CN106474480A - 含有葡萄糖激酶激动剂和b族维生素的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Abstract
本发明涉及一种含有葡萄糖激酶激动剂(GKA)和B族维生素的药物组合物，由治疗有效量的GKA及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种、治疗有效量的B族维生素的一种或几种、和药学上可接受的载体组成；其中，GKA主要包括TTP399、HMS5552、PF‑04937319、LY2608204、PF‑04991532、GKM‑001,B族维生素的含量为0.01～50mg，首选叶酸类化合物。本发明还涉及该组合物在制备用于治疗糖尿病及预防或延缓糖尿病血管病变并发症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有葡萄糖激酶激动剂和B族维生素的药物组合物，属于药学领域。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌代谢性疾病，其特点是慢性高血糖伴随因胰岛素分泌不足和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，根据国际糖尿病联盟统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80％在发展中国家，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者。2011年全球共有460万人死于糖尿病，当年糖尿病的全球医疗花费达4650亿美元。其中糖尿病在中国和其他发展中国家中的快速增长，已给这些国家的社会和经济发展带来了沉重负担。2007～2008年，中华医学会糖尿病学分会在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示，在20岁以上的人群中，糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期的比例为15.5％【中国2型糖尿病防治指南(2013年版)，中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病杂志，2014；8：1-41】。
糖尿病随病程进展常发生血管并发症，包括大血管病变和微血管病变，导致心、脑、肾、眼等器官的慢性进行性损害，糖尿病的危害主要来自这些并发症，也是医疗费用增加的主要原因。据中华医学会糖尿病分会的报道，我国糖尿病血管并发症的患病率为：高血压31.9％、脑血管病12.2％、心血管病15.9％、下肢血管病5.0％、肾脏病(肾微血管病变)33.6％、视网膜病变24.3％，总患病率73.2％【中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析.中国糖尿病杂志，2003；11：232-237】。糖尿病的治疗目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，防止或延缓并发症，降低病死率。
中国2型糖尿病防治指南(2013年版)公布口服降糖药物包括双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、GLP-1受体激动剂等。2003年首个研发阶段的葡萄糖激酶激动剂(GKA)诞生，葡萄糖激酶主要由肝细胞和胰腺细胞特异性分泌，它不但能够催化细胞的葡萄糖磷酸化，还能促进胰岛素分泌和加速体内葡萄糖的分解代谢，具有调控体内血糖平衡的功能。GKA能够与葡萄糖激酶的某些氨基酸残基如Lys169、Arg63、Tyr215等结合，从而调节葡萄糖激酶活性。目前临床在研的GKA有TTP399、HMS5552(Sinogliatin)、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001等【余刚，葡萄糖激酶激活剂研究进展。药学进展，2016,40(3)：168-177】。
B族维生素包括维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、叶酸、泛酸和生物素等，对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经***和免疫***功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素，经人体肠道吸收，由尿排出体外，在体内存留时间短暂，很少蓄积，所以必须经常从体外摄取以满足机体营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果，包括肌无力、精神混乱、神经***紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、严重贫血和心脏损害等。其中，叶酸、维生素B6、维生素B12补充不足时影响人体内同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)的生化代谢，而目前认为Hcy是一种心血管危险因子，尤其是易对血管内皮产生损害。
糖尿病的血管病变是多因素长期作用的结果，不仅有慢性高血糖这一重要因素，还有其它复杂因素的参与。目前市场上抗糖尿病药物多注重纠正糖尿病的血糖异常状态和代谢紊乱，而忽略了对引发糖尿病并发症(例如糖尿病血管病变)的复合危险因素的早期干预。糖尿病治疗的重要目标之一即是预防或延缓各种并发症，从而降低病死率，所以需要对各种并存的损害因素或疾病进行处理。因此，如何提高GKA的临床应用价值、加强对糖尿病合并高Hcy血症的血管保护或降低糖尿病引发血管并发症的危险，无论从治疗抑或预防的角度，都值得深入研究，以解决临床实际问题。
发明内容
本发明的目的是克服葡萄糖激酶激活剂存在的不足，提供一种在预防或延缓糖尿病血管并发症方面优于葡萄糖激酶激活剂、而毒副作用不增加的药物组合物(复方药物及制剂)。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括
(1)药用剂量的葡萄糖激酶激活剂(GKA)及其药用前体、活性代谢产物或其盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；
(3)药剂学上可接受的载体。
上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗效应的药理作用的量。
所述的GKA选自TTP399、HMS5552、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001的一种。
通过实验研究，GKA的含量分别为：TTP399(500～1000mg)、HMS5552(50～300mg)，上述物质药用前体、活性代谢产物或盐类的含量与相应的上述物质含量等同。
所述的B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类化合物的一种或几种。
所述维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。
所述维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质。
所述叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸(简称5-MTHF)、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质。
B族维生素在本发明中的治疗有效量分别为：0.1mg～5mg的叶酸类化合物，5～50mg的维生素B6，0.01～1mg的维生素B12；其更佳的治疗有效量分别为：0.4～1.6mg叶酸类化合物，10mg～40mg维生素B6，0.05～0.5mg维生素B12。
研究发现，B族维生素与GKA合用时，能协同增强后者的降血糖作用，并能协同加强对糖尿病引起血管损害的预防或缓解作用。因此，本发明提供了含有药用剂量的GKA、药用剂量的B族维生素及药剂学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗糖尿病、预防及延缓糖尿病血管并发症及相关疾病的药物中的用途。
糖尿病引起的血管并发症包括但不限于动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病足等。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于GKA中的一种，另一个活性成分为B族维生素的一种或多种，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。特别指出的是，将含有GKA和B族维生素的一种或多种药物组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与个体。若是相继施与，则第二个活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通地以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合及使用说明书，在本发明中优选GKA中的一种和B族维生素的一种或几种组成“药盒”。
本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的GKA及其药用前体、活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素的一种或多种和可药用载体的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物因能够治疗糖尿病、防治和延缓糖尿病血管并发症，因而成为更适宜的抗糖尿病药物。其中，GKA选自TTP399、HMS5552、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001的一种，B族维生素选自维生素B6、维生素B12和叶酸类化合物中的一种或几种。
本发明的优点：本发明提供了含有药用剂量的GKA的一种、药用剂量的B族维生素的一种或几种和可药用载体的药物组合物。GKA和B族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单相加，而是导致2型糖尿病患者的在显著改善高血糖的基础上减少血管并发症的发生。也就是说，GKA和B族维生素联合用药取得了协同治疗效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.制备复方TTP399/5-甲基四氢叶酸片(1000片量)
制备方法：取处方量5-MTHF、TTP399按照等量递增法混合均匀，备用；称取处方量的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲淀粉钠，与原料药混合粉充分混匀，过80目筛，加入适量5％聚维酮95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间体进行检测，压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装。制成的复方片剂中每片含TTP399 500mg、5-MTHF 0.8mg。
实施例2.制备复方TTP399/叶酸片(1000片量)
制备方法：辅料为直压辅料，干燥备用。取处方量的叶酸及微晶纤维素30g按照等量递增法混合均匀，得到混粉1；称取剩余处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠，与TTP399按等量递增法充分混匀，得到混粉2；将混粉1和混粉2与处方量的山愈酸甘油酯混合均匀，得最终混粉中间体，检测混粉中间体，压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含TTP399 800mg、叶酸0.4mg。
实施例3.制备复方TTP399/甲酰四氢叶酸/维生素B12胶囊(1000粒量)
制备方法：取处方量甲酰四氢叶酸、维生素B12、TTP399按照等量递增法混合均匀，备用；再与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，过80目筛，加入5％聚维酮95％乙醇溶液适量，制软材，50℃干燥约6h过24目筛制颗粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量微粉硅胶、山愈酸甘油酯混合均匀，得到的颗粒中间体进行含量检测，检测合格后，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒TTP399 500mg、甲酰四氢叶酸0.6mg、维生素B12 0.1mg。
实施例4.制备复方HMS5552/5-甲基四氢叶酸片(1000片量)
制备方法：取处方量5-MTHF、HMS5552按照等量递增法混合均匀，备用；称取处方量的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲淀粉钠，与原料药混合粉充分混匀，过80目筛，加入适量5％聚维酮95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，中间体进行检测，压制成1000片。制成的片剂需铝塑泡罩包装。制成的复方片剂中每片含HMS555250mg、5-MTHF 0.8mg。
实施例5.制备复方HMS5552/叶酸片(1000片量)
制备方法：辅料为直压辅料，干燥备用。取处方量的叶酸及微晶纤维素30g按照等量递增法混合均匀，得到混粉1；称取剩余处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠，与HMS5552按等量递增法充分混匀，得到混粉2；将混粉1和混粉2与处方量的山愈酸甘油酯混合均匀，得最终混粉中间体，检测混粉中间体，压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含HMS5552 75mg、叶酸0.8mg。
实施例6.制备复方HMS5552/叶酸片(1000片量)
制备方法同实施例5，制成的复方片剂中每片含HMS5552 100mg、叶酸0.8mg。
实施例7.制备复方HMS5552/甲酰四氢叶酸/维生素B12胶囊(1000粒量)
制备方法：取处方量甲酰四氢叶酸、维生素B12、HMS5552按照等量递增法混合均匀，备用；再与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀后，过80目筛，加入5％聚维酮95％乙醇溶液适量，制软材，50℃干燥约6h过24目筛制颗粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与处方量微粉硅胶、山愈酸甘油酯混合均匀，得到的颗粒中间体进行含量检测，检测合格后，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒HMS5552 75mg、甲酰四氢叶酸0.8mg、维生素B12 0.1mg。
实施例8.制备HMS5552/5-甲基四氢叶酸/维生素B6双层片
配方：
HMS5552层颗粒A的制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取50gHMS5552、122.0g维晶纤维素和18.0g羧甲淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用3％羧甲纤维素钠溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到HMS5552层颗粒A；
维生素层颗粒B的制备方法：取0.8g 5-MTHF、10g维生素B6、220.0g微晶纤维素和20.0g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/32-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，50℃干燥约6h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到维生素层颗粒B；
双层片的制备方法：将干燥后的颗粒A与硬脂酸镁混合均匀，将干燥后的颗粒B与山愈酸甘油酯混合均匀；半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含50mg的HMS5552、0.8mg的5-MTF、10mg维生素B6。
实施例9. HMS5552+5-MTHF组合物对糖尿病大鼠的降糖、血管保护作用
方法：(1)链脲佐菌素溶液：称取600mg链脲佐菌素(STZ)临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。(2)健康大鼠约60只，随机选取12只大鼠作为正常对照组，其余大鼠按30mg/kg单次腹腔注射STZ溶液，正常饮食，但饮水中含1％蛋氨酸，拟造成体内同型半胱氨酸(Hcy)升高。2周后眶后采血测定空腹血糖(FPG)值，取FPG>11.1mmol/L、Hcy>12μmol/L的大鼠为糖尿病合并高Hcy血症大鼠，用于后续实验。(3)将糖尿病大鼠随机分为模型组、HMS5552组、HMS5552+5-MTHF组，每组15只，每日分别灌胃生理盐水、HMS5552(5mg/kg/d)、HMS5552+5-MTHF(5+0.08mg/kg/d)，另以正常大鼠作空白对照，给予等量生理盐水灌胃，各组均为每日1次灌药。连续给药6周后，各组大鼠眼眶采血测FPG、内皮素-1(ET-1)和Hcy,统计学检验方法采用t检验。
结果：见表1。模型组大鼠FPG、Hcy水平显著高于正常对照组大鼠，表明模型组大鼠呈现高血糖、高Hcy状态，造模成功。大鼠药物治疗后，HMS5552、HMS5552+5-MTHF组合物组大鼠FPG显著降低(均P<0.01)，但HMS5552+5-MTHF组合物对大鼠的降血糖作用优于HMS5552单用(P<0.05)，提示5-MTHF合用后有显著的辅助降血糖作用；HMS5552+5-MTHF组合物组大鼠Hcy显著降低，但HMS5552组没有降低，提示5-MTHF合用后有显著的降Hcy作用。血浆内皮素水平是反映糖尿病血管病变的指标之一，本实验发现，与模型组或HMS5552组比较，HMS5552+5-MTHF组合物组大鼠血浆ET-1有显著降低，提示两者合用后有显著的血管内皮保护作用。
表1 HMS5552+5-MTHF组合物对大鼠的作用(n＝15)
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05,##P<0.01；与HMS5552组比较，△P<0.05。
实施例10. TTP399+叶酸组合物对糖尿病大鼠血管、肾的保护作用
方法：(1)动物造模及给药：雄性SD大鼠60只，体重200～230g，适应性饲养l周后随机抽取13只作为空白对照组，其余分别给予30mg/kg STZ单次腹腔注射，14d后大鼠尾静脉采血测定FPG水平，大于11.1mmoL/L确定为糖尿病造模成功，随机分为3组，即模型对照组、TTP399组、TTP399+叶酸组，每组15只，后两组分别给予TTP39980mg/kg/d、TTP399+叶酸(80+0.08mg/kg/d)组，均为每日1次给药，空白组、模型组给予等量的生理盐水灌喂，各组用药或处理时间为8周。除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。(2)标本采集、指标检测：8周后l0％水合氯醛腹腔注射麻醉动物，腹主动脉取血测血糖、按试剂盒说明书测血清超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、内皮素(ET)水平；代谢笼法接取24h尿液，测定24h尿蛋白量。各组结果及统计见表2、3。
结果：给与糖尿病大鼠药物治疗8周后，与模型组比较，TTP399、TTP399叶酸组合物组大鼠FPG显著降低，且TTP399叶酸组合物对大鼠的降糖作用强于TTP399单用，有显著性统计学差异。模型组尿蛋白显著升高，TTP399组大鼠尿蛋白与模型组相比无显著差异，TTP399叶酸组尿蛋白显著下降，提示TTP399叶酸合用对肾功能有显著的保护作用(见表2)。
表2 TTP399叶酸组合物对大鼠血糖、24h尿蛋白的作用(n＝15)
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05,##P<0.01；与TPP399组比较，△P<0.05,△ΔP<0.01
与正常对照组大鼠比较，模型组大鼠血清ET水平升高、SOD、CAT水平降低，提示糖尿病模型合并早期血管内皮损伤；TTP399组对ET、SOD、CAT作用效果与模型组无显著差异；与TTP399组比较，TTP399叶酸组ET显著下降、SOD和CAT明显升高，显示TTP399叶酸有降ET、升高SOD、CAT的效应，提示叶酸组合物后有进一步改善大鼠的抗氧化及抗内皮损伤作用(表3)。
表3 TTP399叶酸组合物对大鼠血管的保护作用(n＝15)
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，##P<0.01；与TPP399组比较，△ΔP<0.01。
糖尿病血管病变以动脉硬化为主要表现，血管内皮损伤是糖尿病血管并发症的始动环节，同时糖尿病血管病变的发生又进一步促进内皮损伤，但血管病变的机制尚未完全阐明。血液中ET是血管内皮细胞分泌的活性物质，是强烈的血管收缩剂，与糖尿病血管并发症密切相关。据文献报道，随糖尿病进展，ET水平逐渐升高，是反映糖尿病血管病变的良好指标。氧自由基是导致内皮损伤的重要因素，而血液中SOD、CAT是清除氧自由基的重要蛋白酶。根据上述结果，初步得出结论：叶酸与TPP399联合应用不仅降血糖作用加强，还有显著改善糖尿病大鼠血管内皮损伤的作用。
实施例11. HMS5552/甲酰四氢叶酸/维生素B12对糖尿病大鼠血管内皮保护作用
方法：Wistar大鼠(雄性，体重200-250g)高脂饲料喂养12周。大鼠造模前禁食12小时，腹腔注射STZ(30mg/kg)，2周后眶后采空腹血，测血糖FPG≥11.1mmoL/L为糖尿病造模成功，将糖尿病大鼠按血糖值随机分为3组，分别为模型对照组、HMS5552组(7.5mg/kg/d)、HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组(7.5+0.04+0.01mg/kg/d)，每组15只，灌胃给药，每天1次，连续12周；另设立正常对照组大鼠，以普通饲料喂养(模型对照及正常对照大鼠每日灌胃蒸馏水)。糖尿病大鼠各组均继续喂以高热量饲料，实验期间动物饮水及饲料不限制，实验12周结束时采血，测血糖以及按试剂盒说明书测定NO(硝酸还原酶法)、总一氧化氮合成酶(T-NOS)和总SOD活力；放免法测定血清血栓素(TXB2)、***素(6-keto-PGF1α,简称PGF1α)和血浆ET。数据用均数±标准差表示，组间比较行配对t检验。
结果：HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物对血糖的影响：模型组血糖显著升高，HMS5552可显著降低血糖；相比HMS5552组，HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物降糖作用显著增强。
HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物对NO、T-NOS、ET和NO/ET的影响：与正常组比较，模型组血浆NO降低，血清T-NOS活力显著下降，ET含量升高，NO/ET比值降低；与模型组比较，HMS5552组仅NO有所升高，而HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组NO、T-NOS升高更明显，ET降低，同时NO/ET比值显著增高，提示甲酰四氢叶酸/Vit B12增强HMS5552血管内皮保护。
HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物对TXB2、PGF1α及两者比值的影响：与正常组比较，模型组血浆TXB2显著升高，PGF1α变化不明显，TXB2/PGF1α比值显著升高；与模型组比较，HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组TXB2明显下降，PGF1α变化幅度不大，TXB2/PGF1α比值明显下降，提示甲酰四氢叶酸/Vit B12具有增强HMS5552对血管栓塞的防治作用。
HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物对血清总SOD活力的影响：与正常组比较，模型组血清总SOD活力显著降低，给药组SOD活力均有不同程度上升。其中，与HMS5552组比较，HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组SOD活力升高更明显，提示HMS5552/甲酰四氢叶酸/Vit B12组合物具有协同血管保护作用。见表4-6。
表4 HMS5552/甲酰四氢叶酸/B12组合物对大鼠血糖的作用(n＝15)
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，##P<0.01；与HMS5552组比较，△ΔP<0.01。
表5 HMS5552/甲酰四氢叶酸/B12组合物对大鼠血管内皮的保护作用(n＝15)
注：与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01；与HMS5552组比较，△P<0.05,△ΔP<0.01。
表6 HMS5552/甲酰四氢叶酸/B12组合物对大鼠血管的保护作用(n＝15)
与正常组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01；与HMS5552组比较，△P<0.05。
糖尿病血管病变、尤其是微血管病变是糖尿病多种并发症的病理基础，其中血管内皮细胞损伤可能是重要原因之一，而一氧化氮/内皮素(NO/ET)和血栓素/***素是两组血管活性物质，均由血管内皮细胞分泌，两组动态平衡对维持内皮细胞的正常功能及对血流动力学等起着重要作用。本研究结果提示，与单方相比，HMS5552与甲酰四氢叶酸/VitB12联合应用更有利于维持NO/ET和血栓素/***素的稳态平衡，有利于协助调节微血管的舒缩、抑制血小板聚集及血栓形成，因此具有防治糖尿病血管病变的药理作用。
Claims (9)
1.一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的葡萄糖激酶激动剂及其药用前体、活性代谢产物、或盐类中的一种；
(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种；
(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述葡萄糖激酶激活剂选自TTP399、HMS5552、PF-04937319、LY2608204、PF-04991532、GKM-001的一种。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的TTP399含量为500～1000mg，HMS5552含量为50～300mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸类化合物的一种或几种，含量为0.1～50mg。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述的叶酸类化合物选自叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐等的一种,含量为0.2～5mg，优选含量为0.4～1.6mg。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、胶囊或颗粒剂等。
7.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，尤其适用于伴有高同型半胱氨酸血症的糖尿病。
8.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓糖尿病血管并发症的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的糖尿病血管并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病、下肢坏疽、肾病及视网膜微血管病变。
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