JP2004224800A - アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 - Google Patents
アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、さらに詳細には、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。
WO97/17329号公報、特開平9−328782号公報およびWO00/43366号公報には、抗腫瘍効果を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が記載されている。しかし、これらには本発明の化合物は開示されていない。
XおよびZは、それぞれ、CHまたはNを表し、
Yは、OまたはSを表し、
R1、R2、およびR3は同一または異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、このC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシカルボニル基、アミノ基(このアミノ基の1または2の水素原子は、それぞれ、C1−4アルキル基(このC1−4アルキル基は水酸基またはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよい)により置換されていてよい)、基R12R13N−C(=O)−O−(R12およびR13は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−4アルキル基(このアルキル基は水酸基またはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよい)を表す)、または基R14−(S)m−(R14は、C1−4アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の3−7員炭素環式基または複素環式基を表し、mは0または1を表す)により置換されていてもよく、
R4は、水素原子を表し、
R5、R6、R7、およびR8は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
R9およびR10は同一または異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−4アルキルカルボニル基を表し、C1−6アルキル基またはC1−4アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、アミノ基(アミノ基はC1−4アルコキシ基により置換されていてもよいC1−4アルキル基に置換されていてもよい)、または飽和または不飽和の3−7員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
R11は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の1以上の水素原子は、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は同一または異なっていてもよくC1−4アルキル基で置換されていてもよい)、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、またはC3−5環状アルキル基により置換されていてもよい)
本発明による化合物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有用である。
本明細書において、基または基の一部としての「C1−6アルキル」および「C1−6アルコキシ」という語は、基が直鎖または分岐鎖の炭素数1〜6、好ましくは炭素数1〜4、のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
R1、R2およびR3が表すことができるC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニル基およびC2-6アルキニル基は、基R14−(S)m−により置換されていてもよい。
mが0のとき−(S)m−は結合を表す。
Xは好ましくはNまたはCHを表し、Zは好ましくはCHを表す。
好ましくは、R5およびR6が、ハロゲン原子(より好ましくは塩素原子またはフッ素原子)、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、R7およびR8が水素原子を表す。
R11は好ましくは基(ii)を表す。
R11は好ましくは基(iii)を表す。
R11は好ましくは基(iv)を表す。
基(i)および(ii)において、R23は好ましくは水素原子を表す。
Xは、CHまたはNを表し、
R15およびR16は同一または異なっていてもよく、C1−6アルコキシ基を表し、
R17、R18、R19、およびR20は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
R21は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の1以上の水素原子は、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は同一または異なっていてもよくC1−4アルキル基で置換されていてもよい)、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、またはC3−5環状アルキル基により置換されていてもよい)
R15およびR16は好ましくはメトキシを表す。
式(Ib)において、R21は好ましくは基(iii)(基中、QはSを表す)を表し、より好ましくは、R22およびR23の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がC1−4アルキルを表す。
本発明による化合物のより好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。カッコ内の数字は実施例番号を示す。
(4)N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−N’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレア、
(27)N−{4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−N’−(1,3−チアゾール−2−イル)ウレア、
(28)N−{4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ウレア、および
(38)N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]フェニル}−N’−(1,3−チアゾール−2−イル)ウレア。
本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。例えば、4-クロロキノリン誘導体はOrg.Synth.Col.Vol.3,272(1955),Acta Chim. Hung.,112,241(1983)、または、WO98/47873などに記載されるような慣用的手段によって合成することができる。
得られた4−(アミノフェノキシ)キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を塩基の存在下、酸クロリドあるいは酸無水物と反応させ、ついで、水素化リチウムアルミニウム等により還元することにより、R9に置換基を挿入することができる(工程1A)。
本発明における化合物は、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する(薬理試験例2、3、および4)。
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(20mg)をクロロベンゼン(2ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロベンゼン(0.5ml)に溶解したトリホスゲン(18mg)を加えて室温で30分間攪拌した。次に3−イソキサゾールアミン(10mg)を加えて、さらに110℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム/メタノール展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を2mg、収率8%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):4.06(s,3H),4.07(s,3H),6.35(d,J=5.4Hz,1H),6.37(br,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.51(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):441(M++1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(20mg)をクロロベンゼン(2ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロベンゼン(0.5ml)に溶解したトリホスゲン(18mg)を加えて室温で30分間攪拌した。次に3−メチル−5−イソキサゾールアミン(12mg)を加えて、さらに110℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム/メタノール展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を5mg、収率18%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.28(s,3H),4.03(s,3H),4.06(s,3H),6.09(s,1H),6.33(d,J=5.4Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),7.38(dd,J=2.7,8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.61(s,1H),7.73(d,J=2.7Hz,1H),8.47(d,J=5.4Hz,1H),8.48(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):455(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロアニリン(800mg)をクロロホルム(20ml)、トリエチルアミン(1.0ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(378mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に3−アミノイソキサゾール(252mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、得られた精製物に10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を554mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 4.05(3H,s),4.06(3H,s),6.86(1H,d,J=1.7Hz),6.99(1H,d,J=6.3Hz),7.36(1H,dd,J=1.5Hz,J=9.0Hz),7.55(1H,t,J=9.0Hz),7.62(1H,s),7.78(1H,s),7.83(1H,dd,J=2.4Hz,J=12.9Hz),8.77(1H,d,J=1.5Hz),8.85(1H,d,J=6.6Hz),9.77(1H,s),9.96(1H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):498(M++1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(38mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を78mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.42(3H,s),4.02(3H,s),4.03(3H,s),6.00(1H,br),6.49(1H,d,J=5.4Hz),7.11(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.23−7.27(1H,m),7.41(1H,s),7.49(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz),8.44(1H,brs),8.50(1H,d,J=5.4Hz),9.51(1H,brs)
質量分析値(ESI−MS,m/z):453,455(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(32mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を53mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.1Hz),8.23(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,s),7.43(1H,s),7.37(1H,s),7.15(1H,d,J=2.7Hz),7.07−7.11(1H,m),6.43(1H,d,J=5.1Hz),5.99(1H,s),3.97(6H,s),2.22(3H,s)
質量分析値 (ESI−MS,m/z):453(M+−1)
2−フルオロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(37mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を53mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.50(1H,d,J=5.4Hz),8.20(1H,d、d,J=9.0Hz,J=9.0Hz),7.73(1H,s),7.49(1H,s),7.42(1H,s),6.99−7.04(1H,m),6.93(1H,dd,J=2.7Hz,J=11.2Hz),6.50(1H,d,J=5.4Hz),6.05(1H,s),4.02(6H,s),2.27(3H,s)
質量分析値 (ESI−MS,m/z):437(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロアニリン(800mg)をクロロホルム(20ml)、トリエチルアミン(1.0ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(378mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(294mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、得られた精製物に10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を669mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 2.18(3H,s),4.04(3H,s),4.05(3H,s),5.99(1H,s),6.93(1H,d,J=6.6Hz),7.36−7.39(1H,m),7.53(1H,t,J=8.8Hz),7.57(1H,s),7.75(1H,s),7.81(1H,dd,J=2.7Hz,J=13.2Hz),8.81(1H,d,J=6.6Hz),9.61(1H,s),10.44(1H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):439(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロアニリン(800mg)をクロロホルム(20ml)、トリエチルアミン(1.0ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(378mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(294mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた固体をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、得られた精製物に10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、ここで得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を598mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 2.38(3H,s),4.05(3H,s),4.06(3H,s),6.56(1H,s),7.01(1H,d,J=6.6Hz),7.34−7.37(1H,m),7.55(1H,t,J=9.0Hz),7.63(1H,s),7.78(1H,s),7.83(1H,dd,J=2.4Hz,J=13.1Hz),8.85(1H,d,J=6.6Hz),9.75(1H,s),9.80(1H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):439(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(800mg)をクロロホルム(20ml)、トリエチルアミン(1.0ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(378mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(270mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を636mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.43(3H,d,J=0.7Hz),4.05(3H,s),4.05(3H,s),5.96(1H,br),6.53(1H,d,J=5.1Hz),7.00−7.02(2H,m),7.43(1H,s),7.51(1H,s),8.05(1H,br),8.29(1H,t,J=8.5Hz),8.52(1H,d,J=5.4Hz),9.44(1H,br)
質量分析値(ESI−MS,m/z):439(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(15mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を20.0mg、収率35.2%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.37(s,3H),3.98(d,J=5.4Hz,6H),6.55(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.56(s,1H),8.54(s,1H),9.01(br,1H),9.56(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):420(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(15mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を9.8mg、収率17.3%で得た。
1H−NMR(CDCl3−d1,400MHz):δ2.27(s,3H),4.07(d,J=2.9Hz,6H),6.04(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.49(dd,J=2.2Hz,9.0Hz,2H),7.55(s,1H),8.61(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):420(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(43mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(15mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を19.0mg、収率32%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.37(s,3H),3.98(d,J=6.8Hz,6H),6.51(s,1H),7.32(dd,J=2.7Hz,9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.55(s,1H),7.57(d,J=2.7Hz,1H),8.20(dd,J=2.69,9.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.75(br,1H),10.14(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):454(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(43mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(15mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を18.1mg、収率31%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.18(s,3H),3.98(d,J=6.8Hz,6H),5.98(s,1H),7.33(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.55(s,1H),7.58(d,J=2.7Hz,1H),8.17(dd,J=3.9,9.0Hz,1H),8.57(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):454(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(42mg)をクロロホルム(2.0ml)、トリエチルアミン(0.13ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(19mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に3−アミノ−5−メチルイソキサゾール(14mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。固形物にジエチルエーテルを加え、濾過した。濾液を濃縮し、メチルアルコールを加えて、出てきた結晶を濾過し、表題の化合物を8.8mg、収率15%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.38(s,3H),3.99(d,J=5.9Hz,6H),6.55(s,1H),7.40−7.42(m,3H),7.57(s,1H),7.84−7.86(m,1H),8.55(s,1H),9.08(br,1H),9.60(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):454(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.25ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソキサゾール(27mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を34.2mg、収率30%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.18(s,3H),3.99(d,J=5.9Hz,6H),5.99(s,1H),7.41(s,1H),7.42−7.45(m,2H),7.57(s,1H),7.84−7.86(m,1H),8.54(s,1H),9.17(br,1H),10.31(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):454(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソチアゾール塩酸塩(22mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を17.5mg、収率29.7%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.38(s,3H),4.07(d,J=4.4Hz,6H),6.40(s,1H),7.21−7.25(m,2H),7.33(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.55(s,1H),8.60(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):436(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(43mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソチアゾール塩酸塩(22mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を13.7mg、収率22%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.30(s,3H),3.99(d,J=6.6Hz,6H),6.68(s,1H),7.34(dd,J=2.7,9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.56(s,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),8.13−8.17(m,1H),8.57(s,1H),8.77(br,1H),10.94(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.50ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に5−アミノ−3−メチルイソチアゾール(38mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。ジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を32.2mg、収率27%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.30(s,3H),3.99(d,J=5.61Hz,6H),6.68(s,1H),7.41(s,1H),7.44(s,1H),7.48(dd,J=2.4Hz,8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.85(d,J=2.4,1H),8.55(s,1H),9.46(br,1H),10.59(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(20mg)をクロロベンゼン(2ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロベンゼン(0.5ml)に溶解したトリホスゲン(18mg)を加えて室温で30分間攪拌した。次に1H−5−ピラゾールアミン(10mg)を加えて、さらに110℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム/メタノール展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を1mg、収率4%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ4.05(s、3H)、4.07(s、3H)、5.93(d、J=2.4Hz、1H)、6.34(d、J=5.1Hz、1H)、7.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.52(d、J=2.4Hz、1H)、7.55(dd、J=2.7Hz,8.8Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.86(d、J=2.4Hz、1H)、8.48(d、J=5.4Hz、1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):440(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(20mg)をクロロベンゼン(1.5ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15ml)に溶解した後、クロロベンゼン(0.5ml)に溶解したトリホスゲン(19mg)を加えて室温で30分間攪拌した。次に1H−5−ピラゾールアミン(10mg)を加えて、さらに100℃で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含ませた珪藻土に反応液を展開してクロロホルムで抽出し、抽出液の溶媒を留去した。残さをクロロホルム/メタノール展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を3mg、収率11%で得た。
質量分析値(ESI−MS,m/z):424(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(300mg)をクロロホルム(6ml)、トリエチルアミン(0.3ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(142mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチルチアゾール(119mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、表題の化合物を380mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.47(3H,d,J=1.5Hz),4.11(3H,s),4.19(3H,s),6.82(1H,d,J=6.6Hz),7.08−7.15(2H,m),7.16(1H,d,J=1.5Hz),7.63(1H,s),8.03(1H,s),8.27(1H,t,J=8.5Hz),8.63(1H,d,J=6.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):453(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(10ml)、ピリジン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(45mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に2−アミノ−4−メチルチアゾール(38mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を90mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.40(3H,d,J=0.7Hz),4.05(3H,s),4.05(3H,s),6.44(1H,d,J=1.0Hz),6.51(1H,d,J=5.1Hz),7.15(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.28(1H,d,J=2.7Hz),7.43(1H,s),7.52(1H,s),8.50(1H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,d,J=5.1Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):469(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(95mg)をクロロホルム(3ml)、ピリジン(0.2ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(45mg)を加えて室温で10分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(54mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を29mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.27(3H,s),2.28(3H,s),4.04(3H,s),4.05(3H,s),6.51(1H,d,J=5.4Hz),6.97−7.02(2H,m),7.43(1H,s),7.51(1H,s),8.39(1H,t,J=8.8Hz),8.51(1H,d,J=5.4Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):469(M++1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を62mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.49(1H,d,J=5.2Hz),8.46(1H,d,J=9.0Hz),7.50(1H,s),7.41(1H,s),7.24−7.26(1H,m),7.11(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),6.48(1H,d,J=5.1Hz),4.03(3H,s),4.03(3H,s),2.26(3H,s),2.24(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):483,485(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を29mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.4Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.59(1H,s),7.48(1H,dd,J=2.4Hz,J=8.8Hz),7.43(1H,s),7.23−7.26(1H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),6.31(1H,d,J=5.4Hz),4.05(3H,s),4.03(3H,s),2.25(3H,s),2.19(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):483,485(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−(トリフルオロメチル)アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を43mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.50(1H,d,J=5.4Hz),8.26(1H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.42−7.46(2H,m),7.35(1H,dd,J=3.0Hz、J=9.0Hz),6.48(1H,d,J=5.4Hz),4.04(3H,s),4.03(3H,s),2.25(3H,s),2.21(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):517(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(12g)をクロロホルム(350ml)、トリエチルアミン(50ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(12g)を加えて室温で30分間攪拌した。次に2−アミノチアゾール(4.77g)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をさらにメタノールで洗浄しろ別した。このものに10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル・エタノールの混液で洗浄し表題の化合物を11.5g得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 4.04(s,3H),4.05(s,3H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),7.17(d,J=3.7Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),7.41(d,J=3.7Hz,1H),7.55−7.60(m,1H),7.67(s,1H),7.77(s,1H),8.30−8.37(m,1H),8.85(d,J=6.6Hz,1H),9.35(brs,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):441(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(10g)をクロロホルム(300ml)、トリエチルアミン(40ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(10g)を加えて室温で30分間攪拌した。次に2−アミノ−4−メチルチアゾール(4.36g)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗の後無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後濃縮し得られた残さにエーテルを加え結晶化しろ別した。得られた結晶をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)した。得られた精製物に10%塩化水素メタノール溶液を加え濃縮し、得られた結晶をエーテル洗浄し表題の化合物を6.0g得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ 2.24(s,3H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),6.71(s,1H),7.00(d,J=6.8Hz,1H),7.26−7.31(m,1H),7.55−7.60(m,1H),7.68(s,1H),7.76(s,1H),8.29−8.36(m,1H),8.84(d,J=6.8Hz,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):455(M++1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた(2−アミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルエステル(76mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を22mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ1.29(t,3H,J=7.1Hz),3.76(s,2H),4.04(s,3H),4.05(s,3H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),6.73(s,1H),6.52(d,1H,J=5.4Hz),6.97−7.02(m,2H),7.44(s,1H),7.51(s,1H),8.35(t,1H,J=9.0Hz),8.52(d,1H,J=5.4Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):525(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−4−t−ブチルチアゾール(64mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を26mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(s,9H),4.06(s,3H),4.06(s,3H),6.41(s、1H),6.54(d,1H,J=5.4Hz),7.00−7.04(m,2H),7.45(s,1H),7.53(s,1H),8.48(t,1H,J=8.5Hz),8.53(d,1H,J=5.1Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):495(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた(2−アミノ−4−チアゾリル)酢酸エチルエステル(76mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を23mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ1.23(t,3H,J=7.1Hz),3.76(s,2H),4.05(s,3H),4.05(s,3H),4.21(q,2H,J=7.1Hz),6.51(d,1H,J=5.4Hz),6.75(s,1H),7.14(dd,1H,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.27(d,1H,J=2.7Hz),7.44(s,1H),7.51(s,1H),8.46(d,1H,J=9.0Hz),8.52(d,1H,J=5.4Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):541(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭素酸塩(106mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を6mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):4.04(s,3H),4.04(s,3H),6.48(d,1H,J=5.4Hz),7.16(dd,1H,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.26(d,1H,J=2.7Hz),7.35(s,1H),7.43(s,1H),7.50(s,1H),8.41(d,1H,J=9.0Hz),8.51(d,1H,J=5.4Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):534(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−4−t−ブチルチアゾール(64mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を14mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(s,9H),4.05(s,3H),4.06(s,3H),6.42(s、1H),6.54(d,1H,J=5.1Hz),7.15(dd,1H,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.28(d,1H,J=2.7Hz),7.45(s,1H),7.52(s,1H),8.40(d,1H,J=9.0Hz),8.53(d,1H,J=5.1Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):511(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−5−クロロチアゾール(70mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を6mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):4.04(s,3H),4.05(s,3H),6.50(d,1H,J=5.4Hz),7.15(dd,1H,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.26−7.27(m,2H),7.44(s,1H),7.50(s,1H),8.38(t,1H,J=9.0Hz),8.52(d,1H,J=5.4Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):489,491(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−5−ブロモチアゾール臭素酸塩(106mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を5mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):3.93(s,3H),3.95(s,3H),6.56(d,1H,J=5.1Hz),7.13(d,1H,J=7.8Hz),7.37−7.49(m,4H),8.16(t,1H,J=9.3Hz),8.50(d,1H.J=4.9Hz),8.99(br,1H),11.02(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):518,520(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた5−アセチル−2−アミノ−4−メチルチアゾール(64mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を6mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.47(s,3H),2.56(s,3H),3.93(s,3H),3.95(s,3H),6.57(d,1H,J=4.9Hz),7.14(d,1H,J=8.3Hz),7.38−7.41(m,1H),7.49(s,1H),7.80(s,1H),8.17(t,1H,J=9.0Hz),8.51(d,1H,J=5.4Hz),9.17(s,1H),11.23(br,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):495(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(30mg)をクロロホルム(3ml)に溶解した後、トリエチルアミン(0.3ml)を加え、クロロホルム(0.2ml)に溶解したトリホスゲン(27mg)を加えて室温で30分間攪拌した。つぎに、クロロホルム(0.6ml)に溶解させた2−アミノ−5−クロロチアゾール(70mg)を加えて、室温で更に一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで分液抽出を行い、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を12mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ3.94(s,3H),3.95(s,3H),6.57(d,1H,J=5.4Hz),7.13−7.15(m,1H),7.37−7.40(m,1H),7.41(s,1H),7.44(s,1H),7.49(s,1H),8.16(t,1H,J=9.0Hz),8.51(d,1H,J=5.1Hz),9.00(s,1H),11.01(br、1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):473(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノチアゾール(49mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を31mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.61(1H,s),8.47(1H,d,J=9.0Hz),7.51(1H,s),7.44(1H,d,J=3.6Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.31(1H,s),7.18−7.24(1H,m),6.91(1H,d,J=3.7Hz),4.05(3H,s),4.05(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):456(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチルチアゾール(58mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を18mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.56(1H,s),8.41(1H,d,J=9.0Hz),7.45(1H,s),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.26(1H,s),7.13(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),7.00(1H,d,J=1.4Hz),4.00(3H,s),3.99(3H,s),2.34(3H,d,J=1.0Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(50mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を33mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.61(1H,s),8.48(1H,d,J=9.0Hz),7.51(1H,s),7.34(1H,d,J=2.7Hz),7.31(1H,s),7.17(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),4.05(3H,s),4.05(3H,s),2.26(3H,s),2.24(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):484(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−4−メチルチアゾール(60mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を15mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.57(1H,d,J=3.0Hz),8.43(1H,d,J=9.0Hz),7.46(1H,s),7.30−7.35(1H,m),7.24−7.28(1H,m),7.10−7.20(1H,m),6.35(1H,s),4.00(6H,s),2.31(3H,d,J=1.0Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノチアゾール(15mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を19.0mg、収率33.4%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ3.99(d,J=4.88Hz,6H),7.12(br,1H),7.26(d,J=8.78Hz,2H),7.37−7.39(m,2H),7.55−7.59(m,3H),8.54(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):422(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチルチアゾール(17mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を22.5mg、収率38.2%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.38(d,J=1.2Hz,3H),4.07(s,6H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),7.21(dd,J=2.2Hz,9.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.56(s,1H),7.61(dd,J=2.20,9.03Hz,2H),8.60(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):436(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.1ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−4−メチルチアゾール(17mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を11.8mg、収率20.0%で得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ2.38(d,J=0.97Hz,3H),4.07(d,J=1.2Hz,6H),6.41(d,J=1.0Hz,1H),7.23−7.27(m,2H),7.32(s,1H),7.56(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),8.62(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):436(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(40mg)をクロロホルム(1.2ml)、トリエチルアミン(0.2ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(20mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(24mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮した。続いて残渣をクロマトグラフィー精製(クロロホルム:アセトン=2:1)し、表題の化合物を25.8mg、収率42%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.12(s,3H),2.21(s,3H),3.98(d,J=5.1Hz,6H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.38(s,1H),7.56(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,2H),8.54(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):450(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.25ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノチアゾール(28mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を77.5mg、収率66%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ3.99(d,J=5.4Hz,6H),7.13(br,1H),7.38(d,J=3.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.43(s,1H),7.46(dd,J=2.2Hz,8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.89(d,J=1.7Hz,1H),8.54(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):456(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.25ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチルチアゾール(32mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を81.5mg、収率70%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.32(s,3H),3.99(d,J=5.6Hz,6H),7.04(br,1H),7.40−7.47(m,3H),7.58(s,1H),7.88(br,1H),8.55(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.25ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−4−メチルチアゾール(32mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を78.3mg、収率68%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.23(s,3H),3.99(d,J=5.61Hz,6H),6.64(Br,1H),7.39−7.48(m,3H),7.58(s,1H),7.89(br,1H),8.54(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):470(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]アニリン(84mg)をクロロホルム(2.5ml)、トリエチルアミン(0.50ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(38mg)を加えて室温で5分間攪拌した。次に2−アミノ−4,5−ジメチルチアゾール塩酸塩(42mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムを用いて分液抽出し、得られた有機相を濃縮し、乾固した。次に固体にジエチルエーテルを加え、固形物を濾過した。さらにメチルアルコールで洗い、表題の化合物を86.4mg、収率68%で得た。
1H−NMR(DMSO−d6,400MHz):δ2.13(s,3H),2.20(s,3H),3.99(d,J=5.9Hz,6H),7.38−7.49(m,3H),7.57(s,1H),7.88(br,1H),8.54(s,1H)
質量分析値(ESI−MS,m/z):484(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(70mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を43mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45−8.50(1H,m),7.53−7.56(1H,m),7.48−7.52(1H,m),7.39−7.43(1H,m),7.00−7.24(2H,m),6.42−6.48(1H,m),4.03(6H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):490(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(70mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を62mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(1H,d,J=5.4Hz),8.20(1H,dd,J=8.9Hz,J=8.9Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,s),7.00−7.08(2H,m),6.53(1H,d,J=5.1Hz),4.04(3H,s),4.03(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):508(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(70mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を72mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.30−8.60(1H,m),7.00−7.70(5H,m),6.30−6.50(1H,m),4.05(3H,s),4.03(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):508(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,3−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(68mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を70mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.40(1H,d,J=6.6Hz),7.60−7.65(1H,m),7.55(1H,s),7.39(1H,s),6.99(1H,d,J=8.8Hz),6.24(1H,d,J=5.4Hz),4.01(3H,s),3.99(3H,s),2.30(3H,s),2.12(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):518(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(47mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を49mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.41(1H,d,J=5.4Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,s),7.35(1H,s),7.20−7.25(2H,m),7.07(2H,d,J=9.0Hz),6.38(1H,d,J=5.1Hz),3.98(6H,s),2.46(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):436(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−メチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(49mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を40mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.4Hz),8.03−8.15(1H,m),7.54(1H,s),7.40(1H,s),6.95−7.07(3H,m),6.46(1H,d,J=5.2Hz),4.03(6H,s),2.51(3H,s),2.28(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):450(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(49mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を58mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.38(1H,d,J=5.4Hz),7.53(1H,s),7.48(1H,s),7.36(1H,s),7.15−7.21(2H,m),6.25(1H,d,J=5.4Hz),4.00(3H,s),3.99(3H,s),2.43(3H,s),2.06(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):450(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,3−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(43mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を52mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.36(1H,d,J=8.5Hz),7.71(1H,d),7.55(1H,s),7.36(1H,s),7.90−7.00(2H,m),6.21(1H,d,J=5.1Hz),4.00(3H,s),3.98(3H,s),2.45(3H,s),2.18(3H,s),2.05(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):464(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(52mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を52mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.4Hz),8.20−8.30(1H,m),7.44−7.46(1H,m),7.37(1H,s),6.90−7.00(2H,m),6.47(1H,d,J=5.4Hz),3.99(3H,s),3.98(3H,s),2.64(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):454(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(45mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を72mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(1H,d,J=5.4Hz),7.63(2H,d,J=8.8Hz),7.51(1H,s),7.37(1H,s),7.11(2H,d,J=9.0Hz),6.41(1H,d,J=5.1Hz),3.99(3H,s),3.99(3H,s),3.03(2H,q,J=7.6Hz),1.41(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):450(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−メチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(42mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を68mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(1H,d,J=5.4Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,s),7.37(1H,s),6.98−7.05(2H,m),6.44(1H,d,J=5.4Hz),3.99(6H,s),2.98(2H,q,J=7.6Hz),2.39(3H,s),1.36(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):464(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−メチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(43mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を71mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.39(1H,d,J=5.4Hz),8.17(1H,s),7.53(1H,s),7.48(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,s),7.18−7.30(2H,m),6.28(1H,d,J=5.2Hz),4.00(3H,s),3.99(3H,s),2.90(2H,q,J=7.6Hz),2.09(3H,s),1.27(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):464(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,3−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(44mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を53mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.38(1H,d,J=5.1Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),7.56(1H,s),7.37(1H,s),6.97(1H,d,J=8.8Hz),6.24(1H,d,J=5.1Hz),4.01(3H,s,),3.99(3H,s),2.99(2H,q,J=7.6Hz),2.32(3H,s),2.10(3H,s),1.36(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):478,479(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(43mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を49mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.4Hz),8.22(1H,q,J=9.1Hz),7.45(1H,s),7.37(1H,s),6.92−7.00(2H,m),6.47(1H,d,J=5.4Hz),3.99(3H,s),3.98(3H,s),3.01(2H,q,J=7.6Hz),1.38(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):468,469(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−3−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(41mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を53mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.44(1H,d,J=5.1Hz),8.26(1H,bs),7.68(1H,dd,J=2.4Hz,J=12.0Hz),7.53(1H,s),7.37(1H,s),7.28−7.33(1H,m),7.15−7.22(2H,m),6.37(1H,dd,J=1.0Hz,J=5.4Hz),4.00(3H,s),3.99(3H,s),3.04(2H,q,J=7.5Hz),1.41(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):468(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(41mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を21mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(1H,d,J=5.2Hz),8.25(1H,d,J=9.0Hz),7.45(1H,s),7.37(1H,s),7.22(1H,d,J=2.7Hz),7.09(1H,dd,J=2.7Hz,J=9.0Hz),6.46(1H,d,J=5.2Hz),3.99(3H,s),3.98(3H,s),2.99(2H,q,J=7.6Hz),1.37(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):484(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチル−1,3,4−チアジアゾール(41mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を48mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.48(1H,d,J=5.4Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),7.59(1H,s),7.45−7.52(2H,m),7.17(1H,d,J=8.8Hz),6.33(1H,d,J=5.4Hz),4.05(3H,s),4.04(3H,s),3.01(2H,q,J=7.6Hz),1.40(3H,t,J=7.6Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):484,486(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を32mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51(1H,d,J=5.4Hz),8.29(1H,d,J=9.0Hz),7.50(1H,s),7.42(1H,s),7.27(1H,d,J=2.7Hz),7.14(1H,d,d,J=2.7Hz,J=9.0Hz),6.51(1H,d,J=5.1Hz),4.04(3H,s),4.03(3H,s),2.23−2.31(1H,m),1.07−1.23(4H,m)
質量分析値(ESI−MS,m/z):496,498(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を42mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(1H,d,J=5.4Hz),8.37(1H,brs),7.81(1H,d,J=2.4Hz),7.54(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.8Hz,J=2.7Hz),7.37(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),6.28(1H,d,J=5.4Hz),4.01(3H,s),3.99(3H,s),2.22−2.31(1H,m),1.15−1.22(2H,m),1.12−1.08(2H,m)
質量分析値(ESI−MS,m/z):496(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,5−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−シクロプロピル−1,3,4−チアジアゾール(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を55mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):8.40(1H,d,J=5.4Hz),7.80(1H,s),7.54(1H,s),7.37(1H,s),6.91(1H,s),6.27(1H,d,J=5.4Hz),5.27(1H,brs),4.00(3H,s),3.99(3H,s),2.34(3H,s),2.13−2.27(1H,m),2.11(3H,s),1.10−1.20(2H,m),0.98−1.08(2H,m)
質量分析値(ESI−MS,m/z):490(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール(55mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を31mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.18(1H,dd,J=9.1Hz,J=9.1Hz),8.09(1H,brs),7.44(1H,s),7.37(1H,s),6.90−7.00(2H,m),6.47(1H,d,J=5.2Hz),3.99(3H,s),3.98(3H,s),3.16(2H,q,J=7.3Hz),1.37(3H,t,J=7.3Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):500(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,3−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−エチルチオ−1,3,4−チアジアゾール(60mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を53mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.38(1H,d,J=5.4Hz),7.56(1H,s),7.52(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,s),6.95(1H,d,J=8.6Hz),6.23(1H,d,J=5.4Hz),4.01(3H,s),3.99(3H,s),3.13(2H,q,J=7.3Hz),2.28(3H,s),2.08(3H,s),1.37(3H,t,J=7.3Hz)
質量分析値(ESI−MS,m/z):510(M+−1)
2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(65mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を48mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(1H,d,J=5.2Hz),8.28(1H,d,J=9.0Hz),7.93(1H,s),7.48−7.54(1H,m),7.38−7.44(1H,m),7.29(1H,d,J=2.7Hz),7.10−7.20(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.04(3H,s),4.03(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):524(M+−1)
3−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]アニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−トリフルオロメチル−1,3,4−チアジアゾール(65mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題化合物30を63mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.42(1H,d,J=5.4Hz),7.84(1H,brs),7.67(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,s),7.36(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.7Hz,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),6.28(1H,d,J=5.4Hz),4.00(3H,s),3.97(3H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):524(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール(65mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を49mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.51(1H,d,J=5.4Hz),8.30(1H,dd,J=8.9Hz,J=8.9Hz),7.50(1H,s),7.42(1H,s),6.97−7.04(2H,m),6.53(1H,d,J=5.1Hz),4.04(3H,s),4.03(3H,s),1.39(9H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):496(M+−1)
4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2,3−ジメチルアニリン(100mg)をクロロホルム(5ml)、トリエチルアミン(0.5ml)に溶解した後、クロロホルムに溶解したトリホスゲン(100mg)を加えて室温で15分間攪拌した。次に2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール(65mg)を加えて、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロロホルムで分液抽出を行ない、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた、有機相を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム/アセトンで展開するHPLCにより精製し、表題の化合物を28mg得た。
1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(1H,d,J=5.2Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,s),7.42(1H,s),7.01(1H,d,J=8.8Hz),6.29(1H,d,J=5.1Hz),4.05(3H,s),4.04(3H,s),2.37(3H,s),2.14(3H,s),1.38(9H,s)
質量分析値(ESI−MS,m/z):506(M+−1)
ヒトKDRをトランスフェクションしたNIH3T3細胞(Sawano A et al., Cell Growth & Differentiation, 7, 213-221 (1996),“Flt-1 but not KDR/Flk-1 tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor, which is related to vascular encothelial growth factor”)を5%炭酸ガスインキュベーター内において10%ウシ胎仔血清を含むDMEM培地(GIBCO BRL社より購入)で50〜70%コンフルエントとなるまで培養した。ハーベストした細胞を同培地でコラーゲンタイプ1コート96ウェル平底プレートに1.5×104個/ウェルとなるように播種し37℃で1晩培養した。0.1%ウシ胎仔血清を含むDMEM培地に交換し、ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ウェルに添加して37℃で更に1時間培養した。ヒト組換え型血管内皮増殖因子(以下、VEGFと略す)を最終濃度が100ng/mlとなるように添加し、37℃で2分間細胞を刺激した。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で洗浄後、可溶化緩衝液(20mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、0.2%TritonX−100、10%Glycerol、5mMオルトバナジル酸ナトリウム、5mMエチレンジアミン4酢酸2ナトリウム、2mM Na4P2O7)を50μl添加し、4℃で2時間振蕩して細胞抽出液を調製した。
ヒト肺癌細胞(LC−6)(実験動物中央研究所から入手)をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が100mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群4匹ずつに群分けをし、20mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のX日目の腫瘍体積をCX、被験化合物投与群の腫瘍体積をTXとし、腫瘍増殖抑制率(TGIR)=(1−TX/CX)×100を求めた。
ヒト肺癌細胞(LC−6)(実験動物中央研究所から入手)をヌードラットに移植し、腫瘍体積が700mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群4匹ずつに群分けをし、0.2、0.5、1.0および5.0mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を14日間毎日、1日1回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のX日目の腫瘍体積をCX、被験化合物投与群の腫瘍体積をTXとし、腫瘍増殖抑制率(TGIR)=(1−TX/CX)×100を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表4に示す。
ヒト大腸癌細胞(LS174T)(アメリカンタイプカルチャーコレクションから入手)あるいはヒト肺癌細胞(A549)(理化学研究所細胞開発銀行から入手)をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が150mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように1群4匹ずつに群分けをし、5および20mg/kgとなるように被験化合物を、対照群には媒体を9日間毎日、1日1回経口投与した。投与開始日の腫瘍体積を1としたときの対照群のX日目の腫瘍体積をCX、被験化合物投与群の腫瘍体積をTXとし、腫瘍増殖抑制率(TGIR)=(1−TX/CX)×100を求めた。
本発明の化合物群の代表例に関して、腫瘍増殖抑制率を表5に示す。
Claims (31)
- 式(I)の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
XおよびZは、それぞれ、CHまたはNを表し、
Yは、OまたはSを表し、
R1、R2、およびR3は同一または異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、このC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシカルボニル基、アミノ基(このアミノ基の1または2の水素原子は、それぞれ、C1−4アルキル基(このC1−4アルキル基は水酸基またはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよい)により置換されていてよい)、基R12R13N−C(=O)−O−(R12およびR13は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはC1−4アルキル基(このアルキル基は水酸基またはC1−4アルコキシ基により置換されていてもよい)を表す)、または基R14−(S)m−(R14は、C1−4アルキル基により置換されていてもよい飽和または不飽和の3−7員炭素環式基または複素環式基を表し、mは0または1を表す)により置換されていてもよく、
R4は、水素原子を表し、
R5、R6、R7、およびR8は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
R9およびR10は同一または異なっていてもよく、水素原子、C1−6アルキル基またはC1−4アルキルカルボニル基を表し、C1−6アルキル基またはC1−4アルキルカルボニル基のアルキル部分は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基、アミノ基(アミノ基はC1−4アルコキシ基により置換されていてもよいC1−4アルキル基に置換されていてもよい)、または飽和または不飽和の3−7員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、
R11は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の1以上の水素原子は、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は同一または異なっていてもよくC1−4アルキル基で置換されていてもよい)、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、またはC3−5環状アルキル基により置換されていてもよい) - R1、R9およびR10が水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
- XがNまたはCHを表し、ZがCHを表す、請求項1に記載の化合物。
- 式(Ia)で表される、請求項1に記載の化合物。
Xは、CHまたはNを表し、
R15およびR16は同一または異なっていてもよく、C1−6アルコキシ基を表し、
R17、R18、R19、およびR20は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、または、アミノ基を表し、
R21は、アゾリル基を表し、アゾリル基上の1以上の水素原子は、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基(このアミノ基上の1または2の水素原子は同一または異なっていてもよくC1−4アルキル基で置換されていてもよい)、C1−4アルコキシカルボニルC1−4アルキル、C1−4アルキルカルボニル、またはC3−5環状アルキル基により置換されていてもよい) - R15およびR16がメトキシを表す、請求項4に記載の化合物。
- R17、R18、R19、およびR20の少なくとも1つがハロゲン原子を表す、請求項4に記載の化合物。
- R17、R18、R19、およびR20の少なくとも1つが塩素原子またはフッ素原子を表す、請求項4に記載の化合物。
- R17、R18、R19、およびR20の少なくとも1つがC1−4アルキル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R17、R18、R19、およびR20の少なくとも1つがC1−4アルコキシ基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R17、R18、R19、およびR20の少なくとも1つがC1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよいチアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよいオキサゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよいイソチアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよいイソキサゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよいピラゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよい1,2,4−チアジアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよい1,2,4−オキサジアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよい1,3,4−チアジアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- R21が置換されていてもよい1,3,4−オキサジアゾリル基を表す、請求項4に記載の化合物。
- 式(Ib)で表わされる、請求項4に記載の化合物。
MeOはメトキシ基を表し、
Xは、CHまたはNを表し、
R17、R18、およびR19は同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
R21は、基(i)、(ii)、(iii)、または(iv):
を表す) - R21が基(i)(基中、QはOを表す)を表す、請求項24に記載の化合物。
- R22およびR23の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がC1−4アルキルを表す、請求項25に記載の化合物。
- R21が基(iii)(基中、QはSを表す)を表す、請求項24に記載の化合物。
- R22およびR23の両方が水素原子を表すか、あるいはいずれか一方が水素原子を表し、もう一方がC1−4アルキルを表す、請求項27に記載の化合物。
- 下記なる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物:
(4)N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]フェニル}−N’−(5−メチル−3−イソキサゾリル)ウレア、
(27)N−{4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−N’−(1,3−チアゾール−2−イル)ウレア、
(28)N−{4−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)ウレア、および
(38)N−{2−クロロ−4−[(6,7−ジメトキシ−4−キナゾリニル)オキシ]フェニル}−N’−(1,3−チアゾール−2−イル)ウレア。 - 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物。
- 腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、およびカポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療に使用される、請求項30に記載の医薬組成物。
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