BRPI0608840B1

BRPI0608840B1 - composição farmacêutica compreendendo uma difenil uréia substituída por ômega-carboxiarila, e seu processo de preparação

Info

Publication number: BRPI0608840B1
Application number: BRPI0608840A
Authority: BR
Inventors: Wollenschläger Axel; Schückler Fritz
Original assignee: Batyer Healthcare Ag; Bayer Healthcare Llc; Bayer Ip Gmbh; Bayer Pharma AG; Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-02-22
Publication date: 2020-04-14
Also published as: PE20061345A1; CY1111065T1; RU2420283C2; UY29410A1; DE602006017188D1; DOP2006000057A; EP1868579B1; AU2006222365A1; BRPI0608840A2; UA93673C2; CU23821A3; ATE482693T1; CN101132779B; PL1868579T3; AU2006222365B2; JP2008531741A; IL185517A0; HRP20100674T1; WO2006094626A1; EP1868579A1

Abstract

composição farmacêutica compreendendo uma difenil uréia substituída por ômega - carboxiarila para o tratamento de câncer. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (1) em uma alta concentração e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, ao uso da composição para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer, tanto como um agente único ou em combinação com outras terapias anticâncer, e ao processo de preparação da referida composição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UMA DIFENIL URÉIA SUBSTITUÍDA POR ÔMEGA-CARBOXIARILA, E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO.

Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere a novas composições farmacêuticas e a seu uso para tratamento de distúrbios hiperproliferativos, tais como câncer, tanto como um agente único, como em combinação com outras terapias anticâncerígenas, e a seu processo de preparação.

Antecedentes da Invenção [0002] Diarilureias são uma classe de inibidores de serina-treonina cinase bem como de inibidores de tirosina cinase conhecidos na técnica (Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger et al., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (supl.), 335, Lyons et al., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110). Ômega-carboxiarila difenil uréias são descritas em WO 00/42012 e WO 00/4198. Em particular, verificou-se que a difenil uréia de Fórmula (I),

o

(D também referida como ‘BAY 43-9006 ou 4-{4-[([{4-cloro-3(trifluormetil)fenil] amino}carbonil)-amino]fenóxi}-N-metilpiridina -2carboxamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores potentes de raf cinase, VEGFR-2 cinase, p38, e PDGFR cinases. Essas enzimas são todas alvo de interesse para o tratamento de

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2/29 doenças hiperproliferativas, incluindo câncer. Portanto, o composto de Fórmula (I) será usado como remédio para o tratamento das doenças acima mencionadas.

[0003] Apesar do progresso descrito na técnica no que se refere a inibidores de cinase, esses permanecem uma necessidade para remédios aperfeiçoados para o tratamento do câncer. Em particular, há uma necessidade constante de composições farmacêuticas orais que possam ser ingeridas facilmente, e que aumentariam a aceitação do paciente. A composição farmacêutica oral tem que fornecer um nível de agente ativo no plasma suficiente para uma terapia eficaz. Esta depende da solubilidade e do comportamento de desprendimento do agente ativo. No caso de uma composição farmacêutica sólida, as propriedades de dissolução e estabilidade química e mecânica são de importância. Para poder obter uma alta aceitação, a composição farmacêutica oral não deveria precisar ser ingerida mais do que três vezes ao dia, quanto o menos melhor, e no caso de um comprimido, a dimensão do comprimido não deveria ser muito grande, para permitir uma boa ingestão. As dimensões de um comprimido dependem da quantidade do ingrediente ativo necessário para uma terapia eficaz e das quantidades dos excipientes. O tipo e a quantidade dos excipientes em combinação com o processo para preparação são essenciais para as propriedades de desprendimento, a biodisponibilidade do composto em mamíferos, a estabilidade e a aplicabilidade industrial do processo de fabricação da composição farmacêutica.

[0004] O objetivo da presente invenção é o de fornecer uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I), que deveria ser aplicado não mais do que três vezes ao dia para obter um nível de plasma eficaz do composto de Fórmula (I). No caso de um comprimido ou cápsula como composição farmacêutica oral, ele não

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3/29 deveria ser muito grande para fornecer boa ingestão e não mais do que dois têm que ser tomados ao mesmo tempo.

Descrição da Invenção [0005] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) em uma alta concentração e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o uso da composição para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer, tanto como um agente único, ou em combinação com outras terapias anticâncer, e o processo para preparação da referida composição.

[0006] Surpreendentemente a composição farmacêutica de acordo com a invenção tem uma boa biodisponibilidade do composto de Fórmula (I), e um nível eficaz de plasma é atingido. Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a invenção fornece uma boa estabilidade do composto de Fórmula (I).

[0007] Apesar dos comprimidos de acordo com a invenção serem altamente concentrados no composto de Fórmula (I), eles mostram surpreendentemente boas propriedades de desprendimento, boa biodisponibilidade, alta estabilidade e uma dureza suficiente. Devido ao fato de que a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende o composto de Fórmula (I) em uma alta concentração, dimensões da composição que permitem uma boa ingestão da composição podem ser preparadas. Portanto, a composição farmacêutica pode ser ingerida facilmente e é bem aceita.

[0008] O termo o composto de Fórmula (I), agente ativo ou o composto desta invenção não se refere somente a metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2carboxílico conforme visto na Fórmula I, mas se refere também a seus polimorfos, solvatos, hidratos, sais farmaceuticamente aceitáveis ou uma combinação deles.

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4/29 [0009] Sais farmaceuticamente apropriados são bastante conhecidos daqueles com conhecimento na técnica e incluem sais de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido triflúormetanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico (sal tosilato), ácido 1-naftalenossulfônico, ácido 2naftalenosulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido lático, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético, ácido mandélico. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de bases inorgânicas, tais como sais contendo cátions alcalinos (por exemplo, Li⁺, Na⁺ ou K⁺), cátions alcalino-terrosos (por exemplo, Mg⁺², Ca⁺² ou Ba⁺²), o cátion de amônio, bem como sais ácidos de bases orgânicas, incluindo cátions de amônio e amônio quaternário, substituídos alifaticamente e aromaticamente, tais como aqueles que surgem da protonação ou peralquilação de trietilamina, Μ,Μ-dietilaminas, M,M-diciclohexilaminas, lisinas, piridinas, Μ,Μ-dimetilaminopiridinas (DMAP), 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN) e 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

[00010] Solvatos para os propósitos da invenção são aquelas formas dos compostos onde moléculas de solvente formam um complexo no estado sólido e incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etanol e metanol. Hidratos são uma forma específica de solvatos, onde a molécula de solvente é água.

[00011] É usado de preferência, na composição farmacêutica de acordo com a invenção, o sal de ácido p-tolueno-sulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}piridina-2-carboxílico (sal tosilato do composto (I)). Mais preferentemente o sal de ácido p-tolueno-sulfônico de metil amida de

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5/29 ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2carboxílico existe pelo menos 80% como polimorfo I estável. Mais preferentemente o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida do ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2carboxílico existe pelo menos 80% como polimorfo I estável e em uma forma micronizada.

[00012] A micronização pode ser conseguida por métodos de trituração padrão, de preferência por trituração com jato de ar, conhecido dos versados. A forma micronizada pode ter um tamanho médio de partícula de 0,5 até 10 pm, de preferência de 1 até 6 pm, mais preferentemente de 1 até 3 pm. O tamanho de partícula indicado é a média da distribuição do tamanho de partícula medido por difração a laser conhecido por um versado (dispositivo de medição: HELOS, Sympatec).

[00013] Os processos para preparação do sal de ácido ptoluenossulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3triflúormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico e seu polimorfo I estável são descritos nos pedidos de patente EP 04023131.8 e EP 04023130.0.

[00014] A composição farmacêutica da invenção compreende o composto de Fórmula (I) em uma porção de pelo menos 40%, de preferência 45%, mais preferentemente pelo menos 50, mais preferentemente pelo menos 55% em peso da composição.

[00015] É dada preferência a uma composição farmacêutica compreendendo o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2carboxílico em uma porção de pelo menos 55%, de preferência pelo menos 62%, mais preferentemente pelo menos 69%, mais preferentemente pelo menos 75% em peso da composição.

[00016] A quantidade total do ingrediente ativo (composto de

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Fórmula I) a ser administrada, de preferência via oral usando a composição farmacêutica da presente invenção, geralmente variará de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia. Com base nas técnicas padrão de laboratório conhecidas para avaliar os compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos, por testes de toxidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação de tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz das composições farmacêuticas desta invenção pode ser prontamente determinada por aqueles versados na técnica. A quantidade do ingrediente ativo administrada pode variar amplamente de acordo com tais considerações, como o composto particular e unidade de dosagem empregados, o modo e tempo de administração, o período de tratamento, a idade, sexo e condição geral do paciente tratado, a natureza e extensão da condição tratada, a taxa de metabolismo e excreção do fármaco, as combinações de fármaco potencial e interações fármaco-fármaco, e similares.

[00017] É dada preferência para uma quantidade de Fórmula (I) na composição farmacêutica de 20 até 2000 mg, de preferência de 40 até 800 mg, mais preferentemente de 50 até 600 mg.

[00018] É dada particular preferência a uma quantidade de sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico na composição farmacêutica de 27 até 2740 mg, de preferência de 54 até 1096, mais preferentemente de 68 até 822 mg.

[00019] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é administrada uma ou mais, de preferência até três vezes, mais preferentemente até duas vezes por dia. É dada preferência a uma

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7/29 administração via oral. A cada administração o número de comprimidos ou cápsulas ingeridas ao mesmo tempo não deveria exceder dois.

[00020] Não obstante, pode ser vantajoso em alguns casos se desviar das quantidades especificadas, dependendo do peso corporal, do comportamento individual para com o ingrediente ativo, tipo de preparação, e tempo ou intervalo no qual a administração é efetuada. Por exemplo, menos do que as quantidades mínimas anteriormente mencionadas podem ser suficientes em alguns casos, enquanto o limite superior especificado tem que ser excedido em outros casos. No caso da administração de quantidades relativamente grandes, pode ser aconselhável dividi-las em diversas doses individuais durante o dia.

[00021] Esta composição farmacêutica será utilizada para conseguir o efeito farmacológico desejado por administração de preferência oral a um paciente em necessidade dele, e terá propriedades vantajosas em termos de liberação de fármaco, biodisponibilidade, e/ou aceitação por mamíferos. O paciente para o propósito desta invenção é um mamífero, incluindo um ser humano, em necessidade de tratamento para a condição particular ou doença.

[00022] A composição farmacêutica compreende as formas de administração apropriadas que fornecem o composto da invenção de uma maneira rápida, por exemplo comprimidos (não-revestidos ou revestidos), comprimidos que desintegram rapidamente na cavidade oral, ou cápsulas opcionalmente preenchidas com grânulos (por exemplo cápsulas de gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos de açúcar, pós, sachets, grânulos, péletes, drágeas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersíveis, trociscos e pastilhas.

[00023] É dada preferência a comprimidos, grânulos, cápsulas

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8/29 opcionalmente preenchidos com grânulos, péletes, drágeas, comprimidos mastigáveis, comprimidos dispersíveis, trociscos e pastilhas. Mais preferentemente, as formas de aplicação são comprimidos, grânulos e cápsulas opcionalmente preenchidas com grânulos. Mais preferentemente a forma de aplicação é um comprimido.

[00024] O comprimido de acordo com a invenção mostra por exemplo uma dureza superior a 80 N, de preferência superior a ou igual a 100N.

[00025] A composição farmacêutica de acordo com a invenção, de preferência um comprimido ou uma cápsula, tem dimensões que permitem a boa ingestão. A boa ingestão depende também do formado usado. A maior dimensão por exemplo de um comprimido oval ou cápsula deve ser inferior ou igual a 25 mm. Por exemplo um comprimido redondo deveria ter um diâmetro inferior ou igual a 13 mm. [00026] A composição farmacêutica de acordo com a invenção, mostra boas propriedades de desprendimento. Além disso, é dada preferência às formas de administração onde o composto da invenção é fornecido de uma maneira mais rápida, também conhecido com forma de administração de liberação imediata. De acordo com a presente invenção a administração com liberação imediata se caracteriza por um valor de Q (30 minutos) de 75% segundo o método de desprendimento com um dispositivo 2 (pá, 75 rpm, em HCl 0,1M + dodecilsulfato de sódio 1%).

[00027] A composição farmacêutica de acordo com a invenção é estável por mais do que 18 meses.

[00028] Um excipiente farmaceuticamente aceitável é qualquer excipiente que é relativamente não-tóxico e inócuo para um paciente em concentrações consistentes com a atividade eficaz do ingrediente ativo, de modo que qualquer efeito colateral atribuído ao excipiente

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9/29 não prejudica os efeitos benéficos do ingrediente ativo.

[00029] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis para a invenção são, por exemplo, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, cargas, plasticizantes, agentes tensoativos e agentes umectantes, agentes formadores de filme e materiais de revestimento e agentes colorantes, por exemplo pigmentos.

[00030] Desintegrantes incluem, mas não estão limitados a sódio croscarmelose, crospovidona, ácido algínico, cálcio carboximetilcelulose, sódio carboximetilcelulose, celulose microcristalina, hidróxipropil celulose, hidróxipropil celulose substituída baixa, potássio poliacrilina, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de sódio amido, amido parcialmente hidrolisado, amido de carboximetila e amido. É dada preferência a sódio croscarmelose e/ou polivinilpirrolidona reticulada, é dada maior preferência a sódio croscarmelose.

[00031] A quantidade do desintegrante contido na composição farmacêutica pode ser de 0 até 15%, de preferência de 5 até 12% em peso total da composição.

[00032] Aglutinantes incluem, mas não estão limitados a hidroxipropilcelulose, hipromelose (hidroxipropil metilcelulose, HPMC), celulose microcristalina, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, etilhidroxietilcelulose, álcool polivinílico, poliacrilatos, cálcio carboximetilcelulose, sódio carboximetilcelulose, açúcar comprimível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, polivinil pirrolidona e amido pré-gelatinizado. É dada preferência a ligantes hidrófilos que são solúveis no líquido de granulação, maior preferência é dada à hipromelose (hidroxipropil metilcelulose, HPMC) e/ou polivinilpirrolidona, é dada maior preferência à hipromelose.

[00033] A quantidade do aglutinante contido na composição

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10/29 farmacêutica pode ser de 0 até 15%, de preferência de 0,5 até 8% em peso total da composição.

[00034] Lubrificantes incluem, mas não estão limitados a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico, ácido fumárico, estearilfumarato de sódio, estearato de zinco e polietilenoglicol. É dada preferência a estearato de magnésio.

[00035] A quantidade do lubrificante contido na composição farmacêutica pode ser de 0 até 2%, de preferência de 0,2 até 0,8% em peso total da composição.

[00036] Cargas incluem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicada, fosfato de dicálcio, fosfato de tricálcio, trissilicato de magnésio, manitol, maltitol, sorbitol, xilitol, lactose, por exemplo a forma anidra, ou a forma hidrato tal como a forma monohidrato, dextose, maltose, sacarose, glicose, frutose, ou maltodextrina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio e amido. É dada preferência à celulose microcristalina, manitol, lactose e/ou fosfato de dicálcio, maior preferência é dada à celulose microcristalina.

[00037] A quantidade da carga contido na composição farmacêutica pode ser de 0 até 60%, de preferência de 3 até 20% em peso total da composição.

[00038] Agentes tensoativos e agentes umectantes incluem, mas não estão limitados a heptadecaetileno oxiacetonal, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol, estearato de polioxietileno, monolaurato de sorbitano polioxietileno, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxitoxinol 9, polissorbatos por exemplo 20, 40, 60, ou 80, monopalmitato de sorbitano, sais de sódio de sulfatos de álcool graxo, tais como lauril sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, sais de sódio de sulfossuccinatos tais como

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11/29 dioctilsulfossuccinato de sódio, ésteres parciais de ácidos graxos com álcoois tais como monoestearato de glicerina, parcialmente ésteres de ácidos graxos com sorbitanos tais como monolaurato de sorbitano, ésteres parciais de ácidos graxos com polihidroxietileno sorbitanos, tais como sorbitano monolaurato de polietilenoglicol, sorbitano monoestearato de polietilenoglicol, ou monooleato de polietilenoglicol, éteres de álcoóis graxos com polihidroxietileno, ésteres de ácidos graxos com polihidroxietileno, copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (Pluronic®) e triglicerídeos etoxilados. É dada preferência a lauril sulfato de sódio.

[00039] A quantidade do tensoativo contido na composição farmacêutica pode ser de 0 até 5%, de preferência de 0,1 a 2% em peso total da composição.

[00040] Agentes formadores de filme e materiais de revestimento incluem, mas não estão limitados a glicose líquida, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose (hipromelose, HPMC), metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose, goma laca, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinila tais como Kollidon® VA64 BASF, copolímeros de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico com trimetilamônio acrilato de metila, copolímeros de ácido dimetilamino metacrílico e ésteres de ácido metacrílico neutros, polímeros de ácido metacrílico ou ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de etiléster de ácido acrílico e metil éster de ácido metacrílico, e copolímeros de ácido acrílico e metiléster de ácido acrílico. É dada preferência a hidroxipropil metilcelulose (hipromellose, HPMC) como um agente formador de filme.

[00041] Plasticizantes incluem, mas não estão limitados a polietileno glicol, ftalato de dietila e glicerol. É dada preferência a polietileno glicol.

[00042] Agentes colorantes incluem, mas não estão limitados a

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12/29 pigmentos, pigmentos inorgânicos, FD&C Red N^o 3, FD&C Red N^o 20, FD&C Yellow N^o 6, FD&C Blue N^o 2, D&C Green N^o 5, D&C Orange N^o5, D&C Red N^o 8, caramelo, vermelho óxido de ferro, amarelo óxido de ferro, e dióxido de titânio. É dada preferência a vermelho óxido de ferro, amarelo óxido de ferro e dióxido de titânio.

[00043] Outros excipientes farmacêuticos comumente utilizados que podem ser usados, se apropriado para formular a composição para sua via pretendida de administração, incluem, mas não estão limitados a: agentes de acidificação por exemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, e ácido nítrico; agentes alcalinizantes, por exemplo solução de amônia, carbonato de amônia, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina e trolamina; adsorventes por exemplo celulose em pó e carvão ativado; estabilizantes e antioxidantes, por exemplo ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio e metabissulfito de sódio; outros materiais ligantes por exemplo polímeros em bloco, borracha sintética e natural, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanas, e copolímeros de estireno-butadieno; agentes tamponadores por exemplo metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anidro, e hidratos de citrato de sódio; agentes encapsuladores por exemplo gelatina, amido e derivados de celulose); agentes aromatizantes, agentes mascaradores e odores por exemplo óleo de anis, óleo de canela, chocolate, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã, e baunilha; umectantes por exemplo glicerol, propileno glicol e sorbitol; adoçantes por exemplo aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sódio sacarina, sorbitol e sacarose; antiaderentes por exemplo estearato de magnésio e talco; excipientes

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13/29 de compressão direta por exemplo cálcio fosfato dibásico, lactose e celulose microcristalina; agentes polidores de comprimido por exemplo cera de carnaúba e cera branca.

[00044] É dada preferência a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) em uma porção de pelo menos 40%, uma carga de 0 até 60%, um desintegrante em uma porção de 0 até 15%, um aglutinante em uma porção de 0 até 15%, um lubrificante em uma porção de 0 até 2%, e um tensoativo em uma porção de 0 até 5% em peso da composição.

[00045] Também é dada preferência a uma composição farmacêutica compreendendo o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}piridina-2-carboxílico em uma porção de pelo menos 55%, celulose microcristalina como uma carga em uma porção de 0 até 60%, sódio croscarmelose como um desintegrante em uma porção de 0 até 15%, hipromelose como um aglutinante em uma porção de 0 até 15%, estearato de magnésio como um lubrificante em uma porção de 0 até 2%, e lauril sulfato de sódio como um tensoativo em uma porção de 0 até 5% em peso da composição.

[00046] Preferência particular é dada a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula (I) em uma porção de pelo menos 55%, uma carga em uma porção de 3 até 20%, um desintegrante em uma porção de 5 até 12%, um aglutinante em uma porção de 0,5 até 8%, um lubrificante em uma porção de 0,2 até 0,8%, e um tensoativo em uma porção de 0,1 até 2% em peso da composição.

[00047] Preferência particular também é dada a uma composição farmacêutica compreendendo o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}piridina-2-carboxílico em uma porção de pelo menos 75%, celulose

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14/29 microcristalina como uma carga em uma porção de 3 até 20%, croscarmelose sódio como um desintegrante em uma porção de 5 até 12%, hipromelose como um aglutinante em uma porção de 0,5 até 8%, estearato de magnésio como um lubrificante em uma porção de 0,2 até 8%, e laurilsulfato de sódio como um tensoativo em uma porção de 0,1 a 2% em peso da composição.

[00048] A composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende água em uma quantidade inferior ou igual a 6%, de preferência inferior ou igual a 3%, mais preferentemente inferior ou igual a 1,5% em peso da composição. O teor de água da composição é determinado pelo método Karl Fischer, que é conhecido dos versados.

Processo de preparação [00049] A presente invenção também se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida e oral de acordo com a invenção, onde o composto de Fórmula (I) é misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00050] É dada preferência a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida e oral de acordo com a invenção, na qual

a) o composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são granulados úmidos,

b) o granulado é misturado com o lubrificante e opcionalmente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis,

c) o granulado pós- misturado é subdividido em unidades menores,

d) e o produto da etapa c) é opcionalmente revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Etapa a: Granulação Úmida

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15/29 [00051] O composto de Fórmula (I), a carga, de preferência celulose microcristalina, o aglutinante, de preferência hipromelose, o agente umectante, de preferência lauril sulfato de sódio, e opcionalmente o desintegrante, de preferência sódio croscarmelose, são granulados no líquido de granulação em termos de granulação úmida. O processo de granulação é finalizado quando o granulado adquire uma consistência semelhante a uma bola de neve. A massa de granulação úmida é opcionalmente medida e depois secada em um dispositivo apropriado, por exemplo em um secador de leito fluidizado a uma temperatura de entrada de ar a uma faixa de 50 até 120^oC, de preferência de 80 até 100^oC, até que uma umidade residual inferior ou igual a 3%, de preferência então igual a 1,5% (perda na secagem) seja atingida. Os grânulos secos são opcionalmente peneirados por exemplo usando o tamanho de peneira de 1 até 2 mm.

[00052] O processo de granulação úmida pode ser executado em um misturador de alto cisalhamento ou em um granulador de leito fluidizado, de preferência em um misturador de alto cisalhamento para granulação úmida. O composto de Fórmula (I) pode ser inicialmente carregado como sólido no receptáculo, ou é dissolvido e/ou suspenso no líquido de granulação.

[00053] É dada preferência a um processo de granulação úmida no qual o agente de umectação é primeiro dissolvido no líquido de granulação e depois a mistura compreendendo o composto de Fórmula (I), a carga, o aglutinante e uma porção do desintegrante, são adicionados. A mistura é misturada antes da granulação por 1 até 10 minutos, de preferência de 1 até 5 minutos.

[00054] Alternativamente, o agente de umectação pode ser adicionado à mistura seca e/ou o aglutinante pode ser dissolvido e/ou suspenso no líquido de granulação.

[00055] No processo de granulação úmida, a quantidade do líquido

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16/29 de granulação é de preferência de 40 até 70%, mais preferentemente de 50 até 60% em peso da mistura de pó seco.

[00056] De preferência o composto da Fórmula (I) é empregado na forma cristalina, mais preferentemente em uma forma micronizada. A forma micronizada pode ter um tamanho de partícula médio de 0,5 até 10 pm, de preferência de 1 até 6 pm, mais preferentemente de 1 até 3 pm.

[00057] A massa de granulação úmida é de preferência dimensionada através de um raspador de 2 até 8 mm, de preferência de 4 até 6 mm.

[00058] Solventes tais como líquidos de granulação e líquidos de revestimento de filme incluem, mas não estão limitados a etanol, acetona, glicerol, isopropanol, água purificada e suas misturas. De preferência líquidos de granulação são água purificada, etanol, acetona ou suas misturas, mais preferentemente água purificada.

[00059] É dada preferência a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida e oral de acordo com a invenção, na qual o desintegrante é parcialmente empregado no processo de granulação descrito sob a) e o processo de mistura descrito sob b). Mais preferentemente uma quantidade do desintegrante de 3 até 6% em peso total da composição é empregado na etapa a) e o remanescente é empregado na etapa b).

Etapa b: Misturação [00060] O granulado é misturado com o lubrificante, de preferência estearato de magnésio, e com o desintegrante remanescente, de preferência croscarmelose de sódio, empregando um dispositivo, por exemplo um misturador rotativo, por 5 até 10 minutos.

Etapa c: Subdivisão/compressão de comprimidos [00061] A mistura é subdividida em unidades únicas e ainda processada para a forma de administração desejada conhecida pelos

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17/29 versados, por exemplo preenchendo em sachets ou cápsulas. Opcionalmente um ou mais outros excipientes farmaceuticamente ativos são adicionados. De preferência a mistura é subdividida em unidades individuais e comprimida em comprimidos usando por exemplo uma prensa de comprimidos rotativa padrão em uma velocidade de tabletamento típica de 25 000 - 250 000 comprimidos / hora.

Etapa d: Revestimento de Filme [00062] O produto da etapa c) é revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00063] É dada preferência a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida e oral de acordo com a invenção, na qual um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é selecionado do grupo de plasticizantes, agentes formadores de filme e colorantes. O plasticizante, de preferência polietileno glicol, o agente formador de filme, de preferência hipromelose, e os colorantes, de preferência vermelho e/ou amarelo óxido de ferro, são combinados com os líquidos revestidores de filme, de preferência água purificada, para resultar em uma suspensão de revestimento homogênea que é trazida, de preferência borrifada, ao produto da etapa c), de preferência nos comprimidos em um dispositivo de revestimento apropriado, por exemplo um revestimento em tambor perfurado. Outros pigmentos ou tinturas solúveis em água ou combinações podem ser usadas para modificar a cor do revestimento.

[00064] Métodos alternativos para preparação de uma composição farmacêutica sólida oral de acordo com a invenção são:

• o composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são misturados sem granulação e diretamente comprimidos em comprimidos ou preenchidos em cápsulas ou sachets. Outros excipientes podem ser utilizados para

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18/29 resultar na formulação. Opcionalmente, o produto pode ser revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00065] O composto de Fórmula (I) sozinho, ou o composto de Fórmula (I) e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, são tratados por um método de granulação a seco e depois comprimidos em comprimidos ou preenchidos em cápsulas ou sachets. Outros excipientes podem ser utilizados na formulação.

[00066] Opcionalmente, o produto pode ser revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Métodos de tratamento de distúrbios hiperproliferativos [00067] A presente invenção também se refere a um método para o uso da composição farmacêutica de acordo com a invenção para tratar distúrbios hiperproliferativos em mamíferos, incluindo câncer. Este método compreende a administração da composição farmacêutica de preferência através da via oral a um mamífero com necessidade dele, incluindo um ser humano, em uma quantidade que é eficaz para tratar o distúrbio. O termo distúrbios hiperproliferativos e/ou câncer não se refere somente a tumores sólidos, tais como câncer de mama, do trato respiratório, cerebral, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olhos, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireóide, paratireóide, e suas metástases distantes, mas também inclui linfomas, sarcomas e leucemias.

[00068] Exemplos de câncer de mama incluem mas não estão limitados a carcinoma dutal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, e carcinoma lobular in situ.

[00069] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, mas não estão limitados a carcinoma pulmonar de célula pequena e de célula não-pequena, bem como adenoma bronquial e blastoma pleuropulmonar.

[00070] Exemplos de cânceres cerebrais incluem, mas não estão

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19/29 limitados ao tronco cerebral e glioma hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodermal e pineal.

[00071] Tumores dos órgãos reprodutivos masculinos incluem, mas não estão limitados ao câncer de próstata e testicular. Tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, mas não estão limitados ao câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.

[00072] Tumores do trato digestivo incluem, mas não estão limitados a câncer anal, de colo, coloretal, esofageano, da bexiga, gástrico, pancreático, retal, do intestino delgado, e cânceres das glândulas salivares.

[00073] Tumores do trato urinário incluem, mas não estão limitados a cânceres de bexiga, pênis, rins, pélvis renal, uréter, e cânceres uretrais.

[00074] Câncer de olhos incluem, mas estão limitados a melanoma intra-ocular e retinoblastoma.

[00075] Exemplos de cânceres do fígado incluem, mas não estão limitados ao carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula viva com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto intra-hepático da biles), e colangiocarcinoma hepatocelular.

[00076] Cânceres de pele incluem, mas não estão limitados ao carcinoma celular escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele das células de Merkel, e câncer de pele nãomelanoma.

[00077] Cânceres de cabeça-e-pescoço incluem, mas não estão limitados ao câncer laringeal/hipofaringeal/ nasofaringeal/ orofaringeal e câncer dos lábios e da cavidade oral.

[00078] Linfomas incluem, mas não estão limitados ao linfoma relativo a AIDS, linfoma de não - Hodgkin's, linfoma cutâneo da célula

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T, doença de Hodgkins, e linfoma do sistema nervoso central .

[00079] Sarcomas incluem, mas não estão limitados ao sarcoma de tecido macio, fibrosarcoma, osteosarcoma, histidocitoma fibroso maligno, linfosarcoma e rabdomiosarcoma.

[00080] Leucemias incluem, mas não estão limitadas a leucemia mielóide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfócita crônica, leucemia mielogenosa crônica, e leucemia de células pilosas.

[00081] Esses distúrbios foram bem caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos, e podem ser tratados por administração das composições farmacêuticas da presente invenção. Um paciente, para o propósito desta invenção é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a condição particular ou doença. Terapia de Combinação [00082] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser ministradas como o agente único ou em combinação com uma ou mais outras terapias onde a combinação não causa efeitos adversos. Por exemplo, elas podem ser combinadas com agentes citotóxicos, inibidores de transdução de sinal ou com outros agentes anticâncer, bem como como com suas misturas e combinações.

[00083] Em uma modalidade as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com agentes citotóxicos anticâncer. Exemplos de tais agentes podem ser observados na 11^aedição do Índice Merck (1996). Esses agentes incluem, mas sem limitação, asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucila, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (acdriamicina), epirrubicina, etoposide, 5-fluorouracila, hexametilmetalina, hidroxiuréia, ifosfamida, irinotecan, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato,

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21/29 mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifen, estreptozocina, tamoxifen, tioguanina, topotecan, vinblastina, vincristina e vindesina.

[00084] Outros fármacos citotóxicos apropriados para uso com as composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não estão limitados àqueles compostos reconhecidos para serem usados no tratamento de doenças neoplásticas em Goodmann e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (9^a edição, 1996, McGraawHill). Esses agentes incluem, mas sem limitação, aminoglutetimida, Lasparaginase, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietilestilbestrol 2', 2'-difluordeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluordeoxiuridina, monofosfato de 5-fluordeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferon, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalan, mitotano, paclitaxel, pentoestatina, Nfosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, teniposide, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.

[00085] Outros agentes citotóxicos anticâncer apropriados para uso em combinação com as composições da invenção também incluem princípios citotóxicos recentemente descobertos, tais como oxaliplatina, gencitabina, capecitabina, epotilona e seus derivados naturais ou sintéticos, temozolomida (Quinn et al, J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar), trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Resumo 3181), e os inibidores da proteína cinesina de fuso Eg5 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1,370-377).

[00086] Em outro modo de execução, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com

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22/29 outros inibidores de transdução de sinal. De interesse particular são inibidores de transdução de sinal tendo como alvo a família EGFR, tal como EGFR, HER-2, e HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19(53), 6102-6114) e seus respectivos ligantes. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem se limitar a terapias de anticorpo tais como herceptina (trastuzumab), erbitux (cetuximab), e pertuzumab. Exemplos de tais terapias também incluem, sem limitar a eles, inibidores de cinase de molécula pequena tais como ZD-1839 / Iressa (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40), OSI-774 / Tarceva (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, Nova Orleans, Março 24-28, 2001, resumo 4582), CP-724, 714 (Jani et al.,

Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, resumo 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 39583965), e EKB-569 (Greenberger et al, 11^th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdã, novembro 710, 2000, resumo 388).

[00087] Em outro modo de execução, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros inibidores de transdução de sinal tendo como alvo receptores de cinase das famílias de domínio da split-cinase (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms, e similares), e seus respectivos ligantes. Esses agentes incluem, sem limitar a eles, anticorpos tais como Avastatina (bevacizumab). Esses agentes também incluem, sem limitar a eles, inibidores de moléculas menores tais como STI - 571 / Gleevec (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest., Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al, Cancer Res. 2000, 60(80), 2178-2189), SU-11248 (Demitri et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, resumo 3001), ZD-6474

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23/29 (Hennequin et al., 92 nd AACR Meeting, Nova Orleans, Março, 24-28 2001, resumo 3152), AG - 13736 (Herbst et al. Clin. Cancer 2003, 9, 16 (supl. 1), resumo C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95^th AACR

Meeting, Orlando, FL, 2004, resumo 2575), CP-547, 632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, resumo 476) e AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 4539).

[00088] Em um outro modo de execução, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores da via de transdução Raf/MEK/ERK (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155) ou o caminho PKB (akt) (Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910). Esses incluem, mas sem limitação, a PD-325901 (Sebolt-Leopol et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 4003), e ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Reseach 2004, 45, resumo 3891).

[00089] Em um outro modo de execução, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com inibidores de histona deacetilase. Exemplos de tais agentes incluem, mas sem limitação, a ácido hidroxâmico suberoylanilida (SAHA), LAQ824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, resumo 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology, 2004, 23, resumo 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 2452), e FR-90 1228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society Oncology 2004, 23, resumo

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3028).

[00090] Em outro modo de execução, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser combinadas com outros agentes anticâncer, tais como inibidores de proteasoma, e inibidores m-TOR. Esses incluem, sem limitar a eles, bortezomib (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Resumo 3109), e CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, resumo 3849).

[00091] Geralmente, o uso de agentes citotóxicos e/ou citoestáticos anticâncer em combinação com as composições farmacêuticas da presente invenção servirão para:

(1) render melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou mesmo eliminar o tumor, se comparado à administração de ambos os agentes sozinhos, (2) fornecer para a administração menores quantidades dos agentes administrados, (3) fornecer um protocolo a um tratamento quimioterápico que é bem tolerado no paciente com menos complicações farmacológicas prejudiciais do que as observadas com quimioterapias com um único agente e certas outras terapias combinadas, (4) fornecer um tratamento de um amplo espectro de tipos diferentes de câncer em mamíferos, especialmente seres humanos (5) fornecer uma maior taxa de resposta entre pacientes tratados, (6) fornecer um tempo de sobrevivência maior entre pacientes tratados se comparado aos tratamentos de quimioterapia padrão, (7) fornecer um tempo maior para a progressão do tumor, e/ou

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25/29 (8) produzir resultados de eficácia e tolerabilidade, pelo menos tão bons quanto aqueles dos agentes empregados sozinhos, se comparado a casos conhecidos onde outras combinações de agentes cancerígenos produzem efeitos antagonísticos. Acredita-se que os versados, empregando a informação precedente e informação disponíveis na técnica, podem utilizar a presente invenção em todo o seu âmbito.

[00092] Deveria ficar claro para alguém com conhecimento na técnica que mudanças e modificações podem ser preparadas para esta invenção sem se partir do espírito ou âmbito da invenção, como indicado aqui abaixo.

[00093] Todas as publicações, aplicações e patentes citadas acima e abaixo estão incorporadas aqui como referência.

[00094] Os dados em peso são, a menos que indicado de outro modo, porcentagens em peso e partes são partes em peso.

Exemplos:

Exemplo 1: Comprimido de liberação imediata contendo o sal tosilato do composto de Fórmula (I) e opcionalmente revestimento de filme subsequente

1.1 Composição de comprimidos contendo o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3- trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico (sal tosilato do composto (I))

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Composição [mg/comprimido]	Comprimido A 50 mg	Comprimido B 200 mg	Comprimido C 200 mg	Comprimido D 400 mg
Núcleo do Comprimido:	etapa a), b)	etapa a), b), c) ii	etapa a), b), c) i	etapa a), b), c) i
Sal de tosilato do Composto	68,5 mg	274,0 mg	274,0 mg	548,0 mg
(I) micronizado Celulose microcristalina	4,0 mg	16,0 mg	16,0 mg	32,0 mg
Sódio croscarmelose	9,1 mg	36,4 mg	36,4 mg	72,8 mg
Hipromelose (5 cP)	2,55 mg	10,2 mg	10,2 mg	20,4 mg
Estearato de magnésio	0,425 mg	1,7 mg	2,55 mg (1,70 -2,55 mg)	5,10 mg
Lauril Sulfato de sódio	0,425 mg	1,7 mg	1,7 mg	3,4 mg
Peso	85,0 mg	340,0 mg	340,85 mg (340,0 - 340,85 mg)	681,70 mg
Revestimento de filme Opadry Red YS2-15531^no3		10,0 mg	___no2___	___no2___
Hipromelose (15 cP)	----	---	6,00 mg	9,0 mg
Macropol	330----	-----	2,00 mg	3,0 mg
(Polietileno glicol)			(1,6 - 2,4 mg)	(2,4-3,6 mg)
Dióxido de titânio	—	—	1,73 mg	1,6 mg
			(1,384-2076 mg)	(1,28-1,92 mg)

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Composição [mg/comprimido] Revestimento de filme	Comprimido A 50 mg	Comprimido B 200 mg	Comprimido C 200 mg	Comprimido D 400 mg
Óxido de ferro (vermelho)	—	—	0,27 mg (0,216-0,324 mg)	-----
Óxido de ferro (amarelo)	—	—	—	1,4 mg (1,12-1,68 mg)
Peso do filme revestido	—	10,0 mg	10,0 mg (8,0-12,0 mg)	15,0 mg (12,0 - 18,0 mg)
Peso total de comprimido	85,0 mg	350,0 mg	350,85 mg (348 - 352,85 mg)	696,7 mg (348,0 - 352,85 mg)
Formato do comprimido	redondo	redondo	redondo	oval
Dimensões do Comprimido	diâmetro: 6 mm	diâmetro: 10 mm altura 4,5 (±0,3) mm	diâmetro: 10 mm altura 4,5 (±0,3) mm	comprimento: 18 mm largura 8 mm

N^o 1 Faixa de estearato de Mg pode valer de acordo com as condições de preparação.

N^o 2 Faixa para revestimento de filme pode valer de acordo com as condições de preparação Proporção fixa de componentes de revestimento 60% (hipromelose) - 20% (polietileno glicol) - 17,3% (dióxido de titânio) - 2,7 % óxido de ferro

N^o 3 Opadry Red YS-15531 sistema de revestimento comercial pronto para uso.

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1.2 Processo de Preparação

Etapa a) Granulação [00095] Metil amida de ácido 4-{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico (sal de tosilato do composto (I) micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódio, e hipromelose são misturados por 2 minutos em um misturador de alto cisalhamento para obter uma mistura em pó. Lauril sulfato de sódio é dissolvido em água. A mistura em pó é granulada com a solução em um processo de granulação úmida usando um misturador de alto cisalhamento. O processo de granulação é terminado quando o granulado atinge uma consistência semelhante a bola de neve. A massa de granulação úmida é medida usando um raspador de 4 mm e depois secada em um secador de leito fluidizado na temperatura de entrada de ar de 80-100^oC até que uma umidade residual de 0,3 até 0,7% em peso (perda na secagem) seja atingida. Os grânulos secos são peneirados empregando-se uma peneira de tamanho 2 mm.

Etapa b) Compressão do comprimido [00096] O granulado é misturado com estearato de magnésio e croscarmelose de sódio usando um misturador em tambor durante 5 até 10 minutos. A mistura é subdividida em unidades simples e comprimida em comprimidos usando uma prensa de comprimido rotativa padrão em velocidades típicas de tabletamento de 25 000 até 250 000 comprimidos / hora.

Etapa c) Revestimento de Filme

Alternativa i) [00097] Hipromelose, polietileno glicol (macrogol), dióxido de titânio e vermelho óxido de ferro são combinados com água purificada para resultar em uma suspensão de revestimento homogênea que é borrifada em comprimidos em um revestidor de tambor perfurado.

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Alternativa ii) [00098] O Opadry Red YS-15531 comercialmente disponível é combinado com água purificada para resultar em uma suspensão de revestimento homogênea que é borrifada nos comprimidos em um revestidor de tambor perfurado.

1.3 Propriedades dos comprimidos

Tabela 1: estudo de desprendimento do composto de Fórmula (I) dos comprimidos B e C [00099] O desprendimento do composto de Fórmula (I) em % em peso total da composição.

	15 min	30 min	45 min	60 min
Comprimido B	94	97	97	97
Comprimido C	96	99	99	99

[000100] Cada valor representa a média de 6 resultados simples. Dispositivo USP 2, 900 mL de HCl 0,1 N + 1% de lauril sulfato de sódio, 100 rpm.

[000101] Os comprimidos têm uma estabilidade superior a 18 meses (dados de estabilidade em tempo real) e uma dureza superior a 100 N.

[000102] O teor de água dos comprimidos é menor do que 1,5% em peso da composição (determinação: Método Karl-Fischer).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de liberação imediata compreendendo:

o sal de ácido p-toluenossulfônico de metil amida de ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluormetilfenil)-ureído]-fenóxi}-piridina-2-carboxílico, como agente ativo, em uma porção de pelo menos 55% em peso da composição, uma carga em uma porção de 3 até 20%, um desintegrante em uma porção de 5 até 12%, um aglutinante em uma porção de 0,5 até 8%, um lubrificante em uma porção de 0,2 até 0,8%, e um tensoativo em uma porção de 0,1 até 2% em peso da composição.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:

a celulose microcristalina, como carga, em uma porção de 3 a 20 %, a croscarmelose sódica, como desintegrante, em uma porção de 5 a 12 %, a hipromelose, como ligante, em uma porção de 0,5 a 8 %, o estearato de magnésio, como lubrificante, em uma porção de 0,2 a 8 %, e o sulfato de sódio, como tensioativo, em uma porção de 0,1 a 2 % em peso da composição.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende o agente ativo em uma porção de pelo menos 75% em peso da composição.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o agente ativo

Petição 870200003233, de 08/01/2020, pág. 33/41

2/3 é micronizado.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a forma micronizada apresenta um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 pm.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende água em uma quantidade inferior ou igual a 6% em peso da composição.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que apresenta uma dureza superior a 80 N.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é um comprimido oval com a maior dimensão inferior ou igual a 25 mm.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é um comprimido oval com a maior dimensão inferior ou igual a 18 mm.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente ativo é de 54 mg a 1096 mg.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para administração oral.
12. Processo para preparação de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que:

(a) o agente ativo e pelo menos um excipiente

Petição 870200003233, de 08/01/2020, pág. 34/41

3/3 farmaceuticamente aceitável são granulados a úmido, (b) o granulado é misturado com o lubrificante, e opcionalmente com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, (c) o granulado pós-misturado é subdividido em unidades simples, e (d) o produto da etapa (c) é opcionalmente revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o produto da etapa (c) é revestido com um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável são misturados sem granulação e diretamente comprimidos em comprimidos.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente ativo sozinho, ou o agente ativo e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, são tratados por um método de granulação seca, e depois comprimidos em comprimidos.