BR112020024269A2 - combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação contendo ativador de glucoquinase e ativador de receptor ppar e métodos de preparação e usos dos mesmos - Google Patents

combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação contendo ativador de glucoquinase e ativador de receptor ppar e métodos de preparação e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020024269A2
BR112020024269A2 BR112020024269-1A BR112020024269A BR112020024269A2 BR 112020024269 A2 BR112020024269 A2 BR 112020024269A2 BR 112020024269 A BR112020024269 A BR 112020024269A BR 112020024269 A2 BR112020024269 A2 BR 112020024269A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alternatively
hms5552
solid dispersion
fixed dose
combination formulation
Prior art date
Application number
BR112020024269-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Huisheng Gao
Original Assignee
Hua Medicine (Shanghai) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hua Medicine (Shanghai) Ltd. filed Critical Hua Medicine (Shanghai) Ltd.
Publication of BR112020024269A2 publication Critical patent/BR112020024269A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

A presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica. A combinação farmacêutica compreende um ativador de glucoquinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um análogo marcado com isótopo do mesmo, uma forma cristalina, hidrato, solvato, diastereoisômero ou forma de enantiômero do mesmo e um ativador de receptor PPAR. A presente invenção diz respeito, adicionalmente, a uma composição farmacêutica, uma formulação de combinação de dose fixa e um método de preparação e usos da composição farmacêutica e da formulação de combinação de dose fixa.

Description

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO E FORMULAÇÃO DE COMBINAÇÃO CONTENDO ATIVADOR DE GLUCOQUINASE E ATIVADOR DE RECEPTOR PPAR E MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E USOS DOS MESMOS PEDIDO DE PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente chinesa Nº
201810556685.6 depositado em 31 de maio de 2018, cuja invenção integral é incorporada na presente invenção por referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição e uma formulação de combinação de dose fixa (FDC) compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase (GKA) e um fármaco adicional, a um método de preparação do mesmo e a um uso do mesmo no tratamento de algumas doenças.
[003] Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação sólida oral de uma combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método de preparação do mesmo. A presente invenção também diz respeito ao uso de uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças e distúrbios médicos, incluindo, mas não se limitando a diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, obesidade e hipertensão. Além disso, a presente invenção também diz respeito a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma ou mais doenças e distúrbios médicos, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção a um indivíduo com necessidade da mesma.
ANTECEDENTES
[004] A diabetes mellitus tornou-se uma doença prevalente em todo o mundo, com 425 milhões de pacientes em todo o mundo e 120 milhões de pacientes na China (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). A diabetes tipo II, isto é, diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), é responsável por mais de 90% dos pacientes com diabetes. A diabetes tipo II é uma disfunção metabólica hiperglicêmica crônica resultante de um desequilíbrio da homeostase da glicose sanguínea no corpo humano causado por distúrbio de secreção de insulina e resistência insulínica. O equilíbrio da glicose sanguínea do corpo humano é coordenado principalmente por dois hormônios que controlam a glicose sanguínea, incluindo a insulina e o glucagon.
[005] O detector de glicose glucoquinase (GK) detecta as alterações da glicose sanguínea, regula a secreção dos hormônios mensageiros controladores da glicose, insulina e glucagon e GLP-1 (peptídeo semelhante a glucagon-1) e constitui um sistema de detecção para a regulação do estado estável de glicose sanguínea humana. Os hormônios controladores da glicose controlam o armazenamento de glicose durante a absorção e o fornecimento de glicose durante o jejum, constituindo a regulação de estado estacionário da glicose sanguínea humana. Os órgãos envolvidos no armazenamento de glicose são principalmente fígado, músculos e gordura. Sob a ação da insulina e glicose sanguínea, a glicose é captada e convertida em glicogênio hepático, glicogênio muscular e triglicerídeos. O principal órgão envolvido no fornecimento de glicose é o fígado. Sob a ação da glicose sanguínea e do glucagon, o fígado fornece glicose ao corpo humano através da síntese de glicose hepática e da liberação de glicose hepática. A insulina também pode regular efetivamente a atividade do cotransportador de sódio-glicose SGLT-2. Quando a glicose sanguínea aumenta, a glicose excretada pelos rins é reabsorvida para o armazenamento de glicose do corpo. A absorção de glicose e a liberação de glicose hepática, assim como o uso de glicose por vários órgãos, constituem um sistema operacional para um equilíbrio de estado estacionário da glicose sanguínea humana. A operação coordenada do sistema de detecção e do sistema operacional de glicose constitui uma regulação aleatória de um estado estacionário da glicose sanguínea humana.
[006] Em pacientes diabéticos, o comprometimento da função e da expressão da glucoquinase e a disfunção do detector resultam na disfunção da secreção da fase inicial dos hormônios controladores da glicose, afetando a absorção e liberação de glicose e resultando em hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia pré-prandial. A sinalização anormal dos hormônios controladores da glicose causa funções e expressões anormais de proteínas-chave no sistema de absorção de liberação e saída de glicose, formando um estado operacional anormal, levando à diabetes tipo II.
[007] Os fármacos hipoglicemiantes orais existentes para diabetes atuam geralmente em um único órgão controlador da glicose e não podem tratar efetivamente o problema da homeostase desequilibrada da glicose sanguínea. Os ativadores da glucoquinase representam uma classe de novos fármacos desenvolvidos para tratar ou melhorar o estado de doença de pacientes com diabetes tipo II. Por exemplo, ácido ((S)-2-[4-((2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-di- hidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3- il]-amida (doravante denominado como HMS5552) pode efetivamente melhorar a função do detector de glicose em pacientes diabéticos e é atualmente o fármaco mais promissor para tratar diabetes para resolver as necessidades clínicas acima.
SUMÁRIO
[008] Os pacientes diabéticos muitas vezes encontram uma situação durante o tratamento na qual os ativadores de receptor PPAR individualmente não são eficazes e a glicose sanguínea não pode ser controlada a um nível ideal, especialmente após um período de uso. Nesse sentido, os inventores verificaram que a combinação de um ativador de receptor PPAR e um ativador de glucoquinase pode melhorar significativamente o efeito hipoglicemiante do ativador de receptor PPAR e reduzir o risco de segurança, portanto, obtiveram- se a combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação compreendendo um ativador de glucoquinase e um ativador de receptor PPAR revelados na presente invenção.
[009] Mais especificamente, a combinação de um ativador de receptor PPAR e um ativador de glucoquinase pode melhorar a função de vários órgãos de pacientes em estágios intermediários e tardios e a diabetes e as doenças e doenças associadas foram bem tratados. O número de pílulas tomadas pelos pacientes foi reduzido e a adesão dos pacientes foi melhorada, a dose total de fármacos que alcançam o mesmo efeito terapêutico foi reduzida e a eficácia máxima foi alcançada com a dose mais baixa. Tem um bom efeito e importância prática para o tratamento ou prevenção de uma ou mais de diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, obesidade e outros sintomas.
[010] Por outro lado, a formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) revelados na presente invenção não apenas têm melhores efeitos terapêuticos do que o uso único de cada um desses dois ou mais fármacos, mas também resolve os desafios técnicos que geralmente existem em formulações de combinação. A formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção pode fornecer a liberação simultânea de dois ou mais princípios ativos com conteúdo uniforme e pode otimizar a taxa de dissolução dos princípios ativos contidos na formulação, especialmente tornando os princípios ativos contidos na formulação rapidamente liberados no ambiente de pH de um intestino delgado. Isso é benéfico para a chegada a tempo ou simultânea de fármacos no intestino, ilhotas pancreáticas e órgãos renais alvo, alcançando vantagens clínicas de alvejamento de múltiplos órgãos e efeito hipoglicemiante sinérgico, exibindo um melhor efeito terapêutico e redução de efeitos tóxicos ou colaterais. Além disso, a formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) revelados na presente invenção também têm um tempo de desintegração curto e boas características de dissolução e/ou rendem alta biodisponibilidade do ativador de glucoquinase em pacientes.
[011] A presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase, tal como HMS5552 com a seguinte estrutura, ou um análogo marcado com isótopo do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro fármaco hipoglicemiante oral, especialmente uma formulação sólida, tal como uma formulação sólida oral, tal como um comprimido,
.
[012] Especificamente, a presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa contendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ativador de receptor PPAR. Exemplos do ativador de receptor PPAR incluem rosiglitazona, pioglitazona, chiglitazar e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[013] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como rosiglitazona. A formulação sólida é alternativamente um comprimido ou ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase HMS5552 está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico.
[014] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como a pioglitazona. A formulação sólida é alternativamente um comprimido ou ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase HMS5552 está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico.
[015] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa de um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) preparado por um método de processamento seco ou úmido. O modo de liberação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelado na presente invenção é a liberação rápida de dois ou mais princípios ativos farmacêuticos.
[016] A presente invenção também fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos), que tem um tempo de desintegração curto e boas características de dissolução e/ou rende alta biodisponibilidade do ativador de glucoquinase em pacientes. A presente invenção também fornece um método de preparação de uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica de uma combinação de dose fixa de um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos, tal como rosiglitazona e pioglitazona) por um método de processamento seco ou úmido. O método de processamento a seco inclui compressão a seco (tableting – produção de comprimidos) e granulação a seco; e o método de processamento úmido inclui granulação úmida.
[017] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) e um método para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar um distúrbio metabólico
(especialmente diabetes tipo II).
[018] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) e um método para melhorar o controle da glicose sanguínea em pacientes com necessidade do mesmo, especialmente pacientes com diabetes tipo II.
[019] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para melhorar o controle da glicose sanguínea em pacientes com controle insuficiente da glicose sanguínea.
[020] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para prevenir, desacelerar ou retardar tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hipertensão, resistência insulínica e/ou progressão da síndrome metabólica para diabetes tipo II.
[021] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar uma doença ou distúrbio incluindo complicações de diabetes.
[022] Outros objetos da presente invenção serão evidentes aos técnicos no assunto a partir da descrição e exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[023] O primeiro aspecto da presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo os seguintes componentes, um método de preparação das mesmas e um uso dos mesmos para tratar diabetes e doenças relacionadas: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto selecionado a partir da seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; alternativamente, o ativador da glucoquinase é HMS5552; ou ainda alternativamente, HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida, ; (b) um ativador de receptor PPAR; e (c) um ou mais excipientes.
[024] Outro aspecto da presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo os seguintes componentes, um método de preparação das mesmas e um uso dos mesmos para tratar diabetes e doenças relacionadas: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto de HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; alternativamente, o ativador de glucoquinase é HMS5552; ou ainda alternativamente, HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida; (b) rosiglitazona, pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; e (c) um ou mais excipientes.
[025] Particularmente, um aspecto da presente invenção também diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação farmacêutica compreendendo uma combinação de dose fixa de uma dispersão sólida de HMS5552 e um fármaco adicional (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona), e um método de preparação do mesmo e um uso do mesmo.
DEFINIÇÃO
[026] Salvo especificado contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm os mesmos significados normalmente entendidos pelos técnicos no assunto ao qual a presente invenção pertence, mas, em caso de conflito, as definições neste relatório descritivo devem prevalecer.
[027] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares de “um”, “uma” e “o/a (referido/referida)" incluem as formas plurais, salvo se o contexto ditar claramente o contrário.
[028] Salvo especificado contrário, as porcentagens (%) no relatório descritivo são todas porcentagens em peso (% em peso).
[029] Todos os valores numéricos ou expressões relacionadas a quantidades de componentes, condições de processo etc. usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como modificados por "cerca de" em todos os casos. O termo "cerca de", quando se refere a uma quantidade ou intervalo de valores numéricos, significa que a quantidade ou intervalo de valores numéricos referidos é um valor aproximado dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico). Portanto, a quantidade ou o intervalo de valores numéricos pode variar entre,
por exemplo, ±5 por cento da quantidade ou do intervalo de valores numéricos.
[030] Todos os intervalos que envolvem os mesmos componentes ou propriedades incluem terminais, os quais podem ser independentemente combinados. Visto que esses intervalos são contínuos, tais incluem todos os valores entre os valores mínimo e máximo. Também deve ser entendido que qualquer intervalo numérico citado neste pedido se destina a incluir todos os subintervalos dentro desse intervalo.
[031] Quando a presente invenção usa um intervalo para definir propriedades físicas, tais como peso molecular ou propriedades químicas, deve incluir todas as combinações e subcombinações do intervalo e modalidades específicas nos mesmos. O termo "compreendendo" (e termos relacionados, tais como "contendo" ou "incluindo" ou "tendo") inclui modalidades que são, por exemplo, quaisquer combinações de substâncias, composições, métodos ou processos etc., e "consistem em características descritas "ou" consistia essencialmente em características descritas".
[032] Conforme usado no relatório descritivo e reivindicações, "e/ou" deve ser entendido como "alternativa ou ambos" dos componentes associados, isto é, os componentes coexistem em alguns casos e existem separadamente em outros casos. Vários componentes listados com "e/ou" devem ser entendidos da mesma forma, isto é, "um ou mais" dos componentes associados. Além dos componentes especificamente identificados na cláusula "e/ou", outros componentes podem opcionalmente estar presentes, associados ou não associados a tais componentes especificamente identificados. Portanto, como um exemplo não limitante, quando se usa "A e/ou B" para conectar uma palavra de finalização aberta, tal como "compreendendo", em uma modalidade, isso pode se referir apenas a A
(opcionalmente compreendendo componentes diferentes de B); em outra modalidade, pode apenas se referir a B (opcionalmente compreendendo componentes diferentes de A); em ainda outra modalidade, refere-se a A e B (opcionalmente compreendendo outros componentes) etc.
[033] Deve ser entendido que, salvo explicitamente indicado contrário, em qualquer método que inclua mais de uma etapa ou um ato reivindicado na presente invenção, a ordem das etapas e atos do método não é necessariamente limitada à ordem das etapas e atos do método descrito.
[034] As abreviaturas usadas na presente invenção têm os significados comuns nos campos da química, biologia e formulação.
[035] Salvo especificado contrário, o termo "ativador de receptor PPAR" ou quaisquer substâncias do mesmo (por exemplo “rosiglitazona, pioglitazona") no contexto da presente invenção também se destina a incluir qualquer sal farmaceuticamente aceitável, forma cristalina, hidrato, solvato, diastereoisômero ou enantiômero do mesmo.
[036] HMS5552 (seu nome anterior é RO5305552 e o nome em inglês é Dorzagliatin) tem um nome químico de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,3-di-hidroxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida.
[037] Salvo especificado contrário, % em peso (% em peso) representa uma porcentagem do peso total de uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica.
[038] Uma dispersão sólida (SD) refere-se a um sistema de dispersão sólida formado pela dispersão elevada de um ou mais princípios ativos farmacêuticos em adjuvantes ou veículos inativos.
[039] EUDRAGIT é o nome comercial de um adjuvante farmacêutico sintético. Este inclui copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de éster de metacrilato, coletivamente referidos como resinas poliacrílicas. Os adjuvantes à base de resina poliacrílica são divididos em diferentes modelos de acordo com sua composição, proporção e grau de polimerização. Entre eles, Eudragit E é um polímero de dimetilaminoetil metacrilato e metacrilato; Eudragit L é um polímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com carboxila livre:éster de 1:1; e Eudragit S é um polímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com carboxila livre:éster de 1:2.
[040] O termo "comprimido", conforme usado na presente invenção, destina-se a incluir formulações farmacêuticas comprimidas de todos os formatos e tamanhos, revestidos ou não.
[041] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade do agente suficiente para fornecer o resultado biológico desejado. O resultado biológico pode ser uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para uso terapêutico é a quantidade necessária da composição que compreende um composto como o princípio ativo, conforme revelado na presente invenção, para fornecer uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer modalidade individual pode ser determinada por um técnico no assunto usando experimentação de rotina. Assim, a expressão “quantidade eficaz” refere-se, em geral, à quantidade para a qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos.
[042] Conforme usado na presente invenção, os termos "tratar" ou "tratamento" são sinônimos do termo "prevenir" e se destinam a indicar um adiamento do desenvolvimento de doenças, prevenção do desenvolvimento de doenças e/ou redução da gravidade de tais sintomas que irão ou são esperados para desenvolver. Assim, esses termos incluem melhorar os sintomas de doenças existentes, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, prevenir o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviar o distúrbio ou doença, causando uma regressão do distúrbio ou doença, aliviando uma condição causada pela doença ou distúrbio ou interrompendo os sintomas da doença ou distúrbio.
[043] Por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável", entende-se um material que não é indesejável biologicamente ou de outra maneira, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar um mínimo de efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com quaisquer outros componentes da composição em que está contido.
[044] Conforme usado na presente invenção, o termo "indivíduo" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam, qualquer membro da classe dos mamíferos: humanos, primatas não humanos, tais como chimpanzés e outras espécies de macacos e símios; animais de fazenda, tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e afins. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não se limitam a, pássaros, peixes e afins. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um humano.
[045] Um composto como um princípio ativo em uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica (por exemplo, uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção pode formar um sal. A referência a um composto revelado na presente invenção é entendida como incluindo a referência aos seus sais, salvo indicado contrário. O termo
"sal(is)", conforme usado na presente invenção, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto contém tanto uma fração básica, tal como, mas não se limitando a uma piridina ou imidazol, quanto uma fração ácida, tal como, mas não se limitando a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)" conforme usado na presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Sais do composto podem ser formados, por exemplo, ao reagir o composto com uma quantidade, tal como uma quantidade equivalente, de ácido ou base em um meio como um meio a partir do qual o sal precipita ou em um meio aquoso (liofilização após a reação).
[046] Vários compostos e sais, solvatos, ésteres e profármacos dos mesmos e polimorfos dos mesmos, destinam-se a ser incluídos na invenção.
[047] Deve ser entendido que a terminologia empregada na presente invenção é para o propósito de descrever modalidades particulares e não se destina a ser limitante. Além disso, embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção possam ser usados na prática ou testes da invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são descritos abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[048] A Figura 1 mostra o efeito sobre a glicose sanguínea após o desafio de glicose em camundongos normais ( s, n = 10) com a administração de rosiglitazona individualmente e a combinação de HMS5552 e rosiglitazona; e
[049] A Figura 2 mostra o efeito sobre AUC0-120 min após o desafio de glicose em camundongos normais ( s, n = 10; ***, P < 0,001) com a administração de rosiglitazona individualmente e a combinação de HMS5552 e rosiglitazona.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[050] Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica, tal como uma formulação de combinação de dose fixa de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um fármaco adicional (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona). A formulação pode ser em pó, grânulo, comprimido, cápsula, sachê ou outras formas sólidas. Especificamente, um aspecto da presente invenção diz respeito a um comprimido que compreende uma combinação de dose fixa de um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona).
[051] Em um aspecto específico da presente invenção, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica compreende: (1) um ativador de glucoquinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; alternativamente, o ativador de glucoquinase é HMS5552; ainda alternativamente, HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida, tal como uma dispersão sólida (por exemplo, um pó seco por pulverização) compreendendo um veículo polimérico; (2) um ativador de receptor PPAR; alternativamente selecionado a partir de: rosiglitazona, pioglitazona ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; e/ou
(3) enchimento(s); e/ou (4) aglutinante(s); e/ou (5) desintegrante(s); e/ou (6) lubrificante(s) ou deslizante(s); e/ou (7) agente(s) de revestimento.
[052] Em uma modalidade revelada na presente invenção, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica também pode conter um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo que consiste em um ou mais aglutinantes; um ou mais diluentes (enchimentos); um ou mais desintegrantes; um ou mais lubrificantes; um ou mais deslizantes; um ou mais tensoativos ou agentes umectantes; um ou mais antioxidantes; e um ou mais agentes de revestimento. Combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica Ativador de glucoquinase + ativador de receptor PPAR
[053] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), a qual compreende: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos: HMS5552
; (b) um ativador de receptor PPAR; alternativamente, em que o ativador de receptor PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em rosiglitazona ou maleato de rosiglitazona, pioglitazona ou cloridrato de pioglitazona e chiglitazar; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[054] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 50:1 a 1:10, alternativamente cerca de 25:1 a 1:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:2, cerca de 1,67:1, cerca de 3,33:1, cerca de 5:1, cerca de 6,25:1, cerca de 6,67:1, cerca de 12,5:1, cerca de 18,75:1 ou cerca de 25:1.
[055] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, ou alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[056] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima, o ativador de receptor PPAR está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, ou alternativamente cerca de 4 mg a cerca de 15 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de receptor PPAR é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg ou cerca de 15 mg, ou ainda alternativamente cerca de 4 mg ou cerca de 15 mg; alternativamente, o ativador de receptor PPAR é rosiglitazona ou pioglitazona.
[057] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase mencionado acima é o composto HMS5552, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, .
[058] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está presente na forma de uma dispersão sólida.
[059] Em uma modalidade, a dispersão sólida é obtida por secagem por pulverização, fusão a quente ou liofilização de um ativador de glucoquinase, ou um análogo marcado com isótopo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um veículo polimérico.
[060] Em uma modalidade, a quantidade do ativador de glucoquinase na dispersão sólida, com base no peso total da dispersão sólida, pode variar de cerca de 1% a cerca de 99% em peso, ou alternativamente a partir de 10% a 90% em peso. Em uma modalidade, a quantidade do ativador de glucoquinase é de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8 % em peso, cerca de 9 % em peso, cerca de 10 % em peso, cerca de 11 % em peso, cerca de 12 % em peso, cerca de 13 % em peso, cerca de 14 % em peso, cerca de 15 % em peso, cerca de 16 % em peso, cerca de 17 % em peso, cerca de 18% em peso, cerca de 19% em peso, cerca de 20% em peso, cerca de 21% em peso, cerca de 22% em peso, cerca de 23% em peso, cerca de 24% em peso, cerca de 25% em peso, cerca de 26% em peso, cerca de 27% em peso, cerca de 28% em peso, cerca de 29% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 31% em peso, cerca de 32% em peso, cerca de 33% em peso, cerca de 34% em peso, cerca de 35% em peso, cerca de 36% em peso, cerca de 37% em peso, cerca de 38% em peso, cerca de 39% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 41% em peso, cerca de 42% em peso, cerca de 43% em peso, cerca de 44% em peso, cerca de 45% em peso, um cerca de 46% em peso, cerca de 47% em peso, cerca de 48% em peso, cerca de 49% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 51% em peso, cerca de 52% em peso, cerca de 53% em peso,
cerca de 54 % em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 56% em peso, cerca de 57% em peso, cerca de 58% em peso, cerca de 59% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 61% em peso, cerca de 62% em peso, cerca de 63% em peso, cerca de 64% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 66% em peso, cerca de 67% em peso, cerca de 68% em peso, cerca de 69% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 71% em peso, cerca de 72% em peso, cerca de 73% em peso, cerca de 74% em peso, cerca de 75% em peso, cerca de 76% em peso, cerca de 77% em peso, cerca de 78% em peso, cerca de 79 % em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 81% em peso, cerca de 82% em peso, cerca de 83% em peso, cerca de 84% em peso, cerca de 85% em peso, cerca de 86% em peso, cerca de 87% em peso, cerca de 88% em peso, cerca de 89% em peso, cerca de 90% em peso, cerca de 91% em peso, cerca de 92% em peso, cerca de 93% em peso oito, cerca de 94% em peso, cerca de 95% em peso, cerca de 96% em peso, cerca de 97% em peso, cerca de 98% em peso, ou cerca de 99% em peso ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[061] Em uma modalidade, a quantidade do ativador de glucoquinase na dispersão sólida, com base no peso total da dispersão sólida, é de cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 2% a cerca de 40% em peso, cerca de 30% a cerca de 60% em peso, cerca de 60% a cerca de 80% em peso, cerca de 70% a cerca de 90% em peso ou cerca de 80% a cerca de 100% em peso.
[062] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está presente na forma de uma dispersão sólida e a razão em peso da dispersão sólida do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 100:1 a 1:5, alternativamente cerca de 50:1 a 2:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:5, cerca de 2:5, cerca de 1:1 cerca de
3,33:1, cerca de 6,67:1, cerca de 10:1, cerca de 12,5:1, cerca de 13,3:1, cerca de 25:1, cerca de 37,5:1 ou cerca de 50:1.
[063] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552, um análogo marcado com isótopo do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual é combinado com um veículo polimérico para obter uma dispersão sólida por secagem por pulverização, fusão a quente ou liofilização etc.
[064] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o veículo polimérico na dispersão sólida é selecionado a partir de um polímero à base de resina de polipropileno, o qual é um composto polimérico derivado a partir da polimerização de ácido acrílico (ou ácido metacrílico e ésteres dos mesmos, tais como éster metílico, ésteres etílicos e afins) (como monômero), ou derivado a partir da polimerização de dois monômeros (polimerização binária) ou três monômeros (polimerização ternária) em uma certa razão usando ácido acrílico e ácido metacrílico (ou seu éster, tal como éster metílico, éster etílico, éster dimetilaminoetílico etc.).
[065] Em uma modalidade, o veículo polimérico usado na dispersão sólida na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é selecionado a partir do grupo que consiste em copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato; copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato; copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato; copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilaminoetil metacrilato; copolímero de etil acrilato e metil metacrilato; copolímero de ácido metacrílico, metil acrilato e metil metacrilato e copolímero de ácido metacrílico e butil acrilato.
[066] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é selecionado a partir do grupo que consiste em copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato (1:2;1), copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato (1:1), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:2), copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilamino etil metacrilato (1:2:0,2), copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilamino etil metacrilato (1:2:0,1), copolímero de etil acrilato e metil metacrilato (2:1), copolímero de ácido metacrílico e butil acrilato (35:65), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (35:65).
[067] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é Eudragit, incluindo Eudragit E, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL e Eudragit RS, em que Eudragit E é produzido pela polimerização de dimetilamino metacrilato e outros metacrilatos neutros, incluindo copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato e metacrilato; Eudragit L e Eudragit S é produzido pela polimerização de ácido metacrílico e metacrilatos em várias razões, incluindo um copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com 1:1 de carboxila livre: éster ou um copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com 1:2 de carboxila livre: éster; os tipos Eudragit RL e Eudragit RS são um copolímero de ácido acrílico contendo alguns grupos amina quaternária e metacrilato, incluindo o copolímero de ácido acrílico contendo 10% de grupo de amina quaternária e metacrilato e o copolímero de ácido acrílico contendo 5% de grupo de amina quaternária e metacrilato.
[068] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é selecionado a partir do grupo que consiste em: Eudragit E100, o qual é copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato (1:2:1), incluindo Eudragit E PO; Eudragit L100, copolímero de ácido metacrílico do tipo A, o qual é um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1); e Eudragit S100, o qual é copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:2).
[069] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica citada acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o veículo polimérico na dispersão sólida de HMS5552 é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit, ou ainda alternativamente Eudragit L100.
[070] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso de HMS5552 para Eudragit L100 na dispersão sólida de HMS5552 é de cerca de 1:10 a 10:1, cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 2:3 a 9:1, cerca de 3:4 a 9:1, cerca de 4:5 a 9:1, cerca de 5:6 a 9:1, ou cerca de 1:1 a 9:1; alternativamente, cerca de 2:3 a 4:1, cerca de 3:4 a 4:1, cerca de 4:5 a 4:1, cerca de 5:6 a 4:1, ou cerca de 1:1 a 4:1; alternativamente, cerca de 2:3 a 7:3, cerca de 3:4 a 7:3, cerca de 4:5 a 7:3, cerca de 5:6 a 7:3, ou cerca de 1:1 a 7:3; alternativamente, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4, ou cerca de 5:6 a 6:5; alternativamente cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[071] Alternativamente, em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso de HMS5552 para Eudragit L100 na dispersão sólida de HMS5552 é de cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:2, cerca de 1:4, cerca de 4:1, cerca de 3:4, cerca de 4:3, cerca de 4:5, cerca de 5:4, cerca de 5:6, cerca de 6:5, cerca de 7:3, cerca de 3:7, cerca de 1:9, cerca de 9:1 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[072] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é a rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona). A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa mencionadas acima do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona) contém (em peso): cerca de 1-98 % do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 0,1-25% de rosiglitazona ou maleato de rosiglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação úmida.
[073] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima
(alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[074] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), com base na quantidade de rosiglitazona, a dose (alternativamente, uma dose unitária) de rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona) é de cerca de 2 mg a cerca de 8 mg, ou a dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) é de cerca de 2 mg, cerca de 4 mg ou cerca de 8 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[075] Na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da presente invenção, as modalidades específicas das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 e rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona) são as seguintes: (1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona); (2) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona); (3) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona); e (4) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona); alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[076] Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) da presente invenção é um comprimido.
[077] Em uma modalidade, o comprimido mencionado acima é um comprimido de combinação de dose fixa do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona).
[078] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 25 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15% de desintegrante(s); cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); cerca de 0-0,5% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico ou, alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[079] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 50 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15% de desintegrante(s); cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); cerca de 0-0,5% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico ou, alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[080] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 75 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15% de desintegrante(s); cerca de
0,5-3% de lubrificante(s); cerca de 0-0,5% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico ou, alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[081] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 100 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 4 mg de rosiglitazona (ou uma quantidade de maleato de rosiglitazona que pode obter referida quantidade de rosiglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15% de desintegrante(s); cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); cerca de 0-0,5% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, ou alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[082] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação farmacêutica mencionadas acima
(alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é a pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona). A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa mencionadas acima do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona) contém (em peso): cerca de 1 a 85 % do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 0,1-25% de pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona); cerca de 0- 90% de agente(s) enchimento; cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0- 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação úmida.
[083] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona), a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[084] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona), com base na quantidade de pioglitazona, a dose (alternativamente, uma dose unitária) de pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona) é de cerca de 15 mg a cerca de 45 mg, ou a dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) é de cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[085] Na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da presente invenção, as modalidades específicas das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 e pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona) são as seguintes: (1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 15 mg de pioglitazona (ou cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona); (2) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 15 mg de pioglitazona (ou cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona); (3) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 15 mg de pioglitazona (ou cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona); (4) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 15 mg de pioglitazona (ou cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona); alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 está presente na forma de uma dispersão sólida.
[086] Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) da presente invenção é um comprimido.
[087] Em uma modalidade, o comprimido mencionado acima é um comprimido de combinação de dose fixa do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona).
[088] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 25 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15 % de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico ou, alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[089] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 50 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15 % de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, ou alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[090] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 75 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de piosiglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15 % de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, ou alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[091] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa, o qual é um comprimido de 100 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona)) compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 15 mg de pioglitazona (ou uma quantidade de cloridrato de piosiglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona); cerca de 0-75% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-15 % de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s) e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, ou, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, ou alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[092] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) compreende, adicionalmente, outros excipientes, em que os outros excipientes incluem, mas não se limitam a um ou uma mistura de diluentes, agentes flavorizantes (aromas), agentes adoçantes e agentes de coloração.
[093] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém opcionalmente um ou mais enchimentos (diluentes). Exemplos de enchimentos incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina ou lignocelulose (incluindo celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada), lactose, lactose anidra ou lactose monohidratada, sacarose, amido, amido pré-gelatinizado, dextrose, manitol (incluindo manitol Pearlitol SD 200), frutose, xilitol, sorbitol, amido de milho, amido de milho modificado, sais inorgânicos, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, aglutinante de dextrina/glicose, maltodextrina, açúcar compressível e outros compatibilizantes ou enchimentos conhecidos/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[094] Exemplos de enchimentos (diluentes) alternativos incluem celulose microcristalina (MCC), celulose microcristalina silicificada (SMCC), lactose, manitol, sorbitol, dihidrogenofosfato de cálcio (dihidrato), amido de milho, amido pré-gelatinizado e celulose em pó. Outros enchimentos (diluentes) alternativos são celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada. Celulose microcristalina pode ser obtida a partir de vários fornecedores, incluindo Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 e Avicel PH 200 fabricado pela FMC Corporation.
[095] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém opcionalmente um ou mais aglutinantes. Exemplos incluem, mas não se limitam a, carboximetilcelulose (incluindo carboximetilcelulose sódica), hidroxipropilcelulose (incluindo hidroxipropilcelulose EXF), amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) (incluindo hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) 2208), lactose, sacarose, goma arábica, etilcelulose, acetato de celulose e aglutinantes de cera, tais como cera de carnaúba, cera de parafina, cera cetílica, polietileno ou cera microcristalina e outro aglutinante convencional e/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Além disso, além dos aglutinantes acima, os aglutinantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido algínico, celulose microcristalina, dextrina, gelatina, amilopectina, glicose líquida, goma guar, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona e xarope e a combinação dos mesmos.
[096] Modalidades alternativas do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxietilcelulose, amido 1500 e Polyvidon. Outros aglutinantes alternativos são hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[097] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém opcionalmente um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, croscarmelose sódica, crospovidona, lactose, sacarose, amido, amido de batata, amido pré-gelatinizado, amido de milho, carboximetilamido sódico, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, anidrido de ácido silícico leve, hidroxipropilcelulose com baixa substituição e outros desintegrantes conhecidos.
[098] Em uma modalidade, o desintegrante é selecionado a partir de um ou mais de amido modificado, polímero de celulose modificado ou ácido policarboxílico, especificamente selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona, amidoglicolato de sódio, polacrilina de potássio e Cálcio CMC. Em uma modalidade, o desintegrante é crospovidona. Em outra modalidade, o desintegrante é amidoglicolato de sódio. Em outra modalidade, o desintegrante é croscarmelose sódica. Croscarmelose sódica NF tipo A está disponível no mercado com o nome comercial "Ac-di-sol".
[099] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém um ou mais lubrificantes. Exemplos de lubrificantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearilfumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, palmitato de glicerila estearato, ácido palmítico, ácido mirístico e óleos vegetais hidrogenados (incluindo óleo de rícino hidrogenado) e gorduras e outros lubrificantes conhecidos e/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[0100] Em uma modalidade, modalidades do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, óleo de rícino hidrogenado e uma mistura dos mesmos. Outro lubrificante alternativo é o estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio ou uma mistura dos mesmos.
[0101] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) reveladas na presente invenção contém um ou mais deslizantes e/ou antiaderentes. Exemplos de deslizantes e/ou antiaderentes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicato de magnésio, fosfato de cálcio, trissilicato de magnésio, talco e outras formas de dióxido de silício, tais como silicato agregado e sílica gel hidratada.
[0102] Em uma modalidade, modalidades do deslizante incluem dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio, silicato de magnésio e talco ou uma mistura dos mesmos. O deslizante alternativo é o dióxido de silício coloidal.
[0103] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) reveladas na presente invenção também podem conter opcionalmente um ou mais tensoativos ou agentes umectantes. O tensoativo pode ser um tensoativo aniônico, catiônico ou neutro. O tensoativo aniônico inclui lauril sulfato de sódio, lauril sulfonato de sódio, oleil sulfato de sódio e laurato de sódio misturado com estearato e talco. O tensoativo catiônico inclui cloreto de benzalcônio e brometo de alquil trimetil amônio. O tensoativo neutro inclui monooleato de glicerol, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, álcool polivinílico e éster de sorbitano. As modalidades do agente umectante incluem poloxâmero, éter alquílico de polioxietileno, derivado de óleo de rícino de polioxietileno e estearato de polioxietileno.
[0104] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) reveladas na presente invenção também pode conter opcionalmente um antioxidante para render estabilidade química. Exemplos de antioxidantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido gálico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, propilgalato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio e uma combinação dos mesmos.
[0105] Em uma modalidade, o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em α-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol, extratos provenientes de fontes naturais enriquecidos em tocoferol, ácido L-ascórbico e sal de sódio ou de cálcio dos mesmos, palmitato de ascorbil, propilgalato, octilgalato, laurilgalato, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Em uma modalidade, o antioxidante é BHT ou BHA.
[0106] Em uma modalidade, a formulação alternativa da formulação de combinação de dose fixa revelado na presente invenção é um comprimido preparado por um método de compressão. O comprimido pode ser revestido e exemplos alternativos de substratos de revestimento incluem substratos de revestimento de açúcar, substratos de revestimento de película solúvel em água, substratos de revestimento de película entérica e afins.
[0107] A sacarose é usada como substrato de revestimento de açúcar. Além disso, um ou mais selecionados a partir de pó de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, amilopectina, cera de carnaúba e afins também podem ser usados em combinação.
[0108] Exemplos do substrato de revestimento de película solúvel em água incluem polímeros celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil hidroxietilcelulose e afins; polímeros sintéticos, tais como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero E de aminoalquil metacrilato [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona e afins.
[0109] Exemplos do substrato de revestimento de película entérica incluem polímeros celulósicos, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, acetato ftalato de celulose e afins; polímero acrílico, tal como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nome comercial)] e afins.
[0110] Os exemplos alternativos de aditivos de revestimento incluem:
plastificantes, tais como álcool polivinílico (PVA), polietilenoglicol (PEG), propilenoglicol, trietilcitrato, óleo de rícino, polissorbato e afins, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos; opacificantes, tais como dióxido de titânio e afins; agentes de coloração, corantes e lacas, tais como óxido de ferro vermelho (óxido férrico), óxido de ferro amarelo e afins; e deslizantes, tais como talco e afins.
[0111] Em uma modalidade, o comprimido pode ser revestido com, por exemplo, uma mistura de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, em que a mistura contém dióxido de titânio e/ou outros agentes de coloração, tais como óxido de ferro, corantes e lacas; uma mistura de álcool polivinílico (PVA) e polietilenoglicol (PEG); ou qualquer outro agente de revestimento de liberação imediata adequado. O revestimento fornece mascaramento de sabor e estabilidade adicional ao comprimido final. O material de revestimento disponível comercialmente é Opadry®, tal como Opadry 03K12429, o qual é uma mistura de pó pré-formulada fornecida pela Colorcon.
[0112] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa) reveladas na presente invenção, agentes adoçantes e/ou agentes flavorizantes também podem ser adicionados conforme necessário.
[0113] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, di-hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido de milho ou amido pré-gelatinizado, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0114] Em uma modalidade, o aglutinante citado é hidroxipropilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0115] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica ou crospovidona, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é o dióxido de silício coloidal.
[0116] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é hidroxipropilmetilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0117] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é hidroxipropilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica e o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio.
[0118] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal. Método de preparação
[0119] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção é preparada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado). A granulação é um método em que o(s) aglutinante(s) é/são adicionados a um solvente para preparar uma solução aglutinante e, em seguida, adicionados ou diretamente adicionados a um granulador para preparar grânulos úmidos. O método de granulação úmida inclui as etapas de: (1) adicionar um princípio ativo farmacêutico ativador da glucoquinase (alternativamente HMS5552) e um fármaco adicional (alternativamente, rosiglitazona ou pioglitazona) em um granulador; (2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura obtida na etapa (1); (3) adicionar desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) para granulação de alto cisalhamento, adicionar aglutinante(s) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) em água pura para preparar uma solução aglutinante e, em seguida, adicioná-la a um granulador para granulação com agitação. Para a granulação em leito fluidizado, dois princípios ativos farmacêuticos são adicionados em um leito fluidizado e uma solução aglutinante, que é uma solução aquosa preparada a partir de aglutinante(s), e água pura é pulverizada no leito fluidizado por ar comprimido; (5) dimensionar os grânulos húmidos obtidos em um moinho adequado para obter grânulos úmidos de tamanho adequado; (6) para grânulos preparados por granulação de alto cisalhamento, secar com uma bandeja em um forno ou secar em um secador de leito fluidizado; e para grânulos obtidos por granulação em leito fluidizado, secar em um leito fluidizado; (7) dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos secos de tamanho adequado; (8) em um misturador adequado, adicionar enchimento(s) opcional(is) (diluente(s), tal como celulose microcristalina) e desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica), e misturar com os grânulos secos; (9) adicionar lubrificante(s) (por exemplo, estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio) à mistura na etapa (8); (10) adicionar deslizante(s) opcional(s) (por exemplo, dióxido de silício coloidal) à mistura na etapa (9); (11) encher a mistura de grânulos lubrificados na etapa (9) ou (10) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (12) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos.
[0120] Em outra modalidade, a composição farmacêutica revelada na presente invenção é preparada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado). A granulação é um método em que o(s) aglutinante(s) e um segundo princípio ativo são adicionados a um solvente para preparar uma solução (ou suspensão) aglutinante e, em seguida, adicionados a um granulador para preparar grânulos úmidos. O método de granulação úmida inclui as etapas de: (1) adicionar o princípio ativo farmacêutico ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552) em um granulador;
(2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura na etapa (1); (3) adicionar desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) para granulação de alto cisalhamento, adicionar aglutinante(s) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) em um solvente para dispersão ou dissolução uniforme e, em seguida, adicionar o segundo princípio ativo (alternativamente, rosiglitazona ou pioglitazona) em uma quantidade formulada para dispersão ou dissolução, de modo a formar um sistema aglutinante uniforme.
O sistema é adicionado a um granulador para granulação com agitação.
Para a granulação em leito fluidizado, um princípio ativo farmacêutico, tal como HMS5552, é adicionado a um leito fluidizado e um sistema aglutinante, que é uma solução ou suspensão preparada por aglutinante(s), e água pura ou um solvente orgânico (por exemplo, etanol) é pulverizado em o leito fluidizado por ar comprimido; (5) dimensionar os grânulos húmidos obtidos em um moinho adequado para obter grânulos úmidos de tamanho adequado; (6) para grânulos preparados por granulação de alto cisalhamento, secar com uma bandeja em um forno ou secar em um secador de leito fluidizado; e para grânulos obtidos por granulação em leito fluidizado, secar em um leito fluidizado; (7) dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos secos de tamanho adequado; (8) em um misturador adequado, adicionar enchimento(s) opcional(is)
(diluente, tal como celulose microcristalina) e desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica), e misturar com os grânulos secos; (9) adicionar lubrificante(s) (por exemplo, estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio) à mistura na etapa (8); (10) opcionalmente, adicionar deslizante(s) opcional(s) (por exemplo, dióxido de silício coloidal) à mistura na etapa (9); (11) encher a mistura de grânulos lubrificados em (9) ou (10) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (12) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos.
[0121] O método de processamento a seco (compressão direta ou granulação a seco) inclui as etapas de: (1) adicionar o princípio ativo farmacêutico ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552) e o fármaco adicional (alternativamente rosiglitazona ou pioglitazona) em um tanque de mistura; (2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura na etapa (1); (3) adicionar ligante(s) opcional(is) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) adicionar lubrificante(s) ou deslizante(s) à mistura na etapa (3) e misturar; (5) encher a mistura na etapa (4) em frascos, bolsas ou cápsulas, comprimir a mistura na etapa (4) em um comprimido com o formato desejado ou processar a mistura na etapa (4) por um rolo compressor; (6) misturar a mistura na etapa (3) com antecedência e, em seguida,
enrolá-la com um rolo caso processar a mistura na etapa (4) por um rolo compressor; caso necessário, dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos do tamanho requerido; (7) em um misturador adequado, adicionar diluente(s) opcional(is) aos grânulos obtidos na etapa (6) para melhorar o desempenho de compressão; (8) adicionar desintegrante(s) opcional(s) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura na etapa (7); (9) adicionar lubrificante(s) ou deslizante(s) opcional(is) à mistura na etapa (8); (10) encher a mistura de grânulos lubrificados na etapa (9) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (11) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos na etapa (5) ou etapa (10).
[0122] Em uma modalidade revelada na presente invenção, o ativador de glucoquinase na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção está na forma de uma dispersão sólida, a qual pode ser preparada por um método selecionado a partir do grupo que consiste em método de secagem por pulverização, método de secagem em leito fluidizado, método de solvente, método de extrusão por fusão e afins.
[0123] Uma modalidade revelada na presente invenção é um método de preparação de uma dispersão sólida de um ativador de glucoquinase por um método de secagem por pulverização, que inclui as etapas de: (1) formulação de uma solução de secagem por pulverização, incluindo a dissolução de um veículo polimérico e um ativador de glucoquinase (alternativamente, HMS5552) em um solvente;
(2) secagem por pulverização, incluindo o controle da temperatura do ar de entrada, a quantidade de ar de entrada, a vazão e a pressão do fluxo de ar atomizado, a velocidade de pulverização da solução e afins.
[0124] Na modalidade revelada na presente invenção, o solvente usado na preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase inclui, mas não está limitado a alcanóis, ésteres, nitrilas, cicloalcanos, hidrocarbonetos aromáticos, cetonas e afins. Especificamente, o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol anidro, metanol, isopropanol, acetato de etila, acetona, acetonitrila, isobutanol, n-hexano, benzeno e tolueno. O solvente pode ser um único solvente, um solvente misto ou uma mistura de um solvente orgânico e água. Métodos e usos para tratamento e/ou prevenção de doenças
[0125] Outra modalidade revelada na presente invenção se refere a um método ou uso de uma composição ou formulação (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção para o tratamento e/ou prevenção das seguintes doenças e distúrbios médicos, especialmente uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose no sangue em jejum prejudicada e hiperglicemia, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição ou preparação (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção: - prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou - melhorar o controle glicêmico e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, a glicose plasmática pós-prandial e/ou a hemoglobina glicada HbA1c; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou reverter a progressão da tolerância à glicose prejudicada, resistência insulínica e/ou da síndrome metabólica para diabetes mellitus tipo 2; ou - prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complicações de diabetes mellitus, tais como catarata e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, disfunção de aprendizagem e memória, distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos, doenças cardio ou cerebrovasculares, isquemia tecidual, pé diabético ou úlcera, arteriosclerose, hipertensão, disfunção endotelial, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, derrame, doença arterial obstrutiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; ou - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou - prevenir, desacelerar, retardar ou tratar a degeneração das células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar ou proteger a funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou - para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura do fígado ou ectópica; ou
- manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para o tratamento ou prevenção de hiperinsulinemia e/ou resistência insulínica; ou - para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar novo início de diabetes após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós-transplante (PTMS); ou - para prevenir, retardar ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS, incluindo eventos e doenças micro e macrovasculares, rejeição de enxerto, infecção e morte; ou - para tratar hiperuricemia e condições associadas a hiperuricemia; ou - doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica.
[0126] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de diabetes tipo II por administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação ou composição farmacêutica (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional revelado na presente invenção a um indivíduo que necessita do tratamento. Em uma modalidade, o indivíduo que necessita do tratamento é um ser humano. Em outra modalidade, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. A composição ou formulação (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção pode ser administrada uma vez ao dia (QD), duas vezes ao dia (BID) ou três vezes ao dia (TID). Especificamente, a presente invenção se refere às seguintes modalidades específicas. Modalidade I - ativador de glucoquinase + ativador de receptor PPAR
(por exemplo, rosiglitazona)
[0127] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo, HMS5552 ; (b) um ativador de receptor PPAR; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0128] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 50:1 a 1:10, alternativamente cerca de 25:1 a 1:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:2, cerca de 1,67:1, cerca de 3,33:1, cerca de 5:1, cerca de 6,25:1, cerca de 6,67:1, cerca de 12,5:1, cerca de 18,75:1 ou cerca de 25:1.
[0129] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1-98% em peso; e o ativador de receptor PPAR é de cerca de 0,1-25% em peso.
[0130] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo, .
[0131] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0132] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit ou ainda alternativamente Eudragit L100.
[0133] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é de cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0134] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-7, me que o ativador de receptor PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona), chiglitazar e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0135] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, ou alternativamente a partir de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, ou alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[0136] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-9, em que o ativador de receptor PPAR está presente em uma dose
(alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, ou alternativamente cerca de 4 mg a cerca de 15 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de receptor PPAR é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg ou cerca de 15 mg ou ainda alternativamente cerca de 4 mg ou cerca de 15 mg; alternativamente, o ativador de receptor PPAR é rosiglitazona ou pioglitazona.
[0137] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0138] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-11, a qual é um comprimido.
[0139] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0140] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película compreende: substrato(s) de revestimento por película, tal(is) como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose, ou uma mistura dos mesmos; plastificante(s) opcional(is), tal(is) como álcool polivinílico,
polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato, ou uma mistura dos mesmos; agente(s) de coloração opcional(is), tal(is) como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, ou uma mistura dos mesmos; opacificante(s) opcional(is), tal(is) como dióxido de titânio, e deslizante(s) opcional(is).
[0141] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0142] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-15, compreendendo (em peso): cerca de 1-98% do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 0,1-25% de rosiglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0143] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica,
ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, compreendendo (em peso): cerca de 1-75% do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 0,1-15% de rosiglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-10% de aglutinante(s); cerca de 1-10% de desintegrante(s); cerca de 0,1-5% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0144] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos ingredientes são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase, ou alternativamente HMS5552; cerca de 2 mg, cerca de 4 mg ou cerca de 8 mg de rosiglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0145] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0-75% de enchimento(s); – cerca de 2-8% de aglutinante(s); – cerca de 1-5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0146] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0-75% de enchimento(s); – cerca de 2-8% de aglutinante(s); – cerca de 1-5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0147] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0-75% de enchimento(s); – cerca de 2-8% de aglutinante(s); – cerca de 1-5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0148] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 100 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0-75% de enchimento(s); – cerca de 2-8% de aglutinante(s); – cerca de 1-5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0149] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 177,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
[0150] Solução 24. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 100 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 127,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 50 mg de HMS5552.
[0151] Solução 25. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 150 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 123,70 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 75 mg de HMS5552.
[0152] Solução 26. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 200 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 63,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 100 mg de HMS5552.
[0153] Solução 27. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 177,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de polivinilpirrolidona, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
[0154] Solução 28. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-27, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher ainda mais a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0155] Solução 29. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 28, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0156] Solução 30. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 28-29, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0157] Solução 31. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 28-30, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0158] Solução 32. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-27, a qual é usada para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus.
[0159] Solução 33. Um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, compreendendo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-27.
[0160] Solução 34. Uso da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-27, na fabricação de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c. Modalidade II - ativador de glucoquinase + ativador de receptor PPAR- (por exemplo, pioglitazona)
[0161] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo, HMS5552
; (b) um ativador de receptor PPAR; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0162] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 50:1 a 1:10, alternativamente cerca de 25:1 a 1:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:2, cerca de 1,67:1, cerca de 3,33:1, cerca de 5:1, cerca de 6,25:1, cerca de 6,67:1, cerca de 12,5:1, cerca de 18,75:1 ou cerca de 25:1.
[0163] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1-95% em peso; e o ativador de receptor PPAR é de cerca de 0,1-25% em peso.
[0164] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo, .
[0165] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0166] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit ou ainda alternativamente Eudragit L100.
[0167] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é de cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0168] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-7, me que o ativador de receptor PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona), chiglitazar e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0169] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, ou alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, ou alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[0170] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-9, em que o ativador de receptor PPAR está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, ou alternativamente cerca de 4 mg a cerca de 15 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de receptor PPAR é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg ou cerca de 15 mg ou ainda alternativamente cerca de 4 mg ou cerca de 15 mg; alternativamente, o ativador de receptor PPAR é rosiglitazona ou pioglitazona.
[0171] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0172] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a
11, a qual é um comprimido.
[0173] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0174] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película compreende: substrato(s) de revestimento por película, tal(is) como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose, ou uma mistura dos mesmos; plastificante(s) opcional(is), tal(is) como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato, ou uma mistura dos mesmos; agente(s) de coloração opcional(is), tal(is) como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, ou uma mistura dos mesmos; opacificante(s) opcional(is), tal(is) como dióxido de titânio, e deslizante(s) opcional(is).
[0175] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0176] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-15, compreendendo (em peso): cerca de 1-95% do ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e
Eudragit L100; cerca de 1-65% de pioglitazona ou cloridrato de pioglitazona; cerca de 0-80% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0177] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, compreendendo (em peso): cerca de 1-85% do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 5-25% de pioglitazona ou cloridrato de pioglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s), e cerca de 0-3% de deslizante(s).
[0178] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos ingredientes são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase, ou alternativamente HMS5552; cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de pioglitazona ou uma quantidade de cloridrato de pioglitazona que pode obter referida quantidade de pioglitazona; cerca de 0-90% de enchimento(s); cerca de 1-25% de aglutinante(s); cerca de 0-15% de desintegrante(s); cerca de 0,1-10% de lubrificante(s); cerca de 0-3% de deslizante(s); e cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0179] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0-90% de enchimento(s); – cerca de 1-25% de aglutinante(s); – cerca de 1-8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0180] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0-90% de enchimento(s); – cerca de 1-25% de aglutinante(s); – cerca de 1-8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0181] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0-90% de enchimento(s); – cerca de 1-25% de aglutinante(s); – cerca de 1-8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0182] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 100 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona), compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0-90% de enchimento(s); – cerca de 1-25% de aglutinante(s); – cerca de 1-8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
[0183] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 150 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 113,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 75 mg de HMS5552.
[0184] Solução 24. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica, ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 200 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 73,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 100 mg de HMS5552.
[0185] Solução 25. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 260,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 12,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 8,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 4,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 12,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 50 mg de HMS5552.
[0186] Solução 26. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 216,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
[0187] Solução 27. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-26, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, um sachê ou uma cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0188] Solução 28. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 27, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0189] Solução 29. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 27-28, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0190] Solução 30. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 27-29, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0191] Solução 31. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-26, a qual é usada para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós- prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus.
[0192] Solução 32. Um método para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, compreendendo administrar, a um indivíduo com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-26.
[0193] Solução 33. Uso da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1-26, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c.
[0194] Os exemplos a seguir descrevem e ilustram adicionalmente modalidades dentro do escopo da presente invenção. No entanto, a presente invenção não está limitada aos exemplos, e várias modificações e substituições feitas com base na tecnologia revelada na presente invenção estão dentro do escopo de proteção da presente invenção. Exemplos Preparação do comprimido de combinação do ativador de glucoquinase
[0195] Os produtos químicos usados na presente invenção podem ser adquiridos de empresas como Shin-Etsu Japan, Evonik Germany, JT Baker US, SCR China, Ashland US, FMC US, JRS Germany, Colorcon US, Capsugel, BASF, Zhenxing China e afins. Um equipamento de produção, instrumento de teste analítico e afins podem ser adquiridos de empresas como Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Canada; Waters, US; TA, US; SOTAX, Switzerland; Mettler Toledo Instrument Newark, DE. I. Preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase
1.1 Preparação da solução da dispersão sólida usada para secagem por pulverização Exemplo 1A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 1:9)
[0196] 6,75 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 0,75 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 2A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 3:7)
[0197] 5,25g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 2,25g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 3A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 5:5)
[0198] 3,75g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 3,75g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 4A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 7:3)
[0199] 2,25g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 5,25g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 5A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 8:2)
[0200] 1,5g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 6g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 6A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 9:1)
[0201] 0,75g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 6,75 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 7A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 6:4)
[0202] 3,0 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 4,5 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 8A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 4:6)
[0203] 4,5g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 3,0 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 9A (razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 5:5)
[0204] 187,5 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (Zhenxing China). Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 187,5 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 2500mL de solução.
1.2 Preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase
[0205] A dispersão sólida do ativador de glucoquinase foi preparada por secagem por pulverização da solução preparada acima. A numeração da dispersão sólida obtida corresponde à numeração dos exemplos acima. Os dispositivos de secagem por pulverização que são adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, os dispositivos de secagem por pulverização produzidos pelas empresas Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept e SPX ANHYDROUS. A secagem por pulverização pode ser desempenhada selecionando uma temperatura de ar de entrada apropriada de gás seco, quantidade de entrada, taxa de alimentação e pressão de atomização, de modo que as gotículas sejam suficientemente secas à medida que atingem a parede do dispositivo. Isso pode garantir que as gotículas secas sejam essencialmente sólidas e na forma de um pó fino, que não grude na parede e não seja difícil de coletar no ciclone. O pó resultante é submetido a uma segunda secagem para garantir que o produto atenda aos requisitos de qualidade.
Descrição do processo de produção para a preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase por secagem por pulverização
[0206] As dispersões sólidas foram preparadas por secagem por pulverização da solução preparada nos Exemplos 1A-8A acima, em que a temperatura do ar de entrada do secador por pulverização foi de 90-150 °C, a vazão do ar de entrada foi de 0,3-0,5 m3/min, a vazão do fluxo de ar foi de 15- 30 L/min, e a taxa de pulverização das soluções acima foi de 5-7 mL/min. Dispersões sólidas 1-8 foram obtidas por secagem por pulverização.
[0207] A dispersão sólida foi preparada por secagem por pulverização da solução preparada no Exemplo 9A acima, em que a temperatura do ar de entrada do secador por pulverização era de 90-150 °C, a vazão do ar de entrada era de 20-30 kg/h, a vazão do fluxo de ar era de 3-30 kg/h e a taxa de pulverização das soluções acima foi de 5-200 mL/min. Dispersão sólida 9 foi obtida por secagem por pulverização.
[0208] Dispersões sólidas 1-9 foram preparadas de acordo com o processo descrito acima, em que: porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 1 foi de 10%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 2 era 30%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 3 foi de 50%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 4 foi de 70%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 5 foi de 80%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 6 foi de 90%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 7 foi de 60%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 8 foi de 40%; e porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 9 foi de 50%. II. Preparação do comprimido de combinação
2.1 Preparação do comprimido de combinação por granulação úmida de alto cisalhamento
[0209] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um granulador úmido de alto cisalhamento. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) e desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) foram adicionados. Uma parte do pó aglutinante foi adicionada e misturada por 5 minutos com agitação de alto cisalhamento. Uma solução preparada do aglutinante (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) foi adicionada à mistura seca acima sob agitação de alto cisalhamento por 1 a 6 minutos para granulação. Os grânulos úmidos são dimensionados em um moinho Comil para obter grânulos úmidos de tamanho adequado. Os grânulos úmidos foram secos em uma bandeja em um forno a cerca de 60 °C ou em um secador de leito fluidizado (com a temperatura de ar de entrada de 40-60 °C) por 20-40 minutos. Em seguida, o material seco foi moído usando um moedor para se obter grânulos de tamanho adequado. Após a moagem, a celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada (para o enchimento compreendendo uma parte extragranular) e o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) foram adicionados aos grânulos e a mistura foi misturada em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças.
Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos por película.
Exemplo 1B Um comprimido de combinação de HMS5552 + rosiglitazona (força de dose: 25 mg/4 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Maleato de rosiglitazona* 5,30 2,12 Dispersão sólida de 50,00 20,00 HMS5552** Celulose microcristalina 177,20 70,88 Hidroxipropilcelulose 7,50 3,00 Croscarmelose sódica 7,50 3,00 Estearato de magnésio 2,50 1,00 Peso total de um núcleo de 250,0 100,00 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de um 257,5 -- comprimido revestido *5,30 mg de maleato de rosiglitazona foi equivalente a 4 mg de anidrato de base livre de rosiglitazona. **50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552. Exemplo 2B Um comprimido de combinação de HMS5552 + rosiglitazona (força de dose: 50 mg/4 mg)
Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Maleato de rosiglitazona* 5,30 2,12 Dispersão sólida de 100,00 40,00 HMS5552** Celulose microcristalina 127,20 50,88 Hidroxipropilcelulose 7,50 3,00 Croscarmelose sódica 7,50 3,00 Estearato de magnésio 2,50 1,00 Peso total de um núcleo de 250,0 100,00 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de um 257,50 - comprimido revestido *5,30 mg de maleato de rosiglitazona foi equivalente a 4 mg de anidrato de base livre de rosiglitazona. **100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552. Exemplo 3B Um comprimido de combinação de HMS5552 + rosiglitazona (força de dose: 75 mg/4 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Maleato de rosiglitazona* 5,30 1,77 Dispersão sólida de 150,0 50,00 HMS5552** Celulose microcristalina 123,70 41,23
Hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 Croscarmelose sódica 9,00 3,00 Estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de um núcleo de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de um 309,00 - comprimido revestido *5,30 mg de maleato de rosiglitazona foi equivalente a 4 mg de anidrato de base livre de rosiglitazona. **150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552. Exemplo 4B Um comprimido de combinação de HMS5552 + rosiglitazona (força de dose: 100 mg/4 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Maleato de rosiglitazona* 5,30 1,77 Dispersão sólida de 200,00 66,67 HMS5552** Celulose microcristalina 73,70 24,57 Hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 Croscarmelose sódica 9,00 3,00 Estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de um núcleo de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00
Peso total de um 309,00 - comprimido revestido *5,30 mg de maleato de rosiglitazona foi equivalente a 4 mg de anidrato de base livre de rosiglitazona. **200,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 100 mg de HMS5552. Exemplo 5B Um comprimido de combinação de HMS5552 + pioglitazona (força de dose: 75 mg/15 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Cloridrato de pioglitazona* 15,91 5,30 Dispersão sólida de 150,00 50,00 HMS5552** Celulose microcristalina 113,09 37,70 Hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 Croscarmelose sódica 9,00 3,00 Estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de um núcleo de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de um 309,00 - comprimido revestido *15,91 mg de cloridrato de pioglitazona foi equivalente a 15 mg de anidrato de base livre de pioglitazona. **150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552. Exemplo 6B Um comprimido de combinação de HMS5552 + pioglitazona
(força de dose: 100 mg/15 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Cloridrato de pioglitazona* 15,91 5,30 Dispersão sólida de 200,00 66,67 HMS5552** Celulose microcristalina 63,09 21,03 Hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 Croscarmelose sódica 9,00 3,00 Estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de um núcleo de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de um 309,00 - comprimido revestido *15,91 mg de cloridrato de pioglitazona foi equivalente a 15 mg de anidrato de base livre de pioglitazona. **200,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 100 mg de HMS5552.
2.2 Preparação do comprimido de combinação por granulação úmida de leito fluidizado
[0210] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um granulador úmido de leito fluidizado. O enchimento opcional (por exemplo, celulose microcristalina) foi adicionado. A solução preparada do aglutinante (por exemplo, polivinilpirrolidona) foi pulverizada na mistura no leito fluidizado durante 20 a 60 minutos para granulação e, em seguida, a secagem foi continuada em um secador de leito fluidizado (com a temperatura de ar de entrada de 40-60 °C). Em seguida, o material seco foi moído usando um moedor para se obter grânulos de tamanho adequado.
Após a moagem, a celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada (para a formulação compreendendo um enchimento extragranular) foram adicionadas aos grânulos, e a mistura foi misturada em um misturador de barril.
Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente.
A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças.
Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos com película.
Exemplo 7B Um comprimido de combinação de HMS5552 + rosiglitazona (força de dose: 25 mg/4 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Maleato de rosiglitazona* 5,30 2,12 Dispersão sólida de 50,00 20,00 HMS5552** Celulose microcristalina 177,20 70,88 Polivinilpirrolidona 7,50 3,00 Croscarmelose sódica 7,50 3,00 Estearato de magnésio 2,50 1,00 Peso total de um núcleo de 250,0 100,0 comprimido
Opadry 7,50 3,00 Peso total de um 257,50 - comprimido revestido *5,30 mg de maleato de rosiglitazona foi equivalente a 4 mg de anidrato de base livre de rosiglitazona. **50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552.
2.3 Preparação do comprimido de combinação por granulação de rolamento a seco
[0211] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um tanque de mistura. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina) e o aglutinante (por exemplo, hidroxipropilcelulose) foram adicionados e bem misturados. Em seguida, a mistura foi enrolada por um granulador de compactação de rolo, e a barra obtida foi triturada e dimensionada por um triturador para obter grânulos de tamanho adequado. Após a moagem, a celulose microcristalina opcional ou celulose microcristalina silicificada (para o enchimento compreendendo uma parte extragranular) e o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) foram adicionados aos grânulos e a mistura foi misturada em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos por película. Exemplo 8B Um comprimido de combinação de HMS5552 + pioglitazona (força de dose: 50 mg/15 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Cloridrato de pioglitazona* 15,91 3,98 Dispersão sólida de 100,00 25,00 HMS5552** Celulose microcristalina 260,09 65,02 Hidroxipropilcelulose 12,00 3,00 Croscarmelose sódica 8,00 2,00 Estearato de magnésio 4,00 1,00 Peso total de um núcleo de 400,00 100,00 comprimido Opadry 12,00 3,00 Peso total de um 412,00 - comprimido revestido *15,91 mg de cloridrato de pioglitazona foi equivalente a 15 mg de anidrato de base livre de pioglitazona; **100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552.
2.4 Preparação do comprimido de combinação por compressão direta da mistura de pó
[0212] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram pré-misturados uniformemente de acordo com o princípio de progressão geométrica e então adicionados a um tanque de mistura. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina), o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) e o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados aos grânulos e misturados em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) foi adicionado à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos por película.
[0213] A composição de fórmula do comprimido de combinação descrita no processo de preparação acima foi: Exemplo 9B Um comprimido de combinação de HMS5552 + pioglitazona (força de dose: 25 mg/15 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg Cloridrato de pioglitazona* 15,91 5,30 Dispersão sólida de 50,00 16,67 HMS5552** Celulose microcristalina 216,09 72,03 Hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 Croscarmelose sódica 6,00 2,00 Estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de um núcleo de 300,00 100,00 comprimido
Opadry 9,00 3,00 Peso total de um 309,00 - comprimido revestido *15,91 mg de cloridrato de pioglitazona foi equivalente a 15 mg de anidrato de base livre de pioglitazona. **50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552. III. Teste de dissolução in vitro da formulação de combinação compreendendo o ativador de glucoquinase
[0214] A taxa de dissolução do comprimido foi testada pelo método da pá da Farmacopeia Chinesa (edição 2015). A dissolução de HMS5552 e outro fármaco adicional em meio de pH 6,8 foi testada, respectivamente. Aos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 60 minutos, respectivamente, foram retirados 5 mL de amostras para análise por HPLC.
[0215] De acordo com o método de teste acima, vários comprimidos das forças de dose fixas mencionadas acima e seus comprimidos individuais correspondentes foram testados quanto à sua dissolução e os resultados foram mostrados abaixo. Tabela 1 Os resultados de dissolução dos comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 2B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 2B-HMS5552, 80,2 97,4 100,1 100,8 101,9 50 mg Exemplo 2B- 47,1 80,4 88,5 92,3 94,0 rosiglitazona, 4 mg Tabela 2 Os resultados de dissolução dos comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 3B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 3B-HMS5552, 67,2 91,4 99,5 101,7 102,6 75 mg Exemplo 3B- 58,8 81,9 94,2 95,7 96,7 rosiglitazona, 4 mg
[0216] Pode ser visto a partir dos resultados de dissolução das formulações de combinação de dose fixa acima que a dissolução das formulações de combinação de dose fixa reveladas na presente invenção atende as exigências de uma formulação de liberação rápida. IV. Propriedades físicas das formulações de combinação contendo o ativador de glucoquinase
[0217] De acordo com os instrumentos e métodos relevantes descritos na Farmacopeia, foram testadas as propriedades físicas de vários comprimidos de forças de dose fixas mencionadas acima. Os resultados foram descritos a seguir. Tabela 3 Propriedades físicas dos núcleos de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Força de dose (HMS5552/rosiglitazona), mg Ingrediente 25/4 50/4 75/4 100/4 25/4 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo correspondente 1B 2B 3B 4B 7B Formato de Redondo Redondo Redondo Redondo Redondo comprimido biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo Tamanho de núcleo 9,00 9,00 9,00 9,00 9,00 de comprimido/mm
Cor branco branco branco branco branco Peso/mg 250 250 300 300 250 Dureza/kp (valor ≥7 ≥7 ≥7 ≥7 ≥7 médio) Tempo de ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 desintegração/minuto Fragilidade/% ≤0,5 ≤0,5 ≤0,5 ≤0,5 ≤0,5 Tabela 4 Propriedades físicas dos núcleos de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Força de dose (HMS5552/pioglitazona), mg Ingrediente 75/15 100/15 50/15 25/15 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo correspondente 5B 6B 8B 9B Formato de Redondo Redondo Redondo Redondo comprimido biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo Tamanho de núcleo de 9,00 9,00 9,00 9,00 comprimido/mm Cor branco branco branco branco Peso/mg 300 300 400 300 Dureza/kp (valor ≥10 ≥10 ≥10 ≥10 médio) Tempo de ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 desintegração/minuto Fragilidade/% ≤0,5 ≤0,5 ≤0,5 ≤0,5 V.
Estudo sobre farmacodinâmica das formulações de combinação compreendendo o ativador de glucoquinase Exemplo 1C
Estudo sobre o efeito da combinação do ativador da glucoquinase e do fármaco adicional na tolerância à glicose/sacarose em camundongos normais
[0218] Camundongos C57BL/6J machos normais, após jejum de 6 horas, foram administrados controle de solvente por via oral, 20 mg/kg de rosiglitazona ou uma combinação de 10 mg/kg de HMS5552 e 20 mg/kg de rosiglitazona, respectivamente; e após 1 hora, receberam 2 g/kg de glicose por via oral. O sangue foi retirado da veia da cauda antes de ser administrado (-60 minutos), antes de ser dada a glicose (0 minutos) e aos 15, 30, 60 e 120 minutos após dar-se a glicose, e o conteúdo de glicose no sangue total foi determinado. A área sob a curva para glicose no sangue entre 0 e 120 minutos (AUC0-120 min, mmol/L*min) foi analisada e comparada com a do grupo de controle de solvente. Os resultados mostraram que o efeito hipoglicemiante da combinação de 10 mg/kg de HMS5552 e 20 mg/kg de rosiglitazona é significativamente melhor do que a monoterapia de 20 mg/kg de rosiglitazona, com diferença estatisticamente significativa de P <0,001.
[0219] Rosiglitazona, um sensibilizador de insulina de uma classe de tiazolidinediona, é um tipo de ativador de receptor ativado de proliferador de peroxissoma (PPAR), o qual tem o efeito de reduzir a glicose sanguínea aumentando a sensibilidade do músculo esquelético, fígado e tecido adiposo à insulina e tem um bom efeito clínico na esteato-hepatite não alcoólica. HMS5552, um novo ativador de glucoquinase, pode melhorar a função das ilhotas pancreáticas em pacientes com diabetes tipo 2, promover a secreção de incretina, reduzir a resistência insulínica e tem efeitos terapêuticos duplos de redução da glicemia no sangue em jejum e pós-prandial. Para pacientes cujo controle da glicose sanguínea falha com um ativador de receptor PPAR e pacientes com diabetes acompanhada de esteato-hepatite não alcoólica, a combinação de um ativador de receptor PPAR e HMS5552 pode ter melhor eficácia no controle da glicose sanguínea, reduzir o risco de complicações da diabetes e ter o efeito do tratamento da esteato-hepatite não alcoólica.
[0220] O estudo acima sobre a eficácia do HMS5552 combinado com o fármaco para diabetes oral existente mostra que o uso combinado pode melhorar a eficácia de HMS5552 ou fármacos hipoglicemiantes existentes, reduzir os riscos de segurança e melhorar os efeitos médicos. Formulações de combinação de dose fixa orais desenvolvidas com HMS5552 e fármacos para diabetes orais existentes são atualmente os fármacos combinados mais promissores para o tratamento de diabetes para resolver as necessidades clínicas acima.

Claims (56)

REIVINDICAÇÕES
1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um ativador de glucoquinase, em que o ativador de glucoquinase é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552 ; e (b) um ativador de receptor PPAR; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,
caracterizada pelo fato de que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 50:1 a 1:10, alternativamente cerca de 25:1 a 1:5 ou, ainda alternativamente, cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:2, cerca de 1,67:1, cerca de 3,33:1, cerca de 5:1, cerca de 6,25:1, cerca de 6,67:1, cerca de 12,5:1, cerca de 18,75:1 ou cerca de 25:1.
3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: .
4. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida; ou alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico, em que o veículo polimérico é copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente, Eudragit ou, ainda alternativamente, Eudragit L100.
5. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é de cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6.
6. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o ativador de receptor PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona) e chiglitazar e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, ou alternativamente, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
8. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o ativador de receptor PPAR está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, ou alternativamente, cerca de 4 mg a cerca de 15 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de receptor PPAR é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg ou cerca de 15 mg ou ainda alternativamente cerca de 4 mg ou cerca de 15 mg; alternativamente, o ativador de receptor PPAR é rosiglitazona ou pioglitazona.
9. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que está na forma de uma composição farmacêutica.
10. Composição farmacêutica definida na reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende um ativador de receptor PPAR e uma dispersão sólida do ativador de glucoquinase, alternativamente, em que a razão em peso da dispersão sólida do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor
PPAR é de cerca de 100:1 a 1:5, alternativamente cerca de 50:1 a 2:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:5, cerca de 2:5, cerca de 1:1, cerca de 3,33:1, cerca de 6,67:1, cerca de 10:1, cerca de 12,5:1, cerca de 13,3:1, cerca de 25:1, cerca de 37,5:1 ou cerca de 50:1.
11. Composição farmacêutica definida na reivindicação 9 ou de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida do ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 98% em peso; e o ativador de receptor PPAR é de cerca de 0,1 a 25% em peso.
12. Composição farmacêutica definida na reivindicação 9 ou de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais excipientes, alternativamente, os excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
13. Composição farmacêutica definida na reivindicação 9 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que está em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um comprimido, uma cápsula, uma pílula e uma pastilha, alternativamente um comprimido, ou ainda alternativamente um comprimido revestido.
14. Formulação de combinação de dose fixa, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, ou uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo:
HMS5552 ; (b) um ativador de receptor PPAR; e (c) um ou mais excipientes.
15. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 50:1 a 1:10, alternativamente cerca de 25:1 a 1:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:10, cerca de 1:5, cerca de 1:2, cerca de 1,67:1, cerca de 3,33:1, cerca de 5:1, cerca de 6,25:1, cerca de 6,67:1, cerca de 12,5:1, cerca de 18,75:1 ou cerca de 25:1.
16. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 98% em peso; e o ativador de receptor PPAR é de cerca de 0,1 a 25% em peso.
17. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: .
18. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, alternativamente, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida contendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente, Eudragit, ou ainda alternativamente, Eudragit L100.
19. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é de cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, ou ainda alternativamente, cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6.
20. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de que o ativador de receptor PPAR é selecionado a partir do grupo que consiste em rosiglitazona (ou maleato de rosiglitazona), pioglitazona (ou cloridrato de pioglitazona), e chiglitazar e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
21. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, ou alternativamente, cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
22. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizada pelo fato de que o ativador de receptor PPAR está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, ou alternativamente, cerca de 4 mg a cerca de 15 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de receptor PPAR é de cerca de 1 mg, cerca de 2 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 12 mg, cerca de 14 mg ou cerca de 15 mg, ou ainda alternativamente cerca de 4 mg ou cerca de 15 mg; alternativamente, o ativador de receptor PPAR é rosiglitazona ou pioglitazona.
23. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 22, caracterizada pelo fato de que a razão em peso da dispersão sólida do ativador de glucoquinase para o ativador de receptor PPAR é de cerca de 100:1 a 1:5, alternativamente cerca de 50:1 a 2:5, ou ainda alternativamente cerca de 1:5, cerca de 2:5, cerca de 1:1, cerca de 3,33:1, cerca de 6,67:1, cerca de 10:1, cerca de 12,5:1, cerca de 13,3:1, cerca de 25:1, cerca de 37,5:1 ou cerca de 50:1.
24. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 98% em peso; e o ativador de receptor PPAR é de cerca de 0,1 a 25% em peso.
25. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 24, caracterizada pelo fato de que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
26. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; o enchimento é selecionado a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, di-hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido de milho e amido pré- gelatinizado; o desintegrante é selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona e amidoglicolato de sódio; o lubrificante é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio; e o deslizante é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de silício coloidal e talco.
27. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 26, caracterizada pelo fato de que é um comprimido.
28. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que é um comprimido revestido.
29. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película, em que o agente de revestimento por película compreende:
substrato(s) de revestimento por película, tal(is) como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose, ou uma mistura dos mesmos; plastificante(s) opcional(is), tal(is) como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato, ou uma mistura dos mesmos; agente(s) de coloração opcional(is), tal(is) como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, ou uma mistura dos mesmos; opacificante(s) opcional(is), tal(is) como dióxido de titânio, e deslizante(s) opcional(is).
30. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
31. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 30, caracterizada pelo fato de que compreende (em peso): – cerca de 1 a 98% do ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 0,1 a 15% do ativador de receptor PPAR; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); – cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); – cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
32. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase, ou alternativamente, HMS5552; e cerca de 2 mg, cerca de 4 mg ou cerca de 8 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona.
33. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 25 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0 a 75% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
34. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 50 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0 a 75% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
35. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 75 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0 a 75% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s);
– cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
36. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 100 mg de HMS5552/4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 4 mg de rosiglitazona ou uma quantidade correspondente de maleato de rosiglitazona; – cerca de 0 a 75% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
37. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 177,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
38. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 100 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 77,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 50 mg de HMS5552.
39. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 150 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 123,70 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 75 mg de HMS5552.
40. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 200 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 73,7 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 100 mg de HMS5552.
41. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 5,30 mg de maleato de rosiglitazona, cerca de 127,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,50 mg de polivinilpirrolidona, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
42. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase, ou alternativamente, HMS5552; e cerca de 15 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 45 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona.
43. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 25 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s);
– cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
44. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 50 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
45. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 75 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de
HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
46. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que é um comprimido de 100 mg de HMS5552/15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida contendo HMS5552 e um veículo polimérico, ou alternativamente, uma dispersão sólida contendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 15 mg de pioglitazona ou uma quantidade correspondente de cloridrato de pioglitazona; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
47. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 150 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 113,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 75 mg de HMS5552.
48. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 200 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 63,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 100 mg de HMS5552.
49. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 100 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 260,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 12,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 8,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 4,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 12,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 50 mg de HMS5552.
50. Formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 50 mg da dispersão sólida, cerca de 15,91 mg de cloridrato de pioglitazona, cerca de 216,09 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida contém cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e contém cerca de 25 mg de HMS5552.
51. Método de preparação da formulação de combinação de dose fixa definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 50, caracterizado pelo fato de que compreende incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, um sachê ou uma cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e, ainda alternativamente, adicionalmente revestir o comprimido obtido.
52. Método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
53. Método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo a reivindicação 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
54. Método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 53, caracterizado pelo fato de que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos são preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação.
55. Uso da combinação farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 13 ou da formulação de combinação de dose fixa definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 50, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, resistência insulínica e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou para prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
56. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
BR112020024269-1A 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação contendo ativador de glucoquinase e ativador de receptor ppar e métodos de preparação e usos dos mesmos BR112020024269A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810556685 2018-05-31
CN201810556685.6 2018-05-31
PCT/CN2019/088866 WO2019228367A1 (zh) 2018-05-31 2019-05-28 含有葡萄糖激酶激活剂和ppar受体激活剂的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020024269A2 true BR112020024269A2 (pt) 2021-02-23

Family

ID=68697184

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020024203-9A BR112020024203A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e formulação contendo ativador de glucoquinase e inibidor de a-glucosidase, métodos de preparação e uso dos mesmos
BR112020024348-5A BR112020024348A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação e composição farmacêutica, e preparação de combinação contendo ativador de glucoquinase e fármaco hipoglicêmico biguanida bem como método de preparação e uso dos mesmos
BR112020024269-1A BR112020024269A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação contendo ativador de glucoquinase e ativador de receptor ppar e métodos de preparação e usos dos mesmos
BR112020024271-3A BR112020024271A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e preparação de composto contendo ativador de glucoquinase e bloqueador de canal k-atp, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos
BR112020024125-3A BR112020024125A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e preparação de composto compreendendo ativador de glucoquinase e inibidor de dpp-iv, e método de preparação e uso dos mesmos
BR112020024107-5A BR112020024107A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020024203-9A BR112020024203A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e formulação contendo ativador de glucoquinase e inibidor de a-glucosidase, métodos de preparação e uso dos mesmos
BR112020024348-5A BR112020024348A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação e composição farmacêutica, e preparação de combinação contendo ativador de glucoquinase e fármaco hipoglicêmico biguanida bem como método de preparação e uso dos mesmos

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020024271-3A BR112020024271A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e preparação de composto contendo ativador de glucoquinase e bloqueador de canal k-atp, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos
BR112020024125-3A BR112020024125A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição e preparação de composto compreendendo ativador de glucoquinase e inibidor de dpp-iv, e método de preparação e uso dos mesmos
BR112020024107-5A BR112020024107A2 (pt) 2018-05-31 2019-05-28 combinação farmacêutica, composição, e preparação de combinação que compreende ativador de glucoquinase e inibidor de sglt-2 e métodos de preparação e uso dos mesmos

Country Status (14)

Country Link
US (7) US20210212991A1 (pt)
EP (6) EP3811939A4 (pt)
JP (12) JP2021525722A (pt)
KR (6) KR20210016436A (pt)
CN (12) CN114246950A (pt)
AU (6) AU2019278014A1 (pt)
BR (6) BR112020024203A2 (pt)
CA (6) CA3101832A1 (pt)
IL (6) IL279035A (pt)
MX (6) MX2020012965A (pt)
RU (1) RU2770775C1 (pt)
SG (6) SG11202011884QA (pt)
TW (6) TWI706947B (pt)
WO (6) WO2019228363A1 (pt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3169432A1 (en) * 2020-01-31 2021-08-05 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
US11872221B2 (en) 2020-01-31 2024-01-16 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator
US11813274B2 (en) 2020-04-22 2023-11-14 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
AU2020443475A1 (en) * 2020-04-22 2022-11-17 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Treating untreated or treatment-resistant diabetes with glucokinase activator and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor
WO2021243646A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with hepatic impairment
WO2021243645A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
US11857536B2 (en) 2020-06-04 2024-01-02 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Glucokinase activator for treating diabetes with renal impairment
CN111759838B (zh) * 2020-07-02 2022-01-25 深圳微芯生物科技股份有限公司 西格列他的可药用盐药物组合物及其应用
CN112206216B (zh) * 2020-10-15 2023-03-17 江西华士药业有限公司 一种缓释达格列净的制备方法
WO2022104621A1 (zh) * 2020-11-19 2022-05-27 北京睿创康泰医药研究院有限公司 固定剂量的sglt-2抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合物及用途
CN113527265B9 (zh) * 2021-02-02 2022-07-19 湖南南新制药股份有限公司 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途
CN113750100B (zh) * 2021-08-31 2022-12-30 海南中济医药科技有限公司 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法
AR127064A1 (es) * 2021-09-15 2023-12-13 Hua Medicine Shanghai Ltd Prodroga de derivados de pirrolidona como activador de glucoquinasa
WO2024005755A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A tablet comprising empagliflozin

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
JPWO2005090332A1 (ja) * 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7910747B2 (en) * 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US20080107725A1 (en) * 2006-10-13 2008-05-08 Albano Antonio A Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers
US20100298243A1 (en) * 2006-11-09 2010-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2009042435A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Array Biopharma Inc. Pyridin-2 -yl-amino-i, 2, 4 -thiadiazole derivatives as glucokinase activators for the treatment of diabetes mellitus
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2294053B1 (en) * 2008-05-16 2016-01-06 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
TWI492943B (zh) 2008-12-05 2015-07-21 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物及藥學組成物（二）
NZ619520A (en) 2009-02-13 2015-06-26 Boehringer Ingelheim Int Antidiabetic medications comprising a dpp-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
EP2406253B1 (en) * 2009-03-11 2013-07-03 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
WO2010107610A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for treatment of diabetes and related conditions with combination therapy and compositions containing such compounds
JP2012528170A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
BR112012011274A2 (pt) * 2009-11-13 2016-04-12 Astrazeneca Uk Ltd formulação de metformina de massa reduzida e sua combinação
ES2693686T3 (es) * 2009-11-13 2018-12-13 Astrazeneca Ab Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata
RS56761B1 (sr) 2010-05-26 2018-04-30 Vtv Therapeutics Llc Upotreba metformina u kombinaciji sa aktivatorom glukokinaze i kompozicije koje sadrže metformin i aktivator glukokinaze
CN102558167A (zh) * 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 Gk和ppar双重激动活性的噻唑烷二酮衍生物
EA201492109A1 (ru) * 2012-05-17 2015-07-30 ТРАНСТЕК ФАРМА ЭлЭлСи Композиции активатора глюкокиназы для лечения сахарного диабета
NZ707832A (en) * 2012-11-13 2019-03-29 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compound
TW201446286A (zh) * 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
CN104208034B (zh) * 2013-12-11 2017-11-07 重庆康刻尔制药有限公司 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用
CN104840960A (zh) * 2014-02-14 2015-08-19 广东东阳光药业有限公司 抗糖尿病的药物组合物及其制备方法
AR099936A1 (es) * 2014-04-04 2016-08-31 Sanofi Sa Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados
WO2015176267A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106474480A (zh) * 2016-11-15 2017-03-08 深圳奥萨医疗有限公司 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途
AU2017376544C1 (en) 2016-12-15 2021-06-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022190168A (ja) 2022-12-22
US20210196683A1 (en) 2021-07-01
JP2021525721A (ja) 2021-09-27
JP2022190165A (ja) 2022-12-22
EP3804716A4 (en) 2022-05-25
BR112020024125A2 (pt) 2021-02-17
AU2019278017A1 (en) 2021-01-21
CN110548027A (zh) 2019-12-10
AU2019278018A1 (en) 2021-01-21
EP3804713A4 (en) 2022-03-02
TWI778268B (zh) 2022-09-21
MX2020012966A (es) 2021-02-16
JP2021525722A (ja) 2021-09-27
WO2019228362A1 (zh) 2019-12-05
CN110548146A (zh) 2019-12-10
EP3804712A4 (en) 2022-05-25
US20210214312A1 (en) 2021-07-15
BR112020024348A2 (pt) 2021-02-23
JP2021525739A (ja) 2021-09-27
JP2022190170A (ja) 2022-12-22
KR20210014168A (ko) 2021-02-08
CA3101825A1 (en) 2019-12-05
TWI764000B (zh) 2022-05-11
MX2020012970A (es) 2021-02-16
RU2770043C1 (ru) 2022-04-14
EP3804713A1 (en) 2021-04-14
JP2021535893A (ja) 2021-12-23
CN110548146B (zh) 2022-01-14
AU2019278015A1 (en) 2021-01-07
CN110548147B (zh) 2022-01-14
EP3804715A4 (en) 2022-05-25
CA3101826A1 (en) 2019-12-05
JP2022190161A (ja) 2022-12-22
KR20210016416A (ko) 2021-02-15
CN110548149A (zh) 2019-12-10
KR20210016421A (ko) 2021-02-15
TWI761681B (zh) 2022-04-21
CN110548026B (zh) 2022-01-14
IL279037A (en) 2021-01-31
JP2021525741A (ja) 2021-09-27
TW202003499A (zh) 2020-01-16
JP2022190159A (ja) 2022-12-22
CN114010793A (zh) 2022-02-08
BR112020024271A2 (pt) 2021-02-23
KR20210016420A (ko) 2021-02-15
RU2770775C1 (ru) 2022-04-21
SG11202011884QA (en) 2020-12-30
WO2019228366A1 (zh) 2019-12-05
CA3101832A1 (en) 2019-12-05
JP2021525733A (ja) 2021-09-27
AU2019278016A1 (en) 2021-01-21
CN110548027B (zh) 2022-01-14
KR20210016436A (ko) 2021-02-15
IL279034A (en) 2021-01-31
TWI706947B (zh) 2020-10-11
CN114209694A (zh) 2022-03-22
US11963947B2 (en) 2024-04-23
MX2020012972A (es) 2021-02-16
SG11202011881PA (en) 2020-12-30
JP7265276B2 (ja) 2023-04-26
CN110548149B (zh) 2022-01-14
IL279035A (en) 2021-01-31
CN110548026A (zh) 2019-12-10
TW202003500A (zh) 2020-01-16
TWI794503B (zh) 2023-03-01
WO2019228365A1 (zh) 2019-12-05
TW202003498A (zh) 2020-01-16
KR20210016437A (ko) 2021-02-15
IL279040A (en) 2021-01-31
EP3811939A4 (en) 2022-05-25
SG11202011893UA (en) 2020-12-30
EP3804715A1 (en) 2021-04-14
US20230346748A1 (en) 2023-11-02
EP3804712A1 (en) 2021-04-14
SG11202011888VA (en) 2020-12-30
MX2020012969A (es) 2021-02-16
BR112020024203A2 (pt) 2021-02-17
US20210196682A1 (en) 2021-07-01
CA3101831A1 (en) 2019-12-05
MX2020012965A (es) 2021-02-16
AU2019278013A1 (en) 2021-01-21
CN114246950A (zh) 2022-03-29
IL279036A (en) 2021-01-31
US20210214343A1 (en) 2021-07-15
CN110548148B (zh) 2022-01-14
SG11202011886TA (en) 2020-12-30
IL279039A (en) 2021-01-31
EP3804716A1 (en) 2021-04-14
BR112020024107A2 (pt) 2021-02-17
CN114259491A (zh) 2022-04-01
TW202003501A (zh) 2020-01-16
WO2019228363A1 (zh) 2019-12-05
CA3101829A1 (en) 2019-12-05
CN114028574A (zh) 2022-02-11
WO2019228367A1 (zh) 2019-12-05
TW202003464A (zh) 2020-01-16
CN114159570A (zh) 2022-03-11
TW202003502A (zh) 2020-01-16
CN110548147A (zh) 2019-12-10
JP2022190162A (ja) 2022-12-22
CA3101822A1 (en) 2019-12-05
MX2020012967A (es) 2021-02-16
US20210212991A1 (en) 2021-07-15
AU2019278014A1 (en) 2021-01-21
SG11202011883RA (en) 2020-12-30
US20210220334A1 (en) 2021-07-22
WO2019228364A1 (zh) 2019-12-05
US11666556B2 (en) 2023-06-06
EP3811939A1 (en) 2021-04-28
CN110548148A (zh) 2019-12-10
JP7479696B2 (ja) 2024-05-09
EP3804714A4 (en) 2022-05-25
TWI765157B (zh) 2022-05-21
EP3804714A1 (en) 2021-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020024269A2 (pt) combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação contendo ativador de glucoquinase e ativador de receptor ppar e métodos de preparação e usos dos mesmos
RU2772875C1 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение
RU2781638C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и активатор рецептора ppar, и способ их приготовления и их применение
RU2775603C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение
RU2770043C9 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированная композиция, содержащая активатор глюкокиназы и ингибитор sglt-2, и способы их приготовления и их применения

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]