RU2775603C2 - Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение - Google Patents
Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775603C2 RU2775603C2 RU2020143179A RU2020143179A RU2775603C2 RU 2775603 C2 RU2775603 C2 RU 2775603C2 RU 2020143179 A RU2020143179 A RU 2020143179A RU 2020143179 A RU2020143179 A RU 2020143179A RU 2775603 C2 RU2775603 C2 RU 2775603C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypoglycemic
- glucokinase activator
- hms5552
- fixed dose
- solid dispersion
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 538
- 102000019622 EC 2.7.1.2 Human genes 0.000 title claims abstract description 214
- 108010021582 EC 2.7.1.2 Proteins 0.000 title claims abstract description 214
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 211
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 223
- XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclohex-2-en-1-yl]amino]oxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-WVJZLWNXSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 claims abstract description 98
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 70
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 192
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 190
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 143
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 94
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 94
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 72
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 68
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 64
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 64
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 64
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 64
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 54
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 54
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 54
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 52
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims description 50
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 50
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 47
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 41
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 claims description 40
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 37
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 37
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 33
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 28
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propenoic acid methyl ester Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims description 24
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- 230000000291 postprandial Effects 0.000 claims description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- -1 glidants Substances 0.000 claims description 16
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims description 16
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 14
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 14
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 14
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 14
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 claims description 14
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 claims description 13
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 206010022490 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 claims description 11
- 235000020825 overweight Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 10
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940117841 Methacrylic Acid Copolymer Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 6
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- 108091005979 glycated hemoglobin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 claims description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 229950008882 Polysorbate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940062672 CALCIUM DIHYDROGEN PHOSPHATE Drugs 0.000 claims description 3
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 3
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100008175 MGAM Human genes 0.000 claims 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 claims 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001603 reducing Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 162
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 154
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 75
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 62
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 62
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 47
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N Iron(III) oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 8
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 8
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 8
- 229960004793 Sucrose Drugs 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 6
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 6
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 4
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N (2S)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2H-pyrrol-1-yl]-N-[1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound C=1C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC2=NN(C[C@@H](O)CO)C=C2)CC=1OC1=CC=CC=C1Cl HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N Amylopectin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O WMGFVAGNIYUEEP-WUYNJSITSA-N 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 description 2
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108009000020 Glucose Homeostasis Proteins 0.000 description 2
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 description 2
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004153 Islets of Langerhans Anatomy 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- 229940075579 Propyl Gallate Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherence Effects 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N gamma-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-WENCSYSZSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001431 hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N propyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N (+)-Ascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SWNIFANHJGMBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOCCN(C)C GTEXIOINCJRBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-M 3-(dimethylamino)-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)C=C(C)C([O-])=O TYCHBDHDMFEQMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 3-Mercaptopropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 7681-57-4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010062599 Arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940095672 Calcium Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005168 Croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic Foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229940074391 Gallic acid Drugs 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N Gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010056559 Graft infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052341 Impaired insulin secretion Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 229940031703 LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 description 1
- QHBLGDWVOVHQST-RXMQYKEDSA-N O[C@H](CN1N=C(C=C1)[NH-])CO Chemical compound O[C@H](CN1N=C(C=C1)[NH-])CO QHBLGDWVOVHQST-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229940088417 PRECIPITATED CALCIUM CARBONATE Drugs 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 229960005455 Polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 Poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L Potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- 229960004029 Silicic Acid Drugs 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M Sodium laurate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 Sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N acrylic acid acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C.OC(=O)C=C ATMLPEJAVWINOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940090127 blood glucose lowering Alpha glucosidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000010327 methods by industry Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;zinc Chemical compound [Zn].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KREXGRSOTUKPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N silicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MWZFQMUXPSUDJQ-RRABGKBLSA-M sodium;[(E)-octadec-9-enyl] sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MWZFQMUXPSUDJQ-RRABGKBLSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения диабета и связанных с ним метаболических нарушений. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация содержит активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение HMS5552, и ингибитор альфа-глюкозидазы, представляющий собой акарбозу или ее фармацевтически приемлемую соль. При этом массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1600:1 до 1:10, активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 200 мг, а ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг. Предложены также фармацевтическая композиция, содержащая указанную гипогликемическую фармацевтическую комбинацию, комбинированный состав с фиксированной дозой, способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, а также применение фармацевтической комбинации или композиции в производстве лекарственного средства. Комбинация указанных ингибитора альфа-глюкозидазы и активатора глюкокиназы обладает синергетическим гипогликемическим эффектом, а также демонстрирует снижение токсических или побочных эффектов. 5 н. и 72 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 9 пр.
Description
Приоритетная заявка
По настоящей заявке испрашивается приоритет для заявки на патент Китая № 201810556685.6, поданной 31 мая 2018, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, композиции и комбинированному составу с фиксированной дозой (FDC), включающему лекарственное средство активатор глюкокиназы (ГКА) и лекарственное средство-партнер, к способу их получения и к их применению для лечения некоторых заболеваний.
Более конкретно, настоящее описание относится к фармацевтической комбинации, композиции или пероральному твердому составу из комбинации с фиксированной дозой, содержащих лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и к способу их получения. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, содержащих активатор глюкокиназы, для лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включая диабет I типа, диабет II типа, юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY), нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы в крови натощак, ожирение и гипертонию. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний и медицинских нарушений, включающему применение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, у субъекта, нуждающегося в этом.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет стал распространенным заболеванием во всем мире, с 425 миллионами пациентов во всем мире и 120 миллионами пациентов в Китае (Международная федерация диабета, Diabetes Atlas, 2015). Диабет II типа, то есть инсулинонезависимый сахарный диабет (NIDDM), встречается у более 90% пациентов с диабетом. Диабет II типа - это гипергликемическая хроническая метаболическая дисфункция, возникающая в результате дисбаланса гомеостаза глюкозы в крови в организме человека, вызванного нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Баланс глюкозы в крови человеческого организма в основном координируется двумя гормонами, которые контролируют уровень глюкозы в крови, включая инсулин и глюкагон.
Глюкозосенсорная глюкокиназа (ГК) воспринимает изменения глюкозы в крови, регулирует секрецию гормонов-мессенджеров, контролирующих глюкозу, инсулина и глюкагона, а также GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и представляет собой сенсорную систему для регуляции равновесного уровня глюкозы в крови человека. Гормоны, контролирующие глюкозу, контролируют накопление глюкозы во время поглощения глюкозы и поставку глюкозы во время голодания, обеспечивая регуляцию равновесия уровня глюкозы в крови человека. Органами, участвующими в хранении глюкозы, являются в основном печень, мышцы и жировая ткань. Под действием глюкозы и инсулина в крови глюкоза поглощается и превращается в гликоген печени, мышечный гликоген и триглицериды. Главным органом, отвечающим за поставку глюкозы, является печень. Под действием глюкозы и глюкагона в крови печень поставляет глюкозу в организм человека посредством синтеза глюкозы в печени и вывода глюкозы из печени. Инсулин также может эффективно регулировать активность натрий-глюкозного ко-транспортера SGLT-2. Когда уровень глюкозы в крови повышается, глюкоза, выделяемая почками, реабсорбируется для хранения глюкозы в организме. Поглощение глюкозы и выход глюкозы из печени, а также использование глюкозы различными органами составляют операционную систему для поддержания равновесия глюкозы в крови человека. Координированная работа сенсорной системы и операционной системы глюкозы представляет собой выборочную регуляцию равновесия глюкозы в крови человека.
У пациентов с диабетом нарушение функции и экспрессии глюкокиназы, а также дисфункция сенсора приводит к дисфункции ранней фазы секреции глюкозо-контролирующих гормонов, влияя на поглощение и выработку глюкозы и приводя к гипергликемии после приема пищи и натощак. Аномальная передача сигналов гормонов, контролирующих глюкозу, вызывает аномальные функции и экспрессию ключевых белков в исполнительной системе поглощения и вывода глюкозы, формируя аномальное рабочее состояние, ведущее к диабету II типа.
Существующие пероральные гипогликемические средства для лечения диабета обычно действуют на один орган, контролирующий глюкозу, и не могут эффективно лечить проблему несбалансированного гомеостаза глюкозы в крови. Активаторы глюкокиназы представляют собой класс новых лекарств, разработанных для лечения или улучшения патологического состояния пациентов с диабетом II типа. Например, ((S)-2-[4- ((2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метилпентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1H-пиразол-3-ил]-амид (в дальнейшем обозначаемый как HMS5552) позволяет эффективно улучшить функцию сенсора глюкозы у пациентов с диабетом, и в настоящее время является наиболее многообещающим средством для лечения диабета с целью решения вышеуказанных клинических задач.
Краткое изложение сущности изобретения
Пациенты с диабетом во время лечения часто сталкиваются с такой ситуацией, когда ингибиторы альфа-глюкозидазы сами по себе не эффективны, и уровень глюкозы в крови невозможно контролировать до идеального уровня, особенно после периода применения. В связи с этим изобретатели обнаружили, что комбинация ингибитора альфа-глюкозидазы и активатора глюкокиназы может значительно улучшить гипогликемический эффект ингибитора альфа-глюкозидазы и снизить риск для безопасности; таким образом, была получена фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, раскрытые в настоящей заявке.
Более конкретно, комбинация ингибитора альфа-глюкозидазы и активатора глюкокиназы позволяет улучшить функцию множества органов пациентов на средней и поздней стадиях, и хорошо лечить диабет и сопутствующие заболевания и осложнения. Количество таблеток, принимаемых пациентами, было уменьшено, а соблюдение режима лечения пациентами улучшено, общая доза лекарств, обеспечивающих такой же терапевтический эффект, была уменьшена, а максимальная эффективность была достигнута при самой низкой дозе. Это оказывает хорошее влияние и имеет практическое значение для лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний из диабета типа I, диабета типа II, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, ожирения и других симптомов.
С другой стороны, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, не только имеет лучшие терапевтические эффекты, чем при однократном применении каждого из этих двух или более лекарств, но также решает технические проблемы, которые обычно существуют для комбинированных составов. Комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытый в настоящей заявке, может обеспечивать одновременное высвобождение двух или более активных ингредиентов с однородным содержанием и позволяет оптимизировать скорость растворения активных ингредиентов, содержащихся в составе, в частности, ускоряя высвобождение активных ингредиентов, содержащихся в составе, при pH среды тонкой кишки. Это способствует своевременному или одновременному поступлению лекарств в органы-мишени - кишечник, островки поджелудочной железы и печень, достигая клинических преимуществ таргетинга в отношении нескольких органов и синергетического гипогликемического эффекта, а также демонстрируя лучший терапевтический эффект и снижение токсических или побочных эффектов. Кроме того, комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), описанный в настоящей заявке, также имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие активатор глюкокиназы, такой как HMS5552 со следующей структурой, или его меченный изотопом аналог, или его фармацевтически приемлемую соль, и другое пероральное гипогликемическое средство, особенно твердый состав, такой как твердый состав для перорального применения, такой как таблетка,
В частности, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие лекарственное средство активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор альфа-глюкозидазы. Кроме того, примеры ингибитора альфа-глюкозидазы включают акарбозу, воглибозу, миглитол, и их фармацевтически приемлемую соль, но не ограничиваются ими. Среди них предпочтительными примерами являются акарбоза и воглибоза.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как акарбоза. Твердый состав, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку, или, еще в качестве альтернативы, таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Более конкретно, в настоящем описании также предлагается комбинированный твердый состав с фиксированной дозой, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы, такое как HMS5552 или его фармацевтически приемлемая соль, и лекарственное средство-партнер, такое как воглибоза. Твердый состав, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку, или, в качестве альтернативы, таблетку с покрытием. В одном варианте осуществления активатор глюкокиназы, такой как HMS5552, находится в форме твердой дисперсии.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой из лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов), приготовленные способом сухой или влажной обработки. Режим высвобождения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, представляет собой быстрое высвобождение двух или более активных фармацевтических ингредиентов.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический состав, содержащий лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), которые имеет короткое время распадаемости и хорошие характеристики растворения и/или обеспечивает высокую биодоступность активатора глюкокиназы у пациентов. В настоящем описании также предлагается способ приготовления фармацевтической композиции или фармацевтического состава из комбинации фиксированной дозы лекарственного средства-активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (второго активного фармацевтического ингредиента или нескольких таких ингредиентов) посредством способа сухой или влажной обработки. Способ сухой обработки включает сухое прессование (таблетирование) и сухое гранулирование; а способ влажной обработки включает влажное гранулирование.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ профилактики, замедления, задержки или лечения метаболического нарушения (особенно диабета II типа).
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер (второй активный фармацевтический ингредиент или несколько таких ингредиентов), и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у нуждающихся в этом пациентов, особенно пациентов с диабетом II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ улучшения контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с недостаточным контролем уровня глюкозы в крови.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления или задержки нарушения толерантности к глюкозе (IGT), нарушения уровня глюкозы в крови натощак (IFG), гипертонии, инсулинорезистентности и/или прогрессирования метаболического синдрома до диабета II типа.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию и фармацевтический состав, содержащие лекарственное средство-активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, и способ профилактики, замедления, задержки или лечения заболевания или расстройства, включая осложнения диабета.
Другие объекты настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники из описания и примеров.
Краткое описание вариантов осуществления изобретения
Первый аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(a) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, выбранное из следующей формулы, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; или, еще в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии,
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, содержащие следующие компоненты, способ их получения и их применение для лечения диабета и родственных заболеваний:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение HMS5552, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; или, еще в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии;
(b) акарбозу, воглибозу или их фармацевтически приемлемую соль, их аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ.
В частности, один аспект настоящего изобретения также относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции и фармацевтическому составу, содержащему комбинацию из фиксированной дозы твердой дисперсии HMS5552 и лекарственного средства-партнера (например, акарбозы, воглибозы); а также к способу их получения и к их применению.
Определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистами в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, но в случае противоречия определения в этом описании имеют преимущественную силу.
Как используется в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не диктует иное.
Если не указано иное, все проценты (%) в описании представляют собой массовые проценты (% по массе).
Все числовые значения или выражения, относящиеся к количеству компонентов, условиям процесса и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать, как изменяемые термином «примерно» во всех случаях. Термин «примерно», когда относится к количеству или диапазону числовых значений, означает, что указанное количество или диапазон числовых значений является приблизительным значением в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической экспериментальной ошибки). Следовательно, количество или диапазон числовых значений может варьировать, например, в пределах ±5 процентов от количества или диапазона числовых значений.
Все диапазоны, включающие одни и те же компоненты или свойства, включают конечные точки, которые можно независимо комбинировать. Поскольку эти диапазоны являются непрерывными, они включают каждое значение между минимальным и максимальным значениями. Также следует понимать, что любой числовой диапазон, цитируемый в настоящей заявке, предназначен для включения всех поддиапазонов в этом диапазоне.
Когда в настоящем раскрытии используется диапазон для определения физических свойств, таких как молекулярная масса или химические свойства, он должен включать все комбинации и субкомбинации диапазона и конкретных вариантов осуществления в нем. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «составляющий» или «включающий» или «имеющий») включает варианты осуществления, которые представляют собой, например, любые комбинации веществ, композиций, способов или процессов и т.д., и «состоящие из описанных функций» или «по существу состоящие из описанных функций».
Как используется в описании и формуле изобретения, термин «и/или» следует понимать, как «альтернативный или оба» связанных компонента, то есть компоненты существуют совместно в некоторых случаях, и существуют отдельно в других случаях. Множественные компоненты, перечисленные с помощью термина «и/или», следует понимать одинаково, то есть «один или несколько» связанных компонентов. В дополнение к компонентам, специально обозначенным в разделе «и/или», при необходимости могут присутствовать другие компоненты, независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно идентифицированными компонентами. Следовательно, в качестве неограничивающего примера, когда «A и/или B» используются для соединения открытого конечного слова, такого как «содержащий», в одном варианте осуществления оно может относиться только к A (при необходимости содержащему компоненты, отличные от B); в другом варианте осуществления оно может относиться только к B (при необходимости содержащему компоненты, отличные от A); в еще одном варианте осуществления оно относится к A и B (при необходимости содержащим другие компоненты) и т.д.
Следует понимать, что, если явно не указано иное, в любом способе, который включает более одного шага или одного действия, заявленных в настоящей заявке, порядок шагов и действий способа не обязательно ограничивается порядком шагов и действий описанного способа.
Аббревиатуры, используемые в настоящем описании, имеют общие значения в областях химии, биологии и составления рецептур.
Если не указано иное, термин «ингибитор альфа-глюкозидазы» или любое его вещество (например, «акарбоза, воглибоза») в контексте настоящего изобретения также включает любую фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомер или энантиомер.
HMS5552 (прежнее название - RO5305552, а английское наименование - Дорзаглиатин) имеет химическое название (S)-2-[4-(2-хлорфенокси)-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил]-4-метил-пентановой кислоты [1-((R)-2,3-дигидроксипропил)-1Н-пиразол-3-ил]-амид.
Если не указано иное, проценты по массе (масс.%) представляют собой процент от общей массы фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава.
Твердая дисперсия (SD) относится к твердой дисперсионной системе, образованной путем высокодисперсной обработки одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов с неактивными адъювантами или носителями.
EUDRAGIT - это торговое название синтетического фармацевтического адъюванта. Он включает сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры сложного эфира метакрилата, вместе именуемые полиакриловыми смолами. Адъюванты на основе полиакриловой смолы делятся на разные модели в зависимости от их состава, пропорции и степени полимеризации. Среди них Eudragit-E представляет собой полимер диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:1; и Eudragit-S представляет собой полимер метакриловой кислоты и метилметакрилата с отношением свободного карбоксила: сложного эфира 1:2.
Используемый в настоящей заявке термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические составы всех форм и размеров, с покрытием или без покрытия.
Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству агента, достаточному для обеспечения необходимого биологического результата. Биологический результат может заключаться в уменьшении и/или облегчении признаков, симптомов или причин заболевания, или в любом другом необходимом изменении биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой необходимое количество композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, как раскрыто в настоящей заявке, для обеспечения клинически значимого уменьшения заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном варианте осуществления может быть определено рядовым специалистом в данной области техники с использованием рутинных экспериментов. Таким образом, выражение «эффективное количество» обычно относится к количеству, при котором активное вещество оказывает терапевтическое действие.
Используемые в настоящей заявке термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и предназначены для обозначения задержки развития заболеваний, профилактики развития заболеваний и/или уменьшения тяжести таких симптомов, которые имеются или должны развиваться. Таким образом, эти термины включают облегчение существующих симптомов заболевания, предотвращение дополнительных симптомов, облегчение или предотвращение основных метаболических причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, предотвращение развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, индукцию регресса расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.
Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевается материал, который не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е. материал, который может быть введен индивидууму без проявления минимума нежелательных биологических эффектов или без вредного взаимодействия с любыми другими компонентами композиции, в которой он содержится.
Используемый в настоящей заявке термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, не являющихся млекопитающими. Примеры млекопитающих включают любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, не являющихся людьми, таких как шимпанзе, и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п., но не ограничиваются ими. Примеры немлекопитающих включают птиц, рыб и тому подобных, но не ограничиваются ими. В одном варианте настоящего изобретения млекопитающим является человек.
Соединение в качестве активного ингредиента в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (например, комбинированном составе с фиксированной дозой), содержащем активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, может формировать соль. Под ссылкой на соединение, раскрытое в настоящей заявке, подразумевается ссылка на его соли, если не указано иное. Термин «соль (соли)», как используется в настоящей заявке, обозначает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение содержит как основной компонент, такой как пиридин или имидазол, но не ограничиваясь ими, так и кислотный компонент, такой как карбоновая кислота, но не ограничиваясь ей; могут формироваться цвиттерионы («внутренние соли»), и включены в термин «соль (соли)», который используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также применимы. Соли соединения могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения с таким количеством, как эквивалентное количество, кислоты или основания в такой среде, как среда, из которой осаждается соль, или в водной среде (лиофилизация после реакции).
Различные соединения и соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства, а также их полиморфы предназначены для включения в описание.
Следует понимать, что используемая в настоящей заявке терминология предназначена для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения. Кроме того, хотя любые способы, устройства и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут быть использованы на практике или при тестировании изобретения, предпочтительные способы, устройства и материалы описаны ниже.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показано влияние на уровень глюкозы в крови после сахарозной нагрузки у нормальных мышей (, n = 10) при применении акарбозы по отдельности и комбинации HMS5552 и акарбозы; и
на фиг. 2 показано влияние на AUC0-120 мин после сахарозной нагрузки у нормальных мышей (, n = 10; ***, P < 0,001) при применении акарбозы по отдельности и комбинации HMS5552 и акарбозы.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу, такому как комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и лекарства-партнера (например, акарбозы, воглибозы). Состав может быть порошком, гранулой, таблеткой, капсулой, саше или другими твердыми формами. В частности, один аспект настоящего раскрытия относится к таблетке, содержащей комбинацию фиксированной дозы активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера (например, акарбозы, воглибозы).
В конкретном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав включает:
(1) активатор глюкокиназы или его фармацевтически приемлемую соль, или его меченный изотопом аналог, его кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму; в качестве альтернативы, активатором глюкокиназы является HMS5552; более, в качестве альтернативы, HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии, такой как твердая дисперсия (например, высушенный распылением порошок), содержащая полимерный носитель;
(2) ингибитор альфа-глюкозидазы, в качестве альтернативы, выбранный из акарбозы, воглибозы или их фармацевтически приемлемой соли, аналога, меченного изотопом, кристаллической формы, гидрата, сольвата, или диастереомерной или энантиомерной формы; и/или
(3) наполнитель (наполнители); и/или
(4) связующий агент (агенты); и/или
(5) дезинтегрант (дезинтегранты); и/или
(6) лубрикант (лубриканты) или глидант (глиданты); и/или
(7) покрывающий агент (агенты).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав могут также содержать одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из одного или нескольких связующих агентов; одного или нескольких разбавителей (наполнителей); одного или нескольких дезинтегрантов; одного или нескольких лубрикантов; одного или нескольких глидантов; одного или нескольких поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов; одного или нескольких антиоксидантов; и одного или нескольких покрывающих агентов.
Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав
Активатор глюкокиназы + ингибитор альфа-глюкозидазы
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическому составу (в качестве альтернативы, комбинированному составу с фиксированной дозой), включающим:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму;
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы;
в качестве альтернативы, примеры ингибитора альфа-глюкозидазы включают акарбозу, воглибозу и миглитол, но не ограничиваются ими; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, отдельно или последовательно.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет примерно от 1600:1 до 1:10, в качестве альтернативы, примерно от 500:1 до 1:2, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1,5:1, примерно 2:1, примерно 125:1, примерно 250:1, примерно 375:1 или примерно 500:1.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 100 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 0,2 мг до 50 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) ингибитора альфа-глюкозидазы составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг или примерно 50 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 0,2 мг или примерно 50 мг; и, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 5 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, примерно от 10 мг до 50 мг, или, в качестве альтернативы, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг или примерно 50 мг; или, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой воглибозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 0,1 мг до 10 мг, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг или примерно 1 мг; или, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг или примерно 0,2 мг.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) вышеупомянутый активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, или его аналог, меченный изотопом, или фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления твердая дисперсия получена с помощью распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации активатора глюкокиназы или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли вместе с полимерным носителем.
В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе общей массы дисперсии, может варьировать примерно от 1% до 99% по массе, или, в качестве альтернативы, от 10% до 90% по массе. В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы составляет примерно 1 масс.%, примерно 2 масс.%, примерно 3 масс.%, примерно 4 масс.%, примерно 5 масс.%, примерно 6 масс.%, примерно 7 масс.%, примерно 8 масс.%, примерно 9 масс.%, примерно 10 масс.%, примерно 11 масс.%, примерно 12 масс.%, примерно 13 масс.%, примерно 14 масс.%, примерно 15 масс.%, примерно 16 масс.%, примерно 17 масс.%, примерно 18 масс.%, примерно 19 масс.%, примерно 20 масс.%, примерно 21 масс.%, примерно 22 масс.%, примерно 23 масс.%, примерно 24 масс.%, примерно 25 масс.%, примерно 26 масс.%, примерно 27 масс.%, примерно 28 масс.%, примерно 29 масс.%, примерно 30 масс.%, примерно 31 масс.%, примерно 32 масс.%, примерно 33 масс.%, примерно 34 масс.%, примерно 35 масс.%, примерно 36 масс.%, примерно 37 масс.%, примерно 38 масс.%, примерно 39 масс.%, примерно 40 масс.%, примерно 41 масс.%, примерно 42 масс.%, примерно 43 масс.%, примерно 44 масс.%, примерно 45 масс.%, примерно 46 масс.%, примерно 47 масс.%, примерно 48 масс.%, примерно 49 масс.%, примерно 50 масс.%, примерно 51 масс.%, примерно 52 масс.%, примерно 53 масс.%, примерно 54 масс.%, примерно 55 масс.%, примерно 56 масс.%, примерно 57 масс.%, примерно 58 масс.%, примерно 59 масс.%, примерно 60 масс.%, примерно 61 масс.%, примерно 62 масс.%, примерно 63 масс.%, примерно 64 масс.%, примерно 65 масс.%, примерно 66 масс.%, примерно 67 масс.%, примерно 68 масс.%, примерно 69 масс.%, примерно 70 масс.%, примерно 71 масс.%, примерно 72 масс.%, примерно 73 масс.%, примерно 74 масс.%, примерно 75 масс.%, примерно 76 масс.%, примерно 77 масс.%, примерно 78 масс.%, примерно 79 масс.%, примерно 80 масс.%, примерно 81 масс.%, примерно 82 масс.%, примерно 83 масс.%, примерно 84 масс.%, примерно 85 масс.%, примерно 86 масс.%, примерно 87 масс.%, примерно 88 масс.%, примерно 89 масс.%, примерно 90 масс.%, примерно 91 масс.%, примерно 92 масс.%, примерно 93 масс.%, примерно 94 масс.%, примерно 95 масс.%, примерно 96 масс.%, примерно 97 масс.%, примерно 98 масс.% или примерно 99 масс.%, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления количество активатора глюкокиназы в твердой дисперсии, на основе массы твердой дисперсии, составляет примерно от 1% до 20% по массе, примерно от 2% до 40% по массе, примерно от 30% до 60% по массе, примерно от 60% до 80% по массе, примерно от 70% до 90% по массе или примерно от 80% до 100% по массе.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы присутствует в форме твердой дисперсии, а массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет примерно от 1600:1 до 1:5, в качестве альтернативы, примерно от 1000:1 до 1:1, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:1, примерно 2:1, примерно 3:1, примерно 4:1, примерно 250:1, примерно 500:1, примерно 750:1, или примерно 1000:1.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, его меченный изотопом аналог или его фармацевтически приемлемую соль, которые объединены с полимерным носителем для получения твердой дисперсии путем распылительной сушки, горячего плавления или лиофилизации, и т.д.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии выбран из полимера на основе полипропиленовой смолы, который представляет собой полимерное соединение, полученное в результате полимеризации акриловой кислоты (или метакриловой кислоты и ее сложных эфиров, таких как метиловый эфир, этиловые эфиры и т.п.) (в качестве мономера), или полученное в результате полимеризации двух мономеров (бинарной полимеризации) или трех мономеров (тройной полимеризации) в определенном соотношении с использованием акриловой кислоты и метакриловой кислоты (или ее сложного эфира, такого как метиловый эфир, этиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.).
В одном варианте осуществления полимерный носитель, используемый в твердой дисперсии в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой), выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата; сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата; сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата; сополимера этилакрилата и метилметакрилата; сополимера метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата, и сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель выбран из группы, состоящей из сополимера бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,2), сополимера этилакрилата, метилметакрилата и хлортриметиламиноэтилметакрилата (1:2:0,1), сополимера этилакрилата и метилметакрилата (2:1), сополимера метакриловой кислоты и бутилакрилата (35:65), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1), сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (35:65).
В одном варианте осуществления вышеупомянутый полимерный носитель представляет собой Eudragit, включая Eudragit-E, Eudragit-L, Eudragit-S, Eudragit-RL и Eudragit-RS, при этом Eudragit-E получают полимеризацией диметиламинометакрилата и других нейтральных метакрилатов, включая сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и метакрилата; Eudragit-L и Eudragit-S получают полимеризацией метакриловой кислоты и метакрилатов в различных соотношениях, включая сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилат, с 1:1 свободного карбоксила: сложного эфира, или сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, с 1:2 свободного карбоксила: сложного эфира; типы Eudragit-RL и Eudragit-RS представляют собой сополимер акриловой кислоты, содержащий несколько групп четвертичного амина и метакрилата, включая сополимер акриловой кислоты, содержащий 10% группы четвертичного амина и метакрилата, и сополимер акриловой кислоты, содержащий 5% группы четвертичного амина и метакрилата.
В одном варианте осуществления упомянутый выше полимерный носитель выбран из группы, состоящей из:
Eudragit-E100, который представляет собой сополимер бутилметакрилата, диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата (1:2:1), включая Eudragit-E-PO;
Eudragit-L100, сополимер метакриловой кислоты типа A, который представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1); и
Eudragit-S100, который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:2).
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) полимерный носитель в твердой дисперсии HMS5552 представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве альтернативы, Eudragit или, еще в качестве альтернативы, Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно от 1:10 до 10:1, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 2:3 до 9:1, примерно от 3:4 до 9:1, примерно от 4:5 до 9:1, примерно от 5:6 до 9:1 или примерно от 1:1 до 9:1; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 4:1, примерно от 3:4 до 4:1, примерно от 4:5 до 4:1, примерно от 5:6 до 4:1 или примерно от 1:1 до 4:1; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 7:3, примерно от 3:4 до 7:3, примерно от 4:5 до 7:3, примерно от 5:6 до 7:3 или примерно от 1:1 до 7:3; в качестве альтернативы, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5; в качестве альтернативы, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) массовое отношение HMS5552 к Eudragit-L100 в твердой дисперсии HMS5552 составляет примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:2, примерно 1:4, примерно 4:1, примерно 3:4, примерно 4:3, примерно 4:5, примерно 5:4, примерно 5:6, примерно 6:5, примерно 7:3, примерно 3:7, примерно 1:9, примерно 9:1, или в любом диапазоне между ними.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) вторым активным ингредиентом является акарбоза. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, или комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и акарбозы содержит (по массе): примерно 1-80% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 1-80% акарбозы; примерно 0-80% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве альтернативы, способом сухого гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и акарбозы доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг, в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и акарбозы доза (в качестве альтернативы, единичная доза) акарбозы составляет примерно от 25 мг до 100 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) акарбозы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг, в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе с фиксированной дозой из настоящего изобретения специфические варианты осуществления доз (в качестве альтернативы, единичных доз) HMS5552 и акарбозы являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 50 мг акарбозы;
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 50 мг акарбозы;
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 50 мг акарбозы; и
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 50 мг акарбозы;
в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления альтернативная лекарственная форма из фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве альтернативы, комбинированного состава с фиксированной дозой) из настоящего изобретения представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и акарбозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг акарбозы), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг акарбозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг акарбозы), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг акарбозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг акарбозы), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг акарбозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/50 мг акарбозы), содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 50 мг акарбозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) вторым активным ингредиентом является воглибоза. Вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и воглибозы содержит (по массе): примерно 1-95% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,1-10% воглибозы; примерно 0-85% наполнителя (наполнителей); примерно 1-25% связующего агента (агентов); примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов), примерно 0-3% глиданта (глидантов), и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов). Фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) готовят способом влажного гранулирования или способом сухого гранулирования, в качестве альтернативы, способом влажного гранулирования.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и воглибозы доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно от 1 мг до 200 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет от 5 до 100 мг, в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 75 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, или в любом диапазоне между ними. Еще в качестве альтернативы, доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг. В качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) из активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или фармацевтически приемлемой соли) и воглибозы доза (в качестве альтернативы, единичная доза) воглибозы составляет примерно от 0,1 мг до 0,4 мг. Альтернативная доза (в качестве альтернативы, единичная доза) воглибозы составляет примерно 0,2 мг. В качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой из настоящего изобретения специфические варианты осуществления доз (в качестве альтернативы, единичных доз) HMS5552 и воглибозы являются следующими:
(1) примерно 25 мг HMS5552 и примерно 0,2 мг воглибозы;
(2) примерно 50 мг HMS5552 и примерно 0,2 мг воглибозы;
(3) примерно 75 мг HMS5552 и примерно 0,2 мг воглибозы; и
(4) примерно 100 мг HMS5552 и примерно 0,2 мг воглибозы;
в качестве альтернативы, в вышеупомянутой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтическом составе (в качестве альтернативы, комбинированном составе с фиксированной дозой) HMS5552 присутствует в форме твердой дисперсии.
В одном варианте осуществления предпочтительная лекарственная форма из фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или фармацевтического состава (в качестве альтернативы, комбинированного состава с фиксированной дозой) из настоящего изобретения представляет собой таблетку.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая таблетка представляет собой комбинированную таблетку с фиксированной дозой активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли) и воглибозы.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 25 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/0,2 мг воглибозы) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 25 мг активатора глюкокиназы (HMS5552 или его меченного изотопом аналога, или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,2 мг воглибозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/0,2 мг воглибозы) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 50 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,2 мг воглибозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/0,2 мг воглибозы) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 75 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,2 мг воглибозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированная таблетка с фиксированной дозой, которая представляет собой таблетку из 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли)/0,2 мг воглибозы) содержит компоненты в следующих количествах (по массе): примерно 100 мг активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли); примерно 0,2 мг воглибозы; примерно 0-70% необязательного наполнителя (наполнителей); примерно 2-8% связующего агента (агентов); примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов); примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов); примерно 0-0,5% глиданта (глидантов) и примерно 0-5% покрывающего агента (агентов); в качестве альтернативы, вышеупомянутый активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, как описано выше, или, в качестве альтернативы, твердая дисперсия содержит активатор глюкокиназы и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, содержит примерно 1:1 активатора глюкокиназы и Eudragit-L100.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) дополнительно содержит другие вспомогательные вещества, которые включают один или смесь разбавителей, глидантов, вкусоароматических агентов (ароматизаторов), подсластителей и красителей, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько наполнителей (разбавителей). Примеры наполнителей включают производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или лигноцеллюлоза (включая микрокристаллическую целлюлозу и силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу), лактозу, безводную лактозу или моногидрат лактозы, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрозу, маннитол (включая маннитол Pearlitol SD 200), фруктозу, ксилитол, сорбитол, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, неорганические соли, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, дикальций фосфат, сульфат кальция, связующее вещество из декстрина/глюкозы, мальтодекстрин, прессованный сахар и другие известные совместимые агенты или наполнители, или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
Примеры предпочтительных наполнителей (разбавителей) включают микрокристаллическую целлюлозу (MCC), силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC), лактозу, маннитол, сорбитол, дигидрофосфат кальция (дигидрат), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал и порошкообразную целлюлозу. Другими предпочтительными наполнителями (разбавителями) являются микрокристаллическая целлюлоза и силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическую целлюлозу можно получить от нескольких поставщиков, включая Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 и Avicel PH 200, производимые FMC Corporation.
В одном варианте осуществления фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), раскрытые в настоящей заявке, при необходимости содержат один или несколько связующих агентов. Примеры включают карбоксиметилцеллюлозу (включая карбоксиметилцеллюлозу натрия), гидроксипропилцеллюлозу (включая гидроксипропилцеллюлозу EXF), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (включая гидроксипропилметилцеллюлозу 2208), лактозу, сахарозу, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и восковые связующие агенты, такие как карнаубский воск, парафиновый воск, цетиловый воск, полиэтилен или микрокристаллический воск, и другой обычный связующий агент и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими. Кроме того, в дополнение к вышеуказанным связующим агентам, связующие агенты, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, желатин, амилопектин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон и сироп, и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
Альтернативные варианты осуществления связующего агента включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HMPC), поливинилпирролидон (повидон), гидроксиэтилцеллюлозу, крахмал 1500 и поливидон. Другими альтернативными связующими агентами являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) при необходимости содержит один или несколько дезинтегрантов. Примеры дезинтегрантов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают кроскармеллозу, кросповидон, лактозу, сахарозу, крахмал, картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, крахмагликолят натрия, микрокристаллическую целлюлозу, легкий ангидрид кремниевой кислоты, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и другие известные дезинтегранты, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления дезинтегрант выбран из одного или нескольких из модифицированного крахмала, модифицированного полимера целлюлозы или поликарбоновой кислоты, конкретно выбранных из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия, полакрилина калия и КМЦ кальция. В одном варианте осуществления дезинтегрант представляет собой кросповидон. В другом варианте осуществления дезинтегрант представляет собой крахмалгликолят натрия. В другом варианте осуществления дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия. Кроскармеллоза натрия NF типа A доступна в продаже под торговым наименованием «Ac-di-sol».
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько лубрикантов. Примеры лубрикантов, подходящих для использования в настоящем описании, включают стеарат магния, стеарат цинка, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, глицерилпальмитат стеарат, пальмитиновую кислоту, миристиновую кислоту и гидрогенизированные растительные масла (включая гидрогенизированное касторовое масло) и жиры, и другие известные лубриканты и/или смесь двух или более из них, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления варианты осуществления лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и их смеси. Другим предпочтительным лубрикантом является стеарат магния, стеарилфумарат натрия или их смесь.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) содержит один или несколько глидантов и/или антиадгезивных агентов. Примеры глидантов и/или антиадгезивных агентов, подходящих для использования в настоящем изобретении, включают диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, фосфат кальция, трисиликат магния, тальк и другие формы диоксида кремния, такие как агрегированный силикат и гидратированный силикагель, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления варианты осуществления глиданта включают коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния и тальк или их смесь. Возможным вариантом глиданта является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ или смачивающих агентов. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, катионным или нейтральным поверхностно-активным веществом. Анионное поверхностно-активное вещество включает лаурилсульфат натрия, лаурилсульфонат натрия, олеилсульфат натрия и лаурат натрия, смешанные со стеаратом и тальком. Катионное поверхностно-активное вещество включает бензалкония хлорид и алкилтриметиламмония бромид. Нейтральное поверхностно-активное вещество включает моноолеат глицерина, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, сложный эфир поливинилового спирта и сорбитана. Варианты осуществления смачивающего агента включают полоксамер, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленовое производное касторового масла и полиоксиэтиленстеарат.
В одном варианте осуществления вышеупомянутая фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой) также может при необходимости содержать антиоксидант для обеспечения химической стабильности. Примеры антиоксиданта, подходящего для использования в настоящем изобретении, включают токоферол, аскорбиновую кислоту, сложный эфир галловой кислоты, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, тиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия и их комбинацию, но не ограничиваются ими.
В одном варианте осуществления антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, натуральных экстрактов, обогащенных токоферолом, L-аскорбиновой кислотой и ее натриевой или кальциевой солью, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, октилгаллата, лаурилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (BHT) и бутилированного гидроксианизола (BHA). В одном из вариантов осуществления антиоксидант представляет собой BHT или BHA.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый предпочтительный состав из комбинированного состава с фиксированной дозой представляет собой таблетку, полученную способом прессования. На таблетку может быть нанесено покрытие, и альтернативные примеры покрывающих субстратов включают сахарные покрывающие субстраты, субстраты для водорастворимого пленочного покрытия, субстраты для энтеросолюбильного пленочного покрытия и т.п.
Сахарозу используют в качестве покрывающего субстрата на основе сахара. Кроме того, один или несколько компонентов, выбранных из порошка талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, амилопектина, карнаубского воска и т.п., также можно использовать в комбинации.
Примеры водорастворимого пленочного покрывающего субстрата включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобное; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, аминоалкилметакрилатный сополимер E [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.п.
Примеры субстрата энтеросолюбильного пленочного покрытия включают целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлоза, целлюлозы ацетат фталат и т.п.; акриловый полимер, такой как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit-L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30D55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit-S (торговое название)] и т.п.
Альтернативные примеры добавок для покрытия включают пластификаторы, такие как поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), пропиленгликоль, триэтилцитрат, касторовое масло, полисорбат и т.п., или смесь двух или более из них; замутнители, такие как диоксид титана и тому подобные; красители, пигменты и лаки, такие как красный оксид железа (оксид железа), желтый оксид железа и т.п.; и глиданты, такие как тальк и т.п.
В одном варианте осуществления таблетка может быть покрыта, например, смесью гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, где смесь содержит диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, красители и лаки; смесь поливинилового спирта (ПВС) и полиэтиленгликоля (ПЭГ); или любой другой подходящий агент для покрытия с немедленным высвобождением. Покрытие обеспечивает маскировку вкуса и дополнительную стабильность конечной таблетке. Коммерчески доступным материалом покрытия является Opadry®, такой как Opadry 03K12429, который представляет собой предварительно приготовленную порошковую смесь, поставляемую Colorcon.
В одном варианте осуществления в вышеупомянутую фармацевтическую комбинацию, фармацевтическую композицию или фармацевтический состав (в качестве альтернативы, комбинированный состав с фиксированной дозой), при необходимости также могут быть добавлены подсластители и/или ароматизаторы.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу; вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, дигидрофосфат кальция, маннитол, кукурузный крахмал или прежелатинизированный крахмал; вышеупомянутым дезинтегрантом является кроскармеллоза натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеуказанным глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия или кросповидон, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия, вышеупомянутым лубрикантом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а вышеупомянутым глидантом является коллоидный диоксид кремния.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, вышеупомянутый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, вышеупомянутый дезинтегрант представляет собой кроскармеллозу натрия, а вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия.
В одном варианте осуществления вышеупомянутый связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, вышеупомянутый лубрикант представляет собой стеарат магния, а вышеупомянутый глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния.
Способ приготовления
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию или комбинированный состав с фиксированной дозой, раскрытые в настоящей заявке, получают путем влажного гранулирования (с высоким усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) добавляют в растворитель для приготовления раствора связующего агента, а затем добавляют или непосредственно вносят в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (в качестве альтернативы, акарбозы или воглибозы) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь, полученную на этапе (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в чистую воду для приготовления раствора связующего агента, а затем добавление его в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое два активных фармацевтических ингредиента добавляют в псевдоожиженный слой, и раствор связующего агента, который представляет собой водный раствор, приготовленный из связующего агента (агентов) и чистой воды, распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) добавление в подходящем миксере необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия) и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящей заявке, приготовлена путем влажного гранулирования (с высоким сдвиговым усилием и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование - это способ, при котором связующий агент (агенты) и второй активный ингредиент добавляют в растворитель для приготовления раствора (или суспензии) связующего агента, а затем добавляют в гранулятор для получения влажных гранул. Способ влажного гранулирования включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) в гранулятор;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь с этапа (1);
(3) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) для гранулирования с высоким усилием сдвига, добавление связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в растворитель для равномерного диспергирования или растворения, а затем добавление второго активного ингредиента (в качестве альтернативы, акарбозы или воглибозы) в определенном количестве для диспергирования или растворения с образованием однородной связующей системы. Систему добавляют в гранулятор для гранулирования при перемешивании. Для гранулирования в псевдоожиженном слое активный фармацевтический ингредиент, такой как HMS5552, добавляют в псевдоожиженный слой, и связующую систему, которая представляет собой раствор или суспензию, приготовленную из связующего агента (агентов) и чистой воды или органического растворителя (например, этанола), распыляют в псевдоожиженный слой сжатым воздухом;
(5) отбор по размеру полученных влажных гранул на подходящей мельнице для получения влажных гранул подходящего размера;
(6) для гранул, полученных гранулированием с высоким усилием сдвига, сушка на поддоне в печи или сушка в сушилке с псевдоожиженным слоем; а для гранул, полученных гранулированием в псевдоожиженном слое, сушка в псевдоожиженном слое;
(7) измельчение гранул на подходящем измельчителе для получения сухих гранул подходящего размера;
(8) в подходящем смесителе, добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (разбавителя (разбавителей), такого как микрокристаллическая целлюлоза) и необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия), и смешивание с сухими гранулами;
(9) добавление лубриканта (лубрикантов) (например, стеарата магния и стеарилфумарата натрия) в смесь с этапа (8);
(10) при необходимости, добавление необязательного глиданта (глидантов) (например, коллоидного диоксида кремния) в смесь с этапа (9);
(11) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапов (9) или (10) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(12) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на полученные таблетки.
Способ сухой обработки (прямое прессование или сухое гранулирование) включает следующие этапы:
(1) добавление активного фармацевтического ингредиента активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) и лекарственного средства-партнера (в качестве альтернативы, акарбозы или воглибозы) в резервуар для смешивания;
(2) добавление необязательного наполнителя (наполнителей) (например, микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы или лактозы) в смесь на этапе (1);
(3) добавление необязательного связующего агента (агентов) (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) в смесь, полученную на этапе (1) или (2);
(4) добавление лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов) в смесь с этапа (3), и перемешивание;
(5) фасовка смеси с этапа (4) во флаконы, пакеты или капсулы, прессование смеси с этапа (4) в таблетку необходимой формы, или обработка смеси с этапа (4) роликовым компрессором;
(6) предварительное перемешивание смеси с этапа (3) с последующим ее раскатыванием валком, если смесь обрабатывали на этапе (4) роликовым компрессором; при необходимости измельчение гранул на подходящей мельнице для получения гранул необходимого размера;
(7) в подходящем смесителе добавление необязательного разбавителя (разбавителей) к гранулам, полученным на этапе (6), для улучшения характеристик прессования;
(8) добавление необязательного дезинтегранта (дезинтегрантов) (например, кроскармеллозы натрия, кросповидона или крахмалгликолята натрия) в смесь с этапа (7);
(9) добавление необязательного лубриканта (лубрикантов) или глиданта (глидантов), в смесь с этапа (8);
(10) фасовка смеси обработанных лубрикантом гранул с этапа (9) во флаконы, пакеты или капсулы, или прессование ее в таблетку необходимой формы; и
(11) при необходимости, нанесение пленочного покрытия на таблетки, полученные на этапе (5) или этапе (10).
В одном варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, активатор глюкокиназы в фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированном составе с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, находится в форме твердой дисперсии, которую можно получить способом, выбранным из группы, состоящей из способа распылительной сушки, способа сушки в псевдоожиженном слое, способа с использованием растворителя, способа экструзии из расплава и т.п.
Один из вариантов осуществления, раскрытый в настоящей заявке, представляет собой способ приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы способом распылительной сушки, который включает этапы:
(1) приготовление раствора для распылительной сушки, включая растворение полимерного носителя и активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552) в растворителе;
(2) распылительная сушка, включая регулирование температуры входящего воздуха, количества входящего воздуха, скорости потока и давления распыляемого воздушного потока, скорости распыления раствора и т.п.
В варианте осуществления, раскрытом в настоящей заявке, растворитель, используемый для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы, включает алканолы, сложные эфиры, нитрилы, циклоалканы, ароматические углеводороды, кетоны и т.п., но не ограничивается ими. В частности, растворитель выбирают из группы, состоящей из безводного этанола, метанола, изопропанола, этилацетата, ацетона, ацетонитрила, изобутанола, н-гексана, бензола и толуола. Растворитель может быть одним растворителем, смешанным растворителем или смесью органического растворителя и воды.
Способы и применение для лечения и/или профилактики заболеваний
Другой вариант осуществления, раскрытый в настоящей заявке, относится к способу или применению композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, для лечения и/или профилактики следующих заболеваний и медицинских расстройств, особенно одного или нескольких заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак и гипергликемии; включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), раскрытых в настоящей заявке:
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение метаболического нарушения, выбранного из группы, состоящей из сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома; или
- улучшение гликемического контроля и/или снижение уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или
- предотвращение, замедление, задержка или отмена прогрессирования от нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; или
- предотвращение, замедление прогрессирования, задержка или лечение состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета, таких как катаракта, а также микро- и макрососудистых заболеваний, таких как нефропатия, ретинопатия, невропатия, дисфункция обучения и памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, кардио- или цереброваскулярные заболевания, ишемия тканей, диабетическая стопа или язвы, артериосклероз, гипертония, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, инсульт, окклюзия периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и рестеноз сосудов; или
- снижение массы тела и/или жира организма, или предотвращение увеличения массы тела и/или жира организма, или содействие снижению массы тела и/или жира организма; или
- предотвращение, замедление, задержка или лечение дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или снижения функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или улучшение и/или восстановление или защита функциональности бета-клеток поджелудочной железы и/или восстановление функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; или
- для предотвращения, замедления, задержки или лечения заболеваний или состояний, связанных с аномальным накоплением печеночного или эктопического жира; или
- сохранение и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или для лечения или предотвращения гиперинсулинемии и/или инсулинорезистентности; или
- для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения диабета, впервые возникшего после трансплантации (NODAT) и/или посттрансплантационного метаболического синдрома (PTMS); или
- для предотвращения, задержки или уменьшения осложнений, связанных с NODAT и/или PTMS, включая микро- и макрососудистые заболевания и события, отторжение трансплантата, инфекцию и смерть; или
- для лечения гиперурикемии и состояний, связанных с гиперурикемией.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения диабета типа II путем перорального введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или состава (в качестве альтернативы, комбинированной фармацевтической композиции с фиксированной дозой или комбинированного состава с фиксированной дозой), содержащих активатор глюкокиназы и лекарственное средство-партнер, описанное в настоящей заявке, для субъекта, нуждающегося в лечении. В одном из вариантов осуществления субъектом, нуждающимся в лечении, является человек. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. Композиция или состав (в качестве альтернативы, комбинированная фармацевтическая композиция с фиксированной дозой или комбинированный состав с фиксированной дозой), содержащие активатор глюкокиназы, описанный в настоящей заявке, могут быть применены один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).
В частности, настоящее изобретение относится к следующим конкретным вариантам осуществления.
Вариант осуществления I: Активатор глюкокиназы + ингибитор альфа-глюкозидазы (например, акарбоза)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, его аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используются одновременно, отдельно или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы и ингибитора альфа-глюкозидазы составляет примерно от 1600:1 до 1:10, в качестве альтернативы, примерно от 500:1 до 1:2, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1,5:1, примерно 2:1, примерно 125:1, примерно 250:1, примерно 375:1 или примерно 500:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-80 масс.%; а ингибитор альфа-глюкозидазы составляет примерно 0,01-80 масс.%.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатор глюкокиназы представляет собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, его кристаллическую форму, гидрат, сольват или диастереомерную или энантиомерную форму,
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы присутствует в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве альтернативы, Eudragit или, еще в качестве альтернативы, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор альфа-глюкозидазы выбран из группы, состоящей из акарбозы, воглибозы и миглитола, и их фармацевтически приемлемой соли, или, в качестве альтернативы, выбран из группы, состоящей из акарбозы и воглибозы.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-5, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 100 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 0,2 мг до 50 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) ингибитора альфа-глюкзидазы составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг или примерно 50 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 0,2 мг или примерно 50 мг; и, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 5 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, примерно от 10 мг до 50 мг, в качестве альтернативы, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг или примерно 50 мг; или, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой воглибозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 0,1 мг до 10 мг, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг или примерно 1 мг, или, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг или 0,2 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, который представляет собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, который представляет собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент содержит:
пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор (пластификаторы), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, и
необязательный глидант (глиданты).
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 14, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент представляет собой Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-15, содержащий (по массе):
примерно от 1 до 80% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 1-80% акарбозы;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, содержащие (по массе):
примерно 5-45% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 5-70% акарбозы;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-10% связующего агента (агентов);
примерно 1-10% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 16, где дозы (в качестве альтернативы, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве альтернативы, HMS5552;
25 мг, примерно 50 мг или примерно 100 мг акарбозы;
примерно 0-55% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов); и
примерно 0-3% глиданта (глидантов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 25 мг HMS5552/50 мг акарбозы) из решения 18, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг акарбозы;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 50 мг HMS5552/50 мг акарбозы) из решения 18, включающий компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг акарбозы;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 75 мг HMS5552/50 мг акарбозы) из решения 18, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг акарбозы;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку 100 мг HMS5552/50 мг акарбозы) из решения 18, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 50 мг акарбозы;
- примерно 0-80% наполнителя (наполнителей);
- примерно 2-8% связующего агента (агентов);
- примерно 1-5% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг акарбозы, примерно 365,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 15,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 5,00 мг стеарата магния и примерно 15,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100, и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг акарбозы, примерно 315,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 15,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 5,00 мг стеарата магния и примерно 15,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащий примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг акарбозы, примерно 265,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 15,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 5,00 мг стеарата магния и примерно 15,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 18, содержащие примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 50,00 мг акарбозы, примерно 308,00 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 18,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 18,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 6,00 мг стеарата магния и примерно 18,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве альтернативы, дополнительную фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; и, еще в качестве альтернативы, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 28. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 27, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким усилием сдвига и/или псевдоожиженным слоем) или путем сухой обработки (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 29. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 27-28, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 30. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 27-29, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 31. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, который используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 32. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета; включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26.
Решение 33. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Вариант осуществления II - активатор глюкокиназы + ингибитор альфа-глюкозидазы (например, воглибоза)
Решение 1. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащие:
(а) активатор глюкокиназы, который представляет собой соединение, представленное следующими формулами, или его фармацевтически приемлемую соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическую форму, гидрат, сольват, диастереомерную или энантиомерную форму,
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
при этом вышеупомянутые лекарственные средства (а) и (b) используют одновременно, отдельно или последовательно.
Решение 2. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет примерно от 1600:1 до 1:10, в качестве альтернативы, примерно от 500:1 до 1:2, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:2, примерно 1:1, примерно 1,5:1, примерно 2:1, примерно 125:1, примерно 250:1, примерно 375:1 или примерно 500:1.
Решение 3. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 1 или 2, где активатор глюкокиназы составляет примерно 1-90 масс.%; а ингибитор альфа-глюкозидазы составляет примерно 0,01-8 масс.%.
Решение 4. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-3, где активатором глюкокиназы является соединение HMS5552, представленное следующей формулой, или его фармацевтически приемлемая соль, аналог, меченный изотопом, кристаллическая форма, гидрат, сольват, или диастереомерная или энантиомерная форма
Решение 5. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-4, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
Решение 6. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 5, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A (анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата (1:1)), в качестве альтернативы, Eudragit или, еще в качестве альтернативы, Eudragit-L100.
Решение 7. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 6, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет примерно от 1:10 до 10:1, в качестве альтернативы, примерно от 1:9 до 9:1, примерно от 1:4 до 4:1, примерно от 3:7 до 7:3, примерно от 2:3 до 3:2, примерно от 3:4 до 4:3, примерно от 4:5 до 5:4 или примерно от 5:6 до 6:5, или, еще в качестве альтернативы, примерно 1:1, примерно 2:3, примерно 3:4, примерно 4:5 или примерно 5:6, или в любом диапазоне между ними.
Решение 8. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-7, где ингибитор альфа-глюкозидазы выбран из группы, состоящей из акарбозы, воглибозы и миглитола, и их фармацевтически приемлемой соли, или, в качестве альтернативы, выбран из группы, состоящей из акарбозы и воглибозы.
Решение 9. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-8, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 1 мг до 200 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 25 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) активатора глюкокиназы составляет примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг.
Решение 10. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-9, где ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) в диапазоне примерно от 0,1 мг до 100 мг, или, в качестве альтернативы, примерно от 0,2 мг до 50 мг(, в качестве альтернативы, где доза (в качестве альтернативы, единичная доза) ингибитора альфа-глюкозидазы составляет примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг или примерно 50 мг, или, еще в качестве альтернативы, примерно 0,2 мг или примерно 50 мг; и, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 5 мг до 100 мг, в качестве альтернативы, примерно от 10 мг до 50 мг, или, в качестве альтернативы, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, или примерно 50 мг; или, в качестве альтернативы, ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой воглибозу в дозе (в качестве альтернативы, единичной дозе) примерно от 0,1 мг до 10 мг, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг, примерно 0,2 мг, примерно 0,5 мг или примерно 1 мг; или, в качестве альтернативы, примерно 0,1 мг или примерно 0,2 мг.
Решение 11. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-10, где одно или несколько вспомогательных веществ выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
Решение 12. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-11, которые представляют собой таблетку.
Решение 13. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 12, которые представляют собой таблетку с покрытием.
Решение 14. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующий агент содержит:
пленкообразующий субстрат (субстраты), такой как гипромеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или их смесь;
необязательный пластификатор (пластификатор), такой как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат или их смесь;
необязательный краситель (красители), такой как красный оксид железа, желтый оксид железа или их смесь;
необязательный замутнитель (замутнители), такой как диоксид титана, и
необязательный глидант (глиданты).
Решение 15. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 13, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
Решение 16. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-14, содержащие (по массе):
примерно от 1 до 95% активатора глюкокиназы (в качестве альтернативы, HMS5552 или его меченного изотопом аналога или его фармацевтически приемлемой соли), в качестве альтернативы, HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
примерно 0,01-10% воглибозы;
примерно 0-85% наполнителя (наполнителей);
примерно 1-25% связующего агента (агентов);
примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 17. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 15, где дозы (в качестве альтернативы, единичные дозы) ингредиентов составляют (по массе):
- примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг или примерно 100 мг активатора глюкокиназы, или, в качестве альтернативы, HMS5552;
- примерно 0,2 мг воглибозы;
- примерно 0-85% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,1-10% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-3% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 18. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку из 25 мг HMS5552/0,2 мг воглибозы) из решения 17, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 25 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,2 мг воглибозы;
- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 19. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку из 50 мг HMS5552/0,2 мг воглибозы) из решения 17, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 50 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,2 мг воглибозы;
- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 20. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку из 75 мг HMS5552/0,2 мг воглибозы) из решения 17, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 75 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,2 мг воглибозы;
- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 21. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой (комбинированный состав с фиксированной дозой, в качестве альтернативы, представляет собой таблетку из 100 мг HMS5552/0,2 мг воглибозы) из решения 17, включающие компоненты в следующих количествах (по массе):
- примерно 100 мг HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии HMS5552, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей HMS5552 и полимерный носитель, или, в качестве альтернативы, твердой дисперсии, содержащей примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100;
- примерно 0,2 мг воглибозы;
- примерно 0-95% наполнителя (наполнителей);
- примерно 1-25% связующего агента (агентов);
- примерно 1-8% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- примерно 0,5-3% лубриканта (лубрикантов);
- примерно 0-0,5% глиданта (глидантов); и
- примерно 0-5% покрывающего агента (агентов).
Решение 22. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащие примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 0,20 мг воглибозы, примерно 182,30 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 23. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащие примерно 100 мг твердой дисперсии, примерно 0,20 мг воглибозы, примерно 132,30 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 50 мг HMS5552.
Решение 24. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащие примерно 150 мг твердой дисперсии, примерно 0,20 мг воглибозы, примерно 82,30 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 7,50 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 7,50 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,50 мг стеарата магния и примерно 7,50 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 75 мг HMS5552.
Решение 25. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащие примерно 200 мг твердой дисперсии, примерно 0,20 мг воглибозы, примерно 78,80 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 9,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, примерно 9,00 мг кроскармеллозы натрия, примерно 3,00 мг стеарата магния и примерно 9,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 100 мг HMS5552.
Решение 26. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из решения 17, содержащий примерно 50 мг твердой дисперсии, примерно 0,20 мг воглибозы, примерно 135,8 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 6,0 мг поливинилпирролидона, примерно 6,0 мг кроскармеллозы натрия, примерно 2,0 мг стеарата магния и примерно 6,0 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает примерно 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит примерно 25 мг HMS5552.
Решение 27. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, включающий добавление активных ингредиентов в одно или несколько вспомогательных веществ для гранулирования, в качестве альтернативы, дальнейшую фасовку полученной смеси гранул во флакон, саше или капсулу, или прессование в таблетку необходимой формы; и более, в качестве альтернативы, дальнейшее нанесение покрытия на полученную таблетку.
Решение 28. Способ получения фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно решению 27, где приготовление проводят влажным гранулированием (с высоким сдвигом и/или в псевдоожиженным слое) или сухой обработкой (прямым прессованием или сухим гранулированием).
Решение 29. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой в соответствии с любым из решений 27-28, где активатор глюкокиназы готовят в форме твердой дисперсии.
Решение 30. Способ приготовления фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой согласно любому из решений 27-29, где активатор глюкокиназы и второй или несколько активных ингредиентов также могут быть приготовлены вместе в форме комбинированной твердой дисперсии (то есть твердой дисперсии, содержащей два или более активных ингредиента).
Решение 31. Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция или комбинированный состав с фиксированной дозой из любого из решений 1-26, который используют для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы состоящий из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
Решение 32. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26.
Решение 33. Применение фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции или комбинированного состава с фиксированной дозой из любого из решений 1-26 при производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Следующие ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается примерами, и различные модификации и замены, сделанные на основе технологии, раскрытой в настоящей заявке, находятся в пределах объема защиты настоящего изобретения.
Примеры
Приготовление комбинированной таблетки активатора глюкокиназы
Химические вещества, используемые в настоящем описании, можно приобрести у таких компаний, как Shin-Etsu, Япония; Evonik, Германия; J.T. Baker, США; SCR, Китай; Ashland, США; FMC США; JRS, Германия; Colorcon, США; Capsugel, BASF, Zhenxing, Китай; и т.д. Производственное оборудование, инструмент для аналитических испытаний и т.п. можно приобрести у таких компаний, как Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Канада; Waters, США; TA, США; SOTAX, Швейцария; Mettler Toledo Instrument, Ньюарк, Делавэр.
I. Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы.
1.1 Приготовление раствора твердой дисперсии для распылительной сушки
Пример 1A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 1:9)
6,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 0,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 2А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 3:7)
5,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 2,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 3A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
3,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 4A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 7:3)
2,25 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 5,25 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 5A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 8:2)
1,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 6А (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 9:1)
0,75 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 6,75 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 7A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 6:4)
3,0 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 4,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 8A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 4:6)
4,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (J.T.Baker) при перемешивании. После полного растворения добавляли 3,0 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 50 мл раствора.
Пример 9A (массовое отношение активных ингредиентов к полимерным носителям составляет 5:5)
187,5 г Eudragit-L100 (Evonik, Германия) взвешивали и добавляли к безводному этанолу (Zhenxing, Китай). После полного растворения добавляли 187,5 г соединения HMS5552. Перемешивание продолжали после добавления достаточного количества безводного этанола для получения 2500 мл раствора.
1.2 Приготовление твердой дисперсии активатора глюкокиназы
Твердая дисперсия активатора глюкокиназы была приготовлена путем распылительной сушки раствора, приготовленного выше. Нумерация полученной твердой дисперсии соответствует нумерации приведенных выше примеров. Устройства для сушки распылением, которые подходят для настоящего описания, включают устройства для сушки распылением, производимые компаниями Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept и SPX ANHYDROUS, но не ограничиваются ими. Сушка распылением может быть выполнена путем выбора соответствующей температуры сухого газа на входе, количества на входе, скорости подачи и давления распыления, чтобы капли были достаточно высушены, когда они достигают стенки устройства. Это может гарантировать, что высушенные капли будут по существу твердыми и будут находиться в форме мелкого порошка, который не будет прилипать к стенке, и который не составит труда собрать в циклоне. Полученный порошок подвергают вторичной сушке, чтобы убедиться, что продукт соответствует требованиям качества.
Описание производственного процесса для приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы путем распылительной сушки.
Твердые дисперсии были приготовлены распылительной сушкой раствора, полученного в приведенных выше примерах 1A-8A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 0,3-0,5 м3/мин, скорость воздушного потока составляла 15-30 л/мин, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-7 мл/мин. Твердые дисперсии 1-8 получали распылительной сушкой.
Твердая дисперсия была приготовлена распылительной сушкой раствора, полученного в приведенном выше примере 9A, где температура воздуха на входе распылительной сушилки составляла 90-150°C, скорость потока входящего воздуха составляла 20-30 кг/ч, скорость воздушного потока составляла 3-30 кг/ч, а скорость распыления вышеуказанных растворов составляла 5-200 мл/мин. Твердая дисперсия 9 была получена распылительной сушкой.
Твердые дисперсии 1-9 получали в соответствии со способом, описанным выше, в котором:
массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 1 составил 10%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 2 составил 30%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 3 составил 50%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 4 составил 70%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 5 составил 80%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 6 составил 90%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 7 составил 60%; массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 8 составил 40%; и массовый процент соединения HMS5552 в твердой дисперсии 9 составил 50%.
II. Приготовление комбинированной таблетки
2.1 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования с высоким усилием сдвига
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена во влажный гранулятор с высоким усилием сдвига. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу или лактозу) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия). Добавляли часть связующего порошка и перемешивали в течение 5 минут при перемешивании с высоким усилием сдвига. Подготовленный раствор связующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы) добавляли к указанной выше сухой смеси при перемешивании с высоким усилием сдвига в течение 1-6 минут для гранулирования. Влажные гранулы измельчали на мельнице Comil для получения влажных гранул подходящего размера. Влажные гранулы сушили на поддоне в печи при температуре примерно 60°C или в сушилке с псевдоожиженным слоем (при температуре входящего воздуха 40-60°C) в течение 20-40 минут. Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, включающего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия, кросповидон или крахмалгликолят натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или необязательно глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 1B: комбинированная таблетка HMS5552 + воглибоза (дозировка: 25 мг/ 0,2 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Воглибоза | 0,20 | 0,08 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,00 | 20,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 182,30 | 72,92 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 7,50 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 257,50 | - |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
Пример 2B: комбинированная таблетка HMS5552 + воглибоза (дозировка: 50 мг/0,2 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Воглибоза | 0,20 | 0,08 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 40,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 132,30 | 52,92 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 7,50 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 257,50 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 3B: комбинированная таблетка HMS5552 + воглибоза (дозировка: 75 мг/ 0,2 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Воглибоза | 0,20 | 0,08 |
HMS5552 твердая дисперсия * | 150,00 | 60,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 82,30 | 32,92 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 7,50 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 7,50 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,50 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 250,00 | 100,00 |
Opadry | 7,50 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 257,50 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552.
Пример 4B: комбинированная таблетка HMS5552 + воглибоза (дозировка: 100 мг/0,2 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Воглибоза | 0,20 | 0,07 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 200,00 | 66,67 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 78,80 | 26,27 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 9,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 9,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 3,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 300,0 | 100,00 |
Opadry | 9,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 309,00 | - |
* 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552.
2.2 Приготовление комбинированной таблетки способом влажного гранулирования в псевдоожиженном слое
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в гранулятор с псевдоожиженным слоем. Добавляли необязательный наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу). Приготовленный раствор связующего агента (например, поливинилпирролидона) распыляли в смесь в псевдоожиженном слое в течение 20-60 минут для гранулирования, а затем сушку продолжали в сушилке с псевдоожиженным слоем (с температурой воздуха на входе 40-60°C). Затем высушенный материал измельчали с помощью измельчителя до получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для состава, содержащего экстрагранулярный наполнитель) и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости на полученные таблетки наносили пленочное покрытие, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 5B: комбинированная таблетка HMS5552 + воглибоза (дозировка: 25 мг/0,2 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Воглибоза | 0,20 | 0,10 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,0 | 25,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 135,80 | 67,90 |
Поливинилпирролидон | 6,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 6,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 2,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 200,00 | 100,0 |
Opadry | 6,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 206,00 | - |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
2.3 Получение комбинированной таблетки способом сухого гранулирования
Твердая дисперсия HMS5552, полученная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была добавлена в резервуар для смешивания. Добавляли наполнитель (например, микрокристаллическую целлюлозу) и связующий агент (например, гидроксипропилцеллюлозу) и тщательно перемешивали. Затем смесь раскатывали на валковом грануляторе для уплотнения, и полученный брусок ломали и измельчали в дробилке для получения гранул подходящего размера. После измельчения к гранулам добавляли необязательную микрокристаллическую целлюлозу или силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу (для наполнителя, содержащего экстрагранулярную часть) и дезинтегрант (например, кроскармеллозу натрия), и смесь перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и/или при необходимости глидант (микронизированный силикагель) и тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
Пример 6B: комбинированная таблетка HMS5552 + акарбоза (дозировка: 25 мг/50 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Акарбоза | 50,00 | 10,00 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 50,0 | 10,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 365,00 | 73,00 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 15,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 15,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 5,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 500,00 | 100,00 |
Opadry | 15,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 515,00 | - |
* 50,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 25 мг HMS5552.
Пример 7B: комбинированная таблетка HMS5552 + акарбоза (дозировка: 50 мг/50 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Акарбоза | 50,00 | 10,00 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 100,00 | 20,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 315,00 | 63,00 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 15,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 15,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 5,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 500,00 | 100,00 |
Opadry | 15,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 515,00 | - |
* 100,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 50 мг HMS5552.
Пример 8B: комбинированная таблетка HMS5552 + акарбоза (дозировка: 75 мг/ 50 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Акарбоза | 50,00 | 10,00 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 150,00 | 30,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 265,00 | 53,00 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 15,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 15,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 5,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 500,00 | 100,00 |
Opadry | 15,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 515,00 | - |
* 150,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 75 мг HMS5552.
Пример 9B: комбинированная таблетка HMS5552 + акарбоза (дозировка: 100 мг/ 50 мг)
Состав композиции | Единичная доза, количество/мг | Масс.% |
Акарбоза | 50,00 | 8,33 |
HMS5552 твердая дисперсия* | 200,00 | 33,33 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 308,00 | 51,33 |
Гидроксипропилцеллюлоза | 18,00 | 3,00 |
Кроскармеллоза натрия | 18,00 | 3,00 |
Стеарат магния | 6,00 | 1,00 |
Общая масса сердцевины таблетки | 600,00 | 100,00 |
Opadry | 18,00 | 3,00 |
Общая масса таблетки, покрытой оболочкой | 618,00 | - |
* 200,00 мг твердой дисперсии HMS5552 содержали 100 мг HMS5552.
2.4 Приготовление комбинированной таблетки прямым прессованием порошковой смеси
Твердая дисперсия HMS5552, приготовленная в соответствии с приведенными выше примерами приготовления твердой дисперсии активатора глюкокиназы и лекарственного средства-партнера, была предварительно смешана до однородности в соответствии с принципом геометрической прогрессии, а затем добавлена в смесительный резервуар. Наполнитель (например, микрокристаллическая целлюлоза), дезинтегрант (например, кроскармеллоза натрия) и необязательный глидант (микронизированный силикагель) добавляли к гранулам и перемешивали в барабанном смесителе. Затем к смеси добавляли лубрикант (стеарат магния или стеарилфумарат натрия) и дополнительно тщательно перемешивали. Смесь с лубрикантом прессовали на роторном таблеточном прессе для получения таблеток (простых таблеток, сердцевин таблеток без покрытия) различной массы и формы таблеток, соответствующих разной прочности. При необходимости полученные таблетки покрывали пленкой Opadry® II, и масса увеличивалась примерно на 3%, в результате чего получали таблетки с пленочным покрытием.
III. Тест растворения in vitro комбинированного состава, содержащего активатор глюкокиназы
Скорость растворения таблетки тестировали лопастным способом из Китайской Фармакопеи (издание 2015). Тестировали растворение HMS5552 и другого лекарственного средства-партнера в среде с pH 6,8, соответственно. Через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут и 60 минут, соответственно отбирали 5 мл образцов для анализа ВЭЖХ.
Согласно вышеупомянутой методике испытаний, несколько таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами и соответствующие им отдельные таблетки были испытаны на их растворение, и результаты показаны ниже.
Таблица 1. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 6B
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 6B-HMS5552, 25 мг | 68,5 | 78,5 | 82,2 | 84,2 | 91,2 |
Пример 6B-акарбоза, 50 мг | 79,4 | 86,0 | 89,2 | 90,9 | 94,4 |
Таблица 2. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 8B.
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 8B-HMS5552, 75 мг | 53,5 | 84,5 | 91,8 | 94,7 | 96,8 |
Пример 8B-акарбоза, 50 мг | 59,9 | 87,3 | 93,5 | 97,1 | 98,9 |
Таблица 3. Результаты растворения комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в Примере 9B
Момент времени | Скорость растворения (%) | ||||
5 мин | 15 мин | 30 мин | 45 мин | 60 мин | |
Пример 9B-HMS5552, 100 мг | 75,3 | 86,1 | 90,2 | 92.1 | 94,9 |
Пример 9B-акарбоза, 50 мг | 74,6 | 88,3 | 92,8 | 95,4 | 97,4 |
Из приведенных выше результатов растворения комбинированных составов с фиксированной дозой можно видеть, что растворение комбинированных составов с фиксированной дозой, раскрытых в настоящей заявке, удовлетворяет требованиям к составу с быстрым высвобождением.
IV. Физические свойства комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы
Согласно соответствующим инструментам и методикам, описанным в Фармакопее, были протестированы физические свойства нескольких таблеток с вышеупомянутыми фиксированными дозами. Результаты описаны ниже.
Таблица 4. Физические свойства сердцевин комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах
Ингредиент | Дозировка (HMS5552/ воглибоза), мг | ||||
25/0,2 | 50/0,2 | 75/0,2 | 100/0,2 | 25/0,2 | |
Соответствующий пример | Пример 1В | Пример 2В | Пример 3В | Пример 4В | Пример 5В |
Форма таблетки | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 9,00 | 9,00 | 9,00 | 9,00 | 9,00 |
Цвет | Белый | Белый | Белый | Белый | Белый |
Масса/ мг | 250 | 250 | 250 | 300 | 200 |
Прочность/ КР (среднее значение) | ≥ 10 | ≥ 10 | ≥ 10 | ≥ 10 | ≥10 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤10 | ≤10 | ≤10 | ≤10 | ≤10 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
Таблица 5. Физические свойства сердцевин комбинированных таблеток с фиксированной дозой, полученных в различных примерах
Ингредиент | Дозировка (HMS5552/акарбоза), мг | |||
25/50 | 50/50 | 75/50 | 100/50 | |
Соответствующий пример | Пример 6В | Пример 7В | Пример 8В | Пример 9В |
Форма таблетки | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая | Круглая, двояко-выпуклая |
Размер сердцевины таблетки, мм | 11,00 | 11,00 | 11,00 | 11,00 |
Цвет | Белый | Белый | Белый | Белый |
Масса/мг | 500 | 500 | 500 | 600 |
Прочность/КР (среднее значение) | ≥15 | ≥15 | ≥15 | ≥15 |
Время дезинтеграции (мин) | ≤10 | ≤10 | ≤10 | ≤10 |
Истираемость, % | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 | ≤0,5 |
V. Исследование фармакодинамики комбинированных составов, содержащих активатор глюкокиназы
Пример 1С
Исследование влияния комбинации активатора глюкокиназы и лекарства-партнера (акарбозы) на глюкозную/сахарозную толерантность у нормальных мышей
У нормальных мышей-самцов C57BL/6J после голодания в течение 6 часов перорально применяли контрольный растворитель, 5 мг/кг акарбозы или комбинацию 10 мг/кг HMS5552 и 5 мг/кг акарбозы, соответственно; и спустя 1 час перорально применяли 2 г/кг сахарозы. Кровь отбирали из хвостовой вены до применения препарата (-60 минут), перед применением глюкозы (0 минут) и спустя 15, 30, 60 и 120 минут после применения глюкозы, и определяли содержание глюкозы в цельной крови. Анализировали площадь под кривой уровня глюкозы от 0 до 120 минут (AUC0-120 мин, ммоль/л*м), и сравнивали с группой с применением контрольного растворителя. Результаты показали, что гипогликемический эффект комбинации 10 мг/кг HMS5552 и 5 мг/кг акарбозы существенно превышает эффект монотерапии 5 мг/кг акарбозы, со статистически достоверной разницей с P<0,001.
Акарбоза, ингибитор альфа-глюкозидазы, замедляет абсорбцию глюкозы в тонкой кишке, тем самым смягчая повышение глюкозы в крови после приема пищи, и обеспечивая эффект снижения глюкозы в крови. HMS5552, новый активатор глюкокиназы, позволяет улучшать функцию островков поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, способствует секреции инкретина, снижает инсулинорезистентность, и оказывает двойное терапевтическое воздействие на снижение уровня глюкозы в крови натощак и после приема пищи. Для пациентов, у которых не удается контролировать уровень глюкозы в крови с помощью ингибитора альфа-глюкозидазы, комбинация HMS5552 и гипогликемического лекарственного средства типа ингибитора альфа-глюкозидазы может обеспечить более эффективный контроль уровня глюкозы в крови и снижает риск осложнений диабета.
Вышеупомянутое исследование эффективности HMS5552 в сочетании с существующим пероральным лекарством от диабета (ингибитором альфа-глюкозидазы) показывает, что комбинированное использование может улучшить эффективность HMS5552 или существующих гипогликемических средств, снизить риски безопасности и улучшить медицинские эффекты. Комбинированные составы для перорального приема с фиксированной дозой, разработанные с HMS5552 и существующими пероральными лекарственными средствами для лечения диабета, в настоящее время являются наиболее многообещающими комбинированными средствами для лечения диабета для решения вышеуказанных клинических задач.
Claims (114)
1. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация, содержащая:
(а) активатор глюкокиназы, представляющий собой соединение HMS5552, представленное следующей формулой,
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы, представляющий собой акарбозу или ее фармацевтически приемлемую соль;
где:
массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1600:1 до 1:10;
активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 200 мг;
ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг.
2. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 500:1 до 1:2.
3. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет 1:2, 1:1, 1,5:1, 2:1, 125:1, 250:1, 375:1 или 500:1.
4. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
5. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A.
6. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.
7. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit.
8. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, где полимерный носитель представляет собой Eudragit-L100.
9. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1.
10. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.
11. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 5-8, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.
12. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг.
13. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.
14. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе в диапазоне от 0,2 мг до 50 мг.
15. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза ингибитора альфа-глюкозидазы составляет 0,1 мг, 0,2 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг.
16. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где доза ингибитора альфа-глюкозидазы составляет 0,2 мг или 50 мг.
17. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе от 5 мг до 100 мг.
18. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе от 10 мг до 50 мг.
19. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по п. 1, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе 5 мг, 10 мг, 25 мг или 50 мг.
20. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 12-19, где указанная дозировка является единичной дозой.
21. Гипогликемическая фармацевтическая композиция, содержащая гипогликемическую фармацевтическую комбинацию по любому из пп. 1-20.
22. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, содержащая ингибитор альфа-глюкозидазы и твердую дисперсию активатора глюкокиназы, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1600:1 до 1:5.
23. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, содержащая ингибитор альфа-глюкозидазы и твердую дисперсию активатора глюкокиназы, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1000:1 до 1:1.
24. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, содержащая ингибитор альфа-глюкозидазы и твердую дисперсию активатора глюкокиназы, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 250:1, 500:1, 750:1 или 1000:1.
25. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 22, где твердая дисперсия активатора глюкокиназы составляет 1-90 масс.%; а ингибитор альфа-глюкоззидазы составляет 0,01-80 масс.%.
26. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, дополнительно содержащая одно или несколько вспомогательных веществ, где вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
27. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, которая находится в форме, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, пилюли и пастилки.
28. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по п. 21, которая находится в форме таблетки с покрытием.
29. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой, содержащий:
(а) активатор глюкокиназы, являющийся соединением HMS5552, представленным следующей формулой,
(b) ингибитор альфа-глюкозидазы, представляющий собой акарбозу или ее фармацевтически приемлемую соль; и
(c) одно или несколько вспомогательных веществ;
где:
массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1600:1 до 1:10;
активатор глюкокиназы присутствует в дозе в диапазоне от 1 мг до 200 мг;
ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг.
30. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 800:1 до 1:10.
31. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 500:1 до 1:2.
32. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где массовое отношение активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет 1:2, 1:1, 1,5:1, 2:1, 125:1, 250:1, 375:1 или 500:1.
33. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы составляет 1-80 масс.%; а ингибитор альфа-глюкозидазы составляет 0,01-80 масс.%.
34. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии.
35. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой сополимер метакриловой кислоты типа A.
36. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой анионный сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата 1:1.
37. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой Eudragit.
38. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы находится в форме твердой дисперсии, содержащей полимерный носитель, а полимерный носитель представляет собой Eudragit-L100.
39. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 35-38, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:10 до 10:1.
40. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 35-38, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет от 1:9 до 9:1, от 1:4 до 4:1, от 3:7 до 7:3, от 2:3 до 3:2, от 3:4 до 4:3, от 4:5 до 5:4 или от 5:6 до 6:5.
41. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 35-38, где массовое отношение активатора глюкокиназы к полимерному носителю составляет 1:1, 2:3, 3:4, 4:5 или 5:6.
42. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где активатор глюкокиназы присутствует в дозе от 25 мг до 100 мг.
43. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где доза активатора глюкокиназы составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг.
44. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где ингибитор альфа-глюкозидазы присутствует в дозе в диапазоне от 0,2 мг до 50 мг.
45. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где доза ингибитора альфа-глюкозидазы составляет 0,1 мг, 0,2 мг, 10 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг.
46. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где доза ингибитора альфа-глюкозидазы составляет 0,2 мг или 50 мг.
47. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе от 5 мг до 100 мг.
48. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе от 10 мг до 50 мг.
49. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где ингибитор альфа-глюкозидазы представляет собой акарбозу в дозе 5 мг, 10 мг, 25 мг или 50 мг.
50. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 34, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1600:1 до 1:5.
51. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 34, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет от 1000:1 до 1:1.
52. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 34, где массовое отношение твердой дисперсии активатора глюкокиназы к ингибитору альфа-глюкозидазы составляет 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 250:1, 500:1, 750:1 или 1000:1.
53. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 34, где твердая дисперсия активатора глюкокиназы составляет 1-90 масс.%; а ингибитор альфа-глюкозидазы составляет 0,01-80 масс.%.
54. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где одно или несколько вспомогательных веществ выбрано из группы, состоящей из связующих агентов, наполнителей, дезинтегрантов, лубрикантов, глидантов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, антиоксидантов, ароматизаторов, подсластителей, красителей и покрывающих агентов.
55. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 54, где связующий агент выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы; наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, силиконизированной микрокристаллической целлюлозы, лактозы, дигидрофосфата кальция, маннитола, кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала; дезинтегрант выбран из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, кросповидона и крахмалгликолята натрия; лубрикант выбран из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия; и глидант выбран из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька.
56. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, который представляет собой таблетку.
57. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 56, который представляет собой таблетку с покрытием.
58. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, в которой пленкообразующий агент включает:
пленкообразующий субстрат (субстраты), выбранный(ые) из группы, состоящей из гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы или их смеси;
необязательный пластификатор (пластификаторы), выбранный(ые) из группы, состоящей из поливинилового спирта, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полисорбата или их смеси;
необязательный краситель (красители), выбранный(ые) из группы, состоящей из красного оксида железа, желтого оксида железа или их смеси;
необязательный замутнитель (замутнители), выбранный(ые) из группы, состоящей из диоксида титана, и
необязательный глидант (глиданты).
59. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 57, где таблетка с покрытием представляет собой таблетку с пленочным покрытием, а пленкообразующим агентом является Opadry.
60. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, содержащий (по массе):
- 1-80% активатора глюкокиназы, представляющего собой HMS5552;
- 0,01-80% ингибитора альфа-глюкозидазы;
- 0-80% наполнителя (наполнителей);
- 1-25% связующего агента (агентов);
- 0-15% дезинтегранта (дезинтегрантов);
- 0,1-10% лубриканта (лубрикантов); и
- 0-3% глиданта (глидантов).
61. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 60, в котором активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию HMS5552.
62. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 60, в котором активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую HMS5552 и полимерный носитель.
63. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 60, в котором активатор глюкокиназы представляет собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100.
64. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 29, где дозы активных ингредиентов составляют (по массе):
25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг HMS5552; и
25 мг, 50 мг или 100 мг акарбозы.
65. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, который представляет собой таблетку, содержащую 25 мг HMS5552/50 мг акарбозы, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- 25 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
- 50 мг акарбозы.
66. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, который представляет собой таблетку, содержащую 50 мг HMS5552/50 мг акарбозы, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- 50 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
- 50 мг акарбозы.
67. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, который представляет собой таблетку, содержащую 75 мг HMS5552/50 мг акарбозы, и включает компоненты в следующих количествах (по массе):
- 75 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
- 50 мг акарбозы.
68. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, который представляет собой таблетку, содержащую 100 мг HMS5552/50 мг акарбозы, и содержит компоненты в следующих количествах (по массе):
- 100 мг HMS5552, представляющего собой твердую дисперсию, содержащую 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100; и
- 50 мг акарбозы.
69. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, содержащий 50 мг твердой дисперсии, 50,00 мг акарбозы, 365,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 15,00 мг кроскармеллозы натрия, 5,00 мг стеарата магния, и 15,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit L100, и содержит 25 мг HMS555225.
70. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, содержащий 100 мг твердой дисперсии, 50,00 мг акарбозы, 315,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 15,00 мг кроскармеллозы натрия, 5,00 мг стеарата магния, и 15,00 мг Opadry, где твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit L100, и содержит 50 мг HMS555225.
71. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, содержащий 150 мг твердой дисперсии, 50,00 мг акарбозы, 265,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 15,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 15,00 мг кроскармеллозы натрия, 5,00 мг стеарата магния и 15,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 75 мг HMS5552.
72. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по п. 64, содержащий 200 мг твердой дисперсии, 50,00 мг акарбозы, 308,00 мг микрокристаллической целлюлозы, 18,00 мг гидроксипропилцеллюлозы, 18,00 мг кроскармеллозы натрия, 6,00 мг стеарата магния и 18,00 мг Opadry, при этом твердая дисперсия включает 1:1 HMS5552 и Eudragit-L100 и содержит 100 мг HMS5552.
73. Гипогликемическая фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-20, которая используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или для предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
74. Гипогликемическая фармацевтическая композиция по любому из пп. 21-28, которая используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или для предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
75. Гипогликемический комбинированный состав с фиксированной дозой по любому из пп. 29-72, который используется для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических расстройств, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или для улучшения контроля глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или для предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета.
76. Способ предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; или предотвращения, замедления, задержки или регресса осложнений сахарного диабета, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-20 или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28 или гипогликемического комбинированного состава с фиксированной дозой по любому из пп. 29-72.
77. Применение гипогликемической фармацевтической комбинации по любому из пп. 1-20 или гипогликемической фармацевтической композиции по любому из пп. 21-28 в производстве лекарственного средства для предотвращения, замедления прогрессирования, задержки или лечения одного или нескольких метаболических нарушений, выбранных из группы, состоящей из диабета I типа, диабета II типа, нарушенной толерантности к глюкозе, нарушения глюкозы в крови натощак, гипергликемии, гипергликемии после приема пищи, избыточной массы тела, ожирения, гипертонии, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома; или улучшения контроля уровня глюкозы в крови и/или снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810556685.6 | 2018-05-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020143179A RU2020143179A (ru) | 2022-06-30 |
RU2775603C2 true RU2775603C2 (ru) | 2022-07-05 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2359661C2 (ru) * | 2003-10-31 | 2009-06-27 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердый препарат |
WO2011149945A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Transtech Pharma, Inc. | Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator |
WO2013173417A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Transtech Pharma, Inc. | Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes |
CN106164073A (zh) * | 2014-04-04 | 2016-11-23 | 赛诺菲 | 作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的gpr119调节剂的取代的稠合杂环 |
CN106176776A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-07 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 葡萄糖激酶激动活性化合物的医药用途 |
CN106474480A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-08 | 深圳奥萨医疗有限公司 | 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途 |
CN107854435A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-03-30 | 华领医药技术(上海)有限公司 | 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法 |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2359661C2 (ru) * | 2003-10-31 | 2009-06-27 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердый препарат |
WO2011149945A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Transtech Pharma, Inc. | Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator |
WO2013173417A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Transtech Pharma, Inc. | Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes |
CN106164073A (zh) * | 2014-04-04 | 2016-11-23 | 赛诺菲 | 作为治疗糖尿病、肥胖、血脂障碍及相关病症的gpr119调节剂的取代的稠合杂环 |
CN106176776A (zh) * | 2016-07-04 | 2016-12-07 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 葡萄糖激酶激动活性化合物的医药用途 |
CN106474480A (zh) * | 2016-11-15 | 2017-03-08 | 深圳奥萨医疗有限公司 | 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途 |
CN107854435A (zh) * | 2016-12-15 | 2018-03-30 | 华领医药技术(上海)有限公司 | 葡萄糖激酶激活剂的口服制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PING WANG et al., Effects of a Novel Glucokinase Activator, HMS5552, on Glucose Metabolism in a Rat Model of Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of Diabetes Research, Volume 2017, Article ID 5812607 [он-лайн], [найдено 20.07.2021]. Найдено в Интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5278194/. HONGRONG XU et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of novel glucokinase activator HMS5552: results from a first-in-human single ascending dose study. Drug Design, Development and Therapy, 2016 May 9;10:1619-26. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2770775C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения | |
RU2775603C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и состав, содержащие активатор глюкокиназы и ингибитор альфа-глюкозидазы, способы приготовления и их применение | |
RU2781638C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащие активатор глюкокиназы и активатор рецептора ppar, и способ их приготовления и их применение | |
RU2772875C1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и блокатор к-атф-каналов, способ их приготовления и их применение | |
RU2770043C9 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированная композиция, содержащая активатор глюкокиназы и ингибитор sglt-2, и способы их приготовления и их применения | |
RU2780377C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и бигуанидное гипогликемическое лекарственное средство, а также способ их приготовления и их применение |