BRPI0209216B1 - derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos - Google Patents

derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0209216B1
BRPI0209216B1 BRPI0209216A BR0209216A BRPI0209216B1 BR PI0209216 B1 BRPI0209216 B1 BR PI0209216B1 BR PI0209216 A BRPI0209216 A BR PI0209216A BR 0209216 A BR0209216 A BR 0209216A BR PI0209216 B1 BRPI0209216 B1 BR PI0209216B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chloroform
solution
added
mixture
dimethoxy
Prior art date
Application number
BRPI0209216A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0209216B8 (pt
BR0209216A (pt
Inventor
Hasegawa Kazumasa
Kubo Kazuo
Nagao Rika
Sakai Teruyuki
Isoe Toshiyuki
Fujiwara Yasunari
Original Assignee
Kirin Brewery
Kirin Holdings Kk
Kirin Pharma Kk
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18980738&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0209216(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kirin Brewery, Kirin Holdings Kk, Kirin Pharma Kk, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd, Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kirin Brewery
Publication of BR0209216A publication Critical patent/BR0209216A/pt
Publication of BRPI0209216B1 publication Critical patent/BRPI0209216B1/pt
Publication of BRPI0209216B8 publication Critical patent/BRPI0209216B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste de tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de kaposi e para inibir a angiogênese dos vasos sangüíneos alvo". composto tendo atividade anti-tumor forte. este é um composto representado pela fórmula (i) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis destes: (i) em que x e z, cada um, representa ch ou nitrogênio; y representa oxigênio ou enxofre; r^ 1^, r^ 2^ e r^ 3^, cada um representa hidrogênio, alcóxi, etc.; r^ 4^ representa hidrogênio; r^ 5^ r^ 6^, r^ 7^ e r^ 8^, cada um, representa hidrogênio, halogênio, alcóxi ou coisa parecida; r^ 9^ e r^ 10^, cada um, representa hidrogênio, alquila, etc e r^ 11^ representa azolila opcionalmente substituído.

Description

“DERIVADOS DE QUINOLINA E DE QUINAZOLINA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS E SEUS USOS” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a derivados de quinolina e a derivados de quinazolina que têm atividade anti-tumor. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a derivados de quinolina e a derivados de quinazolina que são terapeuticamente eficazes contra doenças, tais como tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose, e sarcoma de Kaposi.
Fundamentos da Técnica O WO 97/17329, a Patente Japonesa Aberta ao Público N° 328782/1997 e o WO 00/43366 descrevem derivados de quinolina e derivados de quinazolina que têm atividade anti-tumor. Estes, entretanto, não divulgam os compostos da presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Observou-se que um grupo de derivados de quinolina e a derivados de quinazolina contendo azolila tem atividade anti-tumor potente.
Um objetivo da presente invenção é fornecer compostos que tenham atividade anti-tumor potente.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto representado pela fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis deste: (I) em que X e Z cada um, independentemente, representa CH ou N; Y representa O ou S; R1, R2 e R3, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, alquila Cm, alcóxi Cm, alquenila C2.6, alquinila C2.6, nitro, ou amino e os grupos alquila Cm, alcóxi Ci_6, alquenila C2.6 e alquimia C24 são opcionalmente substituídos por um átomo halogênio; hidroxila; alquila Cm; alcóxi C14 carbonila; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por alquila Cm opcionalmente substituído por hidroxila ou alcóxi Cm; grupo R12R13N-C (=0)-0- em que R12 e R13, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou alquila Cm opcionalmente substituído por hidroxila ou alcóxi Cm; ou grupo R14-(S)m- em que R14 representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturados ou insaturados opcionalmente substituídos por alquila C m e m é 0 ou 1; R4 representa um átomo de hidrogênio; R5, R6, R7 e R8, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio Cm, trifluorometila, nitro ou amino; R9 e R10, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, alquila Cm, ou alquila CM carbonila e a porção alquila do grupo alquila Cm ou alquila Cm carbonila é opcionalmente substituída por um átomo halogênio; alcóxi Cm; amino opcionalmente substituído por alquila Cm opcionalmente substituído por alcóxi Cm ou um grupo carbocíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturados ou insaturados e R11 representa azolila em que um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi Cm; alquiltio CM; trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupos alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonilalquila Cm, alquila Cm carbonila, ou alquila cíclica C3.5.
Os compostos de acordo com a presente invenção são terapeuticamente eficazes contra doenças, tais como tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Composto Os termos “alquila Cm” e “alcóxi Cm” como usados aqui como um grupo ou uma parte de um grupo respectivamente significam alquila e alcóxi de cadeia reta ou ramificada que têm de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Os termos “alquenila C2.6” e “alquinila C2.6” como usados aqui como um grupo ou uma parte de um grupo respectivamente significam alquenila e alquinila e cadeia reta ou ramificada que têm de 2 a 6, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Os exemplos de alquila Cm incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila e n-hexila.
Os exemplos de alcóxi Cm incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, s-butóxi e t-butóxi.
Os exemplos de alquenila C2.6 incluem alila, butenila, pentenila e hexenila.
Os exemplos de alquinila C2.6 incluem 2-propenila, butinila, pentinila e hexinila.
Os exemplos de alquila cíclica C3.5 incluem ciclopropila e ciclopentila. O termo “átomo halogênio” significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. O anel carbocíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado é preferivelmente um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco a sete membros, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado.
Os exemplos de anel carbocíclico ou heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturados incluem fenila, ciclo-heptila, ciclo-hexila e ciclopentila. O anel heterocíclico saturado ou insaturado de três a sete membros contém um ou mais heteroátomos selecionados de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre. O termo “heteroátomo” usado aqui significa um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Os exemplos de grupo heterocíclico de três a sete membros saturado ou insaturado incluem piridila, piperidina, piperazina, morfolina, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila, pirrolidinila e pirazolila. O termo “azolila” como usado aqui significa um grupo heterocíclico saturado ou insaturado de cinco membros contendo dois ou mais heteroátomos, como átomos do anel, selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que pelo menos um dos heteroátomos é um átomo de nitrogênio. R1, preferivelmente, representa um átomo de hidrogênio.
Os grupos alquila Cj.6, alcóxi Ci_6, alquenila C2.6 e alquinila C2.6, que podem ser representados por R1, R2 e R3, são opcionalmente substituídos pelo grupo R14-(S)m-. O grupo carbocíclico ou heterocíclico, que podem ser representados por R14, preferivelmente, representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado. O grupo carbocíclico, mais preferivelmente, representa fenila. O grupo heterocíclico, mais preferivelmente, representa um grupo heterocíclico de cinco membros saturado ou insaturado contendo de um a quatro átomos de nitrogênio ou um grupo heterocíclico de seis membros saturado ou insaturado contendo um ou dois heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio e de oxigênio. Mais especificamente, o heteroátomo que constitui o grupo heterocíclico de seis membros pode ser um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio ou um ou dois átomos de nitrogênio.
Quando m é 0 (zero), -(S)m- representa uma ligação.
Um grupo alcóxi Cm substituído, que pode ser representado por R, R e R, preferivelmente representa o grupo R -(CH2)p-0- em que R31 representa um átomo halogênio; hidroxila; alcóxi Cm; alcóxi Cm carbonila; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio, cada um, são opcionalmente substituídos por alquila Cm opcionalmente substituído por hidroxila ou alcóxi Cm; grupo R12R13N-C (=0) -0- em que R12 e R13 são como definidos na fórmula (I); ou grupo R14-(S)m- em que R14 é como definido na fórmula (I) e p é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente de 1 a 4, mais preferivelmente 1 ou 2.
Λ -J R e R preferivelmente representam alcóxi Cm, mais preferivelmente metóxi. X, preferivelmente, representa N ou CH e Z, preferivelmente, representa CH.
Preferivelmente, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 representa um átomo halogênio.
Preferivelmente, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 representa um átomo de cloro ou flúor.
Preferivelmente, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 representa alquila Cm· Preferivelmente, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 representa alcóxi Ci 4.
Preferivelmente, pelo menos um de R5, R6, R7 e R8 representa alquiltio CM, trifluorometila, nitro ou amino.
Preferivelmente, R5 e R6 representam um átomo halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro ou flúor, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio C14, trifluorometila, nitro ou amino e R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio. R9 e R10 preferivelmente, representam um átomo de hidrogênio. R11, preferivelmente, representa grupo (i): (i) em que Q representa O, S, ou NH e R e R , que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi Cm; alquiltio Cm; trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupo(s) alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonilalquila Cm; alquila Cm carbonila ou alquila cíclica C3.5. R11, preferivelmente, representa grupo (ii) (ü) ΛΛ Λ Λ em que Q representa O, S ou NH e R e R , que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi Cm! alquiltio Cm5 trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupo(s) alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonilalquila Cm; alquila Cm carbonila ou alquila cíclica C3.5. R11 preferivelmente, representa grupo (iii): (iü) em que Q representa O, S, ou NH e R22 e R23, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi Cm; alquiltio Cm; trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupo(s) alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonilalquila Cm; alquila Cm carbonila ou alquila cíclica C3.5. R11 preferivelmente, representa grupo (iv) (iv) em que Q representa O, S, ou NH e R22 representa um átomo de hidrogênio; um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi CM; alquiltio C)4; trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupo(s) alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonila alquila Cm; alquila CM carbonila; ou alquila cíclica C3.5.
Nos grupos (i) e (ii), R , preferivelmente, representa um átomo de hidrogênio. R11 preferivelmente, representa azolila opcionalmente substituído selecionados do grupo que consiste de imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolilae 1,3,4-oxadiazolila.
Um grupo preferido de compostos representado pela fórmula (I) inclui os compostos representado pela fórmula (Ia): (Ia) em que X representa CH ou N, R15 e R16, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam alcóxi Cm, R17, R18, R19 e R20 que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio Cm, trifluorometila, nitro ou amino, R21 representa azolila em que um ou mais átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por um átomo halogênio; alquila Cm; alcóxi Cm; alquiltio Cm; trifluorometila; nitro; amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos por grupo(s) alquila Cm que podem ser os mesmos ou diferentes; alcóxi Cm carbonil alquila Cmí alquila Cm carbonila ou alquila cíclica C3.5. R15 e R16 preferivelmente representam metóxi.
Preferivelmente, pelo menos um de R17, R18, R19 e R20 representa um átomo halogênio.
Preferivelmente, pelo menos um de R17, R18, R19 e R20 representa um átomo de cloro ou flúor.
Preferivelmente, pelo menos um de R17, R18, R19 e R20 representa alquila Cm· Preferivelmente, pelo menos um de R17, R18, R19 e R20 representa alcóxi Cm- Preferivelmente, pelo menos um de R17, R18, R19 e R20 representa alquiltio Cm, trifluorometila, nitro, ou amino.
Preferivelmente, R17 e R18 representam um átomo halogênio, mais preferivelmente um átomo de cloro ou flúor, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio Cm, trifluorometila, nitro, ou amino e R19 e R20 representam um átomo de hidrogênio. R , preferivelmente, representa grupo (i), (ii), (iii) ou (ív). R21 preferivelmente, representa azolila opcionalmente substituído selecionado do grupo que consiste de imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolilae 1,3,4-oxadiazolila.
Um grupo de compostos mais preferidos representados pela fórmula (I) incluem os compostos representados pelas fórmulas (Ib): (Ib) em que MeO representa metóxi; X representa CH ou N; R17, R18 e R19, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio Cm, trifluorometila, nitro ou amino e R21 representa grupo o (i), (ii), (iii) ou (iv).
Na fórmula (Ib), preferivelmente, R21 representa o grupo (i) em que Q representa O, mais preferivelmente, tanto R22 quanto R23 . ΛΛ Λ “J representam um átomo de hidrogênio ou um de R e R representa um átomo de hidrogênio e o outro representa alquila Cm· Na formula (Ib), preferivelmente, R21 representa grupo (iii) em que Q representa S, mais preferivelmente, tanto R quanto R representam um átomo de hidrogênio ou um de R e R representa um átomo de hidrogênio e o outro representa alquila Cm· Os exemplos específicos dos compostos de acordo com a presente invenção incluem os compostos preparados nos Exemplos de 1 a 75.
Os compostos mais preferidos de acordo com a presente invenção incluem os seguintes compostos. Os valores numéricos nos parênteses indicam o N° do Exemplo (4) N-(2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]fenil)-N'-(5-metil-3- isoxazolil)uréia; (27) N-{4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoro-fenil}-N'-(l,3-tiazol-2-il)uréia; (28) N-{4-[(6,7-dimetóxi4-quinolil)óxi]-2-fluorofenil]-N'-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)uréia e (38) N-(2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]fenil)-N,-(l,3-tiazol-2- il)uréia.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Os exemplos preferidos de tais sais incluem: sais de metal alcalino ou alcalino terroso, tais como os sais de sódio, sais de potássio ou sais de cálcio; sais de ácido hidroalogênico, tais como os sais de fluoridreto, sais de cloridreto, sais de bromidreto ou sais de iodidreto; sais de ácido inorgânico, tais como sais de ácido nítrico, sais de ácido perclórico, sais de ácido sulfurico ou sais de ácido fosfórico; sais de ácido alquilsulfônicos inferiores, tais como os sais do ácido metanossulfônico, sais do ácido trifluorometanossulfônico ou sais do ácido etanossulfônico; sais do ácido arilsulfônico, tais como sais do ácido benzenossulfônico ou sais do ácido p-toluenossulfônico; sais do ácido orgânico, tais como sais do ácido fumárico, sais do ácido succínico, sais do ácido cítrico, sais do ácido tartárico, sais do ácido oxálico, sais do ácido maleico, sais do ácido acético, sais do ácido málico, sais do ácido láctico ou sais do ácido ascórbico e sais de aminoácido, tais como sais de glicina, sais de fenilalanina, sais do ácido glutâmico ou sais do ácido aspártico.
Os compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o esquema 1 e com o esquema 2.
Esquema 1 agente de \ dotação agente de cloração redução em que R' representa alquila Ci.6 ou coisa parecida e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e X são como definidos na fórmula (I).
Os compostos de partida necessários para a síntese dos compostos de acordo com a presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente produzidos por um método convencional. Por exemplo, um derivado de 4-cloroquinolina pode ser sintetizado por um método convencional como descrito, por exemplo, em Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983) ou WO 98/47873.
Altemativamente, o derivado de 4-cloroquinazolina pode ser produzido (1) reagindo-se primeiro um éster benzóico com formamida para dar um derivado de quinazolona e depois (2) aquecendo-se o derivado de 4-quinazolona na presença de oxicloreto de fósforo usando-se tolueno ou sulfolano como um solvente. O derivado de quinazolona é, no geral, sintetizado na presença de um solvente, tal como um éster benzóico, metóxido de sódio, formamida, Ν,Ν-dimetil formamida ou metanol.
Em seguida, um derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou um derivado de quinazolina correspondente pode ser produzido pela reação de nitrofenol com o derivado de 4-cloroquinolina ou derivado de quinazolina correspondente na presença ou na ausência de um solvente adequado para sintetizar um derivado de 4-(nitrofenóxi)quinolina ou um derivado de quinazolina correspondente e depois agitar o derivado de 4-(nitrofenóxi)quinolina ou derivado de quinazolina correspondentes em um solvente adequado, por exemplo, Ν,Ν-dimetil formamida, na presença de um catalisador, por exemplo, hidróxido de paládio-carbono, paládio-carbono, sob uma atmosfera de hidrogênio. Altemativamente, um derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou um derivado de quinazolina correspondente podem ser produzidos pela reação de aminofenol com o derivado de 4-cloroquinolina ou derivado de quinazolina correspondente na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio.
Altemativamente, um derivado de 4-(aminofenóxi)quinazolina Pode ser produzido pela dissolução do aminofenol em uma solução aquosa de hidróxido de sódio e submetendo-se a solução a uma reação de duas fases com uma solução do derivado de 4-cloroquinazolina em um solvente orgânico na presença de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, brometo de tetra-n-butil amônio ou na ausência do catalisador.
Esquema 2 em que Hal representa um átomo halogênio e R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e X são como definidos na fórmula (I).
Um substituinte pode ser inserido em R9 pela reação do derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou derivado de quinazolina correspondente assim obtido com um cloreto ácido ou com um anidrido ácido na presença de uma base e depois reduzindo-se o produto da reação com hidreto alumínio de lítio ou coisa parecida (etapa 1 A).
Altemativamente, um substituinte pode ser inserido em R9 pela reação do derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou derivado de quinazolina correspondente com um aldeído ou cetona para dar um composto de imina e depois reagir o composto de imina com cianoidreto de sódio boro ou coisa parecida (etapa 1B). O composto representado pela fórmula (I) pode ser produzido pela reação do derivado que tem um substituinte em R9 com um derivado de isocianato de acordo com um método convencional (etapa 2) e reagir o produto de reação com um agente de alquilação adequado (R10Hal) na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio (etapa 3). R9 e R10 também podem ser introduzidos pela reação de um derivado de uréia, em que R9 e/ou R10 representam um átomo de hidrogênio, com um agente de alquilação adequado (RI0Hal) na presença de uma base, por exemplo, hidreto de sódio, igual a etapa 3 (etapas 5 e 7). O derivado de uréia, em que R9 e/ou R10 representam um átomo de hidrogênio, pode ser produzido pela reação do derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou derivado de quinazolina correspondente preparado no esquema 1 com um derivado de isocianato de acordo com um método convencional, ou pela adição de trifosgênio ao derivado de 4-(aminofenóxi)quinolina ou derivado de quinazolina correspondente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina e depois reagir a mistura com um derivado de amina adequado (RnNH2 ou R10RnNH) (etapas 4 e 6). 0 composto representado pela fórmula (I), em que Y representa S, pode ser produzido pela reação de um derivado de aminotiofenol com um derivado de 4-cloroquinolina ou um derivado de quinazolina correspondente em um solvente adequado, por exemplo, clorobenzeno de acordo com o esquema 1 para dar um derivado de 4-(quinolilsulfanil)anilina ou um derivado de 4-(quinazolinilsulfanil)anilina e depois formar uma porção uréia de acordo com o esquema 2.
Uso de compostos/composicões farmacêuticas Os compostos de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora contra a proliferação de tumor in vivo (Exemplos de Teste Farmacológico 2,3 e 4).
Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção inibem, in vitro, a autofosforilação em uma região intracelular de KDR humana causada pelo estímulo das células NIH3T3, que desenvolvem estavelmente o KDR humano, com VEGF (fator de desenvolvimento endotelial vascular) (Exemplo de Teste Farmacológico 1). A ligação do VEGF ao KDR, um receptor de VEGF em uma membrana celular, induz a ativação de MAPK (proteína cinase ativada por mitógeno) ou coisa parecida através da autofosforilação da região intracelular de KDR com tirosina cinase (Shibuya M, Ito N, Claesson-Welsh L., in Curr. Topics Microbiol Immunol., 237, 59-83 (1999); e Abedi, H. e Zachary, I., J. Biol. Chem., 272, 1544215451 (1997)). A ativação de MAPK é conhecida ou desempenhar um papel importante no desenvolvimento de células endoteliais vasculares na angiogênese (Merenmies, J. et al., Cell Growth & Differ., 83-10 (1997); e Ferrara, N. e Davis-Smyth, T., Endocr. Rev., 18, 4-25 (1997)). Portanto, os compostos de acordo com a presente invenção têm atividade inibidora da angiogênese. A angiogênese nos locais patológicos é conhecida por estar profimdamente envolvida nas doenças, tais como tumor, retinopatia diabética, reumatismo cromco, psonase, aterosclerose e sarcoma de Kaposí e metástase de tumores sólidos (Folkman, J. Nature Med. 1: 27-31 (1995); Bicknell, R., Harris, A. L. Curr. Opin. Oncol. 8: 60-65 (1996)). Portanto, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados no tratamento destas doenças.
De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada no tratamento de doenças, tais como tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi e metástase de tumores sólidos.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados a seres humanos e a animais não humanos oral ou parenteralmente por vias de administração, por exemplo, administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea, administração retal ou administração percutânea. Portanto, a composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo o composto de acordo com a presente invenção é formulada em formas de dosagem adequadas de acordo com as vias de administração.
Especificamente, as preparações orais incluem tabletes, cápsulas, pós, grânulos e xaropes e as preparações parenterais incluem injeções, supositórios, fitas e ungüentos.
Estas várias preparações podem ser preparadas por métodos convencionais, por exemplo, com carregadores farmaceuticamente aceitáveis comumente usados, tais como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, corantes e diluentes.
Os excipientes incluem, por exemplo, lactose, glicose, amido de milho, sorbitol e celulose microcristalina; os desintegrantes incluem, por exemplo, amido, alginato de sódio, pó de gelatina, carbonato de cálcio, citrato de cálcio e dextrina; os aglutinantes incluem, por exemplo, dimetilcelulose, álcool polivinílico, éter polivinílico, metilcehilose, etilcelulose, goma arábica, gelatina, hidroxipropilcelulose e polivinil pirrolidona; os lubrificantes incluem, por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol e óleos vegetais hidrogenados.
Na preparação de injeções, se necessário, por exemplo, tampões, ajustadores de pH, estabilizantes, agentes de tonicidade e conservantes podem ser adicionados. O teor do composto de acordo com a presente invenção na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode variar dependendo da forma de dosagem. No geral, entretanto, o teor é de 0,5 a 50 % em peso, preferivelmente de 1 a 20 % em peso, com base na composição total. A dose pode ser apropriadamente determinada, por exemplo, em consideração a idade, peso, sexo, diferença das doenças e a gravidade da condição dos pacientes individuais e a preparação pode ser administrada, por exemplo, em uma quantidade de 0,01 a 100 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 50 mg/kg. Esta dose é administrada uma vez ao dia ou doses divididas diversas vezes ao dia. O composto de acordo com a presente invenção pode ser administrado em combinação com outros medicamentos. Neste caso, o composto de acordo com a presente invenção pode ser administrado simultaneamente com, após ou antes da administração de outros medicamentos. Por exemplo, quando a doença do paciente é tumor maligno, o composto de acordo com a presente invenção pode agir nas células endoteliais vasculares alvo para permitir que o tumor regrida, seguido pela administração de um agente anti-câncer para eliminar eficazmente o tumor. O tipo, os intervalos de administração e outros do agente anti-câncer podem ser determinados dependendo, por exemplo, do tipo de câncer e da condição dos pacientes. Este método de tratamento pode ser aplicado a outras doenças que não o tumor maligno.
De acordo com a presente invenção, é fornecido o uso do composto de acordo com a presente invenção, para a fabricação de um medicamento para uma doença selecionada do grupo que consiste de tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi.
Além disso, de acordo com a presente invenção, é fornecido um método para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste de tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi, que compreende a etapa de administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a presente invenção, opcionalmente junto com um carregador farmaceuticamente aceitável, a um mamífero, por exemplo, um ser humano.
Além disso, de acordo com a presente invenção, é fornecido um método para inibir a angiogênese dos vasos sangüíneos alvo, que compreendem a etapa colocar o composto de acordo com a presente invenção em contato com as células endoteliais vasculares dos vasos sangüíneos alvo. Os vasos sangüíneos alvo incluem os vasos sangüíneos envolvidos na alimentação aos tecido que causam as doenças, por exemplo, os tecidos de tumor, tecidos da retinopatia ou tecidos de reumatismo. O composto de acordo com a presente invenção pode ser colocado em contato com as células endoteliais vasculares, por exemplo, pela administração geral, por exemplo, administração intravenosa ou administração oral; administração local, por exemplo, administração percutânea ou administração intraarticular ou alvejamento de medicamento usado-se um carregador, por exemplo, lipossoma, microesfera de lipídeo ou formas poliméricas de medicamento. EXEMPLOS A presente invenção ainda é ilustrada pelos seguintes Exemplos que não são pretendidos como uma limitação da invenção. EXEMPLO 1: N-í3-Cloro-4-[f6,7-dimetóxi-4-quinoliDóxil fenill-N’-(3-isoxazolilluréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (20 mg) foi dissolvida em clorobenzeno (2 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (18 mg) em cloro-benzeno (0,5 ml) foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, 3-isoxazolamina (10 mg) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada a 110° C durante a noite. A solução de reação foi desenvolvida através de terra diatomácea impregnada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente no extrato foi removido por destilação. O resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/metanol para o desenvolvimento para dar o composto do título (2 mg, rendimento de 8 %). 'H-RMN (CDCIj, 400 MHz): 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,37 (br, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 441 (M++l) EXEMPLO 2: N-{3-Cloro-4-í(6.7-dimetóxi-4-quinolil)-óxilfeniU-N’-(3-metil-5-isoxazolil)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (20 mg) foi dissolvida em clorobenzeno (2 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. A solução de trifosgênio (18 mg) em clorobenzeno (0,5 ml) foi então adicionada à solução e, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, a 3-metil-5-isoxazolamina (12 mg) foi adicionada a esta, e a mistura foi ainda agitada a 110° C durante a noite. A solução de reação foi desenvolvida através de terra diatomácea impregnada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente no extrato foi removido por destilação. O resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/metanol para o desenvolvimento, para dar o composto do título (5 mg, rendimento de 18 %). !H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,28 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 455 (M+ +1) EXEMPLO 3: N- í4-[(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-3-fluorofenill -N’-(3- isoxazoliDuréia 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-fluoroanilina (800 mg) foi dissolvida em clorofórmio (20 ml) e trietilamina (1,0 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (378 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 3-aminoisoxazol (252 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização. O cristal foi coletado por filtração. O cristal coletado foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2 :1). Uma solução a 10 % de cloreto de hidrogênio em metanol foi adicionada ao produto de purificação, seguida pela concentração. O cristal resultante foi lavado com éter para dar 554 mg do composto do título. 'H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,86 (1H, d, J = 1,7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,5 Hz, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,9 Ηζ), 8,77 (1Η, d, J = 1,5 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,77 (1H, s), 9,96 (1H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 498 (M++l) EXEMPLO 4: N-í2-Cloro-4-í(6.7-dimetóxi-4-Quinolillóxilfenill-N,-(5-metil-3 -isoxazoDuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 3-amino-5-metilisoxazol (38 mg) foi adicionado a esta, e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 78 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,42 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,00 (1H, br), 6,49 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,23 -7,27 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,44 (1H, brs), 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,51 (1H, brs) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 453,455 (MM) EXEMPLO 5: N- l2-Cloro-4-\í6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxilfenil 1-ΝΓ -f 3 - metil-5-isoxazolil)uréia A 2-cloro-4- [(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi] anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (32 mg) foi adicionado a esta, e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 53 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,07 -7,11 (1H, m), 6,43 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (1H, s), 3,97 (6H, s) 2,22 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 453 (M+-l) EXEMPLO 6: N-í4-r(6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxi1-2-fluorofenill-N’-í3-metil-5-isoxazolil)uréia A 2-fluoro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (37 mg) foi adicionado a esta e a t mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 53 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, d, d, J = 9,0 Hz, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,99 - 7,04 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,05 (1H, s), 4,02 (6H, s), 2,27 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 437 (M+-l) EXEMPLO 7: N-14-1(6 J-DimetóxM-quinoliHóxil^-fluorofenill-br-B-metil-5-isoxazoliDuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-fluoroanilina (800 mg) foi dissolvida em clorofórmio (20 ml) e trietilamina (1,0 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (378 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (294 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O cristal coletado foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2 : 1). Uma solução a 10 % de cloreto de hidrogênio em metanol foi adicionada ao produto de purificação, seguida pela concentração. O cristal resultante foi lavado com éter para dar 669 mg do composto do título. !H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,18 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,99 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,36 - 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 13,2 Hz), 8,81 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,61 (1H, s), 10,44 (1H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 439 (M++l) EXEMPLO 8: Cloridreto de N-{4-rf6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-3-fluoro-fenil 1 -N ’-Í5 -metil-3-isoxazolilíuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-fluoroanilina (800 mg) foi dissolvida em clorofórmio (20 ml) e trietilamina (1,0 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (378 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 3-amino-5-metilisoxazol (294 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O sólido coletado foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1). Uma solução a 10 % de cloreto de hidrogênio em metanol foi adicionada ao produto de purificação, seguida pela concentração. O cristal resultante foi lavado com éter para dar 598 mg do composto do título. ^-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 2,38 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,56 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,34 - 7,37 (1H, m), 7,55 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,63 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 13,1 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,75 (1H, s), 9,80 (1H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 439 (M++l) EXEMPLO 9: N-l4-íi6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenili-N’-í5-metil-3-isoxazolil)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (800 mg) foi dissolvida em clorofórmio (20 ml) e trietilamina (1,0 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (378 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 3-amino-5-metilisoxazol (270 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O cristal coletado foi purificado por cromatografia (clorofórmio: acetona = 2:1) para dar 636 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,43 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,96 (1H, br), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,00 - 7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,05 (1H, br), 8,29 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,44 (1H, br) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 439 (M++l) EXEMPLO 10: N-í4-[f6.7-Dimetóxi-4-Quinazolininóxil-fenill-N’-f5-metil-3-isoxazolil)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (20,0 mg, rendimento de 35,2 %). 'H-RMN (DMSO-dé, 400, MHz): δ 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 6.55 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,01 (br, 1H), 9,56 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 420 (M+-l) EXEMPLO 11: N-(4-[í6.7-Dimetóxi-4-quinazolinil)óxilfeniU-N,-í3-metil-5-isoxazoliliuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (9,8 mg, rendimento de 17,3 %). Ή-RMN (CDCl3-d,, 400 MHz): δ 2,27 (s, 3H), 4,07 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 6,04 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 420 (M+-l) EXEMPLO 12: N- l2-Cloro-4-íí6 J-dimetóxM-quinazolininóxilfeniH-NP-fS-metil-3 -isoxazoliPuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]-anilina (43 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 3-amino-5-metilisoxazol (15 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (19,0 mg, rendimento de 32 %). ]H-RMN (DMSO-dg, 400 MHz): δ 2,37 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 6,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,69, 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,75 (br, 1H), 10,14 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 454 (M+-l) EXEMPLO 13: N-í2-Cloro-4-[í6.7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxi1feniH-N!-G-metil-5 -isoxazoliPuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (43 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (15 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografía (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (18,1 mg, rendimento de 31 %). ‘H-RMN (DMSO-dó, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 5,98 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4,9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 3,9,9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 454 (M+-l) EXEMPLO 14: N-13-Cloro-4-í í6,7-dimetóxi-4-auinazolinil )óxi I fenil I -N ’-í 5 -metil-3-isoxazolil)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]-anilina (42 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,0 ml) e trietilamina (0,13 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (19 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 3-amino-5metilisoxazol (14 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. Éter dietílico foi adicionado ao sólido resultante e a solução foi filtrada. O filtrado foi concentrado e o álcool metílico foi adicionado ao resíduo. O cristal resultante foi coletado por filtração para dar o composto do título (8,8 mg, rendimento de 15 %). 'H-RMN (DMSO-dô, 400 MHz) : δ 2,38 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 6,55 (s, 1H), 7,40 - 7,42 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H), 8,55 (s, 1Η), 9,08 (br, 1H), 9,60 (br, 1H) Valor da espectrometría de massa (ESI-MS, m/z): 454 (M+-l) EXEMPLO 15: N-j3-Cloro-4-íí6.7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxilfenill-N’-(3-metil-5-isoxazolil)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]-anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,25 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisoxazol (27 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. Éter dietílico foi adicionado ao sólido resultante e o sólido foi coletado por filtração e foi ainda lavado com álcool metílico para dar o composto do título (34,2 mg, rendimento de 30 %). *H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 2,18 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,42 - 7,45 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,84 - 7,86 (m, 1H), 8,54 (s, 1H) 9,17 (br, 1H), 10,31 (br, 1H) Valor da espectrometría de massa (ESI-MS, m/z): 454 (M+-l) EXEMPLO 16: N-{4-lf6.7-Dimetóxi-4-quinazolinil)óxi1fenil}-N,-(3-metil-5-isotiazoliliuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, cloridreto de 5-amino-3-metilisotiazol (22 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatograna (cioroiorrmo : acetona = 2:1) para dar o composto do título (17,5 mg, rendimento de 29,7%). 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 2,38 (s, 3H), 4,07 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 6,40 (s, 1H), 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 436 (M+-l) EXEMPLO 17: N-12-Cloro-4-1(6.7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi1fenil1 -N’ -(3-metil-5-isotiazolil)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (43 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, cloridreto de 5-amino-3-metilisotiazol (22 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente r durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (13,7 mg, rendimento de 22 %). 'H-RMN (DMSO-dô, 400 MHz): δ 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 - 8,17 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,77 (br, 1H), 10,94 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 18: N-í3-Cloro-4-rí6.7-dimetóxi-4-quinazolininóxilfeniH-N,-(3-metil-5-isotiazolil)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,50 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 5-amino-3-metilisotiazol (38 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo e o sólido foi coletado por fíltração e foi lavado com álcool metílico para dar o composto do título (32,2 mg, rendimento de 27 %). 'H-RMN (DMSO-dô, 400 MHz): δ 2,30 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,68 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,4,1H), 8,55 (s, 1H), 9,46 (br, 1H), 10,59 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 19: N-{3-Cloro-4-[í6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxi1feniH-N’-ílH-5-pirazoliDuréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (20 mg) foi dissolvida em clorobenzeno (2 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (18 mg) em cloro-benzeno (0,5 ml) foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, ΙΗ-5-pirazolamina (10 mg) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada a 110° C durante a noite. A solução de reação foi desenvolvida através de terra diatomácea impregnada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente no extrato foi removido por destilação. O resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/metanol para o desenvolvimento, para dar o composto do título (1 mg, rendimento de 4 %). 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 440 (M++l) EXEMPLO 20: N-j4-[í6J-dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenill-N’-ílH-5-pirazoliQuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (20 mg) foi dissolvida em clorobenzeno (1,5 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (19 mg) em clorobenzeno (0,5 ml) foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, ΙΗ-5-pirazolamina (10 mg) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada a 100° C durante a noite. A solução de reação foi desenvolvida através de terra diatomácea impregnada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida pela extração com clorofórmio. O solvente no extrato foi removido por destilação. O resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/metanol para o desenvolvimento, para dar o composto do titulo (3 mg, rendimento de 11 %).
Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 424 (M++l) EXEMPLO 21: Cloridreto de N-í4-E6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluoro-fenill -NP-fó-metil-1.3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (300 mg) foi dissolvida em clorofórmio (6 ml) e trietilamina (0,3 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (142 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 2-amino-5-metiltiazol (119 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O cristal foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2 : 1). Uma solução de cloreto de hidrogênio-metanol a 10 % foi adicionada ao cristal purificado e a solução foi então concentrada. O cristal resultante foi lavado com éter para dar 380 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCls, 400 MHz): δ 2,47 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,11 (3H, s), 4,19 (3H, s), 6,82 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,08 - 7,15 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,63 (1H, s), 8,03 (1H, s), 8,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 453 (M+-l) EXEMPLO 22: N-12-Cloro-4-[(6.7-dimetóxi-4-quinolilVóxilfeniH -N’-(4-metil-1.3 -tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (10 ml) e piridina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (45 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, 2-amino-4-metiltiazol (38 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O cristal foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2 :1) para dar 90 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,40 (3H, d, J = 0,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 1,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,43 (1H, s), 7,52 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 469 (M+-l) EXEMPLO 23: N-(4-r(6.7-dimetóxi-4-quinoliDóxil-2-fluorofeniU-N’-(4.5-dimetil-1.3-tiazol-2-iDuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (95 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) e piridina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (45 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (54 mg) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada. Éter foi adicionado ao resíduo por cristalização e o cristal foi coletado por filtração. O cristal foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar 29 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,27 (3H, s), 2,28 (3H, s), 4,04 (3H, s), 4,05 (3H, s), 6,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,97 - 7,02 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 469 (M++l) EXEMPLO 24: N-{2-Cloro-4-r(6.7-dimetóxi-4-auinolil)óxi1fenlll-N,-í4.5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 62 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,24 - 7,26 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,03 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H,s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 483,485 (M+-l) EXEMPLO 25: N-j3-Cloro-4-r(6.7-dimetóxi-4-auinolil)óxilfenill-N,-(4.5-dimetil-13-tiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para 0 desenvolvimento, para dar 29 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,23 -7,26 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,31 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,19 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 483,485 (M+-l) EXEMPLO 26: N-[4-i(6.7-Dimetóxi-4-quinolüíóxil-2-(trifluorometilVfenill-N,-(4.5-dimetil-L3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-(trifluorometil)anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 43 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDCIj, 400 MHz): δ 8,50 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J = 3,0 Hz, J = 9,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,21 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 517 (M+-l) EXEMPLO 27: Cloridreto de N-(4-rí6.7-dimetóxi-4-auinolil)óxil-2-fluoro-fenill -Ν’ -í 1,3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (12 g) foi dissolvida em clorofórmio (350 ml) e trietilamina (50 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (12 g) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, 2-aminotiazol (4,77 g) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada e éter foi adicionado ao resíduo por cristalização, seguido pela coleta do cristal resultante por filtração. O cristal foi ainda lavado com metanol e foi coletado por filtração. Uma solução de cloreto de hidrogênio-metanol a 10 % foi adicionada ao cristal coletado e a solução foi concentrada. 0 cristal resultante foi lavado com uma solução mista composta de éter e etanol para dar 11,5 g do composto do título. 'H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,41 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,55 -7,60 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,30 - 8,37 (m, 1H), 8,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,35 (brs, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 441 (M++l) EXEMPLO 28: Cloridreto de N-í4-í(6,7-dimetóxi-4-quinolifióxil-2-fluoro-fenill-N,-(4-metil-1.3-tiazol-2-il')uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (10 g) foi dissolvida em clorofórmio (300 ml) e trietilamina (40 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (10 g) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, 2-amino-4-metiltiazol (4,36 g) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e foi então secada em sulfato de magnésio anidro. A camada orgânica seca foi filtrada e foi então concentrada e éter foi adicionado ao resíduo por cristalização, seguido pela coleta do cristal resultante por filtração. O cristal foi purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1). Uma solução a 10 % de cloreto de hidrogênio em metanol foi adicionada ao produto de purificação, seguida pela concentração. O cristal resultante foi lavado com éter para dar 6,0 g do composto do título. ‘H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 2,24 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 1H), 8,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 455 (M++l) EXEMPLO 29: 2-12-IYl4-[í6.7-Dimetóxi-4-Quinolil)-óxil-2-fluoroanilina}-carboniDaminol-1.3-tiazol-4-iHacetato de etila A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de (2-amino-4-tiazolil) acetato de etila (76 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 22 mg do composto do título. Ή-RMN (CDC13,400 MHz): δ 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,73 (s, 1H), 6,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,97 - 7,02 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,35 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 525 (M+-l) EXEMPLO 30: N-í4-ÍTerc-butil)-1.3-tiazol-2-in-N,-l4-í(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenil}uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de 2-amino-4-t-butiltiazol (64 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 26 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 1,36 (s, 9H), 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,00 - 7,04 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,48 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 495 (M+-l) EXEMPLO 31: 2- (2-[Y12-Cloro-4- IY6.7-dimetóxi-4-auinolil)óxi1anilino I -carbonil)aminol-L3-tiazol-4-illacetato de etila A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de (2-amino-4-tiazolil)-acetato de etila (76 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 23 mg do composto do título. !H-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,76 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 6,75 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 541 (M+-l) EXEMPLO 32: N-(5-Bromo-l,3-tiazol-2-il)-N’-|2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinoliDóxilfenilluréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de bromato de 2-amino-5-bromotiazol (106 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 6 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz): 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,48 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 534 (M+-l) EXEMPLO 33: N-K-ÍTerc-butilV 1.3-tiazol-2-il1-N’- í2-cloro-4-rí6.7- dimetóxi-4-quinolil)óxilfeniliuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de 2-amino-4-t-butiltiazol (64 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secado em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 14 mg do composto do título. !H-RMN (CDC13s 400 MHz): δ 1,36 (s, 9H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 511 (M+-l) EXEMPLO 34: N- í2-Cloro-4-rí6.7-dimetóxi-4-auinolinóxilfenm -N»-(5-cloro-1.3-tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de 2-amino-5-clorotiazol (70 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 6 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 7,26 - 7,27 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 5,4 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 489,491 (MM) EXEMPLO 35: N-(5-Bromo-1.3-tiazol-2-in-N’-{4-rí6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenil I uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de bromato de 2-amino-5-bromotiazol (106 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secado em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 5 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDC13, 400 MHz): 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37 - 7,49 (m, 4H), 8,16 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 4,9Hz), 8,99 (br, 1H), 11,02 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 518,520 (M+-l) EXEMPLO 36: N-(5-Acetil-4-metil-L3-tiazol-2-il)-N’-{4-IY6J-dimetóxi-4-quinolil)óxi1-2-fluorofenilluréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas a esta e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de 5-acetil-2-amino-4-metiltiazol (64 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secado em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 6 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 9,17 (s, 1H), 11,23 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 495 (M+-l) EXEMPLO 37: N-í5-Cloro-1.3-tiazol-2-in-N’-í4-r(6.7-dimetóxi-4- quinolil)óxil-2-fluorofenil}uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (30 mg) foi dissolvida em clorofórmio (3 ml) para preparar uma solução. Trietilamina (0,3 ml) e uma solução de trifosgênio (27 mg) em clorofórmio (0,2 ml) foram então adicionadas à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A seguir, uma solução de 2-amino-5-clorotiazol (70 mg) em clorofórmio (0,6 ml) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. O extrato foi lavado com salmoura saturada e foi secado em sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 12 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,57 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,13 - 7,15 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 9,00 (s, 1H), 11,01 (br, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 473 (M+-l) EXEMPLO 38: N-í2-Cloro-4-í('6<7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxilfenill-N’-íl,3-tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-aminotiazol (49 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 31 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCls, 400 MHz): δ 8,61 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,18 -7,24 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 456 (M+-l) EXEMPLO 39: N-l2-Cloro-4-rf6.7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi1fenill-N’-('5-metil-1,3-tiazol-2-inuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metiltiazol (58 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 18 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): 6 8,56 (1H, s), 8,41 (1H, d, J - 9,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,26 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9.0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,34 (3H, d, J = 1.0 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 40: N-j2-Cloro-4-r(6,7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxi1fenil)-N’-(4.5 -dimetil-1.3 -tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (50 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 33 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,61 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9.0 Hz), 4,05 (3H, s), 4,05 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,24 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 484 (M+-l) EXEMPLO 41: N-(2-Cloro-4-[(6.7-dimetóxi-4-auinazolinillóxilfenilj-N’-(4-metil-1.3 -tiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-4-metiltiazol (60 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 15 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,46 (1H, s), 7,30 - 7,35 (1H, m), 7,24 - 7,28 (1H, m), 7,10 - 7,20 (1H, m), 6,35 (1H, s), 4,00 (6H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,0 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 42: N-í4-r(6.7-Dimetóxi-4-auinazolininóxilfenill-N,-(1.3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-aminotiazol (15 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi t ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (19,0 mg, rendimento de 33,4 %). ‘H-RMN (DMSO-dé, 400 MHz): δ 3,99 (d, J = 4,88 Hz, 6H), 7,12 (br, 1H), 7,26 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,37 -7,39 (m, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 3H), 8,54 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 422 (M+-l) EXEMPLO 43: N-l4-rí6.7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxi1fenili-N’-(5-metil-1.3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-amino-5-metiltiazol (17 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi então purificado por cromatografía (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar o composto do título (22,5 mg, rendimento de 38,2 %). ^-RMN (CDC13,400 MHz): δ 2,38 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,07 (s, 6H), 6,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,2 Hz, 9,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,20,9,03 Hz, 2H), 8,60 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 436 (M+-l) EXEMPLO 44: N-l4-lí6J-dimetóxi-4-quinazolininóxi1fenili-N’-(4-metil-L3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,1 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-amino-4-metiltiazol (17 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e 0 resíduo foi então purificado por cromatografía (clorofórmio : acetona = 2 :1) para dar 0 composto do título (11,8 mg, rendimento de 20,0 %). 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 2,38 (d, J = 0,97 Hz, 3H), 4,07 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 6,41 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,62 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 436 (M+-l) EXEMPLO 45: N-{4-[í6J-dimetóxi-4-quinazolinillóxilfenill-N’-(4.5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (40 mg) foi dissolvida em clorofórmio (1,2 ml) e trietilamina (0,2 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (20 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (24 mg) foi adicionada a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e 0 resíduo foi então purificado por cromatografia (clorofórmio : acetona = 2:1) para dar 0 composto do título (25,8 mg, rendimento de 42 %). ‘H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 450 (M+-l) EXEMPLO 46: N-(3-Cloro-4-[(6J-dimetóxi-4-quinazolinil)óxilfenill-N,-(l,3-tiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,25 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-aminotiazol (28 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. A seguir, éter dietílico foi adicionado ao sólido e o sólido foi então coletado por filtração. Além disso, o sólido coletado foi lavado com álcool metílico para dar o composto do título (77,5 mg, rendimento de 66 %). 'H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 6 3,99 (d, J = 5,4 Hz, 6H), 7,13 (br, 1H), 7,38 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 456 (M+-l) EXEMPLO 47: N-(3-Cloro-4-[(6.7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxilfenilI - NP -(5 -metil-1.3 -tiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,25 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-amino-5-metiltiazol (32 mg) foi adicionado a esta e a r mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. Éter dietílico foi então adicionado ao sólido e o sólido foi coletado por filtração. Além disso, o sólido coletado foi lavado com álcool metílico para dar o composto do título (81,5 mg, rendimento de 70 %). 'H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 2,32 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 7,04 (br, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 8,55 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 48: N-j3-Cloro-4-rí6.7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxilfenill-N’-(4-metil-1.3 -tiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,25 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, 2-amino-4-metiltiazol (32 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. A seguir, éter dietílico foi adicionado ao sólido e o sólido foi coletado por filtração. Além disso, o sólido coletado foi lavado com álcool metílico para dar o composto do título (78,3 mg, rendimento de 68 %). 'H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,23 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,61 Hz, 6H), 6,64 (Br, 1H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,89 (br, 1H), 8,54 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 470 (M+-l) EXEMPLO 49: N-(3-Cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-auinazolinil)óxilfeniH-N’-(4.5-dimetil-1.3-tiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinazolinil)óxi]anilina (84 mg) foi dissolvida em clorofórmio (2,5 ml) e trietilamina (0,50 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (38 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 minutos. A seguir, cloridreto de 2-amino-4,5-dimetiltiazol (42 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente r durante a noite. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e foi evaporada à secura. Éter dietílico foi então adicionado ao sólido e o sólido foi coletado por filtração. Além disso, o sólido coletado foi lavado com álcool metílico para dar o composto do título (86,4 mg, rendimento de 68 %). 'H-RMN (DMSO-d6,400 MHz): δ 2,13 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,99 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 7,38 - 7,49 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 8,54 (s, 1H) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 484 (M+-l) EXEMPLO 50: N-{4-Γ(6 J-dimetóxi-4-quinolil)óxilfenil}-Ν’-[5-ftrifluoro-metil)-1,3.4-tiadiazol-2-inuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol (70 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à separatória extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 43 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,45 - 8,50 (1H, m), 7,53 - 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,39 - 7,43 (1H, m), 7,00 - 7,24 (2H, m), 6,42 - 6,48 (1H, m), 4,03 (6H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 490 (M+-l) EXEMPLO 51: N-l4-rí6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenill-N,-[5-(trifluorometil)-l,3,4-tiadiazol-2-illuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol (70 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 62 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,52 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,00 - 7,08 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 508 (M+-l) EXEMPLO 52: N-l4-íí6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-3-fluorofenill-N’-r5-(trifluorometilV1.3.4-tiadiazol-2-illuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol (70 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para 0 desenvolvimento, para dar 72 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 8,30 - 8,60 (1H, m), 7,00 - 7,70 (5H, m), 6,30 - 6,50 (1H, m), 4,05 (3H, s), 4,03 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 508 (M+-l) EXEMPLO 53: N-í4-l(6.7-Dimetóxi-4-auinolillóxil-2.3-dimetilfeniU-N,-í5-(trifluorometil)-1.3.4-tiadiazol-2-illuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol (68 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura r ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 70 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,60 - 7,65 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,39 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,12 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 518 (M+-l) EXEMPLO 54: N-í4-r(6.7-Dimetóxi-4-auinolinóxilfenil}-N,-(5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-illuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (47 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 49 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,41 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,20 - 7,25 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,38 (1Η, d, J = 5,1 Hz), 3,98 (6H, s), 2,46 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 436 (M+-l) EXEMPLO 55: N-(4-r(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-metilfenill-N’-f5-metil-1,3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-metilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (49 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 40 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCIb, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,03 - 8,15 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,40 (1H, s), 6,95 - 7,07 (3H, m), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,03 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,28 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 450 (M+-l) EXEMPLO 56: N-(4-r(6.7-Dimetóxi-4-Quinolinóxil-3-metilfenill-N’-r5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-metilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (49 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. f Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 58 mg do composto do título. ]H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,15 - 7,21 (2H, m), 6,25 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,06 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 450 (Ivf-1) EXEMPLO 57: N-í4-r(6,7-Dimetóxi-4-quinoli0óxil-23-dimetilfeniH-N’-(5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi4-quinolil)óxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (43 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para 0 desenvolvimento, para dar 52 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,36 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,71 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,90 - 7,00 (2H, m), 6,21 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,00 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,05 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 464 (M+-l) EXEMPLO 58: N-l4-[(6.7-Dimetóxi-4-Quinolir)óxil-2-fluorofenill-N>-í5-metil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-metil-l,3,4-tiadiazol (52 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 52 mg do composto do titulo. 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,20 - 8,30 (1H, m), 7,44 - 7,46 (1H, m), 7,37 (1H, s), 6,90 - 7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,64 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 454 (M+-l) EXEMPLO 59: N-(4-í(6.7-Dimetóxi-4-auinolinóxi1feniH-N,-í5-etil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (45 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. r Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 72 mg do composto do título. Ή-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,99 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 450 (M+-l) EXEMPLO 60: N-(4-íí6.7-Dimetóxi-4-Quinolillóxil-2-metilfenill-N,-(5-etil- 1.3.4- tiadiazol-2-iDuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-metilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (42 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 68 mg do composto do título. Ή-RMN (CDCls, 400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,98 - 7,05 (2H, m), 6,44 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (6H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,39 (3H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 464 (M+-l) EXEMPLO 61: N-j4-rí6,7-Dimetóxi-4-quinolil)óxi1-3-metilfenil|-N’-(5-etil- 1.3.4- tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-metilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (43 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 71 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,39 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,17 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,18 - 7,30 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,90 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,09 (3H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 464 (M+-l) EXEMPLO 62: N-í4-lí6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-2.3-dimetilfeniH-N,-(5-etil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (44 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente r durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 53 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 5,1 Ηζ), 4,01 (3Η, s), 3,99 (3Η, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,32 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,36 (3H,t,J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 478,479 (M+l) EXEMPLO 63: N-M-ííóJ-Dimetóxi^-QuinoliDóxil^-fluorofenill-N^ÍS-etil-1,3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-1,3,4-tiadiazol (43 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 49 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCls, 400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,22 (1H, q, J = 9,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,92 - 7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 468,469 (M+-l) EXEMPLO 64 : N-Í4- r(6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-3-fluorofenill-N’-(5-etil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-3-íluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-l,3,4-tiadiazol (41 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 53 mg do composto do título. ’Η-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,44 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,26 (1H, bs), 7,68 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 12,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,15 - 7,22 (2H, m), 6,37 (1H, dd, J = 1,0 Hz, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 468 (M+-l) EXEMPLO 65: N-(2-Cloro-4-lí6.7-dimetóxi-4-auinolil)-óxilfenill-NÍ-(5-etil-1.3,4-tiadiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-l ,3,4-tiadiazol (41 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para 0 desenvolvimento, para dar 21 mg do composto do título. !H-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 2,99 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 484 (M+-l) EXEMPLO 66: N-{3-Cloro-4-rí6J-dimetóxi-4-quinolil)óxilfenil}-NV5-etil- 1.3,4-tiadiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etil-l,3,4-tiadiazol (41 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 48 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,48 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,45 - 7,52 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,6 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 484,486 (M -l) EXEMPLO 67: N-{2-Cloro-4-[(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxilfenill-N,-(5-ciclopropil-1.3,4-tiadiazol-2-il)uréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 32 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,14 (1H, d, d, J = 2,7 Hz, J = 9,0 Hz), 6,51 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 2,23 -2,31 (1H, m), 1,07 - 1,23 (4H,m) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 496,498 (M+-l) EXEMPLO 68: N-l3-Cloro-4-lf6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi1fenill-N’-í5-ciclonropil-1.3.4-tiadiazol-2-il)uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para 0 desenvolvimento, para dar 42 mg do composto do título. Ή-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,37 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,22 - 2,31 (1H, m), 1,15 -1,22 (2H, m), 1,12 -1,08 (2H, m) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 496 (M+-l) EXEMPLO 69: N-(5-Ciclopropil-1.3.4-tiadiazol-2-il)-N’-l4-í(6.7-dimetóxi -4-quinolil)óxil-2,5-dimetilfeniliuréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/ acetona para o desenvolvimento, para dar 55 mg do composto do título. ^-RMN (CDC13,400 MHz): 8,40 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,27 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,27 (1H, brs), 4,00 (3H, s), 3,99 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,13 - 2,27 (1H, m), 2,11 (3H, s), 1,10 -1,20 (2H, m), 0,98 - 1,08 (2H, m) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 490 (M+-l) EXEMPLO 70: N-(4-íí6.7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-2-fluorofenill-N’-r5-íetilsulfaniO-1.3.4-tiadiazol-2-illuréia A 4-[(6,7-Dimetóxi4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-etiltio-l,3,4-tiadiazol (55 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo tòi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 31 mg do composto do título. 'H-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 9,1 Hz, J = 9,1 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,44 (1H, s), 7,37 (1H, s), 6,90 - 7,00 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,99 (3H, s), 3,98 (3H, s), 3,16 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 500 (M+-l) EXEMPLO 71: N-{4-1(6,7-Dimetóxi-4-quinolil)óxil-2.3-dimetilfenilj-N’-r5-íetilsulfaniin,3.4-tiadiazol-2-il1uréia A 4-[(6,7-ámetóxi-4-quinolil)óxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5 -etiltio-1,3,4-tiadiazol (60 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 53 mg do composto do título. 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 8,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,23 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,37 (3H, t,J = 7,3Hz) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 510 (M+-l) EXEMPLO 72: N-í2-Cloro-4-l(6.7-dimetòxi-4-quinolil)óxilfenill-N,-15-ítrifluorometilV 1.3.4-tiadiazol-2-illuréia A 2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi então agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-triíluorometil-l,3,4-tiadiazol (65 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 48 mg do composto do título. ^-RMN (CDC13, 400 MHz): 8,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,93 (1H, s), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,38 - 7,44 (1H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 - 7,20 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 524 (M+-l) EXEMPLO 73: N-í3-Cloro-4-lí6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxilfeniU-N’-r5-CtrifluorometiD-1.3.4-tiadiazol-2-il1uréia A 3-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]anilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol (65 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente r durante a noite. Agua destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 63 mg do composto do título 30. Ή-RMN (CDCIj, 400 MHz): δ 8,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,67 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,55 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,28 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,00 (3H, s), 3,97 (3H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 524 (M+-l) EXEMPLO 74: N-í5-(Terc-butir)-l 3 Atiadiazol-2-ill-N’- í4-[(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxi1-2-fluorofenilluréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2-fluoroanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol (65 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para 0 desenvolvimento, para dar 49 mg do composto do título. ‘H-RMN (CDCI3,400 MHz): δ 8,51 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,9 Hz, J = 8,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,97 - 7,04 (2H, m), 6,53 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,04 (3H, s), 4,03 (3H, s), 1,39 (9H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 496 (M+-l) EXEMPLO 75: N-í5-ÍTerc-butilV1.3.4-tiadiazol-2-ill-N’-l4-[(6.7-dimetóxi-4-quinolil)óxi1-2,3-dimetilfenill-uréia A 4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) foi dissolvida em clorofórmio (5 ml) e trietilamina (0,5 ml) para preparar uma solução. Uma solução de trifosgênio (100 mg) em clorofórmio foi então adicionada à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A seguir, 2-amino-5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol (65 mg) foi adicionado a esta e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água destilada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi submetida à extração separatória com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e foi secada em sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela HPLC usando-se clorofórmio/acetona para o desenvolvimento, para dar 28 mg do composto do título. Ή-RMN (CDC13,400 MHz): δ 8,43 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,05 (3H, s), 4,04 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,38 (9H, s) Valor da espectrometria de massa (ESI-MS, m/z): 506 (M+-l) As estruturas dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 75 podem ser mostradas como segue.
Tabela 1 A: etoxicarbonilmetila, tBu: t-butila, Ac: acetila, Et: etila, cPr: ciclopropila e EtS: etiltio.
Exemplo de Teste Farmacológico 1: Medição da atividade inibidora contra a fosforílação de KDR por ELISA
As células NIH 3T3 que expressam o KDR humano (Sawano A et al, Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996), “Flt-1 mas não KDR/Flk-1 tirosina cinase é um receptor para o fator de desenvolvimento de placenta, que está relacionado ao fator de desenvolvimento endotelial vascular”) preparado pela transfecção do gene de KDR humano foi cultivado em um DMEM contendo 10 % de soro fetal bovino (comprado da GIBCO BRL) dentro de uma incubadora de dióxido de carbono a 5 % até 50 a 70 % confluente. As células colhidas foram inoculadas em reservatórios de uma placa de fimdo plano de 96 reservatórios de um revestimento do tipo colágeno, cada um contendo o mesmo meio, em uma quantidade de 1,5 x 104 por reservatório, seguido pelo cultivo a 37° C durante a noite. O meio foi então substituído por um meio DMEM contendo 0,1 % de soro fetal bovino. Uma solução de um composto de teste em sulfóxido de dimetila foi adicionada a cada reservatório e o cultivo foi continuado a 37° C por uma hora adicional. Um fator de desenvolvimento endotelial vascular recombinante humano (a seguir, abreviado para “VEGF”) foi adicionado a uma concentração final de 100 ng/ml e o estímulo das células foi realizado a 37° C por 2 minutos. O meio foi removido, as células foram lavadas com salmoura tamponada por fosfato (pH 7,4) e 50 μΐ de um tampão de solubilização (20 mM de HEPES (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 0,2 % de Triton X-100, 10 % de glicerol, 5 mM de ortovanadilato de sódio, 5 mM de etilenodiaminotetraacetato de dissódio e 2 mM de Na4P207) foi então adicionado a este. A mistura foi agitada a 4o C por 2 horas para preparar um extrato celular.
Separadamente, a salmoura tamponada por fosfato (50 μΐ, pH 7,4) contendo 5 pg/ml de um anticorpo anti-fosfo-tirosina (PY20; comprado da Transduction Laboratories) foi adicionada a uma microplaca para ELISA (Maxisorp; comprado da NUNC), seguido por repouso a 4o C durante a noite para formar uma fase sólida nos reservatórios. Após a lavagem da placa, 300 μΐ de uma solução bloqueadora foram adicionados, seguido por repouso em temperatura ambiente por 2 horas para realizar o bloqueio. Após a lavagem, a quantidade total do extrato celular foi transferida aos reservatórios e a placa foi então deixada repousar a 4o C durante a noite. Após a lavagem, um anticorpo anti-KDR (comprado da Santa Cmz) foi deixado reagir em temperatura ambiente por uma hora e, após a lavagem, um anticorpo de Ig anti-coelho rotulado por peroxidase (comprado da Amersham) foi deixado reagir em temperatura ambiente por uma hora. Após a lavagem, um substrato cromofórico para peroxidase (comprado da Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) foi adicionado a este para iniciar a reação. Após um nível adequado de desenvolvimento de cor, uma solução de finalização de reação foi adicionada para interromper a reação e a absorbância a 450 nm foi medida com um leito de microplaca. A atividade de fosforilação de KDR para cada reservatório foi determinada supondo-se que a absorbância com a adição de VEGF e sem a adição do medicamento seja de atividade de fosforilação de KDR a 100 % e a absorbância sem a adição do medicamento e o VEGF seja de atividade de fosforilação de KDR a 0 %. A concentração do composto de teste foi variada em diversos níveis, a inibição da fosforilação de KDR foi determinada para cada caso e a concentração do composto de teste necessário para inibir 50 % da fosforilação de KDR (IC5o) foi calculada. A atividade inibidora contra a fosforilação de KDR para os exemplos representativos de um grupo de compostos de acordo com a presente invenção é mostrado na Tabela 2.
Tabela 2 Exemplo de Teste Farmacológico 2: Medição da atividade anti-tumor contra as células de carcinoma pulmonar humanas (LC-6) As células de carcinoma pulmonar humanas (LC-6) (obtidos da Central Laboratories for Experimental Animais) foram transplantadas em camundongos nus. Quando o volume do tumor atingiu cerca de 100 mm3, os camundongos foram agrupados de modo que cada grupo consistiu de quatro camundongos e o volume de tumor médio foi uniforme entre os grupos. Um composto de teste foi oralmente administrado em uma dose de 20 mg/kg par aos grupos de teste todo dia uma vez ao dia durante nove dias, enquanto apenas um veículo foi administrado a um grupo de controle da maneira como nos grupos de teste. A razão de inibição do desenvolvimento do tumor (TGIR) foi calculado como segue: A razão de inibição do desenvolvimento do tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 em que CX representa o volume do tumor por dia X para o grupo de controle quando o volume do tumor no primeiro dia de administração foi suposto ser 1; e TX representa o volume do tumor para os grupos de administração do composto de teste. A razão de inibição do desenvolvimento de tumor para os exemplos representativos dos compostos de acordo com a presente invenção é mostrada na Tabela 3.
Tabela 3 Exemplo de Teste Farmacológico 3: Medição da atividade anti-tumor contra as células de carcinoma pulmonar humanas ÍLC-6) usando-se ratos nus As células de carcinoma pulmonar humanas (LC-6) (obtidas de Central Laboratories for Experimental Animais) foram transplantadas em ratos nus. Quando o volume do tumor atingiu cerca de 700 mm3, os ratos foram agrupados de modo que cada grupo consistiu de quatro ratos e o volume de tumor médio foi uniforme entre os grupos. Um composto de teste foi oralmente administrado em doses de 0,2, 0,5, 1,0 e 5,0 mg/kg aos grupos de teste todo dia, uma vez ao dia durante 14 dias, enquanto apenas um veículo foi administrado a um grupo de controle da maneira como nos grupos de teste. A razão de inibição de desenvolvimento de tumor (TGIR) foi calculada como segue: a razão de inibição de desenvolvimento de tumor (TGIR) = (1 -TX/CX) x 100 em que CX representa o volume do tumor no dia X para o grupo de controle quando o volume do tumor no primeiro dia da administração foi suposto ser 1 e TX representa o volume do tumor para os grupos de administração do composto de teste. A razão de inibição do desenvolvimento de tumor para os exemplos representativos dos compostos de acordo com a presente invenção é mostrada na Tabela 4.
Tabela 4 Exemplo de Teste Farmacológico 4: Medição da atividade anti-tumor do composto 4 contra as células do carcinoma pulmonar humano ÍA549) ou células do carcinoma de cólon humano (LS174T) usando-se camundongos nus As células do carcinoma de cólon humano (LS174T) (obtidas de American Type Culture Collection) ou células do carcinoma pulmonar humano (A549) (obtidas de RIKEN Cell Bank) foram transplantadas em ■j camundongos nus. Quando o volume do tumor atingiu cerca de 150 mm , o camundongos foram agrupados de modo que o grupo consistiu de quatro camundongos e o volume de tumor médio foi uniforme entre os grupos. Um composto de teste foi oralmente administrado em doses de 5 e 20 mg/kg aos grupos de teste todo dia, uma vez por dia por 9 dias, enquanto apenas um veículo foi administrado a um grupo de controle da maneira como nos grupos de teste. A razão de inibição do desenvolvimento de tumor (TGIR) foi calculada como segue: A razão de inibição de tumor (TGIR) = (1 - TX/CX) x 100 em que CX representa o volume do tumor no dia X para o grupo de controle quando o volume do tumor no primeiro dia da administração foi suposto ser 1 e TX representa o volume do tumor para os grupos de administração do composto de teste. A razão de inibição de desenvolvimento de tumor par aos exemplos representativos dos compostos de acordo com a presente invenção é mostrada na Tabela 5.
Tabela 5 REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Derivado de quinolina ou de quinazolina, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (Ib): (lb) em que MeO representa metóxi; X representa CH ou N; 17 18 19 R , R e R , que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, alquila Cm, ou trifluormetila, e R representa o grupo (i) (0 22 23 em que Q representa O, e R e R , que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio; um átomo halogênio; alquila Cm; alquiltio Cm; trifluorometila; alcóxi Cm carbonil alquila Cm; alquil Cm carbonila ou alquila cíclica C3.5, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tanto R quanto R representam um átomo de hidrogênio, 22 23 ou um de R e R representa um átomo de hidrogênio e o outro representa alquila Cm.
3. Derivado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetóxi-4-quinolil)óxi]-fenil}-N'-(5-metil-3-isoxazolil)-uréia, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 como ingrediente ativo.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é usada para o tratamento de uma doença selecionada do grupo que consiste em tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença selecionada do grupo que consiste em tumor, retinopatia diabética, reumatismo crônico, psoríase, aterosclerose e sarcoma de Kaposi.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a doença é um tumor.
8. Uso de um composto com definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para inibir a angiogênese dos vasos sanguíneos alvo.
BRPI0209216A 2001-04-27 2002-04-26 derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos BRPI0209216B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001132775 2001-04-27
PCT/JP2002/004279 WO2002088110A1 (fr) 2001-04-27 2002-04-26 Derives de quinoline ayant un groupe azolyle et derives de quinazoline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0209216A BR0209216A (pt) 2004-07-06
BRPI0209216B1 true BRPI0209216B1 (pt) 2017-05-30
BRPI0209216B8 BRPI0209216B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=18980738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0209216A BRPI0209216B8 (pt) 2001-04-27 2002-04-26 derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos

Country Status (25)

Country Link
US (2) US6821987B2 (pt)
EP (2) EP1652847B1 (pt)
JP (1) JP2010077131A (pt)
KR (1) KR100879669B1 (pt)
CN (1) CN1273466C (pt)
AT (1) ATE396988T1 (pt)
AU (1) AU2002255284B2 (pt)
BE (1) BE2018C008I2 (pt)
BR (1) BRPI0209216B8 (pt)
CA (1) CA2445333C (pt)
DE (2) DE60226912D1 (pt)
DK (1) DK1382604T3 (pt)
ES (1) ES2256466T3 (pt)
FR (1) FR18C1006I2 (pt)
HK (1) HK1070649A1 (pt)
IL (1) IL158459A0 (pt)
MX (1) MXPA03009662A (pt)
NL (1) NL300927I9 (pt)
NO (2) NO326325B1 (pt)
NZ (1) NZ529046A (pt)
PL (1) PL209822B1 (pt)
RU (1) RU2283841C2 (pt)
TW (1) TWI324154B (pt)
WO (1) WO2002088110A1 (pt)
ZA (1) ZA200307861B (pt)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE253051T1 (de) * 1999-01-22 2003-11-15 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
ES2318649T3 (es) * 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
ES2256466T3 (es) 2001-04-27 2006-07-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.
CN100415720C (zh) * 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
JP4383870B2 (ja) * 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US7598258B2 (en) * 2002-05-01 2009-10-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
PT1559715E (pt) * 2002-10-21 2007-10-24 Kirin Pharma Kk Formas cristalinas de sais de n-[2-cloro-4-[6, 7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]finil]-n'-(5-metil-3-isoxazolil) ureia
JPWO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2006-03-02 麒麟麦酒株式会社 Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2003292838A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US7994159B2 (en) * 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
EP2210607B1 (en) * 2003-09-26 2011-08-17 Exelixis Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer
CN101337930B (zh) * 2003-11-11 2010-09-08 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
US7750160B2 (en) * 2003-11-13 2010-07-06 Ambit Biosciences Corporation Isoxazolyl urea derivatives as kinase modulators
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
AU2005207946A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US8969379B2 (en) * 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
WO2006108059A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
US20100105031A1 (en) * 2005-08-01 2010-04-29 Esai R & D Management Co., Ltd. Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
WO2007052849A1 (ja) * 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
CA2652442C (en) 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
JPWO2008001956A1 (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝線維症治療剤
KR101472600B1 (ko) * 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
CA2676796C (en) 2007-01-29 2016-02-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008293038B2 (en) 2007-08-29 2013-08-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2009060945A1 (ja) 2007-11-09 2009-05-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用
AU2009210098B2 (en) * 2008-01-29 2013-06-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
MX2010010172A (es) 2008-03-17 2010-11-25 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de quinasa raf y metodos de uso de los mismos.
KR20200137052A (ko) 2009-01-16 2020-12-08 엑셀리시스, 인코포레이티드 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US7998973B2 (en) * 2009-11-13 2011-08-16 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Tivozanib and temsirolimus in combination
EP2586443B1 (en) 2010-06-25 2016-03-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
AU2011322597B2 (en) 2010-10-27 2015-09-10 Novartis Ag Dosing regimes for the treatment of ocular vascular disease
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102532116B (zh) * 2011-08-09 2015-01-21 武汉迈德森医药科技有限公司 抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
CN104755463A (zh) 2012-12-21 2015-07-01 卫材R&D管理有限公司 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法
MX368099B (es) 2013-05-14 2019-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib.
CN105431204A (zh) 2013-07-12 2016-03-23 奥普索特克公司 用于治疗或预防眼科病的方法
JO3783B1 (ar) 2014-08-28 2021-01-31 Eisai R&D Man Co Ltd مشتق كوينولين عالي النقاء وطريقة لإنتاجه
WO2016114322A1 (ja) 2015-01-13 2016-07-21 国立大学法人京都大学 筋萎縮性側索硬化症の予防及び／又は治療剤
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107801379B (zh) 2015-06-16 2021-05-25 卫材R&D管理有限公司 抗癌剂
EP3359526A4 (en) 2015-10-05 2019-04-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC FLOW AND PHOSPHOLIPASE D AND CLAIRANCE OF PROTEIN AGGREGATES COMPRISING TAU AND TREATMENT OF PROTEINEOPATHIES
WO2018028591A1 (zh) * 2016-08-09 2018-02-15 殷建明 一种喹啉衍生物及其用途
CN106478621B (zh) * 2016-09-30 2018-12-25 遵义医学院 喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
CN108341813B (zh) * 2017-01-24 2020-11-17 四川大学 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
CN108530455B (zh) * 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
US10273227B2 (en) 2017-04-27 2019-04-30 Astrazeneca Ab C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer
WO2018197643A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Astrazeneca Ab Phenoxyquinazoline compounds and their use in treating cancer
CN109553612B (zh) * 2017-09-26 2021-09-03 广西梧州制药（集团）股份有限公司 一种吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和在药物制备中的用途
EP3750894B1 (en) 2018-02-11 2024-04-03 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Urea-substituted aromatic ring-linked dioxazoline compound, preparation method therefor, and uses thereof
WO2020097106A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Use of tivozanib to treat subjects with refractory cancer
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023096651A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods for treating bile duct cancers with tivozanib
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2728878B2 (ja) 1987-12-15 1998-03-18 大倉工業株式会社 中空押出成形板
WO1997017329A1 (fr) * 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
MXPA00006233A (es) 1997-12-22 2002-09-18 Bayer Ag Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas.
NZ505844A (en) * 1997-12-22 2003-10-31 Bayer Ag Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
ATE253051T1 (de) 1999-01-22 2003-11-15 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate
WO2001047890A1 (fr) * 1999-12-24 2001-07-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline, derives de la quinazoline et medicaments contenant ces substances
JP2002030083A (ja) 2000-07-18 2002-01-29 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−（２−クロロ−４−｛［６−メトキシ−７−（３−ピリジルメトキシ）−４−キノリル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−プロピルウレアの二塩酸塩
ES2318649T3 (es) * 2000-10-20 2009-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Procedimiento de preparacion de derivados de 4-fenoxi quinolinas.
ES2256466T3 (es) 2001-04-27 2006-07-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivado de quinolina que tienen grupo azolilo y derivados de quinazolina.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ529046A (en) 2005-10-28
DK1382604T3 (da) 2006-04-18
DE60226912D1 (de) 2008-07-10
PL209822B1 (pl) 2011-10-31
IL158459A0 (en) 2004-05-12
US7211587B2 (en) 2007-05-01
RU2003134376A (ru) 2005-04-20
FR18C1006I1 (fr) 2018-03-16
KR100879669B1 (ko) 2009-01-21
MXPA03009662A (es) 2004-12-06
NO2018005I1 (no) 2018-02-05
CN1273466C (zh) 2006-09-06
CA2445333C (en) 2011-03-22
NO20034595L (no) 2003-12-19
NL300927I1 (nl) 2018-12-04
AU2002255284B2 (en) 2007-10-04
EP1652847A1 (en) 2006-05-03
TWI324154B (pt) 2010-05-01
BE2018C008I2 (pt) 2021-02-04
WO2002088110A1 (fr) 2002-11-07
EP1382604B1 (en) 2005-12-28
US20040229876A1 (en) 2004-11-18
BRPI0209216B8 (pt) 2021-05-25
PL367105A1 (en) 2005-02-21
HK1070649A1 (en) 2005-06-24
EP1382604A1 (en) 2004-01-21
CN1543459A (zh) 2004-11-03
DE60208364D1 (de) 2006-02-02
NL300927I9 (nl) 2019-02-05
NO20034595D0 (no) 2003-10-14
US6821987B2 (en) 2004-11-23
EP1652847B1 (en) 2008-05-28
ES2256466T3 (es) 2006-07-16
FR18C1006I2 (fr) 2019-03-01
RU2283841C2 (ru) 2006-09-20
NO326325B1 (no) 2008-11-10
EP1652847A3 (en) 2006-08-02
ATE396988T1 (de) 2008-06-15
BR0209216A (pt) 2004-07-06
JP2010077131A (ja) 2010-04-08
ZA200307861B (en) 2004-10-08
KR20040015143A (ko) 2004-02-18
CA2445333A1 (en) 2002-11-07
US20030087907A1 (en) 2003-05-08
DE60208364T2 (de) 2006-09-28
EP1382604A4 (en) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0209216B1 (pt) derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
KR20210093886A (ko) 안드로겐 수용체 조절제 및 그 사용 방법
JP3602513B2 (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
TWI309648B (en) Novel chemical compounds
KR20210144827A (ko) 안드로겐 수용체의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 그의 용도
WO2003000660A1 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivative inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
JP2013139459A (ja) 化学化合物
KR101450960B1 (ko) ＲＯＲα의 활성자로서의 신규한 ｔｈｉｏｕｒｅａ 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물
KR102444538B1 (ko) 요산 수치를 감소시키기 위한 화합물 및 이의 사용
WO2018153293A1 (zh) 二噁烷并喹唑啉与二噁烷并喹啉类化合物及其制备方法与应用
AU2004240747A1 (en) Novel pyridopyrazines and use thereof as kinase modulators
BRPI0709101A2 (pt) derivados de triazolona e medicamento e agente terapêutico e/ou profilático compreendendo os mesmos
ES2546183T3 (es) Derivados de aminopirazol, su procedimiento para la preparación, y composición para utilización en la prevención o tratamiento de enfermedades isquémicas que contiene dichos derivados
JP2004505983A (ja) ピラゾール−チアゾール化合物、これらを含む医薬組成物、およびサイクリン依存性キナーゼの阻害のためのこれらの使用方法
US20120309786A1 (en) 3-amino-pyridine derivatives for the treatment of metabolic disorders
WO2018118868A1 (en) Triazole derivatives as tankyrase inhibitors
JP2004224800A (ja) アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
JPH049385A (ja) ヒダントイン誘導体、その塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
KR20060033671A (ko) 신규한([1,3]티아졸로[5,4-ｂ]피리딘-2-일)-2-아지리딘카르복사마이드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: KIRIN HOLDINGS KABUSHIKI KAISHA (JP)

Free format text: ALTERADO DE: KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA (JP)

Free format text: TRANSFERIDO DE: KIRIN HOLDINGS KABUSHIKI KAISHA

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: KYOWA HAKKO KOGYO CO. LTD. (JP)

Free format text: TRANSFERIDO POR FUSAO DE: KIRIN PHARMA KABUSHIKI KAISHA

B25D Requested change of name of applicant approved

Owner name: KYOWA HAKKO KIRIN CO., LTD. (JP)

Free format text: ALTERADO DE : KYOWA HAKKO KOGYO CO, LTD.

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: ALTERADA DA INT.CL: C07D 401/12, C07D 403/12, C07D 413/12, C07D 417/12, A61K 31/4709, A61K 31/517, A61P 3/10, A61P 9/10, A61P 17/06, A61P 19/02, A61P 29/00, A61P 35/00

Ipc: C07D 401/12 (2011.01), C07D 403/12 (2011.01), C07D

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B25D Requested change of name of applicant approved
B25G Requested change of headquarter approved
B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/04/2002 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B15V Prolongation of time limit allowed
B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE.

B21H Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2720 DE 23/02/2023 POR TER SIDO INDEVIDA.

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 26/04/2022