하여 N-{3-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로-벤젠설폰아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.8.41 (d, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.88-7.78 (m, 27.65 (d, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H); C19H12Cl2N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 491.1, 493.1 (MH+).
실시예 152
N-(3-(2- 클로로 -6- 메톡시피리딘 -4- 일아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드
실시예 151에 대한 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-{3-[(2,6-디클로로피리딘-4-일)아미노]퀴녹살린-2-일}-3-니트로벤젠설폰아미드 (1.24 g)의 미정제 생성물에 무수 DMSO (10 mL)를 첨가한 후에, 나트륨 메톡시드(273 mg)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 아세트산을 첨가함으로써 pH를 약 4로 조정하였다. 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물의 일부를 분취용 HPLC로 정제하여 N-(3-{[2-클로로-6-(메틸옥시)피리딘-4-일]아미노}퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); C20H15ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 496.94 (MH+).
실시예 153
2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(디메틸아미노) 아세트아미도 )-5- 메톡시 -페닐아미노) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112008025013395-pct00229
3-아미노-N-(3-(3-아미노-5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . 상기 실시예 115에 기재된 바와 같이 제조된 N-(3-(3-메톡시-5-니트로페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (400 mg, 0.81 mmol)를 1:1 THF:EtOH (4 mL)에 용해시키고, 이에 포름산(938 μl, 2.42 mmol) 및 칼륨 포르메이트 (203 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 이어서 10% wt Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 이어서 60℃로 가열하였다. 반응이 LC-MS에 의해서 완결된 것으로 결정되면, 이를 냉각시키고, 용해를 위해 DMF를 첨가하였다. 용액을 이어서 나일론 프릿(frit)을 통해서 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 물로 희석시키고 pH를 7로 조정하고, DCM (2x) 및 EtOAc (2x)로 추출하였다. 모든 유기층을 합하고, 건조한 상태로 증발시켜 3-아미노-N-(3-(3-아미노-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (330 mg, 93%)를 수득하였다. C21H20N6O3S에 대한 MS (EI) m/z: 437.06 (MH+).
2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(디메틸아미노)- 아세트아미도 )-5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)- 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 3-아미노-N-(3-(3-아미노-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (330 mg, 0.76 mmol), DMF (4 mL), N,N-디메틸글리신 (312 mg, 3.02 mmol), HATU (1.15 g, 3.02 mmol), 및 1.29(mL) (7.56 mmol) DIEA (1.29 mL, 7,56 mmol)를 혼합하고 90℃로 가열한 후에, 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 분리 깔대기에 넣고, 물 및 수성 LiCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 최종 화합물을 이어서 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-5-메톡시-페닐아미노)-퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (t, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.0 (t, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.9-3.0 (d, 12H). C29H34N8O5S에 대한 MS (EI) m/z: 607.2 (MH+).
실시예 153에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154: N-(3-(2,5- 디메톡시페닐아미노 )-7- 메틸퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . C23H22N4O4S에 대한 MS (EI) m/z: 451.0 (MH+).
실시예 155a 및 실시예 155b
N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-( 메틸아미노 ) 벤젠설폰아미드 및 N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(디메틸아미노) 벤젠설폰아미드 .
Figure 112008025013395-pct00230
DMF (4.5 mL)중의 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (414 mg)의 용액에 요오도메탄 (114 μL)을 첨가하였다. 모노-메틸화된 및 디-메틸화된 생성물 둘 모두의 형성이 LC/MS에 의해서 검출될 때까지 반응 혼합물을 35 내지 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물, 10% LiCl (2 x) 및 염수로 세척하였다. 진공하 용매의 제거 후에, 미정제 혼합물을 헥산중의 15% EtOAc로 용리시키는 플래시 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 모노-메틸화된 및 디-메틸화된 생성물을 수득하였다. 생성물 A: N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-(메틸아미노)-벤젠설폰아미드 (35 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.2 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 7H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.71 (s, 3H). C23H23N5O4S에 대한 MS (EI): 466.05 (MH+). 생성물 B: N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-3-(디메틸아미노)벤젠설폰아미드 (33 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42-7.32 (m, 7H), 6.74 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.97 (s, 6H). C24H25N5O4S에 대한 MS (EI): 480.04 (MH+).
실시예 156
N-(3-{[(2-{[3,5-비스( 메톡시 ) 페닐 ]아미노}피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노] 설포닐 } 페닐 )-N-2-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-2- 메틸글리신아미드
Figure 112008025013395-pct00231
실시예 15에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아미노-N-(3-{[3,5-(디메톡시)-페닐]아미노}-퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (126 mg, 0.28 mmol)의 THF 현탁액 (1.3 mL)에, 0.143 mL의 2M 수성 Na2CO3를 첨가하였다. 이러한 황색 현탁액에 33 μL (0.42 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물이 수 분 후에 투명해졌으며, 이를 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 180 μL (1.4 mmol)의 N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민을 함유하는 DMSO (1 mL) 용액을 첨가하였다. 반응물을 이어서 60℃로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 분취 RP-HPLC (NH4OAc/ACN) 구배로 분리하고, 적절한 분획을 수거하고 동결건조시켜 황색 고형물을 아세트산염으로서 수득하였다: 59 mg (51%). 1H-NMR (400 MHz, CDCL3): δ 10.1 (br s, 1H), 8.37 (br s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.20 (br s, 3H), 6.15 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.20 (br m, 2H), 2.82 (br s, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). C28H34N8O5S에 대한 MS (EI) m/z: 595.84 (MH+).
실시예 156에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 157: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-((3-(디메틸아미노)프로필)( 메틸 )아미노) 아세트아미드 . C30H37N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 608.1 (MH+).
실시예 158: 2-(1,4'- 비피페리딘 -1'-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . C34H41N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 660.1 (MH+).
실시예 159: 3차-부틸 2-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐카르바모일 )피페리딘-1- 카르복실레이트 . C33H38N6O7S에 대한 MS (EI) m/z: 663.1 (MH+).
실시예 160: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(l-(디메틸아미노)프로판-2-일) 벤즈아미드 . C27H29ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 569.0 (MH+).
실시예 161 : N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 우레이도벤젠설폰아미드 . C23H22N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 495.40 (MH+).
실시예 162: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(5- 메톡시 -2- 메틸페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . C26H28N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 521.69 (MH+).
실시예 163 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 아세트아미드 . C29H33N7O5S에 대한 MS (EI) m/z: 592.61 (MH+).
실시예 164: 2- 아세트아미도 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . C26H26N6O6S에 대한 MS (EI) m/z: 550.59 (MH+).
실시예 165: 3차-부틸 2-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐아미노 )-2- 옥소에틸카르바메이트 . C29H32N6O7S에 대한 MS (EI) m/z: 609.32 (MH+).
실시예 166
N-(2-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3- 니트로벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00232
N-(2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (1 g, 2.7 mmol) (문헌[Asier, et al J Org Chem 2005, 70(7), 2878 and Leeson, et al J. Med.Chem 1991, 34, 1243]에서의 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 제조됨)의 자일렌 현탁액 (15 mL)에 420 mg (2.7 mmol)의 3,5 디메톡시아닐린을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시킨 후에, 반응물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 830 mg의 생성물을 이성질체의 약 6:1 혼합물로서 수득하였는데, 주 생성물은 공지된 화학 반응성에 의하면 N-(2-(3,5-디메톡시-페닐아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-니트로벤젠설폰아미드이었다. 분석 HPLC, 체류시간 = 3.3 min (14%), 3.05 min (86%), (조건: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 50x4.6 컬럼, 구배 5% 내지 95% MeCN/H2O, 0.1% TFA의 존재하에, 3.5 ml/min 유속에서 5 분 작동, λ =254 nm). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 주 이성질체 δ 9.14 (br s, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.33 (dt, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 3.77 (s, 6H); C21H18N6O6S에 대한 MS (EI) m/z: 483.08 (MH+).
실시예 167
3-아미노-N-(2-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )피리도[2,3-b]피라진-3-일) 벤젠설폰아미드 .
N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)-피리도[3,2-b]피라진-2-일)-3-니트로벤젠설폰아미드 (190 mg, 0.21 mmol) (실시예 166에서의 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 제조됨)의 1:1 THF/EtOH 현탁액 (1 mL)에 47 μL (1.26 mmol)의 포름산 + 99 mg (1.17 mmol)의 칼륨 포르메이트 및 50 mg의 목탄상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시킨 후에, 셀라이트를 통해서 고온 여과(소량의 DMF에 에 의한 세척)하고, 30 mL의 물로 희석시키고, 5% NaHCO3로 pH를 5.5로 조정하고, 생성물을 백색 분말의 침전물 140 mg (80%)으로서 분리하였다. 분석 HPLC, 체류시간 = 2.6 min (90%), 3.05 min (10%), 100% 순수 (조건: YMC Cl 8 5x4.6 컬럼, 구배 10% 내지 90% MeCN/H2O, 0.1% TFA의 존재하에, 1ml/min 유속으로 9 분 작동, λ =254 nm). 1H-NMR (400 MHz, CDCL3): δ 8.48 (br s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6. 28 (t, 1H), 3.83 (s, 6H); C21H20N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 453.03 (MH+).
실시예 168
3-아미노-N-(3-{[3,5-비스( 메톡시 ) 페닐 ]아미노}피리도[2,3-b]피라진-2-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00233
3-니트로-N-(3-{[3,5-비스(메톡시)-페닐]아미노}피리도[2,3-b]피라진-2-일)벤젠설폰아미드 (100 mg, 0.21 mmol) (실시예 166에서 이용된 방법과 유사한 방법을 이용함으로써 제조됨)의 1:1 THF/EtOH 현탁액(1 mL)에 46 μL (0.63 mmol)의 포름산 + lOOmg (0.63 mmol)의 칼륨 포르메이트 및 100 mg의 목탄상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류시킨 후에, 셀라이트를 통해서 고온 여과하고, 농축하고, 생성물을 분취용 RP-HPLC (NH4OAc/ACN) 구배에 의해서 분리하였다. 적절한 분획을 모아서 동결건조시켜 황색의 고형 생성물을 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.83 (s, 6H). C21H20N6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 453.22 (MH+).
실시예 169
N-(3-{[2- 클로로 -5-( 메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)-3-(1-{[2-(디메틸아미노)-에틸]아미노}에틸) 벤젠설폰아미드 트리플루오르아세트산 염
Figure 112008025013395-pct00234
실시예 115에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아세틸-N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)-페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (150 mg, 0.31 mmol), 및 51 μL (0.37 mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민의 디클로로에탄 용액 (0.6 mL)에 19 μL의 아세트산을 첨가한 후에, 132 mg (0.62 mmol)의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 환류시켰다. 농축(진공하에)후에, 생성물을 제조 RP-HPLC (0.1 % TFA/ACN) 구배로 분리한 다음, 적절한 분획을 동결건조시켜 황색 고형물을 수득하였다: 189 mg (90%). 1H-NMR (400 MHz, d3-MeOD): δ 8.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.28 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.60 (d, 3H). C27H31ClN6O3S에 대한 MS (EI) m/z: 555.56 (MH+).
실시예 170
N,N-{[(3-{[(3-{[2- 클로로 -5-( 메톡시 ) 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)아미노] 설포닐 }-4- 메틸페닐 )아미노](디메틸아미노) 메틸이덴 }-N- 메틸메탄아미늄
Figure 112008025013395-pct00235
실시예 115에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아미노-N-(3-{[2-클로로-5-(메톡시)-페닐]아미노}퀴녹살린-2-일)2-메틸벤젠설폰아미드 (200 mg, 0.40 mmol)의 디메틸포름아미드 용액(1 mL)에, 312 μL (1.8 mmol)의 DIEA 및 122 mg (0.6 mmol)의 HATU를 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 생성물을 헥산/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로부터 침전시키고, 여과하고, 건조시켜, 생성물 60 mg (26%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.26 (b rs, 1H), 8.96 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.18 (brm, 4H), 6.91 (br s, 1H), 6.60 (br d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.85 (s, 6H), 2.58 (s, 3H). C27H31ClN7O3S+에 대한 MS (EI) m/z: 569.32 (MH+).
실시예 171
2- 브로모 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112008025013395-pct00236
50 mL 둥근바닥 플라스크에 2-브로모아세트산 (1.87 g, 13.5 mmol), N,N-디이소프로필카르보디이미드(860 mg, 6.8 mmol) 및 10 mL DCM을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 실시예 168에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노) 퀴녹살린-2-일) 벤젠설폰아미드 (2.03 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 아닐린의 완전한 소모를 LCMS에 의해서 확인하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물 (2-브로모-N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드)를 수득하였다. 이러한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
일반적인 알킬화 과정 1
Figure 112008025013395-pct00237
2-드램(dram) 바이알 내로, 실시예 171에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 2-브로모-N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일) 설파모일) 페닐) 아세트아미드 (86 mg, 0.15 mmol)를 2 mL의 아세토니트릴과 함께 넣었다. 8 당량 (1.2 mmol)의 요구된 아민, 아닐린, 하이드라진 또는 알콕시아민을 첨가한 다음, 후니그 염기(Hunig's Base) (41 μL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 이어서 50℃에서 1 시간 동안(아닐린 시약의 경우 밤새) 교반하였다. 제조 역상 HPLC를 이용하여 미정제 반응 혼합물로부터 요구된 생성물을 직접적으로 분리하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep Cl 8), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용액 시스템의 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 제조 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다.
일반적인 알킬화 과정 1에 따라서 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 172: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 메틸아미노 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 8.81 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.14 (t, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.91 (s, 2H); MS (EI) m/z C25H26N6O5S: 523.6 (MH+).
실시예 173: 2-( 시클로프로필메틸아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 2H), 6.15 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.89 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.05-1.00 (m, 1H), 0.59 (d, 1H), 0.57 (d, 1H), 0.35 (d, 1H), 0.34 (d, 1H); MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563.6 (MH+).
실시예 174: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2-히드록시- 프로필아미노 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.49 ppm (s, 1H), 8.81 ppm (s, 1H), 8.23 ppm (t, 1H), 8.13 ppm (s, 1H), 7.76 ppm (d, 1H), 7.765-7.763 (dd, 1H), 7.41-7.37 ppm (m, 2H), 7.33-7.32 ppm (d, 1H), 7.30-7.28 ppm (m, 1H), 7.16-7.09 ppm (m, 2H), 6.55 ppm (s, 1H), 6.14 ppm (t, 1H), 5.49 ppm(d, 2H), 5.25 ppm (s, 1H), 3.85 ppm (s, 1H), 3.78 ppm (s, 6H) 3.67-3.59 ppm (m, 1H), 3.00-2.89 ppm (dd, 1H), 2.79-2.76 ppm ( m, 1H), 1.10 ppm (d, 1H), 1.01-0.99 ppm (d, 1H); MS(EI) m/z C27H30N6O6S: 566.6 (MH+).
실시예 175: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 플루오로벤질아미노 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.42 ppm (s, 1H), 8.82 ppm (s, 1H), 8.23 ppm (s, 1H), 8.14 ppm (s, 1H), 7.75 ppm (d, 1H), 7.65 ppm (d, 1H), 7.49-7.32 ppm (m, 6H), 7.25-7.20 ppm (m, 1H), 7.14-7.12 ppm (m, 2H), 6.55 ppm (s, 1H), 6.15 ppm (t, 1H), 4.14 ppm (s, 2H), 3.78 ppm (s, 6H), 3.74 ppm (s, 2H); MS (EI) m/z C31H29FN6O5S: 616.7 (MH+).
실시예 176: 2-( 벤질아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
실시예 177: 2-( 디에틸아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
실시예 178: 2-(4-(3,4- 디클로로페닐 )피페라진-1-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C34H33Cl2N7O5S: 722 (MH+).
실시예 179: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2,2- 디메틸하이드라지닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C26H29N7O5S: 552 (MH+).
실시예 180: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(p- 톨릴아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
실시예 181: 2-( 벤질옥시아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
실시예 182: 2-(2- 클로로페닐아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드. MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
실시예 183: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 이소프로필아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
실시예 184: 2-(4- 시클로펜틸피페라진 -1-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H39N7O5S: 646 (MH+).
실시예 185: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 프로필피페리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
실시예 186: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 이소부톡시아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
실시예 187: 2-(3-3차- 부틸페닐아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C34H36N6O5S: 641 (MH+).
실시예 188: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 페닐프로판 -2- 일아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
실시예 189: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27FN6O6S: 619 (MH+).
실시예 190: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2-( 메틸티오 ) 벤질아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S2; 645 (MH+).
실시예 191: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(5- 플루오로 -2- 메틸벤질아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H31FN6O5S: 631 (MH+).
실시예 192: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 페닐피롤리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C34H34N6O5S: 639 (MH+).
실시예 193: 2-(2- 벤질피롤리딘 -1-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C35H36N6O5S: 653 (MH+).
실시예 194: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 페닐모르폴리노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C34H34N6O6S: 655 (MH+).
실시예 195: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2-(피리딘-4-일)피페리딘-1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C34H35N7O5S: 654 (MH+).
실시예 196: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(o- 톨릴아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
실시예 197: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2,4- 디메틸벤질아미노 ) 아세트아미드. MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
실시예 198: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 메틸(피리딘-3-일메틸)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H31N7O5S: 614 (MH+).
실시예 199: 2-(3- 클로로 -4- 메틸벤질아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H31ClN6O5S: 647 (MH+).
실시예 200: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-((2-(디메틸아미노)-에틸)( 메틸 )아미노) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H35N7O5S: 594 (MH+).
실시예 201: 2-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
실시예 202: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 메틸(l-메틸피롤리딘-3-일)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
실시예 203: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴옥살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
실시예 204: 2-(4- 알릴피페라진 -1-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H35N7O5S: 618 (MH+).
실시예 205: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 이소프로필피페라진 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H37N7O5S: 620 (MH+).
실시예 206: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
실시예 207: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3-(디메틸아미노) 아제티딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H33N7O5S: 592 (MH+).
실시예 208: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 옥소피페리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H30N6O6S: 591 (MH+).
실시예 209: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-((2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
실시예 210: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 메틸벤질옥시아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O6S: 629 (MH+).
실시예 211: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메톡시벤질옥시아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O7S: 645 (MH+).
실시예 212: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 프로필아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H30N605S: 551 (MH+).
실시예 213: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 에틸(메틸)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H30N6O5S: 551 (MH+).
실시예 214: 2-( 알릴(메틸)아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563 (MH+).
실시예 215: 2-(3차- 부틸아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
실시예 216: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 이소부틸아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565(MH+).
실시예 217: 2-( 부틸아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
실시예 218: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 이소프로필(메틸)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O5S: 565 (MH+).
실시예 219: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 포르밀피페라진 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H31N7O6S: 606 (MH+).
실시예 220: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 에틸피페라진 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H35N7O5S: 606 (MH+).
실시예 221: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 포르밀 -1,4- 디아제판 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H33N7O6S: 620 (MH+).
실시예 222: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 에틸(2-히드록시에틸)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H32N6O6S: 581 (MH+).
실시예 223: (S)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H30N6O6S: 579 (MH+).
실시예 224: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2,6- 디메틸모르폴리노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H34N6O6S: 607 (MH+).
실시예 225: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메틸벤질아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
실시예 226: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메톡시 - 에틸아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H30N6O6S: 567 (MH+).
실시예 227: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 티아졸리딘 -3-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H28N6O5S2: 581 (MH+).
실시예 228: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H34N6O6S: 607 (MH+).
실시예 229: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 페닐프로필아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
실시예 230: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 이소부틸(메틸)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
실시예 231 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-( 페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H28N6O5S: 585 (MH+).
실시예 232: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 프로필페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
실시예 233: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 이소프로필페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H34N6O5S: 627 (MH+).
실시예 234: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H29FN6O5S: 617 (MH+).
실시예 235: 2-(4- 클로로페닐아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
실시예 236: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메톡시페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
실시예 237: 2-(3- 클로로페닐아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27ClN6O5S: 619 (MH+).
실시예 238: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2,3- 디메틸페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
실시예 239: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 플루오로페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27FN6O5S: 603 (MH+).
실시예 240: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 플루오로페닐아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27FN6O5S: 603 (MH+).
실시예 241 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(티오펜-2- 일메틸아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H28N6O5S2: 605 (MH+).
실시예 242: 2-( 시클로헥실(에틸)아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H38N6O5S: 619 (MH+).
실시예 243 : 2-(( 시클로프로필메틸 )(프로필)아미노)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H36N6O5S: 605 (MH+).
실시예 244: 2-( 알릴(시클로펜틸)아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H36N6O5S: 617 (MH+).
실시예 245: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 에틸(이소프로필)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H34N6O5S: 579 (MH+).
실시예 246: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-( 에틸(페닐)아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
실시예 247: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메틸피롤리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H32N6O5S: 577 (MH+).
실시예 248: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메틸피페리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H34N6O5S:591 (MH+).
실시예 249: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(피리딘-2- 일메틸아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H29N7O5S: 600 (MH+).
실시예 250 : 2-( 벤질(메틸)아미노 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
실시예 251 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(l- 페닐에틸아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C32H32N6O5S: 613 (MH+).
실시예 252 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(3- 메틸피페리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
실시예 253: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H34N6O5S: 591 (MH+).
실시예 254: 2-(3,4- 디히드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C33H32N6O5S: 625 (MH+).
실시예 255: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H36N6O5S: 605 (MH+).
실시예 256: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 히드록시벤질아미노 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
일반적인 라이브래리 (Library) 아실화 방법 1
Figure 112008025013395-pct00238
2-드램 바이알에, 실시예 15에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (54 mg, 0.12 mmol), DMA (2 mL) 및 요구된 카르복실산 (0.17 mmol)을 첨가하였다. DIEA (70 μL, 0.4 mmol)에 이어서 HATU (53 mg,0.14 mmol)를 바이알에 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 분취용 역상 HPLC를 사용하여 미정제 반응 혼합물로부터 목적 생성물을 직접적으로 분리하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep Cl8), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다.
일반적인 라이브래리 아실화 과정 1에 따라서 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 257: N-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )모르폴린-4- 카르복스아미드 : C26H25ClN6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 567 (MH-).
실시예 258: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . C26H28N6O5S에 대한 MS (EI) m/z: 535.1 (MH-).
실시예 259: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 프로피온아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.37 (s,1H), 10.20(s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 6.24 (t, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.36-2.31 (dd, 2H), 1.10 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 1.06 (s, 1H); MS (EI) m/z C25H25N5O5S: 508.6 (MH+).
실시예 260: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 피리다진 -4- 카르복스아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 11.01 (s, 1H), 9.66 (dd, 1H), 9.52 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 4H), 6.24 (t, 1H), 3.75 (s, 6H); MS (EI) m/z C27H23N7O5S: 558.6 (MH+).
실시예 261 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸니코틴아미드 . 1 H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.78 ppm (s, 1H), 8.90 ppm (s, 1H), 8.58-8.57 ppm (dd, 2H), 7.90-7.86 (m, 4H), 7.60-7.56 ppm (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 6.23 ppm (t, 1H), 3.74 ppm (s, 6H), 2.57 ppm (s, 3H); MS (EI) m/z C29H26N5O5S: 570.6 (MH+).
실시예 262: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(o- 톨릴옥시 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.37 ppm (s, 1H), 10.41 ppm (s, 1H), 8.90 ppm (s, 1H), 8.41 ppm (s, 1H), 7.93 ppm (s, 1H), 7.90-7.8 (m, 2H), 7.59-7.53 ppm (m, 2H), 7.42-7.33 ppm (m, 4H), 7.17-7.12 ppm (m, 2H), 6.89-6.85 ppm (m, 2H), 6.24 ppm (t, 1H), 4.74 ppm (s, 2H), 3.76 ppm (s, 6H), 2.33 ppm (s, 2H); MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 599.7 (MH+).
실시예 263 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-3- 메톡시 -4- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 264: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메톡시 -4- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H24N6O5S: 557(MH+).
실시예 265 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )티아졸-4- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C26H22N6O5S2: 563 (MH+).
실시예 266: 2- 브로모 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )티오펜-3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H22BrN5O5S2 640 (MH+).
실시예 267: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 피발아미드 . MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
실시예 268: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 펜트 -4- 엔아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
실시예 269: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H25N5O5S: 556 (MH+).
실시예 270: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 부티르아미드 . MS (EI) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
실시예 271 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메톡시아세트아미드 . MS (EI) m/z C25H25N5O6S: 524 (MH+).
실시예 272 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 시클로부탄카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
실시예 273: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메틸시클로프로판카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
실시예 274: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 메틸시클로프로판카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O5S: 534 (MH+).
실시예 275: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메틸부탄아미드 . MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
실시예 276: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 에톡시아세트아미드 . MS (EI) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
실시예 277: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메톡시프로판아미드 . MS (EI) m/z C26H27N5O6S: 538 (MH+).
실시예 278: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 히드록시아세트아미드 . MS (EI) m/z C24H23N5O6S: 510 (MH+).
실시예 279: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 이소부티르아미드 . MS (EI) m/z C26H27N5O5S: 522 (MH+).
실시예 280: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 히드록시시클로프로판카르복스아미드 . MS (EI) m/z C26H25N5O6S: 536 (MH+).
실시예 281 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )푸란-3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
실시예 282: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)테트라히드로푸란-3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
실시예 283 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )테트라히드로푸란-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H27N5O6S: 550 (MH+).
실시예 284: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)푸란-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H23N5O6S: 546 (MH+).
실시예 285: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 이소니코틴아미드 . MS (EI) m/z C28H24N6O5S: 557 (MH+).
실시예 286: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1H-피롤-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H24N6O5S: 545 (MH+).
실시예 287: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)피라진-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
실시예 288: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C28H26N6O5S: 559 (MH+).
실시예 289: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-5- 메틸이속사졸 -3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H24N6O6S: 561 (MH+).
실시예 290: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)티오펜-2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H23N5O5S2: 562 (MH+).
실시예 291 : (S)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-1- 메틸피롤리딘 -2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563 (MH+).
실시예 292 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
실시예 293: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 페닐아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
실시예 294: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메틸피콜린아미드 . MS (EI) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
실시예 295: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(피리딘-3-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
실시예 296: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-6- 히드록시피콜린아미드 . MS (EI) m/z C28H24N6O6S: 573 (MH+).
실시예 297: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 플루오로벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
실시예 298 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-4- 플루오로벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
실시예 299: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 플루오로벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24FN5O5S: 574 (MH+).
실시예 300: 2- 시클로헥실 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
실시예 301 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(2- 옥소시클로펜틸 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C29H29N5O6S: 576(MH+).
실시예 302: 4- 시클로프로필 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-4- 옥소부탄아미드. MS (EI) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
실시예 303: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 옥소시클로헥산카르복스아미드 . MS (EI) m/z C29H29N5O6S: 576 (MH+).
실시예 304: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3-(피리딘-3-일) 프로판아미드 . MS (EI) m/z C30H28N6O5S: 585 (MH+).
실시예 305: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
실시예 306: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
실시예 307: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 페녹시아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
실시예 308: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O6S: 586 (MH+).
실시예 309 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 310: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 플루오로페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 311: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 플루오로페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 312 : 2- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24ClN5O5S: 590 (MH+).
실시예 313: 4- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24ClN5O5S: 590 (MH+).
실시예 314: 3- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H24ClN5O5S: 590 (MH+).
실시예 315: (1R,2R)-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )-2- 페닐시클로프로판카르복스아미드 . MS (EI) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
실시예 316: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 페닐시클로프로판카르복스아미드 . MS (EI) m/z C32H29N5O5S: 596 (MH+).
실시예 317: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(1H- 이미다졸 -4-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H25N7O5S: 560 (MH+).
실시예 318: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4- 메톡시 -2- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 319: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 플루오로페녹시 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
실시예 320: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-5- 플루오로 -2- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
실시예 321 : 2-(4- 클로로페닐 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26ClN5O5S: 604 (MH+).
실시예 322 : 2-(2- 클로로페닐 )-N-(3-(-N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26ClN5O5S: 604 (MH+).
실시예 323: 2-(3- 클로로페닐 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C30H26ClN5O5S: 604 (MH+).
실시예 324: 1-아세틸-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 )피페리딘-4- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C30H32N6O6S: 605 (MH+).
실시예 325: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(피리딘-4-일) 아세트아미드. MS (EI) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
실시예 326: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(피리딘-2-일) 아세트아미드. MS (EI) m/z C29H26N6O5S: 571 (MH+).
실시예 327: 2,4- 디클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
실시예 328: 3,4- 디클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
실시예 329: 2,5- 디클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
실시예 330: 3,5- 디클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
실시예 331 : 2,3- 디클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤즈아미드. MS (EI) m/z C29H23Cl2N5O5S: 624 (MH+).
실시예 332: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 펜탄아미드 . MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
실시예 333: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메틸부탄아미드 . MS (EI) m/z C27H29N5O5S: 536 (MH+).
실시예 334: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1H- 이미다졸 -2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C26H23N7O5S: 546 (MH+).
실시예 335: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1H- 이미다졸 -4- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C26H23N7O5S: 546 (MH+).
실시예 336: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 이속사졸 -5- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C26H22N6O6S: 547 (MH+).
실시예 337: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3,3- 디메틸부탄아미드 . MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
실시예 338: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메틸펜탄아미드 . MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
실시예 339: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2,2- 디메틸부탄아미드 . MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
실시예 340: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4- 메틸펜탄아미드 . MS (EI) m/z C28H31N5O5S: 550 (MH+).
실시예 341 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )피리미딘-5- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C27H23N7O5S: 558 (MH+).
실시예 342: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 메틸푸란 -2- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C28H25N5O6S: 560 (MH+).
실시예 343: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)티오펜-3- 카르복스아미드. MS (EI) m/z C27H23N5O5S2: 562 (MH+).
실시예 344: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 옥소시클로펜탄카르복스아미드 . MS (EI) m/z C28H27N5O6S: 562 (MH+).
실시예 345: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메톡시에톡시 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C27H29N5O7S: 568 (MH+).
실시예 346: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H27N5O5S: 570 (MH+).
실시예 347: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(3- 메틸이속사졸 -4-일) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C28H26N6O6S: 575 (MH+).
실시예 348 : 3- 시클로펜틸 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 프로판아미드 . MS (EI) m/z C30H33N5O5S: 576 (MH+).
실시예 349: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-o- 톨릴아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O5S: 584 (MH+).
실시예 350: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메톡시니코틴아미드 . MS (EI) m/z C29H26N6O6S: 587 (MH+).
실시예 351: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-4- 플루오로 -3- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 352 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-3- 플루오로 -2- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 353 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-3- 플루오로 -4- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 354: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 플루오로 -5- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 355: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-5- 플루오로 -2- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O5S: 588 (MH+).
실시예 356: 6- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 니코틴아미드. MS (EI) m/z C28H23ClN6O5S: 591 (MH+).
실시예 357: 2- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 니코틴아미드 . MS (EI) m/z C28H23ClN6O5S: 591 (MH+).
실시예 358: 2- 클로로 -N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)설파모일) 페닐 ) 이소니코틴아미드 . MS (EI) m/z C28H23ClN6O5S: 591 (MH+).
실시예 359 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-4-(디메틸아미노) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
실시예 360: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3-(디메틸아미노) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O5S: 599 (MH+).
실시예 361 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 벤조 [d][1,3] 디옥솔 -5- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C30H25N507S: 600 (MH+).
실시예 362 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(m- 톨릴옥시 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 363: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(4- 메톡시페닐 ) 아세트아미드. MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 364: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2-(2- 메톡시페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 365 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(3- 메톡시페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C31H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 366: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-2- 메톡시 -4- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C32H29N5O6S: 600 (MH+).
실시예 367: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3- 플루오로 -4- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
실시예 368 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2- 플루오로 -6- 메톡시벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H26FN5O6S: 604 (MH+).
실시예 369: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로판아미드 . MS (EI) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
실시예 370: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-3-(2- 메톡시페닐 ) 프로판아미드 . MS (EI) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
실시예 371 : N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-3-(3- 메톡시페닐 ) 프로판아미드 . MS (EI) m/z C32H31N5O6S: 614 (MH+).
실시예 372
N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드 .
Figure 112008025013395-pct00239
20mL 바이알 내로, 실시예 15에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용함으로서 제조된 3-아미노-N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (0.24 mmol, 1 equiv), DMA (5 mL) 및 1-(3차-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (0.336 mmol, 1.4 equiv)을 첨가하였다. 후니그 염기(0.792 mmol, 3.3 equiv) 및 HATU (0.288 mmol, 1.2 equiv)를 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료가 LCMS에 의해서 나타났다. 용매를 회전 증발에 의해서 제거하였다. 미정제 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 잔류물을 5 mL 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 디옥산(3 mL, 5 equiv)중의 4N HCl의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해서 수거하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 이어서, 역상 HPLC(암모늄 아세테이트/ACN)으로 추가로 정제하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템의 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 제조 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다. N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드를 수득하였다(26 mg, 20%). 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30-7.28 (dd, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.14 (t, 1H), 4.09 (d, 4H), 3.78 (s, 6H); MS (EI) m/z C26H26N6O5S: 535.6 (MH+).
실시예 373
N-(3-(4- 플루오로페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00240
플라스크에 2,3-디클로로퀴녹살린 (3.5 g, 18 mmol), 85 mL의 디메틸설폭사이드, 벤젠 설폰아미드 (2.8 g, 18 mmol), 및 탄산세슘 (5.8 g, 18 mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 N2 대기하에서 15 시간 동안 150℃에서 교반하고, 그 후에, 분리 깔대기로 옮기고, 100mL의 물을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물이 pH <2로 산성화되도록 진한 HCl을 첨가하였다. 수성층을 이어서 90mL 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 이어서 150mL 물로 2회 세척하고, 100mL 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 회전-증발기에서 제거하였다. 에틸 아세테이트와 디클로로메탄을 건조된 미정제 생성물에 첨가함으로써 슬러리를 형성시키고, 여과하여, N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)-벤젠설폰아미드를 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (EI) m/z C14H10ClN3O2S: 319.9 (MH+).
CEM 마이크로파 반응 용기에 상기 단계에서 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (52 mg, 0.16 mmol), 4-플루오로아닐린 (36 mg, 0.32 mmol), 및 0.8 mL의 디메틸아세트아미드를 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 장치(CEM Discover microwave instrument)에서 120℃로 25분 동안 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 메탄올(1mL)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 20분 후에, 생성물이 용액으로부터 침전하였다. 여과하여 N-(3-(4-플루오로페닐아미노)퀴녹살린-2-일)벤젠설폰아미드 (39 mg, 62 %)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.16-8.10 (d, 2H), 8.02-7.90 (m, 3H), 7.68-7.58 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H); MS (EI) m/z C20H15FN4O2S: 395.0 (MH+).
실시예 374
N-(3-(N-(3- 클로로퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드
도식 A
Figure 112008025013395-pct00241
도식 B
Figure 112008025013395-pct00242
도식 A
플라스크에 3-아미노벤젠 설폰아미드 (3.3 g, 19 mmol), 및 20 mL의 1:1 아세톤:H2O를 충전시켰다. 아미노벤젠 설폰아미드가 용해될 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 플라스크를 이어서 빙욕에서 냉각시키고 디메틸아미노-아세틸 클로라이드 HCl (4.6 g, 29 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 슬러리에 중탄산나트륨(4.8 g, 57 mmol)을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 빙욕에서 제거하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 여과하고, 메탄올 및 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 회전 증발기에서 건조시켜 2-(디메틸아미노)-N-(3-설파모일-페닐)아세트아미드를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI) m/z C10H15N3O3S: 258.0 (MH+).
도식 B
플라스크에 디클로로퀴녹살린(1.0 g, 5.8 mmol), 10 mL의 디메틸아세트아미드, 2-(디메틸아미노)-N-(3-설파모일페닐)아세트아미드 (0.70 g, 2.7 mmol), 및 탄산세슘 (1.8 g, 5.5 mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 용매를 회전 증발기상에서 여액으로부터 증발시켜 (N-(3-(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드)를 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (EI) m/z C18H18ClN5O3S: 420.0 (MH+).
일반적인 아민화 과정 1a
Figure 112008025013395-pct00243
CEM 마이크로파 반응 용기에 실시예 374에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (30 mg, 0.071 mmol), 요구된 아닐린 (16 mg, 0.14 mmol, 2 eq), 및 0.5 mL의 디메틸아세트아미드를 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 장치(CEM Discover microwave instrument)에서 140℃로 70분 동안 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 용매를 이어서 회전-증발에 의해서 제거하였다. 최종 생성물의 정제는 용리제 25mM 수성 NH4OAc/ACN을 사용하는 제조 역상 HPLC에 의해서 수행하여 목적 생성물을 수득하였다.
상기 일반적인 아민화 과정 1a에 따라서 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 375 : 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(3- 플루오로페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 9.40 ppm (s, 1H), 8.43 ppm (s, 1H), 8.22 ppm (s, 1H), 8.07-8.02 ppm (d, 1H), 7.97-7.93 ppm (d, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.53-7.48 ppm (t, 1H), 7.45-7.36 ppm (m, 4H), 7.35-7.28 ppm (m, 2H), 6.84-6.77 ppm (t, 1H), 3.10 ppm (s, 2H), 2.38 ppm (s, 6H); MS (EI) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH+).
실시예 376: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(4- 플루오로페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C24H23FN6O3S: 495 (MH+).
실시예 377: N-(3-(N-(3-(4- 클로로 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C24H23ClN6O3S: 511 (MH+).
일반적인 아민화 과정 1b
Figure 112008025013395-pct00244
CEM 마이크로파 반응 용기에 실시예 374에서의 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(N-(3-클로로퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 (62 mg, 0.147 mmol), 요구된 아닐린 (0.567 mmol, 4 eq), 및 1.0 mL의 톨루엔을 충전시켰다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로파 장치(CEM Discover microwave instrument)에서 180℃로 60분 동안 마이크로파 방사선 하에 가열하였다. 용매를 이어서 회전-증발기 상에서 제거하였다. 최종 생성물을 정제를 용리제로서 NH4OAc/ACN을 사용하는 분취용 HPLC에 의해서 수행하여 목적 생성물을 수득하였다.
상기 일반적인 아민화 과정 1b에 따라서 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 378: N-(3-(N-(3-(3- 클로로 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 )-2-(디메틸아미노) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C24H23ClN6O3S: 511 (MH+).
실시예 379: 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(4- 플루오로 -3- 메톡시페닐아미노 )퀴녹살린-2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아세트아미드 . 2-(디메틸아미노)-N-(3-(N-(3-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91-7.87 (d, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.66-7.63 (d, 1H), 7.53-7.47 (t, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.10-7.04 (t, 1H), 6.55-5.95 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.12 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.08 (s,3H(Λc0H); MS (EI) m/z C25H25FN6O4S: 525 (MH+).
실시예 380
N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 이소프로폭시벤젠설폰아미드
Figure 112008025013395-pct00245
N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 이소프로폭시 - 벤젠설폰아미드 . 2,3-디클로로퀴녹살린 (2.0 mL, 0.38 M)의 용액을 유리 바이알에서 K2CO3 (105 mg, 0.76 mmol)과 합하였다. 4-이소프로폭시벤젠 설폰아미드 (1.75 mL, 0.43 M)의 용액을 첨가하고, 용액을 125℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 아세트산(45 mL, 0.79 mmol) 및 3,5-디메톡시아닐린 (230 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 밤새 다시 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 8mL의 메탄올과 이어지는 8mL의 물로 희석하였다. 침전물을 여과하여 수거하고, N,N-디메틸아세트아미드/물로부터 재결정하여 N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-4-이소프로폭시-벤젠설폰아미드 (45 mg, 12%)를 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.16 (bs, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.92 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.07 (d, 2H)? 6.24 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 1.27 (d, 6H); MS (EI) m/z C25H26N4O5S: 495 (MH+).
실시예 381 내지 실시예 411의 화합물을 상기 실시예 423에 따라서 합성하였다. 생성물이 침전되지 않는 경우에, 혼합물을 역상 HPLC로 정제하였다.
실시예 381 : 3- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 메틸벤젠설폰아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.31 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.24 (t, 1H), 3.76 (s, 6H), 2.39 (s, 3H); MS (EI) m/z C23H21ClN4O4S: 485 (MH+).
실시예 382: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)나프탈렌-1- 설폰아미드 . MS (EI) m/z C26H22N4O4S: 487 (MH+).
실시예 383 : N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
실시예 384: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 플루오로벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H19FN4O4S: 455 (MH+).
실시예 385: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
실시예 386: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
실시예 387: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H19F3N4O5S: 521 (MH+).
실시예 388: N-(4-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐) 아세트아미드 . MS (EI) m/z C24H23N5O5S: 494 (MH+).
실시예 389: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로 -2-메틸벤젠설폰아미드. MS (EI) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
실시예 390: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2- 메틸벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH+).
실시예 391 : 2- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H19ClN4O4S: 471 (MH+).
실시예 392: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3,5- 디플루오로벤젠설폰아미드. MS (EI) m/z C22H18F2N4O4S: 473 (MH+).
실시예 393: 3,5- 디클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H18Cl2N4O4S: 505 (MH+).
실시예 394: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3- 플루오로 -4-메틸벤젠설폰아미드. MS (EI) m/z C23H21FN4O4S: 469 (MH+).
실시예 395: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H19F3N4O4S: 505 (MH+).
실시예 396: 4- 시아노 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H19N5O4S: 462 (MH+).
실시예 397: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-1- 페닐메탄설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H22N4O4S: 451 (MH+).
실시예 398: 4,5- 디클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)티오펜-2- 설폰아미드 . MS (EI) m/z C20H16Cl2N4O4S2: 511 (MH+).
실시예 399: 1-(3- 클로로페닐 )-N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 메탄설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H21ClN4O4S: 485 (MH+).
실시예 400: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2,5-디메틸티오펜-3- 설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H22N4O4S2: 471 (MH+).
실시예 401 : N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C24H18F6N4O4S: 573 (MH+).
실시예 402: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로 -3-(트 리플루오로메틸 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H18F4N4O4S: 523 (MH+).
실시예 403: 5- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-1,3-디메틸-1H- 피라졸 -4- 설폰아미드. MS (EI) m/z C21H21ClN6O4S: 489 (MH+).
실시예 404: 5- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2- 메톡시벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H21ClN4O5S: 501 (MH+).
실시예 405: 5- 브로모 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2- 메톡시벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H21BrN4O5S: 545 (MH+).
실시예 406: 2,5- 디클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)티오펜-3- 설폰아미드 . MS (EI) m/z C20H16Cl2N4O4S2: 511 (MH+).
실시예 407: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3,5- 디메틸이속사졸 -4- 설폰아미드 . MS (EI) m/z C21H21N5O5S: 456 (MH+).
실시예 408 : N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-2,5- 디메톡시벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C24H24N4O6S: 497 (MH+).
실시예 409: 3- 클로로 -N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-4- 플루오로벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C22H18ClFN4O4S: 489 (MH+).
실시예 410: 4-( 디플루오로메톡시 )-N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C23H20F2N4O5S: 503 (MH+).
실시예 411: N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-( 메틸설포닐 )벤젠설폰아미드. MS (EI) m/z C23H22N4O6S2: 515 (MH+).
일반적인 아실화 과정 2
Figure 112008025013395-pct00246
실시예 372에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)-설파모일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (125 mg, 0.23 mmol)를 10mL 둥근 바닥 플라스크내의 5 mL DCE에 용해시켰다. DIEA (1.17 mmol, 5.0 equiv.)를 이어서 교반하면서 첨가한 다음, 산 클로라이드(0.47 mmol, 2.0 equiv.)를 첨가하였다. 반응물을 이어서 실온에서 1 시간 동안 또는 LCMS에 의해서 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 용매를 후속하여 회전 증발기상에서 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 이어서 메탄올에 재용해시켰다. 최종 생성물의 정제는 용리제로 25mM 수성 NH4OAc/CAN을 사용하는 제조 역상 HPLC에 의해서 수행하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 제조 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다.
일반적인 아실화 과정 2에 따라서 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 412: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 프로피오닐아제티딘 -3- 카르복스아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 12.40 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (t, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.99 (t, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.05 (dd, 2H), 0.95 (t, 3H); MS (EI) m/z C29H30N6O6S: 591 (MH+).
실시예 413: 1-아세틸-N-(3-{[(3-{[3,5- 비스 ( 메톡시 )- 페닐 ]아미노} 퀴녹살린 -2-일)아미노] 설포닐 } 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드. MS (EI) m/z C28H28N6O6S: 577 (MH+).
실시예 414: 1-( 시클로프로판카르보닐 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드. MS (EI) m/z C30H30N6O6S: 603 (MH+).
일반적인 환원성 아민화 과정 1
Figure 112008025013395-pct00247
3mL의 DCE 및 200 μL의 DMF 중의 실시예 372에 기재된 과정과 유사한 과정을 이용하여 제조된 N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (110 mg, 0.19 mmol)의 용액에 알데하이드(0.77 mmol, 4.0 eq.)를 서서히 첨가한 다음, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(1.16 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS로부터 반응이 완결됨이 나타났다. 용매를 이어서 회전 증발기상에서 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 이어서 메탄올에 재용해시켰다. 최종 생성물의 정제는 용리제 25mM 수성 NH4OAc/CAN을 이용하는 분취용 역상 HPLC에 의해서 수행되었다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다.
일반적인 환원성 아민화 과정 1에 따라서 하기 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 415: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1- 에틸아제티딘 -3- 카르복스아미드 . 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): 10.29 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.375-7.340 (m. 1H), 7.338-7.310 (d, 2H), 7.305-7.262 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 1.03 (t, 3H); MS (EI) m/z C28H30N6O5S: 563 (MH+).
실시예 416: 1-( 시클로프로필메틸 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C30H32N6O5S: 589 (MH+).
실시예 417: 1-벤질-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C33H32N6O5S: 625 (MH+).
실시예 418: N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )페닐)-1-(푸란-2- 일메틸 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C31H30N6O6S: 615 (MH+).
실시예 419: 1-((1H- 이미다졸 -5-일) 메틸 )-N-(3-(N-(3-(3,5- 디메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 페닐 ) 아제티딘 -3- 카르복스아미드 . MS (EI) m/z C30H30N8O5S: 615 (MH+).
일반적인 아미드 형성 과정 1a
Figure 112008025013395-pct00248
작은 1 드램 바이알내로, 실시예 100에 기재된 과정을 이용하여 제조된 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)-퀴녹살린-2-일)설파모일)벤조산 (61 mg, 0.13 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하였다. 산을 DMA (1 mL)에 용해시키고, DIEA (42 μL, 0.24 mmol, 2 equiv)를 이어서 용액에 첨가하였다. 아민 시약 (DMA중의 1 mL의 0.12 M 용액)을 교반하면서 용액에 첨가한 다음, HATU (64 mg, 0.17 mMol, 1.4 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석에 의해서 나타나는 바로 반응이 완결되면, 2 mL의 메탄올을 용액에 첨가하였다. 제조 역상 HPLC를 사용하여 목적하는 생성물을 분리하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다.
일반적인 아미드 형성 과정 1에 따라서 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 420: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-(디메틸아미노)프로필) 벤즈아미드 . 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)벤즈아미드: 1 NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.82 (1H), 3.04 (m, 3H), 2.51 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 1.86 (m, 3H); C27H29ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 569 (MH+).
실시예 421 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(1- 메틸아제티딘 -3-일) 벤즈아미드 . 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.43 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 2.51 (s, 3H); C26H25ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 553 (MH+).
실시예 422 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피리딘-4- 일메틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H23ClN6O4S: 575 (MH+).
실시예 423 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-(디메틸아미노)프로필) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H26ClN7O4S: 592 (MH+).
실시예 424: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(2,2- 디메틸하이드라진카르보닐 ) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C24H23ClN6O4S: 527 (MH+).
실시예 425 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 메톡시에틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C25H24ClN5O5S: 542 (MH+).
실시예 426: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
실시예 427: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H29ClN6O4S: 581 (MH+).
실시예 428: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(피리딘-4-일)에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H25ClN6O4S: 589 (MH+).
실시예 429: N-(2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸)-3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C27H24ClN7O4S: 578 (MH+).
실시예 430: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피페리딘-1-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
실시예 431 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 히드록시에틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C24H22ClN5O5S: 528 (MH+).
실시예 432: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 에톡시프로필 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C27H28ClN5O5S: 570 (MH+).
실시예 433: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-( 피롤리딘 -1-일)프로필) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
실시예 434: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-( 디에틸아미노 )프로필) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H33ClN6O4S: 597 (MH+).
실시예 435: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-(2- 옥소피롤리딘 -1-일)프로필) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H29ClN6O5S: 609 (MH+).
실시예 436: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피리딘-2- 일메틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H23ClN6O4S: 575 (MH+).
실시예 437: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 시아노에틸 )-N- 메틸벤즈아미드. MS (EI) m/z C26H23ClN6O4S: 551 (MH+).
실시예 438: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 시아노에틸 )-N- 에틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C27H25ClN6O4S: 565 (MH+).
실시예 439: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-( 에틸티오 )에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H26ClN5O4S2: 572 (MH+).
실시예 440: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 프로폭시프로필 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H30ClN5O5S: 584 (MH+).
실시예 441 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(5-( 디에틸아미노 )펜탄-2-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C31H37ClN6O4S: 625 (MH+).
실시예 442: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 메톡시프로필 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H26ClN5O5S: 556 (MH+).
실시예 443 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 모르폴리노프로필 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H31ClN6O5S: 611 (MH+).
실시예 444: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피리딘-3- 일메틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H23ClN6O4S: 575 (MH+).
실시예 445 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 시아노에틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C25H21ClN6O4S: 537 (MH+).
실시예 446: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(1- 메톡시프로판 -2-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H26ClN5O5S: 556 (MH+).
실시예 447: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-( 메틸티오 )에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C25H24ClN5O4S2: 558 (MH+).
실시예 448: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-N- 메틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H31ClN6O4S: 583 (MH+).
실시예 449 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 이소프로폭시프로필 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H30ClN5O5S: 584 (MH+).
실시예 450: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N- 에틸벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H31ClN6O4S: 583 (MH+).
실시예 451: N-(3- 부톡시프로필 )-3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H32ClN5O5S: 598 (MH+).
실시예 452: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H31ClN6O4S: 583 (MH+).
실시예 453: 메틸 3-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 ) 프로파노에이트 . MS (EI) m/z C26H24ClN5O6S: 570 (MH+).
실시예 454: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N- 메틸 -N- 프로필벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H26ClN5O4S: 540 (MH+).
실시예 455: 에틸 3-(3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미도 ) 프로파노에이트. MS (EI) m/z C27H26ClN5O6S: 584 (MH+).
실시예 456: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
실시예 457: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-((1- 에틸피롤리딘 -2-일) 메틸 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
실시예 458: N-(2-( 비스(2-히드록시에틸)아미노 )에틸)-3-(N-(3-(2- 클로로 -5-메톡시페닐아미노) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H31ClN6O6S: 615 (MH+).
실시예 459: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(3-( 디에틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르보닐) 벤젠설폰아미드. MS (EI) m/z C30H33ClN6O4S: 609 (MH+).
실시예 460: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N- 메틸 -N-(1- 메틸피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C28H29ClN6O4S: 581 (MH+).
실시예 461 : N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(3-(디메틸아미노) 피롤리딘 -1-카르보닐) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C28H29ClN6O4S: 581 (MH+).
실시예 462: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(2- 메틸 -1- 모르폴리노프로판 -2-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C30H33ClN6O5S: 625 (MH+).
실시예 463 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(1H-피롤-1-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H21ClN6O4S: 549 (MH+).
실시예 464: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(3- 옥소피라졸리딘 -4-일) 벤즈아미드. MS (EI) m/z C25H22ClN7O5S: 568 (MH+).
실시예 465: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(2-((디메틸아미노) 메틸 )피페리딘-1-카르보닐) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C30H33ClN6O4S: 609 (MH+).
실시예 466: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(2-(피페리딘-1- 일메틸 )피페리딘-1-카르보닐) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C33H37ClN6O4S: 649 (MH+).
실시예 467: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(l- 에틸피페리딘 -3-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C29H31ClN6O4S: 595 (MH+).
일반적인 아미드 형성 과정 1b
일반적인 아미드 형성 과정 1a에서 개괄된 과정을 이용하여 3차-부틸카르바메이트로서 보호된 2차 아민기(즉, NHR'R"내의 R'가 Boc-보호된 아민기를 함유한 경우)를 함유한 다수의 아민을 혼입시켰다. 탈보호는 Boc-보호된 전구체의 HPLC 정제 후에 수행하였다.
작은 1 드램 바이알내로, 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)벤조산 (61 mg, 0.13 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하였다. 산을 1mL의 DMA에 용해시키고, DIEA (42 μL, 0.24 mmol, 2 equiv)를 이어서 용액에 첨가하였다. 모노-Boc-보호된 디아민 시약(DMA중의 0.12 M 용액 1mL, 1 equiv)을 교반하면서 용액에 첨가한 다음, HATU (64 mg, 0.17 mmol, 1.4 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석에 의해서 나타나는 바로 반응이 완결되면, 2 mL의 메탄올을 용액에 첨가하였다. 분취용 역상 HPLC를 사용하여 목적 생성물을 이러한 미정제 반응 용액으로부터 직접적으로 분리하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 감압하에 회전 증발에 의해서 건조한 상태로 농축시켰다. 디옥산 (2mL)중의 4N HCl의 용액을 첨가하였다. 이어서, 출발물질이 검출되지 않을 때까지 용액을 실온에서 교반하였다. 탈보호된 생성물이 HCl 염으로서 용액으로부터 침전되었는데, 이를 여과에 의해서 수거하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
상기 아미드 형성 과정 1b에 따라서 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 468: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피페리딘-3-일) 벤즈아미드 . 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드: 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.82 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.84 (q, 2H), 1.91 (s, 2H); C27H27ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 567 (MH+).
실시예 469: 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(피페리딘-2- 일메틸 ) 벤즈아미드 . 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)-N-(피페리딘-2-일메틸)벤즈아미드: NMR (400 MHz, d6-DMSO): 12.78 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.22 (t, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.69 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.82 (d, 1H), 1.68 (m, 5H); C28H29ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 581 (MH+).
실시예 470: 3-(3- 아미노피롤리딘 -1-카르보닐)-N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C26H25ClN6O4S: 553 (MH+).
실시예 471 : 3-(3- 아미노아제티딘 -1-카르보닐)-N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C25H23ClN6O4S: 539 (MH+).
실시예 472: 3-(3- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
실시예 473 : 3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-( 피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C26H25ClN6O4S: 553 (MH+).
실시예 474: N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일)-3-(3-( 메틸아미노 ) 피롤리딘 -1-카르보닐) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C27H27ClN6O4S: 567 (MH+).
실시예 475: N-(2- 아미노에틸 )-3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 ) 벤즈아미드 . MS (EI) m/z C24H23ClN6O4S: 527 (MH+).
실시예 476: 3-(4-아미노-3- 옥소피라돌리딘 -1-카르보닐)-N-(3-(2- 클로로 -5-메톡시페닐아미노) 퀴녹살린 -2-일) 벤젠설폰아미드 . MS (EI) m/z C25H22ClN7O5S: 568 (MH+).
실시예 477
3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-((1- 메틸피페리딘 -2-일) 메틸 ) 벤즈아미드
실시예 514에 기재된 과정과 유사한 과정을 사용하여 제조된 3-(N-(3-(2-클로로-5-메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)설파모일)-N-(피페리딘-2-일메틸)벤즈아미드 (299 mg, 0.51 mmol, 1 equiv)를 2.3 mL의 DMA에 용해시켰다. 포름산(388 μL, 10.28 mmol, 20 equiv)을 용액에 교반하면서 첨가한 다음, 포름알데하이드(508 μL의 37% 수용액)를 첨가하였다. 반응물을 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의한 반응 혼합물의 분취량 분석은 출발물질이 완전히 소모됨을 나타냈다. 반응물을 이어서 메탄올(2mL)로 희석하였다. 분취용 역상 HPLC를 사용하여 미정제 반응 혼합물로부터 직접적으로 목적 생성물을 분리하였다. 워터스 선파이어 프렙 C18(Waters SunFire Prep C18), OCD 5 μM, 30 X 70 mm 컬럼이 장착되고 물/아세토니트릴중의 25mM 암모늄 아세테이트의 이원 용매 시스템으로 5 내지 100% 구배로 작동하는 워터스 프랙션라인스(Waters Fractionlynx) 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.90 (s, 3H), 1.62 (m, 7H); C29H31ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 595 (MH+).
실시예 478
3-(N-(3-(2- 클로로 -5- 메톡시페닐아미노 ) 퀴녹살린 -2-일) 설파모일 )-N-(1- 메틸피페리딘 -3-일) 벤즈아미드
실시예 522에서 이용된 과정과 유사한 과정을 이용함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.43 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.50 (m, 7H), 1.91 (m, 2H), 1.63 (m, 2H); C28H29ClN6O4S에 대한 MS (EI) m/z: 581 (MH+).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1
PI3K 알파 루시퍼라아제 - 결합된 화학발광성 검정 프로토콜
PI3Kα 활성을 루시퍼라아제-루시페린-결합된 화학발광성을 이용하여 키나아제 반응 후 소모된 ATP의 백분율로서 측정하였다. 반응을 384-웰 화이트의 매질 결합성 미세적정 플레이트 (Greiner)에서 수행하였다. 키나아제 반응은 20μL 부피의 완충액중에서 시험 화합물, ATP, 기질 (PIP2) 및 키나아제를 혼합시킴으로써 개시되었다. 표준 PI3K알파 검정 완충액은 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT 및 0.03% CHAPS로 이루어진다. 효소, ATP, 및 기질에 대한 표준 검정 농도는 각각 0.5-1.1 nM, 1μM 및 7.5 μM이었다. 반응 혼합물을 약 2h 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 키나아제 반응 후, 10 μL 분취량의 루시퍼라아제-루시페린 혼합물 (Promega Kinase-Glo)을 첨가하고, 빅토르2 플레이트 판독기 (Victor2 plate reader) (Perkin Elmer)를 사용하여 화학발광 신호를 측정하였다. 전체 ATP 소모율은 40-60%로 제한되었으며, 대조 화합물의 IC50 값은 참조 문헌과 잘 상호관련된다.
본 발명의 특정 화합물을 본 검정에서 시험하고, PI3K에 결합하는 능력을 입증하였다. 하기 구체예는 화합물 자체 뿐만 아니라 치료 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 일 구체예에서, PI3K 억제제는 약 8μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 4 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 3 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 2 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 1.5 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 1 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.750 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.5 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.3 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.2 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.1 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.075 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다. 또 다른 구체예에서, PI3K 억제제는 약 0.050 μM 또는 그 미만의 PI3K-결합 친화도를 갖는 표 1의 화합물로부터 선택되었다.
생물학적 실시예 2
포스포 AKT 검정
PC3 세포를 150,000 세포/웰로 6-웰 플레이트상에 시딩하였다. 세포를 3일 동안 배양한 후, 3시간 동안 혈청 비함유 배지중에서 화합물로 처리하였다. EGF (100ng/mL)를 마지막 10분 동안 첨가하였다. 세포를 TENN 완충제중에서 용해시켰다. 포스포 T308 Akt 및 총 Akt를 바이오소스 검정 프로토콜 (Biosource assay protocol)에 따라 수행한 ELISA에 의해 정량하였다. 포스포 Akt의 판독값을 총 Akt 판독값에 대해 표준화시켰다.
생물학적 실시예 3
포스포 S6 검정
PC3 세포를 8,000 세포/웰로 96-웰 플레이트상에 시딩하였다. 각 실험에 있어서, 세포를 시딩하고, 동일한 2개의 플레이트에 처리하였다: 한 플레이트는 포스포 S6 CellELISA를 위한 것이고, 다른 플레이트는 총 S6 CellELISA를 위한 것이다. 세포를 3일 동안 플레이트상에서 배양시킨 후, 3시간 동안 혈청 비함유 배지중에서 삼중으로 화합물로 처리하였다. 세포를 4% 포름알데히드로 고정하고, 0.6% H2O2로 켄칭시키고, 5% BSA로 차단하고, 포스포 S6 항체 또는 총 S6 항체와 밤새 인큐베이션시키고, 염소-항-토끼-IgG-HRP와 1시간 동안 인큐베이션하고, 화학발광성 기질에서 현상시켰다.
생물학적 실시예 4
PIP 3 검정
10cm 디쉬에서 성장시킨 MCF-7 세포를 DMEM중에서 3시간 동안 영양물 공급을 하지 않은 후, 20분 동안 화합물로 처리하였다. 화합물과의 인큐베이션중 마지막 2분 동안, EGF (100ng/mL)를 첨가하여 PIP3의 생성을 자극하였다. 배지를 흡출시키고, 세포를 10% 트리클로로아세트산으로 스크래핑하였다. 세포 용해물을 원심분리한 후 지질을 펠렛으로부터 추출하였다. 세포성 지질 추출물중의 PIP3을 알파스크린 검정 (AlphaScreen assay)로 정량하였는데, 여기서 Grp1-PH를 PIP3 특이적 프로브로서 사용하였다. 세포성 PIP3의 양은 diC 8 PI (3,4,5) P3의 표준 곡선으로부터 계산하였다.
생물학적 실시예 5-10
생체내 모델
5-8주령의 약 20g의 흉선이 없는 암컷 및 수컷 누드 마우스 (NCr)를 하기 모델에 사용하였다. 연구 시작 전에, 동물을 최소 48h 동안 순치시켰다. 이들 연구 동안, 동물에 음식물과 물을 무제한 공급하였으며, 70-75℉ 및 60% 상대 습도로 조절된 방에 하우징시켰다. 자동 타이머로 12h은 밝게 하고, 12h은 어둡게 하였다. 화합물 유도되거나 종양 관련 치사에 대해 모든 동물을 매일 검사하였다.
PC-3 인간 전립샘 샘암종 세포를 20% 소태 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)중에서 37℃ 및 가습된 5% CO2 대기하에 실험관내 배양하였다. 0일째에, 세포를 트립신화에 의해 채취하고, 0.1mL의 빙냉 행크스 평형염액중의 3x106 세포 (13회째 계대배양, 99% 생존율)를 5-8주령 수컷 누드 마우스의 후복에 피하 이식하였다. 확인을 위해 트랜스폰더를 각 마우스에 이식하고, 임상적 증후 및 생존에 대해 매일 동물을 모니터링하였다. 체중을 매일 기록하였다.
U-87 MG 인간 교모세포종 세포를 10% 소태 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)중에서 37℃ 및 가습된 5% CO2 대기하에 시험관내 배양하였다. 0일째에, 세포를 트립신처리하여 채취하고, 0.1mL의 빙냉 행크스 평형염액중의 2x106 세포 (5회째 계대배양, 96% 생존율)를 5-8주령 암컷 누드 마우스의 후복에 피내 이식하였다. 확인을 위해 트랜스폰더를 각 마우스에 이식하고, 임상적 증후 및 생존에 대해 매일 동물을 모니터링하였다. 체중을 매일 기록하였다.
A549 인간 폐 암종 세포를 10% 소태 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)중에서 37℃ 및 가습된 5% CO2 대기하에 시험관내 배양하였다. 0일째에, 세포를 트립신화에 의해 채취하고, 0.1mL의 빙냉 행크스 평형염액중의 10x106 세포 (12회째 계대배양, 99% 생존율)를 5-8주령 암컷 누드 마우스의 후복에 피내 이식하였다. 확인을 위해 트랜스폰더를 각 마우스에 이식하고, 임상적 증후 및 생존에 대해 매일 동물을 모니터링하였다. 체중을 매일 기록하였다.
A2058 인간 흑색종 세포를 10% 소태 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)중에서 37℃ 및 가습된 5% CO2 대기하에 시험관내 배양하였다. 0일째에, 세포를 트립신화에 의해 채취하고, 이어서 0.1mL의 빙냉 행크스 평형염액중의 3x106 세포 (3회째 계대배양, 95% 생존율)를 5-8주령의 흉선 제거된 암컷 누드 마우스의 후복에 피내 이식하였다. 확인을 위해 트랜스폰더를 각 마우스에 이식하고, 임상적 증후 및 생존에 대해 매일 동물을 모니터링하였다. 체중을 매일 기록하였다.
WM-266-4 인간 흑색종 세포를 10% 소태 혈청 (Hyclone), 페니실린-스트렙토마이신 및 비필수 아미노산으로 보충된 DMEM (Mediatech)중에서 37℃ 및 가습된 5% CO2 대기하에 시험관내 배양하였다. 0일째에, 세포를 트립신화에 의해 채취하고, 0.1mL의 빙냉 행크스 평형염액중의 3x106 세포 (5회째 계대배양, 99% 생존율)를 5-8주령의 흉선 제거된 암컷 누드 마우스의 후복에 피내 이식하였다. 확인을 위해 트랜스폰더를 각 마우스에 이식하고, 임상적 증후 및 생존에 대해 매일 동물을 모니터링하였다. 체중을 매일 기록하였다.
피하 또는 피내 종양에 있어서, 각 대조군 및 처리군에서 각 동물의 평균 종양 중량을 연구 동안 매주 2회 측정하였다. 종양 중량 (TW)을 하기 식을 이용하여, 캘리퍼로 수직 직경을 측정함으로써 결정하였다:
종양 중량 (mg) = [종양 부피 = 길이 (mm) x 폭2 (mm2)]/2
이들 데이타를 기록하고, 종양 중량 대 이식 후 일수에 대해 플롯팅하고, 종양 성장율의 지표로서 그래프로 나타내었다. 종양 성장 억제율 (TGI)를 하기 식으로 결정하였다:
Figure 112008025013395-pct00249
상기 식에서, X0 = 그룹 데이(group day)에서의 모든 종양에 대한 평균 TW
Xf = f일(day)에서 처리된 군의 TW
Yf = f일에서 비히클 대조군의 TW
종양이 이들의 출발 크기 미만으로 역행하는 경우, 종양 역행율을 하기 식으로 결정하였다:
Figure 112008025013395-pct00250
종양 크기를 각 종양에 대해 개별적으로 계산하여 각 실험군에 있어서 평균 ±SEM 값을 수득하였다. 통계학적 유의성을 양방 스튜던트 테스트 (2-tailed Student's t-test)를 이용하여 결정하였다 (유의성은 P<0.05로 규정).
약제 조성물 실시예
화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형이 하기되어 있다.
정제 제형
하기 성분을 철저히 혼합하고, 단일 스코어링된 정제로 압축시켰다.
성분 정제당 양, mg
본 발명의 화합물
옥수수전분
크로스카르멜로스 나트륨
락토오스
마그네슘 스테아레이트		 400
50
25
120
5
캡슐 제형
하기 성분을 철저히 혼합하고, 경질-쉘 젤라틴 캡슐내로 로딩하였다.
성분 정제당 양, mg
본 발명의 화합물
락토오스, 분무-건조됨
마그네슘 스테아레이트		 200
148
2
현탁 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시켰다.
성분 양
본 발명의 화합물
푸마르산
염화나트륨
메틸 파라벤
프로필 파라벤
과립 당
소르비톨 (70% 용액)
비검 K (Veegum K)(Vanderbilt Co.)
향신제
착색제
증류수		 1.0g
0.5g
2.0g
0.15g
0.05g
25.5g
12.85g
1.0g
0.035mL
0.5mg
100mL가 되게하는 양
주사용 제형
하기 성분을 혼합하여 주사용 제형을 형성시켰다.
성분 양
본 발명의 화합물
나트륨 아세테이트 완충액
HCl (1N) 또는 NaOH (1M)
물(증류, 멸균)		 1.2g
0.4M 2.0mL
적합한 pH가 되게하는 양
20mL가 되게하는 양
물을 제외한 상기 모든 성분을 혼합하고, 교반하면서 60-70℃로 가열하였다. 강하게 교반시키면서 60℃에서 충분량의 물을 첨가하여 성분들을 에멀션화시키고, 100g이 되게하는 양으로 물을 첨가하였다.
좌제 제형
본 발명의 화합물을 Witepsol.RTM.H-15 (포화된 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York)와 혼합함으로써 총 2.5g 중량의 좌제를 제조하였으며, 이는 하기 조성을 갖는다:
성분 정제당 양,mg
본 발명의 화합물 500
Witepsol? H-15 나머지
본 발명은 명료성 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 일부 상세하게 기술되었다. 본 발명은 다양한 특이적 구체예 및 기법을 참조로 기술되었다. 그러나, 많은 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위내에서 이루어질 수 있음을 주지해야 한다. 첨부된 청구범위내에서 변화 및 변형이 수행될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시를 위한 것이며, 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 기준으로하여 결정되는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구범위를 기준으로 결정되어야 하며, 이러한 청구범위에 동급인 전체 범위도 기준이 될 수 있다. 본 출원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 각각의 개별적 특허, 특허 출원 또는 공개문헌이 개별적으로 언급된 바와 같이 본원에 참고문헌으로 인용되었다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I(a)의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013075855963-pct00251
    상기 식에서,
    W1, W2, W3 및 W4는 -C(H)-이고;
    R50은 수소이고;
    R51은 메틸이고;
    R52는 수소이고;
    R53은 수소 또는 (C1-C6)알콕시이고, R54는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 또는 할로이거나;
    R53 및 R54는 이들이 결합되는 탄소와 함께, N, S 및 O 중 하나 이상을 함유하는 6원 헤테로아릴을 형성하고;
    R3은 할로 또는 메틸이고;
    R3a는 -N(R7)C(O)-C1-C6-알킬렌-N(R7a)(R7b)이고, 여기서 R7은 수소이고, R7a 및 R7b는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 또는 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R51이 메틸이고;
    R50, R52 및 R53은 수소이고, R54는 할로 또는 (C1-C6)알콕시이거나,
    R50, R52 및 R54는 수소이고, R53은 (C1-C6)알콕시인 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    R3a가 -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, 또는 -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3)인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 단일 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112013075855963-pct00252
    Figure 112013075855963-pct00253
    Figure 112013075855963-pct00254
    .
  5. 제 3항에 있어서, 하기 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013075855963-pct00255
    .
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