CN104208034B - 一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用,为解决格列美脲片存在的上述问题，本发明申请提供了一种格列美脲药物组合物，所述药物组合物由格列美脲和山梨醇两种成分组成；本发明提供的格列美脲药物组合物片剂，在人体的释放时间更长，血药浓度较普通片更加平稳；本发明提供的组合药物适用与糖尿病肾病，同时比普通的格列美脲药物片促进胰岛素分泌效果更好。

Description

一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合制剂，更具体的说涉及一种格列美脲药物组合物片剂、制备方法及其应用。

技术背景

格列美脲是第三代磺酰脲类抗糖尿病药，具有抑制肝葡萄糖合成、促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取及促进胰岛素分泌的作用。本品适用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的2型糖尿病患者。

临床研究报道；口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收。2-3小时血药浓度达到峰值（C_max），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M₁）和羧化衍生物（M₂），M₁经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M₂，M₁在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M₂没有此活性，然而关于M₁降血糖作用是否在临床上有意义目前还清楚。

发明内容

为解决格列美脲片存在的上述问题，本发明申请提供了一种格列美脲药物组合物，所述药物组合物由格列美脲和山梨醇两种成分组成。

所述格列美脲和山梨醇的重量比为1-20:1-20。

所述格列美脲和山梨醇的重量比为2-10:1-2。

所述格列美脲和山梨醇的重量比为2:1。

一种格列美脲药物组合物双层缓释片，所述片剂分别由含有权利要求1-4所述的格列美脲药物组合物的速释层和缓释层构成。

所述速释层和缓释层中格列美脲药物组合物的含量比为2～4:6～8。

所述缓释层的配方为格列美脲药物组合物、PEG、环糊精、HPMC K4M、硬脂酸镁。

所述HPMC K4M的用量为缓释层总质量的15%～45%。

所述速释层的配方为淀粉、碳酸钙、HPC。

上述所述的格列美脲药物组合物及其双层缓释片在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

本发明的有益技术效果是：本发明提供的格列美脲药物组合物片剂，在人体的释放时间更长，血药浓度较普通片更加平稳；本发明提供的组合药物适用与糖尿病肾病，同时比普通的格列美脲药物片促进胰岛素分泌效果更好。

附图说明

图1血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

实施例1格列美脲药物组合物双层缓释片的制备方法

根据重量比1:1的比重称取格列美脲和山梨醇单体药物，碾磨均匀混合，得到去皮格列美脲药物组合物。

缓释层辅料的预选以HPMC K4M（羟丙甲纤维素K4M）为骨架材料，将格列美脲药物组合物与PEG（聚乙二醇）、环糊精、HPMC K4M等辅料以溶剂-溶融法制备固体分散体，制粒，压片；考察辅料对成型性及缓释性的影响。

体外溶出测定方法为：按中国药典2010版二部溶出度测定第二法，量取经脱气处理的溶出介质（10%异丙醇的人工胃液）900ml，注入每个溶出杯中，温度（37±0.5）℃，转速50r·min^-1，在每个杯中投入已精密称重的格列美脲药物组合物双层缓释片2片，立即记时，2h更换为肠溶介质（10%异丙醇的pH7.2磷酸盐缓冲液），按一定时间吸取溶出液（取样后即补充同体积介质），每次取样10ml，于具塞试管内，加醋酸乙酯10ml，振摇。待静置分层，吸取上层溶液9ml，水浴加热蒸干，用70%乙醇0.5ml将残留物溶解作为供试溶液。另取同批样品研碎，精密称取约2片量，用人工胃液900ml回流4h，使充分溶出，静置，待温度降至（37±0.5）℃，补足损失的溶剂，精密吸取溶出液10ml，按供试溶液相同方法处理，作为对照溶液，分别加显色剂显色，并测定吸收度，计算二萜内酯化合物的累积溶出度：

结果，药物组合物:PEG6000:环糊精:HPMC-K4M（0.2:5:15:3，w/w）适合粉碎、制粒、压片，片剂在人工胃液、肠溶介质中完全溶蚀约7.5～10.0h。

速释层辅料选择考察考察稀释剂、崩解剂、黏合剂等辅料种类及用量对成型性和崩解性的影响，结果，以淀粉-碳酸钙为稀释剂、崩解剂（碳酸钙用量10mg/片）药物组合物以辅料的重量比为1:90，3%HPC作黏合剂，适合制粒、压片。片剂在1～3min崩解，呈粉末状。

正交试验法优化处方组成及工艺

（1）溶出度评价标准。以2，5，10h药物溶出分别达到30%，50%，95%为双层片的理想溶出度，制订评分标准为：

（2）因素水平的设定。拟通过L₉（3⁴）正交试验，考察缓释与速释部分药物比例、缓释部分HPMC-K4M用量、及制片压力对药物溶出度的影响，因素水平如表1所示。

表1试验因素水平

（3）正交试验及结果分析结果如表2所示。

表2正交试验结果及计算

优选工艺为A₂B₂C₁，即缓释与速释药物比例为7:3，缓释部分药物组合物与HPMCK4M（1:0.30，w/w），压片力3～5kg·cm^-2。

双层片与普通片等剂量比格犬灌胃给药，同位素法测定用药后格列美脲血药浓度。血药浓度-时间曲线见图1所示。由图1可见，双层片达峰时间延长，峰浓度降低，血药浓度平稳，达到缓释制剂的基本要求。

格列美脲药物组合物双层缓释片速释部分以淀粉及碳酸钙为辅料，HPC为黏合剂制备速释层颗粒；缓释部分以PEG6000、环糊精、HPMC K4M制备成颗粒；缓释与速释层药物比例7:3，HPMC-K4M用量10.5g，制片压力3～5kg·cm^-2；片重0.1g等条件，适于格列美脲药物组合物双层缓释片的制备。双层片速释层在酸性介质能快速崩散、在胃中释放药物，缓释层则在肠道缓慢溶蚀。药理、毒理试验、药动试验及临床验证表明，研制的双层片具有延长药物释放时间，增加药物效用，降低不良反应降低，用药更加安全，方便的特点。本实验以环糊精替代糖粉的新方法可克服干燥，粉碎，制粒及压片等成型工艺中的问题。

实施例2实验样品的制备

分别按重量比20:1、10:1、5:1、3:1、2:1、1:1、1:10、1:20称取格列美脲和山梨醇单体成分，并充分混合碾磨，按实施例1中的最优方法，制备得到格列美脲药物组合物片剂；分别命名为：实验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ。称量格列美脲单成分作为药物，采用市售的格列美脲片（格列美脲1mg/片，每片0.1g），作为格列美脲对照组；称量山梨醇单体成分作为药物，采用实施例1中最优的方法制备得到片剂，作为山梨醇对照组。在动物实验时将上述各组片剂，碾碎，用蒸馏水按固液比1:5稀释成为悬浑液。

实施例3格列美脲药物组合物片对早期糖尿病肾病活性的考察

按WHO糖尿病的诊断标准选择2型糖尿病患者，24h尿白蛋白***率(UAER)均在2O～200/min，符合糖尿病肾病的Ⅲ期诊断标准。全部病例均排除原发性肾小球疾病，肾动脉硬化以及近期使用肾毒性药物等引起的继发性肾小球疾病。随机分成对照组和治疗组。格列美脲对照组31例，其中男16例，女15例，年龄51～70岁，平均(54.5士8.5)岁；山梨醇对照组31例，其中男17例，女14例，年龄50～70岁，平均(53.5±10.5)岁。5组性别、年龄及病程差异均无显著性；实验组Ⅰ31例，其中男15例，女16例，年龄50～70岁，平均(55.5±9.5)岁；实验组Ⅴ31例，其中男16例，女15例，年龄50～70岁，平均(55.5±8.5)岁；实验组Ⅷ31例，其中男17例，女14例，年龄50～70岁，平均(55.5±8.5)岁；5组性别、年龄及病程差异均无显著性。

所有患者均予口服降血糖药物控制血糖，部分患者同时皮下注射胰岛素，对于合并高血脂患者同时给予降血脂药物治疗，合并高血压患者予以控制血压，一般用钙通道阻滞剂，β受体阻滞剂；低蛋白饮食，每天白蛋白摄入量月1.0g/kg。2组均给予常规治疗，对照组同时口服市售格列美脲药物组合物片，给药量为格列美脲药物组合物2mg/d。治疗组口服本发明提供的格列美脲药物组合物片剂，给药量为格列美脲药物组合物2mg/d，2组患者均治疗6个月，观察6个月后各参数的变化。

数据以均数±标准差表示，治疗前后疗效比较用配对t检验分析，P<O.05为差异有显著性。5组患者在治疗前后糖化血红蛋白(HbAlc)、Ccr、血清钾浓度(cK+)，血脂水平比较均无统计学意义(P﹥0.05)，一般情况见表3；5组患者治疗前后UAER比较，见表4。

表35组患者治疗前后一般情况比较

表45组患者治疗前后UAER变化

注：与治疗前相比较，^*P﹤0.05，^**P﹤0.05

现代医学研究证明糖微量白蛋白尿是诊断早期糖尿病肾病的指标，也是判断预后及疗效的重要指标，使尿白蛋白减少甚至恢复正常是延缓及逆转DN的关键。蛋白尿的控制证实血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可以对早期DN的肾功能起到保护作用，这种保护作用是独立于降压作用之外，与肾内血管的直接调节作用、抑制血管紧张素II的促炎性反应、抑制TGF-B上调有关。

检测2型糖尿病患者的UAER可作为诊断糖尿病肾病并判断其进展的指标，治疗组病例发现使用本发明提供的格列美脲药物组合物片制剂后UAER明显降低，有显著性差异(P﹤0.05)。本研究结果显示，本发明提供的格列美脲药物组合物片剂较传统的格列美脲药物市售片剂不但有降低尿蛋白作用和延缓糖尿病患者肾功能损害都更为显著。本结果显示本发明明药物中山梨醇本身具有利尿作用，在体内与格列美脲药物组合物具有协同降压作用，增强了产品的疗效，服用本发明提供的格列美脲药物组合物对糖尿病早期肾病患者的UAER明显下降，有肾脏保护作用。患者常规使用此药，能延缓糖尿病肾病的发生进展。

实施例3格列美脲药物组合物片剂降糖作用考察

6个月龄健康中国地鼠200只，体质量(128±16.5)g。实验前，用氧化酶法测血糖，选择血糖高于6.661mmoL/L的动物132。动物单笼饲养，自由饮水，12h光照。中国地鼠实验前禁食12h，但不禁水，眼眶静脉丛取血用氧化酶法测定血糖，按文献要求，选择血糖高于6.661mmoL/L的动物进行试验，按动物血糖高低分层将动物分为11组，每组12只，分别给予下列药物：第1组作为对照组(0.1％吐温)；第2组给药实施例2制备的格列美脲对照组，第3组给药实施例2制备的山梨醇对照组，第4-11组分别给药实验组Ⅰ所述的格列美脲药物组合物片剂（实验组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ）；给药剂量为活性成分（格列美脲单体或山梨醇单体及其混合物）5mg/kg灌胃给药，灌胃体积为连续7d，每天1次，于次末次给药后2h取血。

用氧化酶法测定血糖，并计算血糖降低值及降低百分率。用放射免疫法测定血清胰岛素。使用软件SPSS13.0对组间差异应用t法检验进行分析。如表5、6所示。

表5格列美脲药物组合物片对自发性高血糖中国地鼠的影响

注：与给药前比较^*P﹤0.05，^**P﹤0.01；与对照组比较^△P﹤0.01。

表6格列美脲药物组合物片对自发性高血糖中国地鼠血清胰岛素的影响

注：与对照组比较^*P﹥0.05；^△△P﹤0.01；与格列美脲剂量组比较^＃P﹥0.05。

从表5、6中的数据显示，格列美脲药物组合物片对于降低血糖的功效与单纯的市售格列美脲片没有显著差异，但是格列美脲药物组合物片没有显著的提高胰岛素水平。

Claims (7)

1.一种用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由格列美脲和山梨醇两种成分组成；所述格列美脲和山梨醇的重量比为2:1。

2.一种用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物双层缓释片，其特征在于：所述片剂分别由含有权利要求1所述的格列美脲药物组合物的速释层和缓释层构成。

3.根据权利要求2所述的用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物双层缓释片，其特征在于：所述速释层和缓释层中格列美脲药物组合物的含量比为2～4:6～8。

4.根据权利要求3所述的用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物双层缓释片，其特征在于：所述缓释层的配方为格列美脲药物组合物、PEG、环糊精、HPMC K4M和硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物双层缓释片，其特征在于：所述HPMC K4M的用量为缓释层总质量的15％～45％。

6.根据权利要求5所述的用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物双层缓释片，其特征在于：所述速释层的配方为格列美脲药物组合物、淀粉、碳酸钙和HPC。

7.权利要求1所述的用于治疗糖尿病肾病的格列美脲药物组合物及其双层缓释片在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。