KR20210144827A - 안드로겐 수용체의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 그의 용도 - Google Patents

안드로겐 수용체의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 그의 용도 Download PDF

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KR20210144827A
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에싸 파마 아이엔씨.
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 안드로겐 수용체 조절제 또는 억제제 및 제2 치료적 활성제, 예컨대 안티안드로겐을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물과 관련된다. 특히, 본 개시내용은 다양한 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에 유용한 약제학적 조성물 및 조합물과 관련된다.

Description

안드로겐 수용체의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
2019년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/825,450, 2019년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/842,980 및 2019년 6월 5일에 출원된 미국 가출원 번호 62/857,519의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 일반적으로 안드로겐 수용체 (AR) 조절제 (AR 억제제 예컨대 N-말단 도메인 억제제 포함) 및 추가의 치료제, 예컨대 안티안드로겐을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물과 관련된다. 특히, 본 개시내용은 다양한 암, 예를 들어 유방암 및 전립선암의 치료에 유용한 약제학적 조성물 및 조합물과 관련된다.
안드로겐은 안드로겐 수용체 (AR)를 통해 그 효과를 매개한다. 안드로겐은 다양한 발달 및 생리적 반응에서 역할을 하며 남성의 성적 분화, 정자 형성 유지 및 남성 성선 자극 호르몬 조절에 관여한다 (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). 몇 가지 증거는 안드로겐이 전립선 암 발생과 관련이 있음을 보여준다. 첫째, 안드로겐은 설치류 모델에서 전립선 발암을 유도하고 (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)), 단백 동화 스테로이드 형태의 안드로겐을 투여받은 남성은 더 높은 전립선 암 발병률을 보인다 (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). 둘째, 인간이나 개가 사춘기 전에 거세되면 전립선 암이 발생하지 않는다 (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). 성인 남성의 거세는 전립선의 침범과 전립선 상피의 세포 사멸을 유발하는 반면 다른 남성 외부 생식기에는 영향을 주지 않는다 (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). 안드로겐에 대한 이러한 의존성은 안드로겐 절제 요법 (ABT) 또는 안드로겐 저하 요법 (ADT)으로도 알려진 화학적 또는 외과적 거세를 통해 전립선 암을 치료하는 근본적인 근거를 제공한다.
안드로겐 수용체(AR)는 유방암 세포에서 에스트로겐 수용체-알파의 발현 및 활성에 따라 증식을 촉진하거나 억제하는 이중 역할을 하는 전사 인자이다. AR의 발현은 모든 유방암의 최대 90%에서 검출된다.
안드로겐은 또한 암뿐만 아니라 다낭성 난소 증후군과 같은 여성 질환에서도 역할을 한다. 한 가지 예는 난소 암으로 안드로겐 수치 상승이 난소 암 발병 위험 증가와 관련이 있다 (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). AR은 대부분의 난소 암에서 검출된 반면 (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), 에스트로겐 수용체 알파 (ERa)와 프로게스테론 수용체는 50% 미만의 난소 종양에서 검출된다.
진행성 전립선 암에 유효한 유일한 효과적인 치료법은 전립선 내강 세포의 생존에 필수적인 안드로겐의 철수이다. 안드로겐 절제 요법은 혈청 전립선 특이 항원 (PSA)의 감소에 따라 종양 부담을 일시적으로 감소시킨다. 불행히도 전립선 암은 고환 안드로겐이 없으면 결국 다시 성장할 수 있다 (거세 저항성 질환) (Huber 등 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). AR에 의해 여전히 유발되는 거세 저항성 전립선 암은 증상이 시작되기 전에 혈청 PSA의 역가 상승에 의해 생화학적 특성을 나타낸다 (Miller 등 1992 J. Urol. 147, 956-961). 질환이 거세 저항성이 되면 대부분의 환자는 2년 이내에 질환에 굴복하게 된다.
AR은 카복시 말단 리간드 결합 도메인 (LBD), 두 개의 아연 핑거 모티프를 포함하는 DNA 결합 도메인 (DBD) 및 활성화 기능-1 (AF-1) 내에 두 개의 전사 활성화 단위 (tau1 및 tau5)를 함유하는 N-말단 도메인 (NTD)을 포함하는 별개의 기능적 도메인을 가지고 있다. 안드로겐 (리간드)이 AR의 LBD에 결합하면 수용체가 "정상적으로" 안드로겐이 조절된 유전자, 예컨대 PSA의 프로모터 및 인핸서 영역에서 안드로겐 반응 요소 (ARE)라고 하는 특정 DNA 컨센서스 부위에 효과적으로 결합하여 전사를 시작할 수 있도록 활성화된다. AR은 안드로겐이 없을 때 인터루킨 6 (IL-6)과 함께 다양한 성장 인자에 의해 cAMP 의존성 단백질 키나제 (PKA) 경로의 자극에 의해 활성화될 수 있다 (Culig 등 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth 등 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; and Ueda 등 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR의 리간드 독립적 변환 메커니즘은 다음을 포함하는 것으로 나타났다: 1) 핵 전위를 시사하는 핵 AR 단백질 증가; 2) AR/ARE 복합체 형성 증가; 및 3) AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda 등 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; 및 Ueda 등 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR은 고환 안드로겐이 없을 때 거세 저항성 질환에서 대체 신호 전달 경로에 의해 활성화될 수 있으며, 이는 핵 AR 단백질이 이차 전립선 암 종양에 존재한다는 발견과 일치한다 (Kim 등 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; 및 van der Kwast 등 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).
임상적으로 이용 가능한 AR 억제제로는 비칼루타마이드 (CasodexTM), 닐루타마이드, 플루타마이드 및 엔잘루타마이드와 같은 비스테로이드성 항안드로겐이 있다. 사이프로테론 아세테이트 및 스피로노락톤과 같은 스테로이드성 항안드로겐 부류도 있다. 스테로이드성 및 비스테로이드성 항안드로겐은 둘 다 AR의 LBD를 표적으로 하며, 아마도 이러한 동일한 항안드로겐 (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)) 및 구성적으로 활성인 AR 스플라이스 변이체에 의한 AR의 활성화로 이어지는 열악한 친화성과 돌연변이로 인해 대부분 실패한다. 항안드로겐은 리간드 결합 도메인 (LBD)이 부족하고 거세-재발성 전립선 암과 관련되고 (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res . 69, 2305-13, 2009; Hu 등 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun 등 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) 아비라테론과 엔잘루타마이드에 내성이 있는 (Antonarakis 등, N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher 등 JAMA Oncol . 2016 doi: 10.1001) 구성적 활성 AR 스플라이스 변이체에 영향을 미치지 않는다. 통상적인 치료법은 C 말단 도메인을 통한 AR의 안드로겐 의존적 활성화에 집중했다.
현재 개발중인 전장 AR 및/또는 잘린 AR 스플라이스 변형체에 결합되는, 앞서 보고된 다른 관련 AR 길항제 (WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; 및 WO 2016/058082 참조)는 하기를 포함한다: 니클로사마이드 (Liu C 등 2014), 갈레테론 (Njar 등 2015; Yu Z 등 2014)과 같은 AR 분해제, 및 ARV-330/안드로겐 수용체 PROTAC (Neklesa 등 2016 J Clin Oncol 34 suppl 2S; abstr 267); AR DBD 억제제 VPC-14449 (Dalal K 등 2014 J Biol Chem. 289(38):26417-29; Li H 등 2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); 항안드로겐 아팔루타마이드 (Clegg NJ 등 2012), ODM-201 (Moilanen AM 등 2015), ODM-204 (Kallio 등 J Clin Oncol 2016 vol. 34 no. 2_suppl 230), TAS3681 (Minamiguchi 등 2015 J Clin Oncol 33, suppl 7; abstr 266); 및 AR NTD 억제제 3E10-AR441bsAb (Goicochea NL 등 2015) 및 신토카마이드 (Sadar 등 2008; Banuelos 등 2016).
AR-NTD는 NTD가 AR 전사 활성에 필요한 필수 영역인 활성화 기능-1 (AF-1)을 함유하고 있기 때문에 (Jenster 등 1991. Mol Endocrinol . 5, 1396-404), 약물 개발의 표적이기도 하다 (예: WO 2000/001813; Myung 등. J. Clin. Invest 2013, 123, 2948). AR-NTD는 안드로겐이 없는 상태에서 AR의 활성화에 중요한 역할을 한다 (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD 등 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk 등 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm 등 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory 등 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD는 미끼 분자의 적용에 의해 나타난 바와 같이 전립선 암의 호르몬 진행에 중요하다 (Quayle 등 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).
AR C-말단 LBD에 대해서는 결정 구조가 해결되었지만, NTD의 경우에는 높은 유연성과 용액 내 고유의 무질서로 인해 그렇지 않아서 (Reid 등 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), 이로 인해 가상 도킹 약물 발견 접근 방식을 방해한다. 잠재적으로 NTD 도메인과의 상호 작용을 통해 AR을 조절하는 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 공개된 PCT 번호: WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2012/139039; WO 2012/145328; WO 2013/028572; WO 2013/028791; WO 2014/179867; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082; WO 2016/112455; WO 2016/141458; WO 2017/177307; WO 2017/210771; 및 WO 2018/045450에 개시된 비스페놀 화합물을 포함한다.
전사 활성 안드로겐 수용체는 안드로겐의 혈중 농도 감소에도 불구하고 CRPC에서 중요한 역할을 한다 (Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Harris, W. P. 등 Nature Clinical Practice Urology, 2009, 6, 76-85). ADT에 대한 내성의 AR 메커니즘은 다음을 포함한다: AR의 과발현 (Visakorpi, T. 등 Nature Genetics 1995, 9, 401-406; Koivisto, P. 등 Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996, 226, 57-63); AR LBD에서 기능 획득 돌연변이 (Culig Z. 등 Molecular Endocrinology 1993, 7, 1541-1550); 종양 내 안드로겐 합성 (Cai, C. 등 Cancer Research 2011, 71, 6503-6513); AR 보조 활성화제의 변경된 발현 및 기능 (Ueda, T. 등 The Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 38087-38094; Xu J. 등 Nature Reviews Cancer 2009, 9, 615-630); AR의 비정상적인 번역 후 변형 (Gioeli D. 등 Molecular and Cellular Endocrinology 2012, 352, 70-78; van der Steen T. 등 International Journal of Molecular Sciences 2013, 14, 14833-14859); 및 리간드-결합 도메인 (LBD)이 없는 AR 스플라이스 변이체 (AR-V)의 발현 (Karantanos, T. 등 Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Andersen R. J. 등 Cancer Cell 2010, 17, 535-546; Myung J. K. 등 The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2948-2960; Sun S. 등 The Journal of Clinical Investigation 2010, 120, 2715-2730). 비칼루타마이드 및 엔잘루타마이드와 같은 항안드로겐은 AR LBD를 표적으로 하지만, AR-V7과 같은 잘린 구성 활성 AR-V에는 영향을 미치지 않는다 (Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489). AR-V7의 발현은 현재 호르몬 요법에 대한 내성과 관련이 있다 (Li Y. 등 Cancer Research 2013, 73, 483-489; Antonarakis E. S. 등 The New England Journal of Medicine 2014, 371, 1028-1038).
이 분야에서 상당한 발전이 이루어졌지만 유방암 및 전립선암을 비롯한 AR 매개 장애에 대한 개선된 치료에 대한 요구가 남아 있다. 현재 삼중-음성 유방암 (TNBC)에 대한 FDA 승인된 표적 요법이 없다 AR은 에스트로겐 수용체(ER) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 발현에 따라 증식을 촉진하거나 증식을 억제함으로써 유방암 세포의 증식에 역할을 한다. AR 발현은 모든 유방암의 최대 90%와 TNBC의 최대 약 35%에서 검출된다. AR-V는 원발성 유방암 표본과 유방암 세포주에서 검출되었다. AR-V7 발현은 전이성 유방암 환자의 순환 종양 세포에서 검출되었으며 골 전이와 관련이 있었다. AR 표적화는 AR 양성 TNBC에 대한 잠재적인 치료 전략이다
본 개시내용은 안드로겐 수용체 조절제 및 제2 치료적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물과 관련된다. 한 구현예에서, 약제학적 조성물은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제를 포함한다.
한 구현예에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 조절제가 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7 이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
한 구현예에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 조절제가 화학식 (IVA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y 및 Z 각각은 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16 이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IVA)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 한 구현예에서, C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, (R3)n3으로 치환된 C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜이다. 일부 구현예에서, (R3)n3으로 치환된 C는,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 한 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 한 구현예에서,
A 및 B는 페닐이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y 및 Z 각각은 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고; 그리고
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 한 구현예에서,
A 및 B는 페닐이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
Y 및 Z 각각은 -O-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고; 그리고
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다.
한 구현예에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 조절제가 화학식 (A-I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서:
C는 페닐 또는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 한 구현예에서,
화학식 (A-I)의 화합물의 한 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (A-I)의 화합물의 한 구현예에서,
X는 결합 또는 -(CR5R6)t이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; 그리고
L은 할로겐이다.
한 구현예에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 조절제가 화학식 (G-II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서:
C는
Figure pct00009
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고; 그리고
t는 1이다.
화학식 (G-II)의 화합물의 한 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 표 A로부터 선택된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 표 B로부터 선택된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175, 및 A177-A234, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, 및/또는 A204, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다.
한 구현예에서, 표 A 및 표 B의 화합물은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, CYP17의 억제제, 미세소관 억제제, PD-1 또는 PD-L1의 조절제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 5-알파 환원효소 억제제, 혈관 내피 성장 인자 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 인테그린 알파-v-베타-3 억제제, 수용체 티로신 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, 항-CTLA4 억제제, 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제, 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제, 알파-입자 방출 방사성 치료제, 니클로사미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 방향화효소 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 글루코코르티코이드 수용체 억제제, HER2 수용체 길항제, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제, AKT 억제제, B-세포 림프종-2 (Bcl-2) 억제제, 오로라 키나제 억제제, Wnt 표적화 길항제, CYP11a 억제제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 제스테 동족체 2의 인핸서 (EZH2) 억제제로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 비스테로이드 안티안드로겐 (NSAA)이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681이다. 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물의 한 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다.
한 구현예에서, 본 개시내용은 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제 및 하기로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 관련된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물. 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다.
본원에 개시된 약제학적 조성물 중 임의의 하나의 한 구혐예에서, 조성물 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 한 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함하는, 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법이 제공된다.
본 개시내용의 방법의 한 구현예에서, 안드로겐 수용체 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 타액샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭포, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 연수 근육 위축증, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택된 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 개시내용의 한 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 중 임의의 하나를 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법 제공된다. 한 구현예에서, 암은 유방암이다. 한 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 한 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택된다.
본 개시내용의 방법의 한 구현예에서, 암은 전립선암이다. 한 구현예에서, 전립선암은 일차 또는 국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감한 전립선암이다. 한 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 한 구현예에서, 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현시킨다. 한 구현예에서, 전립선암은 엔잘루타미드 단일요법에 내성이다. 한 구현예에서, 전립선암은 LHRH (황체형성 호르몬-방출 호르몬) 유사체와 함께 사용된 엔잘루타미드에 내성이다.
도 1a, 도 1b, 및 도 1c는 엔잘루타미드, 화합물 A109, 또는 엔잘루타미드와 화합물 A109의 조합을 경구 투여한 후 VCaP 종양이 있는 수컷 SCID 베이지 마우스에서 종양 부피의 변화를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 VCaP 종양이 있는 수컷 SCID 베이지 마우스에 대한 엔잘루타미드, 화합물 A109, 또는 엔잘루타미드와 화합물 A109의 조합의 경구 투여에 대한 실험의 마지막에 측정된 기준선으로부터 개별 종양 부피 변화를 도시한다.
도 3은 VCaP 종양이 있는 수컷 SCID 베이지 마우스에서 엔잘루타미드, 화합물 A109, 또는 엔잘루타미드와 화합물 A109의 조합에 의한 처리의 마지막에 혈청 전립선 특이적 항원(PSA)을 나타낸다.
도 4는 대표적인 화합물의 경구 투여 후 VCaP 종양이 있는 수컷 SCID 베이지 마우스의 체중 % 변화를 도시한다.
도 5a는 합성 안드로겐(R1881)과 비교하여 엔잘루타미드로 처리한 LNCaP 세포에서 유전자 또는 전사체의 발현 값의 로그 비율을 도시한다. 도 5b는 합성 안드로겐(R1881)과 비교하여 화합물 A109로 처리한 LNCaP 세포에서 유전자 또는 전사체의 발현 값의 로그 비율을 도시한다.
도 6a는 엔잘루타미드(Enza), 화합물 A109, 또는 이 둘의 조합으로 처리된 LNCaP 세포에서 안드로겐 반응성 유전자의 상대적 mRNA 발현을 도시한다.
도 6b는 엔잘루타미드(Enza), 화합물 A109, 또는 이 둘의 조합으로 처리된 LNCaP 세포에서 4 이상의 배수 변화로 유의하게 하향조절된 유전자의 수를 도시한다.
도 6c는 엔잘루타미드(Enza)/화합물 A109 조합에서 상위 10개의 하향조절된 유전자를 도시한다.
도 7a는 아팔루타미드(Apa), 다롤루타미드(Daro), 화합물 A109 또는 이들의 조합으로 처리된 LNCaP 세포에서 4 이상의 배수 변화로 유의하게 하향조절된 유전자의 수를 도시한다.
도 7b는 다롤루타미드(Daro)/화합물 A109 조합에서 상위 10개의 하향조절된 유전자를 도시한다.
도 8a는 합성 안드로겐(R1881)과 비교하여 엔잘루타미드로 처리한 LNCaP95 세포에서 유전자 또는 전사체의 발현 값의 로그 비율을 도시한다. 도 8b는 합성 안드로겐(R1881)과 비교하여 화합물 A109로 처리한 LNCaP 세포에서 유전자 또는 전사체의 발현 값의 로그 비율을 도시한다.
도 9a는 엔잘루타미드(Enza), 화합물 A109, 또는 이 둘의 조합으로 처리된 LNCaP95 (+R1881) 세포에서 안드로겐 반응성 유전자의 상대적 mRNA 발현을 도시한다.
도 9b는 엔잘루타미드(Enza), 화합물 A109, 또는 이 둘의 조합으로 처리된 LNCaP95 (+R1881) 세포에서 안드로겐 반응성 유전자의 상대적 mRNA 발현을 도시한다.
도면 및 부록을 포함한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원, 도면 또는 부록이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼, 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 통합된다.
정의
다음 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 여겨지지만, 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 다음 정의가 제시된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, "약" 및/또는 "대략"이라는 용어는 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"라는 문구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이러한 범위는 그 안의 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그 안에 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 60 내지 70 등)를 포함한다. 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함된 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 종점이 55 내지 80, 50 내지 75 등과 같은 범위를 포함함).
용어 "a" 또는 "an"은 하나 이상의 해당 주체를 지칭한다. 예를 들어, "안드로겐 수용체 조절제"는 하나 이상의 안드로겐 수용체 조절제 또는 적어도 하나의 안드로겐 수용체 조절제를 지칭한다. 따라서, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 또한, 부정 관사 "a" 또는 "an"에 의한 "억제제"에 대한 언급은 문맥상 억제제 중 하나만 존재하는 것을 명확하게 요구하지 않는 한, 하나 이상의 억제제가 존재할 가능성을 배제하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 설명 및 청구 범위에서 사용되는 동사 "포함하다" 및 그 활용은 비제한적인 의미로 사용되어 단어 다음의 항목이 포함되지만 구체적으로 언급되지 않은 항목을 제외하는 것은 아님을 의미한다. 본 발명은 청구 범위에 기재된 단계, 요소 및/또는 시약을 적절하게 "포함하다", "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다".
추가로, 청구 범위는 임의의 선택적 요소를 배제하는 것으로 작성될 수 있다는 점에 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "전용" 등과 같은 배타적인 용어 사용에 대한 선행 기반으로 사용되도록 의도되었다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기로서 작용하는 활성 화합물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 수득된 염, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 옥살산, 말레산, 석신산, 구연산, 포름산, 브롬화수소산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 살리실산, 만델산, 탄산 등의 염을 포함한다. 당업자는 다수의 공지된 방법을 통해 적절한 무기 또는 유기산과 화합물의 반응에 의해 산 부가 염이 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
용어 "치료하는"은 대상체의 병태의 적어도 하나의 증상의 완화 (relieving), 완화 (alleviating), 지연, 감소, 개선 또는 관리 중 하나 이상을 의미한다. 용어 "치료하는"은 또한 정지, 발병 지연 (즉, 병태의 임상 발현 전 기간) 또는 병태의 발병 또는 악화 위험 감소 중 하나 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-과 같이 절대 입체 화학 양태에서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 기타 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시 내용은 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 본원에 구체적으로 묘사되든 아니든 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하학적 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 포함되도록 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환이 불가능한 서로 다른 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시 내용은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고 분자가 서로 중첩되지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"호변 이성질체"는 분자의 한 원자에서 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동을 의미한다. 본 개시 내용은 임의의 상기 화합물의 호변 이성질체를 포함한다.
"전구 약물"은 생체 내에서 화합물로 변환되는 본 개시 내용의 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 개시내용의 한 구현예에서, 전구약물은 하나 이상의 위치에서 아세틸화된 (-OCOMe) 또는 아실화된 유리 하이드록실 기 (-OH)를 갖는 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물을 포함한다.
"유효량"은 상태, 장애 또는 병태를 치료하기 위해 환자에게 투여했을 때 그러한 치료에 효과를 갖기에 충분한 본 발명에 따른 제형의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 치료할 상태, 장애 또는 병태 및 그 중증도, 치료할 포유 동물의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
투여량 또는 양에 적용되는 용어 "치료적으로 유효한"은 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 원하는 임상적 이점을 가져오기에 충분한 화합물 또는 제약 제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 "대상체"는 인간, 비인간 영장류, 포유 동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등일 수 있다. 대상체는 전립선 암, 유방암, 난소 암, 침샘 암종 또는 자궁 내막 암과 같은 암을 갖고 있거나 가질 위험이 있거나, 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축, 또는 연령 관련 황반 변성을 갖거나 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광암, 췌장암, 간세포 암, 침샘 암종, 자궁 내막 암과 같은 다양한 암의 진단 방법, 및 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척수 및 구근 위축, 또는 연령 관련 황반 변성의 진단 방법, 및 전립선 암, 유방암, 난소 암, 방광암, 췌장암, 간세포 암, 침샘 암종, 또는 자궁 내막 암과 같은 암의 임상 묘사, 여드름, 다모증, 탈모증, 양성 전립선 비대증, 난소 낭종, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 구근 위축 또는 연령 관련 황반 변성의 진단 및 임상 묘사가 당업자들에게 알려져 있다.
"포유류"는 인간 및 실험실 동물 (예: 마우스, 래트, 원숭이, 개 등)과 같은 가축 및 가정 애완 동물 (예: 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼) 및 야생 동물 등과 같은 비-가축을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 중량 백분율 (즉, "중량%" 및 " wt. %" 및 w/w)은 약제학적 조성물의 총 중량에 대해 측정된다.
본원에 사용된 "실질적으로" 또는 "실질적인"은 작용, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과의 완전하거나 거의 완전한 범위 또는 정도를 지칭한다. 예를 들어, "실질적으로" 둘러싸여 있는 개체는 개체가 완전히 둘러싸여 있거나 거의 완전히 둘러싸여 있음을 의미한다. 절대 완전성으로부터의 정확한 허용 편차 정도는 일부 경우에 특정 상황에 따라 달라질 수 있다. 그러나 일반적으로 말해서 완전에 가까움은 마치 절대적이고 완전한 완료를 얻은 것과 같은 전체 결과를 갖도록 할 것이다. "실질적으로"의 사용은 동작, 특성, 속성, 상태, 구조, 항목 또는 결과가 완전한 또는 거의 완전한 결여를 나타내기 위해 부정적인 의미로 사용될 때 똑같이 적용된다. 예를 들어, 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 다른 활성제가 완전히 결여되거나 다른 활성제가 거의 완전히 결여되어 마치 다른 활성제가 완전히 결여된 것과 효과가 동일할 것이다. 즉, 성분이나 원소 또는 다른 활성제가 "실질적으로 없는" 조성물은 측정 가능한 효과가 없는 한 이러한 항목을 여전히 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "친전자체"는 전자가 풍부한 중심에 끌리는 종과 관련된다. 화학에서, 친전자체는 전자에 끌리는 시약이다. 친핵체에 결합하기 위해 전자쌍을 받아 화학 반응에 참여한다. 친전자체는 전자를 받아들이기 때문에, 루이스 산이다. 대부분의 친전자체는 양으로 하전되거나 부분적인 양전하를 운반하는 원자를 갖고 있거나, 전자 옥텟이 없는 원자를 가지고 있다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어는 달리 명시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 방사성 동위 원소를 포함하는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 라디칼을 지칭한다. "123I"는 원자 질량 123을 갖는 요오드의 방사성 동위 원소를 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 123I 모이어티를 포함할 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 구조가 특정 위치에서 123I 모이어티를 나타내는 것은 이 위치에서 I 모이어티가 123I에 대해 풍부하다는 것을 의미한다. 즉, 화합물은 지정된 위치(들)에서 123I의 자연적인 농축량보다 많이 포함한다. 123I가 자연적인 농축량보다 많이 존재하는 경우, 화합물이 표시된 위치에서 100% 123I를 포함할 필요는 없다. 일반적으로 123I 동위 원소는 127I에 비해 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과로 농축된다. "18F"는 원자 질량 18을 갖는 불소의 방사성 동위 원소를 지칭한다. "F" 또는 "19F"는 원자 질량 19를 갖는 풍부한 비-방사성 불소 동위 원소를 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 적어도 하나의 18F 모이어티를 포함할 수 있다. 본 출원 전반에 걸쳐, 구조가 특정 위치에서 18F 모이어티를 나타내는 것은 이 위치에서 F 모이어티가 18F에 대해 풍부하다는 것을 의미한다. 즉, 화합물은 지정된 위치(들)에서 18F의 자연적인 농축량보다 많이 포함한다. 18F가 자연적인 농축량보다 많이 존재하는 경우, 화합물이 표시된 위치에서 100% 18F를 포함할 필요는 없다. 일반적으로 18F 동위 원소는 19F에 비해 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과 또는 90% 초과로 농축된다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =NH 치환기를 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 치환기를 지칭한다.
"티옥소"는 =S 치환기를 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬기"는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 완전 포화된, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 1 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C12 알킬이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C10 알킬이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C6 알킬이고 5개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 C1-C5 알킬이다. C1-C5 알킬은 C5 알킬, C4 알킬, C3 알킬, C2 알킬 및 C1 알킬 (즉, 메틸)을 포함한다. C1-C6 알킬은 C1-C5 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알킬도 포함한다. C1-C10 알킬은 C1-C5 알킬 및 C1-C6 알킬에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알킬도 포함한다. 유사하게, C1-C12 알킬은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알킬도 포함한다. C1-C12 알킬의 비제한적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, sec-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화된, 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C12 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌, 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐" 또는 "알케닐기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알케닐기는 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된다. 2 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C12 알케닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C10 알케닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기는 C2-C6 알케닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐은 C2-C5 알케닐이다. C2-C5 알케닐은 C5 알케닐, C4 알케닐, C3 알케닐 및 C2 알케닐을 포함한다. C2-C6 알케닐은 C2-C5 알케닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알케닐도 포함한다. C2-C10 알케닐은 C2-C5 알케닐 및 C2-C6 알케닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알케닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알케닐은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알케닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예로는 에테닐 (비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 5-헵테닐, 6-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 4-옥테닐, 5-옥테닐, 6-옥테닐, 7-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 4-노네닐, 5-노네닐, 6-노네닐, 7-노네닐, 8-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐, 4-데세닐, 5-데세닐, 6-데세닐, 7-데세닐, 8-데세닐, 9-데세닐, 1-운데세닐, 2-운데세닐, 3-운데세닐, 4-운데세닐, 5-운데세닐, 6-운데세닐, 7-운데세닐, 8-운데세닐, 9-운데세닐, 10-운데세닐, 1-도데세닐, 2-도데세닐, 3-도데세닐, 4-도데세닐, 5-도데세닐, 6-도데세닐, 7-도데세닐, 8-도데세닐, 9-도데세닐, 10-도데세닐 및 11-도데세닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐렌의 비제한적인 예는 에텐, 프로펜, 부텐 등을 포함한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐" 또는 "알키닐기"는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 각 알키닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 2 내지 12 중 임의의 개수의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기가 포함된다. 최대 12개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C12 알키닐이고, 최대 10개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은C2-C10 알키닐이고, 최대 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기는 C2-C6 알키닐이고, 최대 5개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐은 C2-C5 알키닐이다. C2-C5 알키닐은 C5 알키닐, C4 알키닐, C3 알키닐, 및 C2 알키닐을 포함한다. C2-C6 알키닐은 C2-C5 알키닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C6 알키닐도 포함한다. C2-C10 알키닐은 C2-C5 알키닐 및 C2-C6 알키닐에 대해 위에서 설명한 모든 모이어티뿐만 아니라 C7, C8, C9 및 C10 알키닐도 포함한다. 유사하게, C2-C12 알키닐은 전술한 모든 모이어티뿐만 아니라 C11 및 C12 알키닐도 포함한다. C2-C12 알케닐의 비제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알키닐렌의 비제한적인 예는 에티닐렌, 프로파길렌 등을 포함한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에, 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알키닐렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알크닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬아미노기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬카보닐"은 -C(=O)Ra 모이어티를 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 알킬 카보닐의 비제한적인 예는 메틸 카보닐 ("아세탈") 모이어티다. 알킬카보닐기는 또한 "Cw-Cz 아실"로 지칭될 수 있으며, 여기서 w 및 z는 상기 정의된 바와 같이 Ra의 탄소 수 범위를 나타낸다. 예를 들어, "C1-C10 아실"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐 또는 C1-C10 알키닐 라디칼인, 상기 정의된 바와 같은 알킬카보닐기를 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 카보닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 용어 "아릴"은 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"또는 "아릴알케닐"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 o 기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"아르알키닐" 또는 "아릴알키닐"은 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 기이고 Rc는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 아르알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 또는 "카보사이클"은 고리를 형성하는 원자가 각각 탄소인 고리 구조를 지칭한다. 카보사이클릭 고리는 고리에 3 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 카보사이클릭 고리에는 아릴 및 본원에 정의된 사이클로 알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐이 포함된다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 카보사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 완전 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알케닐"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알케닐 라디칼은 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알키닐"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 탄소와 수소 원자로만 이루어진 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 라디칼은 예를 들어 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐 등을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rb-Rd의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기이고 Rd는 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알케닐"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로부테닐 등에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"할로알키닐"은 상기 정의된 하나 이상의 할로 라디칼, 예를 들어 1-플루오로프로피닐, 1-플루오로부티닐 등에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알키닐 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 할로알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 20-원 비-방향족, 부분 방향족 또는 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릭 고리는 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알케닐"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로 알킬알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알키닐"은 화학식 -Rb-Re의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌기이고 Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로사이클릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 20-원 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노일, 벤조푸라닐, 벤조푸라노일, 벤조티에닐 (벤조티오펜), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오펜, 푸라닐, 푸라노일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오펜 (즉, 티에닐)을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아니다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하고 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, N-헤테로아릴기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알케닐"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알케닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알키닐"은 화학식 -Rb-Rf의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬이고 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴알키닐기는 임의로 치환될 수 있다.
"고리"는 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화일 수 있는 사이클릭기를 지칭한다. 고리는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭일 수 있다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 고리는 임의로 치환될 수 있다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이다. 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 티오알킬기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 적어도 하나의 수소 원자가 다음과 같은 비-수소 원자에 대한 결합으로 대체된 상기 기 (즉, 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 알키닐, 알키닐렌, 알콕시, 알킬아미노, 알킬카보닐, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 카보사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬) 중 임의의 것을 의미한다: F, Cl, Br 및 I와 같은 할로겐 원자; 하이드록실기, 알콕시기 및 에스테르기와 같은 기의 산소 원자; 티올기, 티오알킬기, 설폰기, 설포닐기, 및 설폭사이드기와 같은 기의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥사이드, 이미드 및 엔아민과 같은 기의 질소 원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기 및 트리아릴실릴기와 같은 기의 규소 원자; 및 다양한 다른 기의 다른 헤테로원자.
"치환된"은 또한 하나 이상의 수소 원자가 옥소, 카보닐, 카복실, 및 에트스테르 기의 산소; 및 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기의 질소와 같은 헤테로원자에 대한 고차 결합 (예를 들어, 이중 또는 삼중 결합)으로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 예를 들어, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 포함한다. "치환된은 또한 하나 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 상기에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 하나 이상의 수소 원자가 아미노, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아랄킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, N-헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬 기에 대한 결합으로 대체된 상기 기 중 임의의 것을 의미한다. 또한, 상기 치환기 각각은 또한 상기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 기호 "
Figure pct00015
" (이하 "부착 결합 지점"으로 지칭될 수 있음)는 두 화학 물질 간의 부착 지점인 결합을 나타내며, 그 중 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 묘사되고, 다른 하나는 부착 결합 지점에 부착된 것으로 묘사되지 않는다. 예를 들어, "
Figure pct00016
"는 화학 물질 "XY"가 부착 결합 지점을 통해 다른 화학 물질에 결합되어 있음을 나타낸다. 또한, 묘사되지 않은 화학 물질에 대한 특정 부착 지점은 추론으로 지정할 수 있다. 예를 들어, R3이 H 또는 "
Figure pct00017
"인 화합물 CH3- R3은 R3이 "XY"일 때, 부착 결합 지점은 R3이 CH3에 결합된 것으로 묘사되는 결합과 동일한 결합임을 유추한다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로사이클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 융합된 헤테로사이클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 일부가 되는 기존 고리 구조상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
이하의 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 여기에 제공된 정보가 선행 기술이거나 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 구체적으로 또는 묵시적으로 참조된 간행물이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 개시내용의 안드로겐 수용체 조절제
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물은 안드로겐 수용체을 조절하는데 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다. 또한, 본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물은 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 개시내용의 안드로겐 수용체 조절제은 단독으로 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 병태를 치료하는 데 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다.
일 구현예에서 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제를 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서:
A 및 B 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y 및 Z 각각은 독립적으로 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W 및 V 각각은 독립적으로 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15)는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서 본 개시내용은 화학식 (IB)의 구조를 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서:
A 및 B 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬-NH2, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15) 또는 (R14 및 R16)는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 한 구현예에서 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제를 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -NR14COOR16, -NR14CONR14R15, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H, C1-C6 알킬, -CO(C1-C6 알킬)이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제를 제공한다:
Figure pct00021
상기 식에서:
C는 페닐 또는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
일 구현예에서 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제를 제공한다:
Figure pct00022
상기 식에서:
C는
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CHClCH2-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
화학식 (III) 내지 (V)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
일 구현예에서 본 개시내용은 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제를 제공한다:
Figure pct00027
상기 식에서:
C-I는
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 메틸, Cl 또는 -CN이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 그리고
t는 1이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 A 및 B 각각은 독립적으로 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 고리 A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, 고리 A 및 B 각각은 페닐이다.
또 다른 구현예에서, 고리 A는 X 및 Y와의 메타 또는 파라 연결성을 갖는다. 일부 구현예에서, 고리 B는 X 및 Z와의 메타 또는 파라 연결성을 갖는다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 A 및 B는 페닐이고, 아래에 나타낸 바와 같은 연결성 중 하나를 갖는다:
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, 고리 C는 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 페닐 또는 나프틸이다. 다른 구현예에서, 고리 C는 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 고리 C는 단환형 또는 이환형 헤테로아릴이다. 또 다른 구현예에서, 고리 C는 단환형 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 5- 또는 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 이는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 고리 C는 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 고리 C는 O, S, 또는 N로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 헤테로아릴은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 고리 C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3으로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00034
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (V)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이다.
일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00041
또는 그의 호변이성질체 형태
Figure pct00042
이다. 일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00043
또는 그의 호변이성질체 형태
Figure pct00044
이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는 헤테로사이클릴이다. 일 구현예에서, 고리 C는 포화되거나 부분 포화된 헤테로사이클이다. 일부 구현예에서, 고리 C는 단환형 또는 이환형. 일부 구현예에서, 고리 C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는 이미다졸리딘, 이미다졸리딘-디온, 또는 디하이드로옥사졸이다. 일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
로부터 선택된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, 고리 C는
Figure pct00047
이고; D는 -O-, -NH- 또는 -NR3-이고; 그리고 U 각각은 독립적으로 O, S, 또는 NR16이다. 일 구현예에서, D는 -NH- 또는 -NR3-이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 U는 O이다. 다른 구현예에서, 각각의 U는 O이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서, Z는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 구현예에서, Z는 -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일부 구현예에서, Z는 -C(=O)-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 구현예에서, Z는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일부 구현예에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 구현예에서, Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 일부 구현예에서, Z는 -O-이다.
화학식 (I)의 화합물의 일 구현예에서, Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 구현예에서, Y는 -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일부 구현예에서, Y는 -C(=O)-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 구현예에서, Y는 -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일부 구현예에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NCH3-이다. 일부 구현예에서, Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이다. 일부 구현예에서, Y는 -O-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, V는 결합, -(CR8aR9a)m-, 또는 -C(=O)-이다. 일부 구현예에서, V는 결합, 또는 -(CR8aR9a)m-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3. 화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 R8a 및 R8b 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 구현예에서, V는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 R8a 및 R8b 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자 상의 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다. 다른 구현예에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 구현예에서, V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, L은 수소, 할로겐, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C3 알킬), -NR11R12, 또는 -CONR11R12이다. 일 구현예에서, L은 수소, 할로겐, -CF2H, -CF3, -CN, -O(C1-C3 알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), 또는 -CON(C1-C3 알킬)2이다. 일부 구현예에서, L은 수소, 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다. 일부 구현예에서, L은 할로겐, -CF3, 또는 -NH2이다. 일 구현예에서, L은 수소 또는 할로겐이다. 일 구현예에서, L은 할로겐이다. 다른 구현예에서, L은 Cl, 또는 Br이다. 일 구현예에서, L은 Cl이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, W는 결합이다. 일 구현예에서, W는 -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이다. 일 구현예에서, W는 -(CR8aR9a)m-이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3. 일부 구현예에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고, 여기서 R7는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고, 여기서 R7는 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일 구현예에서, W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C1-C3 알킬)CO-, -CONH-, 또는 -CON(C1-C3 알킬)-이다. 일 구현예에서, W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이다. 일 구현예에서, W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, -Y-W-은 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고; 그리고
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고; 그리고
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, -Z-V-L은 -Z-CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2NH2, 또는 -Z-CH2CH2CH2NH2이고, 여기서 Z는 결합, -O-, -NH-, 또는 -N(COCH3)-이다. 일 구현예에서, -Z-V-L은 -OCH3이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, -V-L은 -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2CH2NH2이다. 일 구현예에서, -V-L은 -CH3이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이다. 일 구현예에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고, 여기서 R7는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이다. 일부 구현예에서, X는 결합 또는 -(CR5R6)t-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, 또는 -N(C1-C6 알킬)-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(tBu)-이다. 일부 구현예에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, -(C1-C3 알킬)-SO2R16, 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시,-(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2R16, 또는 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, 또는 -CONR14R15이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 메틸이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 메틸이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 3- 내지 7-원 카보사이클릴, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R1은 X 및 Y에 관하여 아래에서 나타낸 바와 같은 연결성 중의 하나를 갖는다:
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 X 및 Z에 관하여 아래에서 나타낸 바와 같은 연결성 중의 하나를 갖는다:
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, n1은 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n1은 0 또는 1이다. 다른 구현예에서, n1은 0이다. 일부 구현예에서, n1은 1이다. 일 구현예에서, n1과 n2의 합계는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구현예에서, n1과 n2의 합계는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일 구현예에서, n1과 n2의 합계는 2이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, n2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n2는 1 또는 2이다. 다른 구현예에서, n2는 0이다. 일부 구현예에서, n2는 1이다. 일부 구현예에서, n2는 2이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C3 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C3 알킬)-SO2R16이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, 메틸, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3은 F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, 메틸, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3이다. 일 구현예에서, R3은 옥소, =S, =NR16, C1-C3 알킬, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -NHSO2(C1-C3 알킬)이다. 일 구현예에서, R3 중 적어도 하나는 옥소, =S, 또는 =NR16이다. 일 구현예에서, R3 중 적어도 하나는 옥소, =S, 또는 =NR16이고, R16는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, sp3 탄소 상의 R3 각각은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. sp3 탄소 상의 R3이 옥소, =S, 또는 =NR16일 경우, 탄소는 sp2로 된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, sp2 탄소 상의 R3 각각은 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 질소 원자 상의 R3 각각은 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, 또는 -NCH3SO2CH3이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일 구현예에서, R5 및 R6은 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, F, -OH, 또는 C1-C3 알킬이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 독립적으로, 수소, F, -OH, 또는 메틸이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 H. 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 메틸이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 각각은 H 또는 메틸이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R7는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R7는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다. 일부 구현예에서, R7는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R7는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R7는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 R8a 및 R9a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R8a 및 R8b 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 구현예에서, R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이다. 일 구현예에서, R8a 및 R9a는 -OH가 아니다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R7 및 R8a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 구현예에서, R7 및 R8a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R10는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R10는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R10는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R10는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐이다. 일부 구현예에서, R10는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서. R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서. R11 및 R12 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R11 및 R12는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 구현예에서, R11 및 R12는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 다른 구현예에서, 11 및 R12는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서 R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서 R13 및 R14 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R15는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이다. 일부 구현예에서 R15는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다. 일 구현예에서, R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다. 다른 구현예에서, R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다. 일부 구현예에서, R16는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, t는 1 또는 2이다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, 선택적 치환기는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -(C1-C3 알킬)-(C1-C3 알콕시), -(C1-C3 알킬)-OH, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 선택적 치환기는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -NH2, -SCH3, -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3로부터 선택된다.
화학식 (I), (IB), 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, A 및 B 각각은 단환형 고리이다.
화학식 (I), (IB), 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, B는 페닐, 피리딜, 또는 피리미딜이다.
화학식 (I), (IB), 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, Z 및 V 둘 모두는 결합이 아니다.
화학식 (I) 내지 (III)의 화합물의 일 구현예에서, Y 및 W 둘 모두는 결합이 아니다.
화학식 (I), (IB), 또는 (II)의 화합물의 일 구현예에서, C는 4- 내지 10-원 고리이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-이다. 일 구현예에서, X는 -CH2-, -C(CH3)H-, 또는 -C(CH3)2-이다. 일부 구현예에서, X는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, X는 -NR7-이다. 일 구현예에서, X는 -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -N(iPr)-, 또는 -N(tBu)-이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, Y는 -O-이다. 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, Z는 -O-이다. 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, Y 및 Z 둘 모두는 -O-이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, -V-L은 CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, 또는 -CH3이다. 일부 구현예에서, -V-L은 CH2CH2Cl 또는 -CH2CH2CH2Cl이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, n1은 0이다.
화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물의 일 구현예에서, n2는 0, 1, 또는 2이다. 일부 구현예에서, n2는 2이다. 일부 구현예에서, n2는 2이고, 그리고 R2 각각은 Z에 대해 오르토이다. 다른 구현예에서, n2는 2이고, 그리고 R2 각각은 Z에 대해 오르토이고, R2는 할로겐 또는 -CN이다.
화학식 (I) 내지 (V)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (V)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 특이적 입체이성질체 형태일 수 있다. 예를 들어, X가 -(CR5R6)-이고 R5 및 R6은 상이하다면, R5 및 R6에 부착된 탄소는 S 배열 또는 R 배열일 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00052
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 카보사이클릴렌, 또는 헤테로사이클릴렌이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, 또는 -(CR8aR9a)m-이고;
V는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00053
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합 또는 -(CR8aR9a)m-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고; m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VIII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00054
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IX)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00055
상기 식에서:
Q는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 Cl이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
n2는 1 또는 2이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (X)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00060
상기 식에서:
Q는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-,
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 Cl이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 메틸이고;
R3은 -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2NH2로부터 선택되고; 그리고
n1은 0, 1, 또는 2이다.
화학식 (VI) 내지 (X)의 화합물의 일 구현예에서, R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, 또는 -SO2NH2이다. 일 구현예에서, R3은 -SO2CH3 또는 -NHSO2CH3이다.
화학식 (VI) 내지 (X)의 화합물의 일 구현예에서, Q는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Q는 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -CH2CH2CH2-이다. 일 구현예에서, Q는 -CH2CHOHCH2-이다.
화학식 (VI) 내지 (X)의 화합물의 일 구현예에서, Q는
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Q는
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
또는
Figure pct00073
이다.
화학식 (VI) 내지 (X)의 화합물의 일 구현예에서, Q는 -CH2CHOHCH2-,
Figure pct00074
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
이다. 일 구현예에서, Q는 -CH2CHOHCH2-,
Figure pct00077
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, n2는 2이고, 그리고 R2는 Cl, 메틸, 또는 -CN이다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 R2는 -O-V-L에 대해 오르토이다. 일 구현예에서, 2개의 R2 각각은 -O-V-L에 대해 오르토이다. 일 구현예에서, R2는 Cl 또는 -CN이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, R2는 Cl 또는 -CN이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, n1은 0이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, L은 Cl이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, V는 -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이다.
화학식 (VI) 내지 (IX)의 화합물의 일 구현예에서, W는 -CH2- 또는 -CH2CH(OH)CH2-이다.
화학식 (VI) 내지 (VIII)의 화합물의 일 구현예에서, X는 -C(CH3)2-이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IIIA)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00080
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7 이고;
Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IVA)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00081
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y 및 Z 각각은 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 일 구현예에서, C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이다. 일부 구현예에서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, (R3)n3으로 치환된 C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜이다. 일부 구현예에서, (R3)n3으로 치환된 C는
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 일 구현예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 일 구현예에서,
A 및 B는 페닐이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y 및 Z 각각은 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고; 그리고
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다.
화학식 (IVA)의 화합물의 일 구현예에서,
A 및 B는 페닐이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
Y 및 Z 각각은 -O-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고; 그리고
R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이다.
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (A-I)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00086
상기 식에서:
C는 페닐 또는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (A-I)의 화합물의 일 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (A-I)의 화합물의 일 구현예에서,
X는 결합 또는 -(CR5R6)t 이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; 그리고
L은 할로겐
본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 조합물 또는 방법의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (G-II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00087
상기 식에서:
C는
Figure pct00088
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 1 또는 2이고; 그리고
t는 1이다.
화학식 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택된다.
화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 아래의 표 A, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 화합물 A1-A186, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 화합물 A187-A211, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 화합물 A1-A211 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다.
PCT/US2019/057034에 개시된 화합물은 본 발명에 대한 유용한 화합물일 수 있다. PCT/US2019/057034의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체적으로 참조로 포함된다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 아래의 표 B, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V)-(X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물의 일 구현예에서, 화합물은 화합물 B1-B11 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다.
Figure pct00122
Figure pct00123
일 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 안드로겐 수용체 조절제이다. 일 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 안드로겐 수용체에 결합한다. 또 다른 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 화합물은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인에 결합한다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 제2 치료적 활성제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물 또는 표 A 및 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 화합물 A1-A186 또는 B1-B11로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 화합물 A1-A211 또는 B1-B11로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 화합물 A1-A234 또는 B1-B11로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물 및 약제학적 조합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 억제제
일 구현예에서, 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 안드로겐 수용체 조절제 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제는 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제와 조합하여 사용될 때 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제 및 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 상승적으로 작용할 수 있다.
일 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다.
다른 치료적 활성제
본 개시내용의 약제학적 조성물은 제2 치료적 활성제를 포함한다. 제2 치료적 활성제는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, CYP17의 억제제, 미세소관 억제제, PD-1 또는 PD-L1의 조절제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 5-알파 환원효소 억제제, 혈관 내피 성장 인자 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 인테그린 알파-v-베타-3 억제제, 수용체 티로신 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, 항-CTLA4 억제제, 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제, 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제, 알파-입자 방출 방사성 치료제, 니클로사미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 방향화효소 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 글루코코르티코이드 수용체 억제제, HER2 수용체 길항제, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제, AKT 억제제, B-세포 림프종-2 (Bcl-2) 억제제, 오로라 키나제 억제제, Wnt 표적화 길항제, CYP11a 억제제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 제스테 동족체 2의 인핸서 (EZH2) 억제제로부터 선택될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 제2 치료적 활성제를 포함한다. 제2 치료적 활성제는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, CYP17의 억제제, 미세소관 억제제, PD-1 또는 PD-L1의 조절제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 5-알파 환원효소 억제제, 혈관 내피 성장 인자 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 인테그린 알파-v-베타-3 억제제, 수용체 티로신 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, 항-CTLA4 억제제, 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제, 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제, 알파-입자 방출 방사성 치료제, 니클로사미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 방향화효소 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 글루코코르티코이드 수용체 억제제, HER2 수용체 길항제, 또는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제; 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 억제제; 펨브롤리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 사이프로테론 아세테이트, 류프롤라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 아이존스테라이드, FCE 28260, SKF105,111을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원효소 억제제; 베바시주맙 (아바스틴)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제; 비탁신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이델랄리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 알렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 그의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 그의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향화효소 억제제; 미페프리스톤, 로나프리손, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 또는 에버롤리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제, MK-2206을 포함하지만 이에 제한되지 않는 AKT 억제제; 베네토클락스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 Bcl-2 억제제; 알리세팁을 포함하지만 이에 제한되지 않는 오로라 키나제 억제제; DKK-1-4 단백질 (Dikhopf), 분비된 프라즐(Frazzle) 관련된 단백질 (sFRP)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 Wnt 표적화 길항제; ODM-208을 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP11a 억제제; LY2452473을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제; 또는 CPI-1205를 포함하지만 이에 제한되지 않는 EZH2 억제제로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 비스테로이드 안티안드로겐 (NSAA)이다.
일 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제; 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 억제제; 펨브롤리주맙, 더발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 사이프로테론 아세테이트, 류프롤라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 아이존스테라이드, FCE 28260, SKF105,111을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원효소 억제제; 베바시주맙 (아바스틴)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제; 비탁신을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이델랄리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 알렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 그의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 그의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향화효소 억제제; 미페프리스톤, 로나프리손, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 또는 에버롤리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제로부터 선택된다.
일 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 미세소관 억제제이다. 일 구현예에서, 미세소관 억제제는 도세탁셀, 파클리탁셀, 또는 카바지탁셀 (XRP-6258)로부터 선택된다. 일 구현예에서, 미세소관 억제제는 도세탁셀이다.
일 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 Bcl-2 억제제이다. 일 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다.
치료적 용도
본 개시내용의 약제학적 조성물 및 조합물은 임의의 수의 방법에서 사용된다. 예를 들어, 일부 구현예에서 본 화합물은 안드로겐 수용체 (AR)를 조절하는 방법에 유용하다. 일부 구현예에서, 안드로겐 수용체 (AR) 활성의 조절은 포유동물 세포 내에 있다. 일부 구현예에서, 안드로겐 수용체 (AR)의 조절은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 포유동물 대상체) 내에 있을 수 있고 기재된 병태 또는 질환 중 임의의 것을 치료하기 위한 것일 수 있다.
일 구현예에서, AR의 조절은 AR에 대한 결합이다. 다른 구현예에서, AR의 조절은 AR의 억제이다.
일 구현예에서, AR의 조절은 AR N-말단 도메인 (NTD)의 조절이다. 일 구현예에서, AR의 조절은 AR NTD에 대한 결합이다. 다른 구현예에서, AR의 조절은 AR NTD의 억제이다. 일 구현예에서, AR의 조절은 AR N-말단 도메인 (NTD)의 조절. 일부 구현예에서, AR의 조절은 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 (NTD)의 상호활성화의 억제이다.
다른 구현예에서, 안드로겐 수용체 (AR) 활성의 조절은 하기로 구성된 군으로 선택된 적어도 하나의 적응증의 치료를 위한 것이다: 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 타액샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭포, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 연수 근육 위축증, 연령 관련 황반 변성, 및 그의 조합. 예를 들어 일부 구현예에서, 적응증은 전립선암이다. 다른 구현예에서, 전립선암은 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 또는 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암이다. 한편, 다른 구현예에서, 전립선암은 안드로겐 의존적 전립선암이다. 다른 구현예에서, 척추 및 연수 근육 위축증은 케네디병이다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 세포 증식과 연관된 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명은 암 또는 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 전립선암 또는 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 전립선암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 치료를 필요로 하는 환자에서 세포 증식을 감소시키거나, 억제하거나, 또는 개선하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 방법의 감소, 억제 또는 개선은 생체 내에서이다. 또 다른 구현예에서, 감소, 억제 또는 개선은 시험관 내에서이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법에서?? 세포는 암 세포이다. 일 구현예에서, 암 세포는 전립선암 세포이다. 일 구현예에서, 전립선암 세포는 원발성/국한된 전립선암 (새로 진단된 또는 초기 단계), 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암 (예를 들어, 일차 요법으로 치유되지 않는 전립선암), 전이성 전립선암, 진행된 전립선암 (예를 들어, 재발성 전립선암을 위한 거세한 후), 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암의 세포이다. 또 다른 구현예에서, 전립선암 세포는 전이성 거세-저항성 전립선암의 세포이다. 다른 구현예에서, 전립선암 세포는 안드로겐-의존적 전립선암 세포 또는 안드로겐-독립적 전립선암 세포이다. 일 구현예에서, 암 세포는 유방암 세포이다.
일 구현예에서, 세포 증식과 연관된 병태 또는 질환은 암이다. 본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 암은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 타액샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭포, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 연수 근육 위축증, 및 연령 관련 황반 변성. 일 구현예에서, 병태 또는 질환은 전립선암이다. 일 구현예에서, 전립선암은 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암 세포 또는 안드로겐-독립적 전립선암이다. 일 구현예에서, 병태 또는 질환은 유방암이다. 일 구현예에서, 유방암은 AR-양성 삼중 음성 유방암이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방 방법은 종양 세포를 본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 조합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 부피의 감소를 포함한다. 일 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양의 완전한 제거를 포함한다. 일 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 기존의 종양의 성장의 정지 또는 중단을 포함한다. 일 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 성장의 속도의 감소를 포함한다. 일 구현예에서, 종양 성장의 감소 또는 예방은 종양 성장의 속도의 감소를 포함하고, 따라서, 본원에 개시된 방법으로 환자를 치료하기 전의 종양 성장 속도(r1)는 r1 > r2가 되도록 상기 치료 후의 종양 성장 속도률(r2)보다 빠르다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법에서의 감소 또는 예방은 생체 내에서이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 시험관 내에서이다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 방법에서의 종양 세포는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 종양 세포는 전립선암 종양 세포이다. 일 구현예에서, 전립선암 종양 세포는 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암의 종양 세포이다. 다른 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암 또는 안드로겐-독립적 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 종양 세포는 유방암 종양 세포이다.
안드로겐 수용체 유도된 유전자 발현과 관련된 치료적 용도
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제로 대상체를 치료하기 전 및/또는 후에 샘플을 수득하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 안드로겐 수용체 조절제로 비정상 안드로겐 수용체 유도된 유전자 활성이 있는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 후 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함한다. 또 다른 특정 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준의 시험 후, 안드로겐 수용체 조절제는 대상체에게 단독 및 또는 본원에서 개시된 바와 같은 제2 치료적 활성제와 조합하여 투여된다. 특정 구현예에서, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 및 PRR15L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 비정상 유전자 발현을 갖는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하고, 본원에서 논의된 바와 같은 임의의 화합물은 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물 또는 표 A 및 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, 및/또는 A204, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 전장 유도된 유전자이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 V7 유도된 유전자이다. 본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 비정상 활성을 갖는 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 또는 PRR15L로부터 선택된다. 본원에 기재된 방법의 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종. 일 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일 구현예에서, 전립선암은 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암 또는 안드로겐-독립적 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A109이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하나 이상의 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 비정상 유전자 발현을 갖는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에게 안드로겐 수용체 조절제를 투여하는 것을 포함하고, 본원에서 논의된 바와 같은 임의의 화합물은 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물 또는 표 A 및 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 본원에서 개시된 바와 같은 제2 치료적 활성제와 조합하여 화합물 A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, 및/또는 A204, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 제2 치료적 활성제는 비스테로이드 안티안드로겐 (NSAA)이다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 전장 유도된 유전자이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 V7 유도된 유전자이다. 본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 비정상 활성을 갖는 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 또는 PRR15L로부터 선택된다. 본원에 기재된 방법의 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일 구현예에서, 전립선암은 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암 또는 안드로겐-독립적 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암이다. 특정 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A109이고 제2 치료적 활성제는 엔잘루타미드이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 후 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때 유전자 발현 수전이 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 전 및 후에 줄어든다면, 치료적으로 효과적인 양의 안드로겐 수용체 조절제 및/또는 제2 치료적 활성제로 진행하거나, 그 활성제로 대상체의 치료를 재개한다. 특정 구현예에서, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 및 PRR15L로 구성된 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암의 샘플이 수득된 후에 투여된 안드로겐 수용체 조절제는 안드로겐 수용체 유도된 유전자 발현 수준이 평가된 후에 투여된 안드로겐 수용체 조절제와 동일하거나 상이할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 후 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때 유전자 발현 수전이 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 전 및 후에 줄어든다면, 그 다음 치료적으로 효과적인 양의 안드로겐 수용체 조절제 또는 상이한 안드로겐 수용체 조절제 및 제2 치료제로 진행하거나, 대상체의 치료를 재개하고, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 및 PRR15L로 구성된 군 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드이다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 Bcl-2 억제제이다. 일 구현예에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다. 일 구현예에서, 제2 치료제는 표 A-B로부터 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제이다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 후 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때 유전자 발현 수전이 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 전 및 후에 줄어든다면, 그 다음 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A109 및 엔잘루타미드로 진행하거나, 대상체의 치료를 재개하고, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 또는 PRR15L로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화합물 A109에 의한 치료 후의 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때, 유전자 발현 수준이 화합물 A109에 의한 치료 전 또는 후에 줄어든다면, 그 다음 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A109로 진행하거나, 대상체의 치료를 재개한다. 특정 구현예에서, 엔잘루타미드는 제2 치료제와 공동 투여될 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 또는 PRR15L로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 후 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때 유전자 발현 수전이 안드로겐 수용체 조절제에 의한 치료 전 및 후에 줄어든다면, 그 다음 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A109로 진행하거나, 대상체의 치료를 재개하고, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 및 PRR15L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화합물 A109에 의한 치료 후의 암의 샘플을 수득하는 단계, 및 샘플에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하고, 참조 표준 수준과 비교할 때, 유전자 발현 수준이 화합물 A109에 의한 치료 전 또는 후에 줄어든다면, 그 다음 치료적으로 효과적인 양의 화합물 A109로 진행하거나, 대상체의 치료를 재개하고, 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 및 PRR15L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에 기재된 방법의 일 구현예에서, 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일 구현예에서, 전립선암은 원발성/국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 전이성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암 (CRPC), 또는 호르몬-민감한 전립선암으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암이다. 일부 구현예에서, 전립선암은 안드로겐-의존적 전립선암 또는 안드로겐-독립적 전립선암이다. 또 다른 구현예에서, 암은 유방암이다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물 또는 표 A 및 B의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 비롯하여 본원에서 논의된 바와 같은 임의의 화합물이다. 일 구현예에서, 환자는 암을 가지고 있다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 조절제는 화합물 A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195, 및/또는 A204, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물로부터 선택된다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 전장 유도된 유전자이다. 일 구현예에서, 안드로겐 수용체 유도된 유전자는 안드로겐 수용체 V7 유도된 유전자이다.
본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일 구현예에서, 비정상 활성을 갖는 유전자는 KLK2, FKBP5, TMPRSS2, KLK3, NCAPD3, NKX3-1, NDRG1, STEAP4, FAM105A, AKAP12, PMEPA1, PLPP1, SNAl2, ACSL3, ERRFl1, CDC6, ELL2, CENPN, RHOU, EAF2, SGK1, SLC16A6, TIPARP, IGF1R, CCND1, ADAMTS1, 또는 PRR15L로부터 선택된다.
약제학적 조성물 및 제형
본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 조합물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 제2 치료적으로 유효 제제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 Bcl-2 억제제, 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 베네토클락스, 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 a) 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 또는 다롤루타미드, b) 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 미세소관 억제제, 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 도세탁셀, 표 A로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 제2 치료적으로 유효 제제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 Bcl-2 억제제, 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 베네토클락스, 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 a) 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 또는 다롤루타미드, b) 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 c) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 미세소관 억제제, 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 도세탁셀, 표 B로부터 선택된 안드로겐 수용체 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 베네토클락스, 화합물 A109, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 조합물은 엔잘루타미드, 화합물 A109, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은, 하나 이상의 추가의 치료적 활성제를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료 활성제는 암, 신경계 질환, α-시누클레인의 비정상적인 축적을 특징으로 하는 장애, 노화 과정 장애, 심혈관 질환, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 미토콘드리아 관련 질환, 정신 지체, 난청, 실명, 당뇨병, 비만, 자가 면역 질환, 녹내장, 레버 유전성 시신경 병증 (Leber's Hereditary Optic Neuropathy) 및 류마티스 관절염을 치료하는데 유용한 치료제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 엔잘루타마이드, 아팔루타마이드, 다롤루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, ODM-204, TAS3681을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 리간드 결합 도메인 억제제; 갈레테론, 아비라테론, 아비라테론 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CYP17의 억제제; 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀 (XRP-6258)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세관 억제제; 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 PD-1 또는 PD-L1의 조절제; 시프로테론 아세테이트, 류프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제; 피나스테라이드, 두타스테라이드, 투로스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, FCE 28260, SKF105, 111을 포함하지만 이에 제한되지 않는 5-알파 환원 효소 억제제; 베바시주맙 (Avastin)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 내피 성장 인자 억제제; OSU-HDAC42를 포함하지만 이에 제한되지 않는 히스톤 데아세틸라제 억제제; VITAXIN을 포함하지만 이에 제한되지 않는 인테그린 알파-v-베타-3 억제제; 수니투밉을 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용체 티로신 키나제; 알펠리십, 부파를리십, 이데얼리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포스포이노시티드 3-키나제 억제제; 크리조티닙, 알렉티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 역 형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; ZD-4054를 포함하지만 이에 제한되지 않는 엔도텔린 수용체 A 길항제; MDX-010 (이필리무맙)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 억제제; OGX 427을 포함하지만 이에 제한되지 않는 열 충격 단백질 27 (HSP27) 억제제; ARV-330, ARV-110을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 분해제; VPC-14449를 포함하지만 이에 제한되지 않는 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제; BI-894999, GSK25762, GS-5829를 포함하지만 이에 제한되지 않는 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제; 신토카미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-말단 도메인 억제제; 라듐 233 또는 이의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알파-입자 방출 방사성 치료제; 니클로사미드; 또는 이의 관련 화합물; 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 바제독시펜, 피핀독시펜, 라소폭시펜, 엔클로미펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 풀베스트란트, ZB716, OP-1074, 엘라세스트란트, AZD9496, GDC0810, GDC0927, GW5638, GW7604를 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD); 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아로미타제 억제제; 미페프리스톤, 로나프리슨, 오나프리스톤, 아소프리스닐, 로나프리스닐, 울리프리스탈, 텔라프리스톤을 포함하지만 이에 제한되지 않는 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM); 미페프리스톤, COR108297, COR125281, ORIC-101, PT150을 포함하지만 이에 제한되지 않는 글루코코르티코이드 수용체 억제제; 트라스투주맙, 네라티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HER2 수용체 길항제; 에베로리무스, 템시롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 라파마이신 (mTOR) 억제제의 포유류 표적이다.
본 개시내용의 추가 구현예에서, 본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 조합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 아쥬반트를 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 아쥬반트는 다양한 목적을 위해 조성물 또는 제형에 첨가된다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 결합제 및/또는 희석제를 포함한다. 일 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀라아제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분을 당 업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 약제학적 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성, 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있거나, 본 발명의 조성물의 다양한 투여 형태의 물리적 제형화에 유용한 추가 물질, 예컨대 염료, 향료, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 그러한 물질이 첨가될 때 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 부당하게 방해해서는 안된다. 제형은 멸균될 수 있고, 원한다면 제형의 올리고 뉴클레오타이드(들)와 유해하게 상호 작용하지 않는 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
본 개시 내용의 목적을 위해, 본 개시 내용의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형에서 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여용으로 제형화될 수 있다. 여기에서 사용되는 비경구라는 용어는 다양한 주입 기술을 사용한 피하, 정맥 내, 근육 내 및 동맥 내 주사를 포함한다. 본원에서 사용되는 동맥 내 및 정맥 내 주사는 카테터를 통한 투여를 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 원하는 투여 경로에 적합한 일상적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 이식 또는 주사용 제제로 제형화될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 (예를 들어, 난용성 염으로서)로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열원이 없는 멸균수와 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 이러한 투여 방법 각각에 적합한 제형은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA에서 찾을 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 주입, 유화, 캡슐화, 포획 또는 정제화 공정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 기술을 사용하여 제조된다.
일 구현예에서, 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업자에게 잘 알려져 있으며 약 0.01 내지 약 0.1 M 및 바람직하게는 0.05M 인산염 완충액 또는 0.8% 식염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알코올성/수성 용액, 글리세롤, 식염수 및 완충 매질 포함하는 에멀젼 또는 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구용 담체는 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미료, 향료, 현탁제, 증점제, 색상, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투 조절제와 같은 다른 적합한 제약 첨가제를 함유할 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물 (부분적으로 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액 함유), 알코올 (1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어 글리콜을 포함함) 및 그 유도체, 및 오일 (예: 분별 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르를 포함할 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 화합물을 포함하는 멸균 액체 형태로 유용하다. 본원에 개시된 가압 화합물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 추진제일 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 고체 담체는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 인산 이칼슘, 만니톨 등과 같은 불활성 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다; 캡슐화 재료일 수도 있다. 분말에서 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분 고체일 수 있다. 정제에서 활성 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고 원하는 모양과 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 최대 99%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고, 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 포비돈, 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스) 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 원하는 방출 프로파일을 제공하는 활성 성분의 느린 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 위 이외의 장의 일부에서 방출을 제공하기 위해 정제에 장용 코팅이 선택적으로 제공될 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 비경구 담체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거 및 고정 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 정맥 내 담체는 체액 및 영양 보충제, 링거 덱스트로스 등에 기초한 전해질 보충제 등을 포함한다. 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 불활성 가스 등과 같은 보존제 및 기타 첨가제가 또한 존재할 수 있다.
본 출원에 사용하기에 적합한 담체는 당 업계에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 필요에 따라 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다. 담체는 또한 당 업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균될 수 있다.
본 발명의 제형에 희석제를 첨가할 수 있다. 희석제는 고체 약제학적 조성물 및/또는 조합물의 부피를 증가시키고, 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 약제학적 투여형을 환자 및 간병인이 취급하기 쉽게 만들 수 있다. 고체 조성물 및/또는 조합물을 위한 희석제는 예를 들어 미정질 셀룰로스 (예: AVICEL), 극세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산 칼슘, 황산 칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘 이수화물, 삼염기성 인산 칼슘, 카올린, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예: EUDRAGIT(r)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
추가 구현예는 제형이 고체, 분말, 액체 및 겔로 이루어진 군으로부터 선택되는 제약 제형에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 과립 및/또는 응집체)이다. 이러한 특정 구현예에서, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 공지된 하나 이상의 성분을 포함하는 고체 약제학적 조성물.
정제와 같은 투여 형태로 압축되는 고체 약제학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 기능을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약제학적 조성물 및/또는 조합물을 위한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카보머 (예를 들어, 카보폴), 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 트라가칸트 검, 수소화 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 (예: KLUCEL), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예: METHOCEL), 액체 포도당, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예: KOLLIDON, PLASDONE), 전호화 전분, 나트륨 알긴산 및 전분을 포함한다.
압축된 고체 약제학적 조성물의 환자의 위장 내 용해 속도는 조성물 및/또는 조합물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 (예: AC-DI-SOL 및 PRIMELLOSE), 콜로이드성 이산화 규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예: KOLLIDON 및 POLYPLASDONE), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 규산염, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 (예: EXPLOTAB), 감자 전분 및 전분을 포함한다.
비-압축 고체 조성물 및/또는 조합물의 유동성을 개선하고 투여의 정확성을 개선하기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화 규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산 칼슘을 포함한다.
분말 형태의 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조할 때, 조성물은 펀치 및 다이(dye)로부터 압력을 받는다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이(dye) 표면에 부착되는 경향이 있어 제품에 구멍이 나거나 기타 표면이 불규칙해질 수 있다. 윤활제를 조성물 및/또는 조합물에 첨가하여 접착력을 줄이고 다이(dye)로부터 제품의 방출을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
향미제 및 향미 증강제는 투여 형태를 환자에게 더 맛있어 보이게 만든다. 본 발명의 조성물 및/또는 조합물에 포함될 수 있는 의약품용 일반적인 향미제 및 향미 증강제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
고체 및 액체 조성물은 또한 외관을 개선하고/하거나 제품 및 단위 투여 수준의 환자 식별을 용이하게 하기 위해 임의의 약제학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 염색될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 액체 (예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및/또는 용액)이다. 이러한 특정 구현예에서, 액체 약제학적 조성물은 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당 업계에 공지된 성분을 사용하여 제조된다.
고체 또는 비정질 성분이 액체 담체 예컨대 물, 식물성 오일, 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 또는 글리세린에 용해되거나 현탁되는 액체 약제학적 조성물이 제조될 수 있다.
예를 들어, 비경구 투여용 제형은 일반적인 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 수소화된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 특히, 생체 적합성, 생분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 활성 화합물의 방출을 제어하는 데 유용한 부형제일 수 있다. 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투 펌프, 이식 가능한 주입 시스템 및 리포솜이 포함된다. 흡입 투여용 제형은 부형제, 예를 들어 락토스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-아우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 비강 드롭제 형태로 투여하기 위한 유성 용액 또는 비강으로 적용되는 겔 형태일 수 있다. 비경구 투여용 제형은 또한 협측 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트 또는 질 투여용 시트르산을 포함할 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 조성물 및 조합물 전체에 균일하게 분산되도록 하는 유화제, 활성 성분 또는 액체 담체에 용해되지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물 및/또는 조합물에 유용할 수 있는 유화제는 예를 들어 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알코올 및 세틸 알코올을 포함한다.
액체 약제학적 조성물은 또한 제품의 식감을 개선하고/하거나 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 향상제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 트라가칸트 및 잔탄 검이 포함된다.
아스파탐, 락토스, 소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파탐, 과당, 만니톨, 인버트 당 등의 감미료를 첨가하여 맛을 개선할 수 있다.
저장 안정성을 향상시키기 위해 알코올, 벤조산 나트륨, 부틸화 하이드록이실 톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 섭취하기에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다.
액체 조성물은 또한 구콘산, 젖산, 구연산 또는 아세트산, 구콘산 나트륨, 젖산 나트륨, 구연산 나트륨 또는 아세트산 나트륨과 같은 완충제를 함유할 수 있다. 부형제의 선택과 사용되는 양은 해당 분야의 표준 절차 및 참고 작업에 대한 경험과 고려를 바탕으로 제형 과학자가 쉽게 결정할 수 있다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 등) 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 담체를 포함하고 물과 같은 수용액 또는 Hanks 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 다른 성분이 포함된다 (예를 들어, 용해도를 돕거나 보존제로 작용하는 성분). 특정 구현예에서, 주사 가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사를 위한 특정 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 용량 용기로 제공된다. 특정 주사용 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 주사용 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방유, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 및 리포솜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 약제의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수 있다.
멸균 주사 제제는 또한 1,3-부탄-디올 중의 용액 또는 동결 건조 분말로 제조된 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매체로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무미 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다. 정맥 내 투여용 제형은 멸균 등장성 수성 완충액 중의 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐된 용기에 건조 동결 분말 또는 무수 농축물과 같이 단위 투여 형태로 별도로 공급되거나 함께 혼합된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균된 제약 등급의 물, 식염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병과 함께 제형으로 분배될 수 있다. 화합물이 주사로 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수 앰플이 제공되어 투여 전에 성분이 혼합될 수 있다.
적합한 제형은 제형을 의도된 수용자의 체액과 등장성으로 만드는, 항산화제, 완충제, 정균제, 살균성 항생제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 데포(depot) 제제로 제형화된다. 이러한 특정 데포 제제는 일반적으로 비-데포 제제보다 오래 작동한다. 특정 구현예에서, 이러한 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 데포 제제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용 가능한 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예는 리포솜 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 것을 포함하는 특정 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 특정 구현예에서, 디메틸설폭사이드와 같은 특정 유기 용매가 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 공용매 시스템을 포함한다. 이러한 특정 공용매 시스템은 예를 들어 벤질 알코올, 비극성 계면 활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함한다. 특정 구현예에서, 이러한 공용매 시스템은 소수성 화합물에 사용된다. 이러한 공용매 시스템의 비제한적 예는 VPD 공용매 시스템이며, 이는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면 활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 무수 에탄올의 용액이다. 이러한 공용매 시스템의 비율은 용해도 및 독성 특성을 크게 변경하지 않고 상당히 다양할 수 있다. 또한, 공용매 성분의 정체는 다양할 수 있다: 예를 들어, 폴리소르베이트 80 대신 다른 계면 활성제를 사용할 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 다양할 수 있고; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있으며; 그리고 다른 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방형 시스템을 포함한다. 이러한 서방형 시스템의 비제한적인 예는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 구현예에서, 서방형 시스템은 화학적 성질에 따라 수 시간, 수일, 수주 또는 수개월에 걸쳐 약제를 방출할 수 있다.
본 개시 내용의 적절한 약제학적 조성물은 대상체에게 조성물의 임의의 임상적으로 허용 가능한 투여 경로에 따라 결정될 수 있다. 조성물이 투여되는 방식은 부분적으로 원인 및/또는 위치에 따라 달라진다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다. 이 방법은 원하는 생물학적 반응, 예를 들어 치료될 병태, 예를 들어 종양학 및 신경학 장애의 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 완화, 개선 또는 예방하는 데 효과적인 양을 달성하기 위한 유효량의 제제 또는 화합물 (또는 제제 또는 화합물을 포함하는 조성물)을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 양태에서, 투여 경로는 전신, 예를 들어 경구 또는 주사이다. 제제 또는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 유도체는 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장, 흉막 내, 척수 내, 문맥 내 및 비경구로 투여된다. 대안적으로 또는 추가로, 투여 경로는 국소(local), 예를 들어 국소(topical), 종양 내 및 종양 주변이다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다.
특정 구현예에서, 본 개시 내용의 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 작용제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 조합하여 제형화된다. 이러한 특정 담체는 약제학적 조성물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 셀룰로스 제제를 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 이러한 혼합물은 임의로 분쇄되고 보조제가 임의로 첨가된다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 형성된다. 특정 구현예에서, 붕해제 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨)이 첨가된다.
특정 구현예에서, 당의정 코어에는 코팅이 제공된다. 이러한 특정 구현예에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
특정 구현예에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐이다. 이러한 특정 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 하나 이상의 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 하나 이상의 본 발명의 약제를 포함한다. 특정 구현예에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 특정 연질 캡슐에서, 본 발명의 하나 이상의 약제는 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁된다. 또한 안정화제를 추가할 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 협측 투여를 위해 제조된다. 이들 특정 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지이다.
특정 구현예에서, 경 점막 투여를 위해 약제학적 조성물이 제조된다. 이러한 특정 구현예에서, 투과될 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 업계에 알려져 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 흡입 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 흡입용 약제학적 조성물은 가압된 팩 또는 분무기에서 에어로졸 스프레이의 형태로 제조된다. 이러한 특정 약제학적 조성물은 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 포함한다. 가압 에어로졸을 사용하는 특정 구현예에서, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브로 결정될 수 있다. 특정 구현예에서, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다. 이러한 특정 제형은 본 발명의 약제와 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말베이스의 분말 혼합물을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시 내용의 화합물은 정맥 내 경로에 의해 투여된다. 추가 구현예에서, 비경구 투여는 볼루스 또는 주입에 의해 제공될 수 있다.
특정 구현예에서, 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 투여를 위해 약제학적 조성물이 제조된다. 이러한 특정 약제학적 조성물은 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드와 같은 공지된 성분을 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 국소 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 약제학적 조성물은 연고 또는 크림과 같은 부드러운 보습베이스를 포함한다. 예시적인 적합한 연고베이스는 바셀린, 바셀린 플러스 휘발성 실리콘, 및 라놀린 및 유중수 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 적합한 크림베이스는 냉크림 및 친수성 연고를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 치료 유효량은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나 치료되는 대상체의 생존을 연장하기에 충분하다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 화학식 (I) 내지 (III), (IIIA), (VI), (IVA), (V) 내지 (X), (A-I), 또는 (G-II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 전구약물로서 제형화된다. 특정 구현예에서, 생체 내 투여시, 전구 약물은 생물학적으로, 약제학적으로 또는 치료적으로 더 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 구현예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 투여하기 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들어, 특정 예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 더 생물학적으로 이용 가능할 수 있다 (예를 들어, 경구 투여를 통해). 특정 예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 전구 약물은 상응하는 활성 형태보다 수용성이 낮다. 특정 예에서, 이러한 전구 약물은 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 가로지르는 우수한 투과성을 보유한다. 특정 구현예에서, 전구 약물은 에스테르이다. 이러한 특정 구현예에서, 에스테르는 투여시 대사적으로 카복실산으로 가수 분해된다. 특정 예에서, 카복실산 함유 화합물이 상응하는 활성 형태이다. 특정 구현예에서, 전구 약물은 산기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)를 포함한다. 이러한 특정 구현예에서, 펩티드는 투여시 절단되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 구현예에서, 전구 약물은 활성 화합물이 생체 내 투여시 재생되도록 약학적 활성 화합물을 변형시킴으로써 생산된다. 전구 약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경하거나, 부작용이나 독성을 가리거나, 약물의 풍미를 개선하거나, 약물의 다른 특성이나 속성을 변경하도록 설계될 수 있다. 약력학적 과정 및 생체 내 약물 대사에 대한 지식으로 인해, 당업자는 일단 약학적 활성 화합물이 알려지면 화합물의 전구 약물을 설계할 수 있다 (예를 들어, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, 페이지 388-392 참조).
다양한 양태에서, 본원에서 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 조합물 중의 안드로겐 수용체 조절제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중 (예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg)으로 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 혼합물에서 개시된 화합물의 농도는 투여될 화합물의 투여량, 사용된 화합물(들)의 약동학적 특성 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 제제는 단일 용량 또는 반복 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료할 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 요인에 따라 선택된다. 치료는 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물(들)의 제형 및 투여 경로를 포함한 여러 요인에 따라 매일 또는 더 자주 투여될 수 있다. 일반적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시 내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 단일 또는 다중 단위 투여 형태로 제조 및/또는 투여될 수 있다.
이제 본 발명을 일반적으로 설명하였지만, 이는 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이고, 이들은 예시로서 제공되고 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
본 개시 내용은 이제 일반적으로 설명되며, 본 발명의 특정 측면 및 구현예의 예시 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 하기 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다.
합성 제조
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 알려진 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 그에 대한 변형과 함께 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 44th. Ed., Wiley & Sons, 2006뿐만 아니라 Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, publisher, New York, 1992에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 텍스트에 인용된 문헌 방법으로 제조될 수 있다. 다음 반응식은 이러한 골격의 확립된 알려진 합성을 묘사한다.
본 발명의 화합물의 기 및/또는 치환기는 하기 텍스트에 인용된 문헌 방법으로 합성되고 이들 골격에 부착될 수 있다. 다음 반응식은 이 결합자를 수행하기 위한 알려진 기술을 설명한다.
일반 합성
본 발명의 화합물은 다음과 같은 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 반응 조건이 주어지며, 반응 생성물은 결정화, 다양한 유기 용매, 예컨대 헥산, 사이클로 헥산, 에틸 아세테이트, 메탄올 등을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피, 분취용 고압 액체 크로마토그래피 또는 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피를 포함한 일반적으로 알려진 방법으로 정제할 수 있다.
안드로겐 수용체 조절제의 대표적인 합성
표 A 및 B의 화합물의 합성에 대해, 절차에 대해 PCT/US2019/057034를 참조한다. PCT/US2019/057034의 개시내용은 그 전체 내용이 참조로 포함된다.
실시예 1: 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (A3)의 합성
DMF (3 mL) 중 4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (7) (0.135 g, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3 (0.197 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 (4-메틸설포닐옥사졸-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2) (0.1 g, 0.3 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃ 6시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 수득한 혼합물을 H2O (8 mL)에 부었고 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (5 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (A1) (37.9 mg, 수율:23.6%)을 황색 오일로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 96.25%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.82 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.73 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.50 Hz, 2H) 3.18 (s, 3H), 2.28 (quin, J=6.17 Hz, 2 H), 1.62 (s, 6H). LCMS (M + 23) m/z: 계산치 533; 측정치 556.
실시예 2: 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)-1-(메틸설포닐)-1H-이미다졸 (A5)의 합성
DCM (2 mL) 중 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1H-이미다졸 (6) (80 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.5 mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (41 mg, 0.4 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃ 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (5 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (NH4HCO3)로 정제하여 4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-1-(메틸 설포닐)-이미다졸 (A5) (16 mg, 수율: 16.6 %)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 4H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.15 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). LCMS (220 nm): 95.2%. LCMS (M + 1) m/z: 계산치 530.1; 측정치 531.0.
실시예 3: 2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-5-(메틸설포닐)-1, 3, 4-옥사디아졸 (A7)의 합성
DCM (5 mL) 중 3-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-5-(메틸티오)-4H-피라졸 (5) (220 mg, 0.49 mmol)의 용액에 m-CPBA (85% 순도, 226 mg, 4.03 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 20℃ 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 켄칭하고, 그 다음 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA)로 정제하여 2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-5-(메틸설포닐)-1,3,4-옥사디아졸 (A7) (74 mg, 수율: 31.6%)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.11 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 4.15 (t, J=5.73 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.39 Hz, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 2.28 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 1.63 (s, 6 H). LCMS (220 nm): 97%. LCMS M+H+) m/z: 계산치 532.04, 실측치 533.1.
실시예 4: 5-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A13)의 합성
DMF (20 mL) 중 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (6) (500 mg, 2.56 mmol), 4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (11) (919 mg, 2.56 mmol) 및 Cs2CO3 (1.67 g, 5.11 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 생성된 용액을 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의한 검출로 완료되었다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (30 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐-옥사졸 (528 mg, 수율: 39.8 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ = 7.92 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). MS(M+H+) m/z: clcd.517.0; 측정치 518.1, 540.0.
실시예 5: N-((3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페닐) 이속사졸-5-일)메틸)메탄설폰아미드 (A22)의 합성
DCM (3 mL) 중 [3-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]이속사졸-5-일]메탄아민 (7) (60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TEA (40 mg, 0.40 mmol) 및　MsCl (18 mg, 0.16 mmol)을 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다.　TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 H2O (5 mL)에 부었고 DCM (10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA)로 정제하여 N-((3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페닐)이속사졸-5-일)메틸) 메탄설폰아미드 (A22) (5 mg, 수율: 7.11 %)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 89.4%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.73 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.54 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.68 (s, 6H). LCMS(M+H+) m/z: clcd. 530.0; 측정치 531.0.
실시예 6: N-(tert-부틸)-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)-N-(4-((4-(메틸-설포닐)옥사졸-5-일)메톡시)페닐)아닐린 (A31)의 합성
DMF (5 mL) 중 4-[N-tert-부틸-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)아닐리노]페놀 (9) (110 mg, 0.283 mmol) 및 Cs2CO3 (277 mg, 0.85 mmol)의 혼합물에 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (10) (83 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 수득한 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 냉각하고, 물 (5 mL)로 켄칭하고 EtAOc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (5 mL x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 p-HPLC (TFA)로 정제하여 N-tert-부틸-3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)-N-[4-[(4-메틸설포닐-옥사졸-5-일)-메톡시]-페닐]아닐린 (A31) (36.5 mg, 수율: 23.5%)을 황색 고체로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 91.7%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). LCMS (M + Na+) m/z: 계산치 546.1; 측정치 569.1.
실시예 7: 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)-N-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메틸)아닐린 하이드로클로라이드 (A32)의 합성
DMF (2 mL) 중 5-(클로로메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (5) (200 mg, 0.5 mmol) 및 Ag2CO3 (564 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)아닐린 (4) (382 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 수득한 혼합물을 냉각하고, H2O (6 mL)에 부었고, EtOAc (2 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (4 mL x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)-N-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일) 메틸)아닐린 하이드로클로라이드 (A32) (20 mg, 수율: 3.8 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.85 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 4H), 7.04-6.93 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산치: 516.0; 측정치 517.0.
실시예 8: 5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일) 페녹시)에틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A35)의 합성
5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-4-(메틸티오)옥사졸 (8) (50 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DCM (3 mL) 중 mCPBA (80% 순도, 64 mg, 0.3 mmol)을 25℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (6 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 p-HPLC (TFA)로 정제하여 5-(1-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)에틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (21.7 mg, 수율: 40.8%)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC 순도 (220 nm): 98.5%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ = 7.94 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.10 (q, J=6.5 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산치: 531.0; 측정치 532.0.
실시예 9: N-(4-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)옥사졸-2-일)메탄설폰아미드 (A38)의 합성
1,4-디옥산 (0.2 mL) 중 2-클로로-4-[[4-[1- [3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐] -1-메틸-에틸]페녹시]메틸]옥사졸 (5) (10 mg, 0.02mmol)의 용액에 메탄설폰아미드 (2.4 mg, 0.02 mmol), Brettphos Pd G3 (2 mg, w20%) 및 t-BuONa (3 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. LCMS는 5% 원하는 MS 및 90% 출발 물질을 얻었다. 생성된 20 반응 혼합물을 냉각시키고 조합하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA)로 정제하여 N-[[5-브로모-4-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]옥사졸-2-일]메틸]메탄설폰아미드 (2 mg, 수율: 1.8 %)을 옅은 황색 고체로서 얻었다. LCMS (220 nm): 85.79%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산치: 532.04; 측정치 533.0.
실시예 10: N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시] 메틸]-1H-피라졸-4-일]메탄설폰아미드 (A40)의 합성
HCl/EtOAc (4M, 2 mL) 중 N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸-4-일]메탄설폰아미드 (9) (70 mg, 0.113 mmol)의 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (FA)로 정제하여 N-[3-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-1H-피라졸-4-일]메탄설폰아미드(A40) (11.6 mg, 수율: 18.2 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ p pm 7.71 (s, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 4 H), 6.89 - 6.94 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 6.39 Hz, 2 H), 3.86 (t, J = 6.28 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H). LCMS (M+Na+) m/z: 계산치: 531.06; 측정치 532.1.
실시예 11: N-(4-((4-(2-(3, 5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸) 피리미딘-5-일)메탄설폰아미드 (A41)의 합성:
DCM (5.0 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중 tert-부틸 N-(4-((4-(1-(3,5-디클로로r-4-(2-클로로에톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)메틸)피리미딘-5-일)-N-메틸설포닐-카바메이트 (6) (50 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 수득한 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (TFA)로 정제하여 N-(4-((4-(1-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)-1-메틸-에틸)페녹시)메틸)피리미딘-5-일) 메탄설폰아미드 (A41) (8 mg, 수율: 23.7%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 9.01 (d, J=4.40 Hz, 2 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.16 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 7.10 (s, 2 H), 6.93 (d, J=8.93 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 4.26 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 1.62 (s, 6 H). LCMS (M + H+) m/z: 545.05; 측정치 546.0. HPLC 순도(220 nm): 84.4%.
실시예 12: N-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)페닐) -2-(메틸설폰아미도)옥사졸-4-카복사미드 (A49)의 합성
DMF (3 mL) 중 2-(메탄-설폰아미도)옥사졸-4-카복실산 (3) (60 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐린 (4) (104 mg, 0.3 mmol), HATU (133 mg, 0.35 mmol) 및 TEA (0.12 mL, 0.9 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었고, 혼합물을 H2O (1 mL)로 켄칭하고, prep-HPLC (TFA)로 직접 정제하여 N-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]페닐]-2-(메탄설폰아미도)옥사졸-4-카복사미드 (A49) (23.2 mg, 수율: 14.6 %)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 계산치 545.03; 측정치 546.0.
실시예 13: 5-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (A54)의 합성
DMF (0.5 mL) 중 4-[1-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로 프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페놀 (3) (40 mg, 0.10 mmol) 및 5-(클로로메틸)-4-메틸설포닐-옥사졸 (4) (24 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (66 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 물 (2 mL)에 부었고 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (5 mL x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 p-TLC로 정제하여 5-[[4-[1-[3,5-디클로로-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]-1-메틸-에틸]페녹시]메틸]-4-메틸설포닐옥사졸 (A54) (18 mg, 수율: 29.9%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도: (220 nm): 93.3%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 1.62 (s, 6H). LCMS (M + NH4 +) m/z: 계산치 551.1; 측정치 569.0.
실시예 14: 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메톡시) 페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (A63)의 합성
DMF (2 mL) 중 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (7) (130 mg, 0. 38 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)-4-(메틸설포닐)옥사졸 (G) (75 mg, 0. 38 mol) 및 Cs2CO3 (249 mg, 0. 76 mmol)을 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고 H2O (5 mL)에 부었고. 수성상을 EtOAc (5 mL x2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (5 mL x 4)로 세정하고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 prep-HPLC(TFA)로 정제하여 2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(3-시아노-4-((4-(메틸설포닐)옥사졸-5-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (A63) (53 mg, 수율: 27.8 %)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 91.1%. 1H NMR(400MHz, CHCl3-d) δ = 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.33 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.87 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산치 499.1; 측정치 500.1.
실시예 15A: N-((2-((4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일) 페닐)아미노)옥사졸-5-일)메틸)메탄설폰아미드 (A75)의 합성
DCM (2 mL) 중 및 TFA (0.2 mL) tert-부틸 N-[[2-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐리노]옥사졸-5-일]메틸]-N-메틸설포닐-카바메이트 (5) (25 mg, 0.04 mmol)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (TFA)로 정제하여 N-[[2-[4-[1-[3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐]-1-메틸-에틸]아닐리노]옥사졸-5-일]메틸]메탄설폰아미드 (4.6 mg, 수율: 21.9%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 86%. 1H NMR (400MHz, CHCl3-d) δ 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산치: 531.0; 측정치 531.6.
실시예 15B: N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐) 프로판-2-일) 페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (A109)의 합성
2-클로로-4-(클로로메틸)피리미딘 (2): MeCN (250 mL) 중 2-클로로-4-메틸-피리미딘 (50.0 g, 398 mmol) 및 NCS (77.9 g, 583 mmol)의 혼합물에 벤조일 벤젠카보퍼옥소에이트 (28.3 g, 117 mmol)을 20℃에서 나누어서 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에 첨가하였다. TLC는 대부분의 출발 물질의 소비를 나타내었고 새로운 스폿이 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (500 mL)에 부었고 EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 조합된 및 염수 (200 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(클로로메틸) 피리미딘 (22 g, 수율: 31.2 %)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.69 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H).
3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (4): DMF (150 mL) 중 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-하이드록시페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (18.0 g, 51.4 mmol) 및 2-클로로-4-(클로로메틸) 피리미딘 (10.1 g, 61.7 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (33.5 g, 103.4 mmol)을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O (300 mL)에 부었고 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (150 mL x 3)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (15.5 g, 수율: 63.3%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 6H).
N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시)메틸) 피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (A109): 1,4-디옥산 (450 mL) 중 3-클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-((2-클로로피리미딘-4-일)메톡시)페닐)프로판-2-일)벤조니트릴 (15.5 g, 32.5 mmol), 메탄 설폰아미드 (9.3 g, 97.5 mmol), Cs2CO3 (21.2 g, 65.0 mmol) 및 Xantphos (1.88 g, 3.25 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3 (3.0 g, 3.3 mmol)을 20℃에서 첨가하고 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 N2 분위기 하에 첨가하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (300 mL)에 부었고 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (300 mL x 2)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 얻었고 그 다음 p-HPLC (TFA)로 추가 정제하여 N-(4-((4-(2-(3-클로로-4-(2-클로로에톡시)-5-시아노페닐)프로판-2-일)페녹시) 메틸)피리미딘-2-일)메탄설폰아미드 (5.30 g, 수율: 30.1 %)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.02 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LCMS (220 nm): 99.0%. 정확한 질량: 534.09; 측정치 535.1, 537.0. 참고 PCT/US2019/057034.
실시예 16: 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (B2)의 합성
DMF (3 mL) 중 1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (5) (20 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (70 mg, 0.5 mmol)의 혼합물에 1,3-디클로로-2-(2-클로로에톡시)-5-(2-(4-(클로로메틸)페닐)프로판-2-일)벤젠 (4) (50 mg, 0.1 mmol)을 25℃에서 첨가하고 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 부었고, EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (5 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-1,5,5-트리메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (B2) (20 mg, 수율: 31.8 %)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 96.1%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 6H), 1.41 - 1.34 (m, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산치: 496.1; 측정치 497.1.
실시예 17: 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸-1-(메틸설포닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (B3)의 합성
THF (2 mL) 중 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (6) ((40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (0.1 mL, 0.2 mmol) 및 NaH (60.0 %, 6 mg, 0.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다.　TLC는 반응의 완료를 나타내었다. 반응을 포화 수성 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고 EtOAc (3 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC (HCl)로 정제하여 3-(4-(2-(3,5-디클로로-4-(2-클로로에톡시)페닐)프로판-2-일)벤질)-5,5-디메틸-1-(메틸설포닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (5 mg, 수율: 10.8 %)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS 순도 (220 nm): 81.8%. 1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ = 7.31 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.76 - 1.71 (m, 6H), 1.64 (s, 6H). LCMS (M + H+) m/z: 계산치:526, 실측치; 527.
생물학적 검정
실시예 18: 세포 검정에서 예시적인 화합물의 활성
LNCaP 세포를 24시간 동안 PSA(6.1kb)-루시퍼라제 리포터로 일시적으로 형질감염시킨 다음, 24시간 동안 합성 안드로겐, R1881(1 nM)을 갖는 대표 화합물의 표시된 농도로 처리하였다. R1881과 함께 24시간 동안 배양한 후, 세포를 수확하고 상대적인 루시페라제 활성을 결정하였다. IC50을 결정하기 위해, 처리는 안드로겐 유도로 최대 활성으로 정규화되었다(시험 화합물이 없는 경우, 비히클만)(표 1).
루시퍼라제 검정: 용해물을 얼음 위에서 해동시킨 다음, V-바닥 96-웰 조직 배양판에 수집하였다. 용해물을 4℃에서 4000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. LNCaP 세포 용해물의 발광성을 측정하기 위해 제조업체의 프로토콜에 따라 Firefly Luciferase Assay System(Promega)을 사용하였다.
GraphPad Prism(Windows용 버전 6.01; La Jolla, CA, USA)을 사용하여 통계 분석을 수행하였다. 치료군과 대조군 간의 비교는 2-원 ANOVA와 사후 Dunnett 및 Tukey 시험을 사용하여 비교되었다. 차이는 0.05 미만의 P 값에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 상대 AR 수준의 농도계 정량화는 이미지에 의해 결정되었다.
표 1은 안드로겐-유도 PSA 루시퍼라제 검정에서 표 A-B의 대표적인 화합물의 IC50을 보여준다. EPI-002의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00124
Figure pct00125
실시예 19: 생체 내 약동학적 특성
이 연구의 목적은 수컷 CD-1 마우스에 경구 위관 영양 투여 (PO) 후 혈장에서 테스트된 화합물의 약동학을 결정하는 것이다.
축산: 동물들은 적응과 연구 동안 그룹으로 사육되었다. 동물실 환경을 통제했다 (목표 조건: 온도 18 내지 26℃, 상대 습도 30 내지 70%, 인공 조명 12 시간, 암흑 12 시간). 온도 및 상대 습도는 매일 모니터링되었다. 투여하기 적어도 12시간 전에 동물을 금식시켰다. 모든 동물은 투약 4시간 후에 인증된 설치류 식이에 자유롭게 접근할 수 있었다.
용량 제형: 50 mM의 DMSO에서 본 개시 내용의 대표적인 화합물의 스톡 용액 85-100 uL를 제조함; 1.5% v/v의 Tween 80을 첨가하고 부드럽게 혼합하였다; 95.5% v/v 식염수를 유기상에 부드럽게 첨가하였다. 용액을 역 피펫팅으로 천천히 혼합하여 투명한 용액을 얻었다.
용량 투여: 용량 제형은 시설 SOP 당 경구 위관 영양을 통해 투여되었다. 투여량은 투여일 아침에 수집된 동물의 체중으로 결정되었다.
샘플 수집: 각 동물의 복재 정맥에서 각 시점 (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간)에 폴리프로필렌 튜브로 혈액 수집 (시점 당 약 0.05 mL)을 수행했다. 모든 혈액 샘플을 2 μL의 K2-EDTA (0.5M)를 함유하는 미리 냉각된 튜브로 옮기고 원심 분리할 때까지 젖은 얼음 위에 두었다. 수집된 각 혈액 샘플은 원심 분리 전에 젖은 얼음에 있었다. 수집된 각 혈액을 4℃에서 15분 동안 원심 분리하고 혈장 수집 3000 g을 수행했다. 혈장 샘플을 폴리프로필렌 튜브에 보관하고, 드라이 아이스로 빠르게 냉동하고 LC/MS/MS 분석까지 -70 ± 10℃에서 보관했다.
생물학적 분석: 생물학적 매트릭스에서 테스트된 화합물의 정량적 측정을 위한 LC-MS/MS 방법은 비-GLP 준수 하에서 개발되었다. LLOQ를 포함하는 방법에 대해 최소 7개의 0이 아닌 교정 표준이 있는 교정 곡선을 적용했다.
플라즈마 농도 대 시간 데이터는 Phoenix WinNonlin 6.3 소프트웨어 프로그램을 사용하여 비-구획적 접근법으로 분석되었다. Cl, Vdss, C0, Cmax, Tmax, T½, AUC (0-t), AUC (0-inf), MRT (0-t), MRT (0-inf), %F (경구 이용 가능성) 및 혈장 농도 대 시간 프로파일의 그래프가 보고되었다.
표 2는 CD-1 수컷 마우스에서 단일 제제 또는 조합으로 투여된 화합물 A109 및 엔잘루타미드의 단일 PO 용량으로부터 결정된 PK 매개변수를 보여준다.
Figure pct00126
실시예 20. VCaP 이종이식편 모델에서 대표적인 화합물의 생체내 활성
종양 성장은 VCaP 종양이 있는 수컷 SCID 베이지 마우스에서 측정되었다. 종양이 ~ 100 mm3에 도달하고 엔잘루타미드, 화합물 A109, 또는 엔잘루타미드와 화합물 A109의 조합의 투여(표시됨)가 거세 2주 후에 시작되었을 때 거세를 수행하였다(도 1a 내지 1c). 실험 17일째에 측정된 기준선으로부터 개별 종양 부피 변화(도 2a 내지 2b). 혈청 전립선 특이적 항원(PSA)은 각 처리가 끝날 때 마우스에서 측정되었다(도 3). 마우스의 체중은 격주로 동물에서 포착되었고 기준선으로 정규화되었다(도 4). 데이터는 도 1 내지 4는 대표적인 안드로겐 수용체 조절제(예를 들어, 화합물 A109, AR N-말단 억제제)가 단일요법 또는 엔잘루타미드와의 조합으로서 우수한 항종양 반응을 나타낸다는 것을 보여준다.
실시예 21. LNCaP 세포에서 안드로겐 반응성 유전자의 억제
LNCaP에서 상대적인 mRNA 발현을 측정하여 안드로겐 반응성 유전자에서 단독으로 또는 엔잘루타미드(Enza), 아팔루타미드(Apa) 또는 다롤루타미드(Daro)와 함께 화합물 A109의 용량 의존적 반응을 평가하였다. 도 5a 및 5b는 합성 안드로겐 (R1881)과 비교하여 엔잘루타미드로 처리된 LNCaP 세포 및 R1881과 비교하여 화합물 A109로 처리된 LNCaP 세포 각각에서 유전자 발현 값의 로그 비율을 도시한다.
화합물 A109는 안드로겐 반응성 유전자 FKBP5, TMPRSS2, KLK2, KLK3 및 NKX3.1에서 용량 의존적 반응을 입증하였다(도 6a). 엔잘루타미드와 화합물 A109의 조합은 시험된 안드로겐 반응성 유전자의 억제를 나타냈다.
배수 변화 ≥4로 유의하게 하향조절된 유전자의 수는 도 6b에 나타낸다. Enza/화합물 A109 5 μM/5μM 조합을 갖는 상위 10개의 하향조절된 유전자는 도 6c에 나타낸다. Enza/화합물 A109 5μM/5μM 조합을 갖는 상위 20개의 하향조절된 유전자는 표 4에 나타낸다. 도 5a 내지 5b 및 표 4는 화합물 A109가 LNCaP에서 엔잘루타미드와 유사한 안드로겐 수용체0 전장 유도 유전자를 조절할 수 있음을 입증한다.
Figure pct00127
화합물 A109가 있거나 없는 아팔루타미드(Apa) 또는 다롤루타미드(Daro)도 LNCaP 세포에서 유전자 발현에 대해 평가되었다. 배수 변화 ≥ 4로 유의하게 하향조절된 유전자의 수는 도 7a에 나타낸다. Daro/화합물 A109 5μM/10μM 조합을 갖는 상위 10개의 하향조절된 유전자가 도 7b에 나타낸다. 다롤루타미드는 LNCaP에서 그다지 활성이 없다.
도 6a 내지 6c 및 7a 내지 7b 및 표 4에 나타낸 데이터는 나노스트링 안드로겐 수용체 / 전립선암 유전자 패널을 사용하여 생성되었다.
실시예 22. LNCaP95 세포에서 안드로겐 반응성 유전자의 억제
LNCaP95(+R1881)에서의 상대적 mRNA 발현을 측정하여 단독으 또는 엔잘루타미드(Enza)와 함께 화합물 A109에 대한 반응을 평가하였다. 도 8a 및 8b는 합성 안드로겐 (R1881)과 비교하여 엔잘루타미드로 처리된 LNCaP95 (+R1881) 및 R1881과 비교하여 화합물 A109로 처리된 LNCaP95 (+R1881) 세포 각각에서 유전자 발현 값의 로그 비율을 도시한다.
LNCaP95(+R1881)에서 상대적인 mRNA 발현은 정식 AR 표적 유전자(도 9a) 및 AR V7 활성화 유전자(도 9b)에 대해 측정되었다. 도 8a 내지 8b 및 9a 내지 9b는 화합물 A109가 AR 전장 및 AR V7 유도 유전자를 조절할 수 있음을 입증한다. 표 5는 log2 배수 변화를 갖는 상위 10개의 하향조절된 유전자를 보여준다.
Figure pct00128
도 8a 내지 8b 및 8a 내지 9b 및 표 5에 나타낸 데이터는 나노스트링 안드로겐 수용체 / 전립선암 유전자 패널을 사용하여 생성되었다.
넘버링된 구현예
구현예 1: 안드로겐 수용체 조절제 및 제2 치료적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 2: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00129
상기 식에서:
A 및 B 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
C는 3- 내지 10-원 고리이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, -N(R7)CO-, -CON(R7)-, 또는 -NSO2R7-이고;
Y 및 Z 각각은 독립적으로 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, 또는 -NR7-이고;
W 및 V 각각은 독립적으로 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, 할로겐, -CF2R10, -CF3, -CN, -OR10; -NR11R12, 또는 -CONR11R12이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -SR16, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COOR16, -NR14COR16, -NR14CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 카보사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7, R10 및 R16 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 할로알케닐, C2-C6 할로알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 -CO(C1-C6 알킬), -CO(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R7 및 R8a는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11, R12, R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 -COO(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 (R11 및 R12) 또는 (R14 및 R15)는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
각각의 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
구현예 3: 구현예 2에 있어서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 약제학적 조성물.
구현예 4: 구현예 2 또는 3에 있어서, C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜인, 약제학적 조성물.
구현예 5: 구현예 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R3으로 선택적으로 치환된 C는
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬인, 약제학적 조성물.
구현예 6: 구현예 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서,
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-이고; 그리고
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3인, 약제학적 조성물.
구현예 7: 구현예 2 내지 6 중 어느 하나에 있어서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 8: 구현예 2 내지 7 중 어느 하나에 있어서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2인, 약제학적 조성물.
구현예 9: 구현예 2 내지 8 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 10: 구현예 2 내지 9 중 어느 하나에 있어서, R3 중 적어도 하나는 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, 또는 -NHCOCH3인, 약제학적 조성물.
구현예 11: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00134
상기 식에서:
A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 수소, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
R3은 수소, 할로겐, 옥소, =S, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -NR14COOR16, -NR14CONR14R15, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H, C1-C6 알킬, -CO(C1-C6 알킬)이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
구현예 12: 구현예 11 중 어느 하나에 있어서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 약제학적 조성물.
구현예 13: 구현예 11 또는 12에 있어서, C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 또는 피리미딜인, 약제학적 조성물.
구현예 14: 구현예 11에 있어서, R3으로 선택적으로 치환된 C는
Figure pct00135
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬인, 약제학적 조성물.
구현예 15: 구현예 11 내지 14 중 어느 하나에 있어서, A는 X 및 Y와의 메타 또는 파라 연결성을 갖는, 약제학적 조성물.
구현예 16: 구현예 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, B는 X 및 Z와의 메타 또는 파라 연결성을 갖는, 약제학적 조성물.
구현예 17: 구현예 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, A 및 B 각각은 페닐인, 약제학적 조성물.
구현예 18: 구현예 11 내지 17 중 어느 하나에 있어서, -Z-V-L은 -Z-CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2CH2Cl, -Z-CH2CH2NH2, 또는 -Z-CH2CH2CH2NH2이고, 여기서 Z는 결합, -O-, -NH-, 또는 -N(COCH3)-인, 약제학적 조성물.
구현예 19: 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, -Y-W-은 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-인, 약제학적 조성물.
구현예 20: 구현예 11 내지 19 중 어느 하나에 있어서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 21: 구현예 2에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00138
상기 식에서:
C는 페닐 또는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴이고;
X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬), -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)CO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
구현예 22: 구현예 21에 있어서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴인, 약제학적 조성물.
구현예 23: 구현예 21 또는 22에 있어서, -V-L은 -CH2CH2Cl, -CH2CH2CH2Cl, -CH2CH2NH2, 또는 -CH2CH2CH2NH2인, 약제학적 조성물.
구현예 24: 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, -Y-W-은 결합, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH(CH3)-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(=O)-, 또는 -C(=O)NH-인, 약제학적 조성물.
구현예 25: 구현예 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, X는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(CH3)2-, 또는 -CH2CH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 26: 구현예 2에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00139
상기 식에서:
C는
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
또는
Figure pct00143
이고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CHClCH2-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, I, 옥소, -CN, -CF3, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n3은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
구현예 27: 구현예 26에 있어서, R3은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -NHCO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 28: 구현예 2에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00144
상기 식에서:
C-I는
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
또는
Figure pct00148
이고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 -O-이고;
Z는 -O-이고;
W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
V는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl, 또는 -CN이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 그리고
t는 1이다.
구현예 29: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 표 A로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 30: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 표 B로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 31: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00149
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, 카보사이클릴렌, 또는 헤테로사이클릴렌이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t- 또는 -NR7-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, 또는 -(CR8aR9a)m-이고;
V는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, -NH2, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6 알키닐, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -OCO(C1-C6 알킬), -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 -COO(C1-C6 알킬)이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R16는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
구현예 32: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00150
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은-OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합 또는 -(CR8aR9a)m-이고;
L은 수소, -OH, 또는 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고; m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
구현예 33: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00151
상기 식에서:
Q는 결합, C1-C3 알킬렌, 페닐렌, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
X는 -(CR5R6)t-이고;
Y는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 할로겐이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 H, 할로겐, -OH, -NH2, 또는 C1-C3 알킬이고;
R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
n1은 0, 1, 또는 2이고;
n2는 1 또는 2이고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고; 그리고
t는 1 또는 2이다.
구현예 34: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00152
상기 식에서:
Q는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
또는
Figure pct00156
이고, 이들 각각은 -OH 또는 R1로 선택적으로 치환되고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 Cl이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
R3은 -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
n1은 0, 1, 또는 2이고; 그리고
n2는 1 또는 2이다.
구현예 35: 구현예 1에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
Figure pct00157
상기 식에서:
Q는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(OH)CH2-,
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
이고;
W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
V는 결합, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH(OH)CH2-이고;
L은 Cl이고;
R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 메틸이고;
R3은 -SO2(C1-C3 알킬), -NHSO2(C1-C3 알킬), -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), -CH2NHSO2(C1-C3 알킬), -CH2N(CH3)SO2(C1-C3 알킬), 또는 -SO2NH2로부터 선택되고; 그리고
n1은 0, 1, 또는 2이다.
구현예 36: 구현예 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R3은 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, 또는 -SO2NH2인, 약제학적 조성물.
구현예 37: 구현예 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R3은 -SO2CH3 또는 -NHSO2CH3인, 약제학적 조성물.
구현예 38: 구현예 31 내지 37 중 어느 하나에 있어서, Q는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬으로 선택적으로 치환되는, 약제학적 조성물.
구현예 39: 구현예 31 내지 37 중 어느 하나에 있어서, Q는 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬로 선택적으로 치환된 -CH2CH2CH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 40: 구현예 31 내지 37 중 어느 하나에 있어서, Q는 -CH2CHOHCH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 41: 구현예 31 내지 37 중 어느 하나에 있어서, Q는
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
또는
Figure pct00165
이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬으로 선택적으로 치환되는, 약제학적 조성물.
구현예 42: 구현예 31 내지 36 중 어느 하나에 있어서, Q는 -CH2CHOHCH2-,
Figure pct00166
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
인, 약제학적 조성물.
구현예 43: 구현예 35에 있어서,
Q는 -CH2CHOHCH2-,
Figure pct00169
Figure pct00170
또는
Figure pct00171
이고;
W는 결합 또는 -CH2-이고;
R1은 수소이고;
R2 각각은 독립적으로 -CN 또는 Cl이고;
R3은 -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -NHSO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
L은 Cl이고; 그리고
V는 CH2CH2-, 또는 CH2CH(OH)CH2-인, 약제학적 조성물.
구현예 44: 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 치료적 활성제는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, CYP17의 억제제, 미세소관 억제제, PD-1 또는 PD-L1의 조절제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 5-알파 환원효소 억제제, 혈관 내피 성장 인자 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 인테그린 알파-v-베타-3 억제제, 수용체 티로신 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, 항-CTLA4 억제제, 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제, 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제, 알파-입자 방출 방사성 치료제, 니클로사미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 방향화효소 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 글루코코르티코이드 수용체 억제제, HER2 수용체 길항제, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제, AKT 억제제, B-세포 림프종-2 (Bcl-2) 억제제, 오로라 키나제 억제제, Wnt 표적화 길항제, CYP11a 억제제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 제스테 동족체 2의 인핸서 (EZH2) 억제제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
구현예 45: 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681인, 약제학적 조성물.
구현예 46: 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드인, 약제학적 조성물.
구현예 47: 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 48: 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 구현예 1 내지 47 중 어느 하나의 약제학적 조성물, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 49: 구현예 48에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 타액샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭포, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 연수 근육 위축증, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택된 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
구현예 51: 암을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 47 중 어느 하나의 약제학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
구현예 52: 구현예 51에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
구현예 53: 구현예 52에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
구현예 54: 구현예 51에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택되는, 방법.
구현예 55: 구현예 51에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 방법.
구현예 56: 구현예 55에 있어서, 상기 전립선암은 일차 또는 국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감한 전립선암인, 방법.
구현예 57: 구현예 55에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암인, 방법.
구현예 58: 구현예 55에 있어서, 상기 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현시키는, 방법.
구현예 59: 구현예 49 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 전립선암은 엔잘루타미드 단일요법에 내성인, 방법.
본원에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 공개를 위해서만 제공된다. 본 명세서의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명이 제안된 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 추가 수정이 가능하며 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리 및 본 발명이 속하는 기술 내에서 공지된 또는 관례적인 실행 내에 있는 본 개시로부터의 출발을 포함하고, 앞서 설명된 필수 특징에 적용될 수 있는 바와 같이 첨부된 청구 범위의 범위 내에서 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적응을 포함하도록 의도된 것으로 이해될 것이다.

Claims (36)

  1. 안드로겐 수용체 조절제 및 제2 치료적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00172

    상기 식에서:
    A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
    C는 3- 내지 10-원 고리이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y는 결합, -(CR8R9)m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NR7-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    W는 결합, -(CR8aR9a)m-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, -CONR7-, 또는 -NSO2R7-이고;
    Z는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, -CHCl2, -CCl3, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16 또는 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
    R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8a 및 R9a 각각은 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14COR16, -(C1-C3 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, 또는 -(C1-C3 알킬)-CONR14R15이거나; 또는 R8a 및 R8b는, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R16는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C3 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C3 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 페닐이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    t는 0, 1 또는 2이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (IVA)의 화합물또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00173

    상기 식에서:
    A 및 B 각각은 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 티오펜으로부터 독립적으로 선택되고;
    C는 3- 내지 10-원 고리이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y 및 Z 각각은 독립적으로 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
    V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-(C1-C6 알콕시), 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-OH, -NR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR13R14, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2NR14R15, 선택적으로 치환된 -SO2R16, 선택적으로 치환된 -(C1-C6 알킬)-SO2R16이고;
    R3은 할로겐, 옥소, =S, =NR16, -CN, -CF3, -OH, -S(C1-C3 알킬), C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -NR13R14, -(C1-C3 알킬)-NR13R14, -NR14SO2R16, -(C1-C3 알킬)NR14SO2R16, -NR14COR16, -(C1-C6 알킬)-NR14COR16, -CONR14R15, -(C1-C3 알킬)-CONR14R15, -SO2NR14R15, -(C1-C3 알킬)-SO2NR14R15, -SO2(C1-C3 알킬), 또는 -(C1-C6 알킬)-SO2(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 또는 C1-C3 알콕시이거나; 또는 R5 및 R6은, 함께 합쳐져서, 선택적으로 치환된 3- 내지 6-원 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R13, R14 및 R15 각각은 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고이거나; 또는 R14 및 R15는, 함께 합쳐져서, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐이고;
    n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    t는 0, 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 아릴인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 헤테로아릴인, 약제학적 조성물.
  6. 제5에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C는 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사졸론, 이속사졸, 티아졸, 피리딜, 피라진, 푸란 또는 피리미딜인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, (R3)n3으로 치환된 C는,
    Figure pct00174

    Figure pct00175
    또는
    Figure pct00176
    로부터 선택되고, R3a는 C1-C3 알킬인, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl, -CN, -CF3, -OH, 메틸, 메톡시, 또는 -CONH2인, 약제학적 조성물.
  9. 제3항에 있어서,
    A 및 B는 페닐이고;
    X는 -(CR5R6)t-이고;
    Y 및 Z 각각은 -O-이고;
    V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    L은 할로겐이고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고; 그리고
    R16는 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 또는 C2-C3 알키닐인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C3 알킬이고;
    W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
    V는 -CH2CH2-이고; 그리고
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 -CN인, 약제학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (A-I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00177

    상기 식에서:
    C는 고리 멤버로서 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 단환형 헤테로아릴이고;
    X는 결합, -(CR5R6)t-, 또는 -NR7이고;
    Y는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH3-, 또는 -N(COCH3)-이고;
    Z는 결합, -CH2-, -O-, 또는 -NH-이고;
    W는 결합, -CH2-, -C(CH3)H-, -C(=O)-, -N(R7)CO-, 또는 -CONR7-이고;
    V는 -CH2-이고, 그리고 L은 할로겐, -NH2, 또는 -CF3이거나; 또는
    V는 -CH2CH2-이고, 그리고 L은 할로겐 또는 -NH2이고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, 메틸, 또는 -CONH2이고;
    R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R7는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    t는 0, 1 또는 2이다.
  12. 제11항에 있어서,
    적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    X는 결합 또는 -(CR5R6)t이고;
    W는 결합, -CH2-, 또는 -C(CH3)H-이고;
    Y는 -O-이고;
    Z는 -O-이고;
    V는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고; 그리고
    L은 할로겐인, 약제학적 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 화학식 (G-II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물인, 약제학적 조성물:
    Figure pct00178

    상기 식에서:
    C는
    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181
    또는
    Figure pct00182
    이고;
    X는 -(CR5R6)t-이고;
    Y는 -O-이고;
    Z는 -O-이고;
    W는 -CH2- 또는 -C(CH3)H-이고;
    V는 -CH2CH2-이고;
    L은 할로겐이고;
    R1 및 R2 각각은 독립적으로 Cl 또는 -CN이고;
    적어도 하나의 R3은 -CN, C1-C3 알콕시, -CONH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, -CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C1-C3 알콕시, -S(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -CH2NHSO2CH3, -CH2N(CH3)SO2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되고;
    R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    n1 및 n2 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n3은 1 또는 2이고; 그리고
    t는 1이다.
  15. 제14항에 있어서,
    적어도 하나의 R3은 -NHSO2CH3, -NHSO2CH2CH3, 또는 -SO2CH3으로부터 선택되고, 그리고 다른 R3은, 존재할 경우, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, -SO2(C1-C3 알킬), -NH2, -(C1-C3 알킬)NH2, -NHSO2CH3, -N(CH3)SO2CH3, -NHSO2CH2CH3, -N(CH3)SO2CH2CH3, -SO2NH2, -CONH2, -CON(C1-C3 알킬)2, -CONH(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), -N(CH3)COO(C1-C3 알킬), -NHCO(C1-C3 알킬), 또는 -N(CH3)COO(C1-C3 알킬)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 표 A, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 조절제는 표 B, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료적 활성제는 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소 (PARP) 억제제, 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, CYP17의 억제제, 미세소관 억제제, PD-1 또는 PD-L1의 조절제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 5-알파 환원효소 억제제, 혈관 내피 성장 인자 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제, 인테그린 알파-v-베타-3 억제제, 수용체 티로신 키나제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 엔도텔린 수용체 A 길항제, 항-CTLA4 억제제, 열충격 단백질 27 (HSP27) 억제제, 안드로겐 수용체 분해제, 안드로겐 수용체 DNA-결합 도메인 억제제, 브로모도메인 및 말단외 모티프 (BET) 억제제, 안드로겐 수용체 N-말단 도메인 억제제, 알파-입자 방출 방사성 치료제, 니클로사미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD), 방향화효소 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 글루코코르티코이드 수용체 억제제, HER2 수용체 길항제, 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) 억제제, AKT 억제제, B-세포 림프종-2 (Bcl-2) 억제제, 오로라 키나제 억제제, Wnt 표적화 길항제, CYP11a 억제제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 또는 제스테 동족체 2의 인핸서 (EZH2) 억제제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, ODM-204, 또는 TAS3681인, 약제학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드인, 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Bcl-2 억제제는 베네토클락스인, 약제학적 조성물.
  23. 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제, 및 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 리간드-결합 도메인 억제제는 엔잘루타미드인, 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 안드로겐 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 활성의 조절은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 타액샘 암종, 탈모, 여드름, 다모증, 난소 낭포, 다낭성 난소 질환, 조숙한 사춘기, 척추 및 연수 근육 위축증, 또는 연령 관련 황반 변성으로부터 선택된 병태 또는 질환을 치료하기 위한 것인, 방법.
  28. 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제25 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 유방암은 삼중 음성 유방암인, 방법.
  31. 제28항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 방광암, 췌장 암, 간세포 암, 자궁내막 암, 또는 타액샘 암종으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 암은 전립선암인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 전립선암은 일차 또는 국한된 전립선암, 국부적으로 진행된 전립선암, 재발성 전립선암, 진행된 전립선암, 전이성 전립선암, 전이성 거세-저항성 전립선암, 및 호르몬-민감한 전립선암인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 전립선암은 전이성 거세-저항성 전립선암인, 방법.
  35. 제32항에 있어서, 상기 전립선암은 전장 안드로겐 수용체 또는 절단된 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체를 발현시키는, 방법.
  36. 제32항에 있어서, 상기 전립선암은 엔잘루타미드 단일요법에 내성인, 방법.
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