BR112020024125A2 - combinação farmacêutica, composição e preparação de composto compreendendo ativador de glucoquinase e inibidor de dpp-iv, e método de preparação e uso dos mesmos - Google Patents

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Li Chen
Yongguo Li
Gaosen Wang
Huisheng Gao
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Hua Medicine (Shanghai) Ltd.
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Abstract

Revela-se uma combinação farmacêutica compreendendo um ativador de glucoquinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um análogo marcado com um isótopo do mesmo, uma forma cristalina do mesmo, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo e um inibidor de DPP-IV. Revela-se uma composição farmacêutica e uma formulação de combinação de dose fixa, e os métodos para preparar a composição farmacêutica e a formulação de combinação de dose fixa e os usos das mesmas.

Description

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO E PREPARAÇÃO DE COMPOSTO COMPREENDENDO ATIVADOR DE GLUCOQUINASE E INIBIDOR DE DPP-IV, E MÉTODO DE PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS PEDIDO DE PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente chinesa Nº
201810556685.6 depositado em 31 de maio de 2018, cuja revelação integral é incorporada na presente invenção por referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção diz respeito à uma combinação farmacêutica, uma composição e uma formulação de combinação de dose fixa (FDC) compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase (GKA) e um fármaco adicional, a um método de preparação do mesmo e a um uso do mesmo no tratamento de algumas doenças.
[003] Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação sólida oral de uma combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método de preparação do mesmo. A presente invenção também diz respeito ao uso de uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase para tratar e/ou prevenir uma ou mais doenças e distúrbios médicos, incluindo, mas não se limitando a diabetes tipo I, diabetes tipo II, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil, prejudicadatolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, obesidade e hipertensão. Além disso, a presente invenção também diz respeito a um método para tratar e/ou prevenir uma ou mais doenças e distúrbios médicos, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção a um indivíduo com necessidade da mesma.
ANTECEDENTES
[004] A diabetes mellitus tornou-se uma doença prevalente em todo o mundo, com 425 milhões de pacientes em todo o mundo e 120 milhões de pacientes na China (International Diabetes Federation, Diabetes Atlas, 2015). A diabetes tipo II, isto é, diabetes mellitus não insulino-dependente (NIDDM), é responsável por mais de 90% dos pacientes com diabetes. A diabetes tipo II é uma disfunção metabólica hiperglicêmica, crônica, resultante de um desequilíbrio da homeostase da glicose sanguínea no corpo humano causado por distúrbio de secreção de insulina e resistência insulínica. O equilíbrio da glicose sanguínea do corpo humano é coordenado principalmente por dois hormônios que controlam a glicose sanguínea, incluindo a insulina e o glucagon.
[005] O detector de glicose glucoquinase (GK) detecta as alterações da glicose sanguínea, regula a secreção dos hormônios mensageiros controladores da glicose, insulina e glucagon e GLP-1 (peptídeo semelhante a glucagon-1) e constitui um sistema de detecção para a regulação do estado estacionário de glicose sanguínea humana. Os hormônios controladores da glicose controlam o armazenamento de glicose durante a absorção e o fornecimento de glicose durante o jejum, constituindo a regulação de estado estacionário da glicose sanguínea humana. Os órgãos envolvidos no armazenamento de glicose são principalmente fígado, músculos e gordura. Sob a ação da insulina e glicose sanguínea, a glicose é captada e convertida em glicogênio hepático, glicogênio muscular e triglicerídeos. O principal órgão envolvido no fornecimento de glicose é o fígado. Sob a ação da glicose sanguínea e do glucagon, o fígado fornece glicose ao corpo humano através da síntese de glicose hepática e da liberação de glicose hepática. A insulina também pode regular efetivamente a atividade do cotransportador de sódio-glicose SGLT-2. Quando a glicose sanguínea aumenta, a glicose excretada pelos rins é reabsorvida para o armazenamento de glicose do corpo. A absorção de glicose e a liberação de glicose hepática, assim como o uso de glicose por vários órgãos, constituem um sistema operacional para um equilíbrio de estado estacionário da glicose sanguínea humana. A operação coordenada do sistema de detecção e do sistema operacional de glicose constitui uma regulação aleatória de um estado estacionário da glicose sanguínea humana.
[006] Em pacientes diabéticos, a função e a expressão da glucoquinase prejudicada e a disfunção do detectordetector resultam na disfunção da secreção da fase inicial dos hormônios controladores da glicose, afetando a absorção e liberação de glicose e resultando em hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia pré-prandial. A sinalização anormal dos hormônios controladores da glicose causa funções e expressões anormais de proteínas-chave no sistema de execução de absorção e liberação de glicose, formando um estado operacional anormal, levando à diabetes tipo II.
[007] Os fármacos hipoglicemiantes orais existentes para diabetes atuam, geralmente, em um único órgão controlador da glicose e não podem tratar efetivamente o problema da homeostase desequilibrada da glicose sanguínea. Os ativadores da glucoquinase representam uma classe de novos fármacos desenvolvidos para tratar ou melhorar o estado de doença de pacientes com diabetes tipo II. Por exemplo, ácido ((S)-2-[4-((2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H-pirazol-3- il]-amida (doravante denominado como HMS5552) pode efetivamente melhorar a função do detector de glicose em pacientes diabéticos e é atualmente o fármaco mais promissor para tratar diabetes para resolver as necessidades clínicas acima.
SUMÁRIO
[008] Os pacientes diabéticos muitas vezes encontram uma situação durante o tratamento na qual os inibidores de DPP-IV individualmente não são eficazes e a glicose sanguínea não pode ser controlada a um nível ideal, especialmente após um período de uso. Neste sentido, os inventores verificaram que a combinação de um inibidor de DPP-IV e um ativador de glucoquinase pode melhorar significativamente o efeito hipoglicêmico do inibidor de DPP-IV e reduzir o risco de segurança, portanto, foram obtidas a combinação farmacêutica, composição e formulação de combinação compreendendo um ativador de glucoquinase e um inibidor de DPP-IV reveladas na presente invenção.
[009] Mais especificamente, o uso combinado de fármacos orais para diabetes com diferentes ações pode melhorar a função de múltiplos órgãos de pacientes em estágios intermediários e tardios e a diabetes e doenças e complicações que a acompanha foram bem tratados. O número de pílulas tomadas pelos pacientes foi reduzido e a adesão dos pacientes foi melhorada, a dose total de fármacos que alcançam o mesmo efeito terapêutico foi reduzida e a eficácia máxima foi alcançada com a dose mais baixa. Tem um bom efeito e importância prática para o tratamento ou prevenção de uma ou mais dentre diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperglicemia, tolerância à glicose prejudicada, obesidade e outros sintomas.
[010] Por outro lado, a formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) revelados na presente invenção não apenas têm melhores efeitos terapêuticos do que o uso único de cada um desses dois ou mais fármaco, mas também resolve os desafios técnicos que existem, geralmente, em formulações de combinação. A formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção pode fornecer a liberação simultânea de dois ou mais princípios ativos com conteúdo uniforme e pode otimizar a taxa de dissolução dos princípios ativos contidos na formulação, especialmente tornando os princípios ativos contidos na formulação rapidamente liberados no ambiente de pH de um intestino delgado. Isso é benéfico para a chegada a tempo ou simultânea de fármacos no intestino, ilhotas pancreáticas e órgãos renais alvo, alcançando vantagens clínicas de alvejamento de múltiplos órgãos e efeito hipoglicemiante sinérgico, exibindo um melhor efeito terapêutico e redução de efeitos tóxicos ou colaterais. Além disso, a formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) revelados na presente invenção também têm um tempo de desintegração curto e boas características de dissolução e/ou rendem alta biodisponibilidade do ativador de glucoquinase em pacientes.
[011] A presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação de combinação de dose fixa compreendendo um ativador de glucoquinase, tal como HMS5552 com a seguinte estrutura, ou um análogo marcado com isótopo do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro fármaco hipoglicemiante oral, especialmente uma formulação sólida, tal como uma formulação sólida oral, tal como um comprimido:
.
[012] Especificamente, a presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um inibidor de DPP-IV. Além disso, exemplos do inibidor de DPP-IV incluem, mas não se limitam a: sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina são preferidas.
[013] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como a sitagliptina. A formulação sólida é alternativamente um comprimido e ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, está na forma de uma dispersão sólida.
[014] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como a vildagliptina. A formulação sólida é alternativamente um comprimido e ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, está na forma de uma dispersão sólida.
[015] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como a saxagliptina. A formulação sólida é alternativamente um comprimido e ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, está na forma de uma dispersão sólida.
[016] Mais especificamente, a presente invenção também fornece uma formulação sólida de combinação de dose fixa compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fármaco adicional, tal como a linagliptina. A formulação sólida é alternativamente um comprimido e ainda alternativamente um comprimido revestido. Em uma modalidade, o ativador de glucoquinase, tal como HMS5552, está na forma de uma dispersão sólida.
[017] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa de um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) preparado por um método de processamento seco ou úmido. O modo de liberação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelado na presente invenção é a liberação rápida de dois ou mais princípios ativos farmacêuticos.
[018] A presente invenção também fornece uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos), os quais têm um tempo de desintegração curto e boas características de dissolução e/ou rendem alta biodisponibilidade do ativador de glucoquinase em pacientes. A presente invenção também fornece um método de preparação uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica de uma combinação de dose fixa de um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos, tal como sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina) por um método de processamento seco ou úmido. O método de processamento a seco inclui compressão a seco (tableting – produção de comprimidos) e granulação a seco; e o método de processamento úmido inclui granulação úmida.
[019] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) e um método para prevenir, desacelerar, desacelerar ou tratar um distúrbio metabólico (especialmente diabetes tipo II).
[020] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (o segundo ou mais princípios ativos farmacêuticos) e um método para melhorar o controle da glicose sanguínea em pacientes com necessidade do mesmo, especialmente pacientes com diabetes tipo II.
[021] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para melhorar o controle da glicose sanguínea em pacientes com controle insuficiente da glicose sanguínea.
[022] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para prevenir, desacelerar ou desacelerar disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose sanguínea em jejum prejudicada (IFG), hipertensão, resistência insulínica e/ou progressão da síndrome metabólica para diabetes tipo II.
[023] A presente invenção também fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação farmacêutica compreendendo um fármaco ativador de glucoquinase e um fármaco adicional e um método para prevenir, desacelerar, desacelerar ou tratar uma doença ou distúrbio incluindo complicações de diabetes.
[024] Outros objetos da presente invenção serão evidentes aos técnicos no assunto a partir da descrição e exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[025] O primeiro aspecto da presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo os seguintes componentes, um método de preparação dos mesmos e um uso dos mesmos para tratar diabetes e doenças relacionadas: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto selecionado a partir dos seguintes, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; alternativamente, o ativador da glucoquinase é HMS5552; ainda alternativamente, HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida:
; (b) um inibidor de DPP-IV; e (c) um ou mais excipientes.
[026] Outro aspecto da presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica compreendendo os seguintes componentes, um método de preparação dos mesmos e um uso dos mesmos para o tratamento de diabetes e doenças relacionadas: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto de HMS5552, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo; alternativamente, o ativador da glucoquinase é HMS5552; ainda alternativamente, HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida; (b) sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; e (c) um ou mais excipientes.
[027] Particularmente, um aspecto da presente invenção também diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica e uma formulação farmacêutica compreendendo uma combinação de dose fixa de uma dispersão sólida de HMS5552 e um fármaco adicional (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina), e um método de preparaçãodas mesmas e um uso das mesmas.
DEFINIÇÃO
[028] Salvo especificado contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm os mesmos significados como normalmente entendidos pelos técnicos no assunto ao qual a presente invenção pertence, mas, em caso de conflito, as definições neste relatório descritivo devem prevalecer.
[029] Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares “um”, “uma” e “o/a (referido/referida)" incluem as formas plurais, salvo se o contexto ditar claramente o contrário.
[030] Salvo especificado contrário, as porcentagens (%) no relatório descritivo são todas porcentagens em peso (% em peso).
[031] Todos os valores numéricos ou expressões relacionadas a quantidades de componentes, condições de processo etc. usados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos como modificados por "cerca de" em todos os casos. O termo "cerca de", quando se refere a uma quantidade ou intervalo de valores numéricos, significa que a quantidade ou intervalo de valores numéricos referidos à é um valor aproximado dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico). Portanto, a quantidade ou o intervalo de valores numéricos pode variar entre, por exemplo, ±5 por cento da quantidade ou do intervalo de valores numéricos.
[032] Todos os intervalos que envolvem os mesmos componentes ou propriedades incluem terminais, os quais podem ser independentemente combinados. Visto que esses intervalos são contínuos, eles incluem todos os valores entre os valores mínimo e máximo. Também deve ser entendido que qualquer intervalo numérico citado neste pedido se destina a incluir todos os subintervalos dentro desse intervalo.
[033] Quando a presente invenção usa um intervalo para definir propriedades físicas, tais como peso molecular ou propriedades químicas, deve incluir todas as combinações e subcombinações do intervalo e modalidades específicas nos mesmos. O termo "compreendendo" (e termos relacionados, tais como "contendo" ou "incluindo" ou "tendo") inclui modalidades que são, por exemplo, quaisquer combinações de substâncias, composições, métodos ou processos etc. e "consistem em características descritas "ou" consistia essencialmente em características descritas".
[034] Conforme usado no relatório descritivo e reivindicações, "e/ou" deve ser entendido como "alternativa ou ambos" dos componentes associados, isto é, os componentes coexistem em alguns casos e existem separadamente em outros casos. Vários componentes listados com "e/ou" devem ser entendidos da mesma forma, isto é, "um ou mais" dos componentes associados. Além dos componentes especificamente identificados na cláusula "e/ou", outros componentes podem opcionalmente estar presentes, se associados ou não associados a tais componentes especificamente identificados. Portanto, como um exemplo não limitante, quando se usa "A e/ou B" para conectar uma palavra de finalização aberta, tal como "compreendendo", em uma modalidade, isso pode se referir apenas a A (opcionalmente compreendendo componentes diferentes de B); em outra modalidade, pode apenas se referir a B (opcionalmente compreendendo componentes diferentes de A); em ainda outra modalidade, refere-se a A e B (opcionalmente compreendendo outros componentes) etc.
[035] Deve ser entendido que, salvo explicitamente indicado o contrário, em qualquer método que inclua mais de uma etapa ou um ato reivindicado na presente invenção, a ordem das etapas e atos do método não é necessariamente limitada à ordem das etapas e atos do método descrito.
[036] As abreviaturas usadas na presente invenção têm os significados comuns nos campos da química, biologia e formulação.
[037] Salvo especificado contrário, o termo "inibidor de DPP-IV" ou qualquer tipo do mesmo (tal como "sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina") no contexto da presente invenção também se destina a incluir qualquer sal farmaceuticamente aceitável, forma cristalina, hidrato, solvato, diastereoisômero ou enantiômero do mesmo.
[038] HMS5552 (seu nome anterior é RO5305552 e o nome em inglês é Dorzagliatin) tem um nome químico de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il] -4-metil-pentanóico [1-((R)-2,3-di-hidroxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida.
[039] Salvo especificado contrário, % em peso (% em peso) representa uma porcentagem do peso total de uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica.
[040] Uma dispersão sólida (SD) refere-se a um sistema de dispersão sólida formado pela dispersão elevada de um ou mais princípios ativos farmacêuticos em adjuvantes ou veículos inativos.
[041] EUDRAGIT é o nome comercial de um adjuvante farmacêutico sintético. Este inclui copolímeros de ácido metacrílico e copolímeros de éster de metacrilato, coletivamente referidos como resinas poliacrílicas. Os adjuvantes à base de resina poliacrílica são divididos em diferentes modelos de acordo com sua composição, proporção e grau de polimerização. Entre eles, Eudragit E é um polímero de dimetilaminoetil metacrilato e metacrilato; Eudragit L é um polímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com carboxila livre: éster de 1:1; e Eudragit S é um polímero de ácido metacrílico e metil metacrilato com carboxila livre: éster de 1:2.
[042] O termo "comprimido", conforme usado na presente invenção,
destina-se a incluir formulações farmacêuticas comprimidas de todos os formatos e tamanhos, revestidos ou não.
[043] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" referem-se a uma quantidade do agente suficiente para fornecer o resultado biológico desejado. O resultado biológico pode ser uma redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para uso terapêutico é a quantidade necessária da composição que compreende um composto como o princípio ativo, conforme revelado na presente invenção, para fornecer uma diminuição clinicamente significativa em uma doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer modalidade individual pode ser determinada por um técnico no assunto usando experimentação de rotina. Assim, a expressão “quantidade eficaz” refere-se, em geral, à quantidade para a qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos.
[044] Conforme usado na presente invenção, os termos "tratar" ou "tratamento" são sinônimos do termo "prevenir" e se destinam a indicar um adiamento do desenvolvimento de doenças, prevenção do desenvolvimento de doenças e/ou reduzindo a gravidade de tais sintomas que irão ou são esperados para desenvolver. Assim, esses termos incluem melhorar os sintomas de doenças existentes, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir o distúrbio ou doença, por exemplo, prevenir o desenvolvimento do distúrbio ou doença, aliviar o distúrbio ou doença, causando uma regressão do distúrbio ou doença, aliviando uma condição causada pela doença ou distúrbio ou interrompendo os sintomas da doença ou distúrbio.
[045] Por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável", entende-se um material que não é indesejável biologicamente ou de outra maneira, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar um mínimo de efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de maneira deletéria com qualquer de outros componentes da composição em que está contido.
[046] Como usado na presente invenção, o termo "indivíduo" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não se limitam a, qualquer membro da classe dos mamíferos: humanos, primatas não humanos, tais como chimpanzés e outras espécies de macacos e símios; animais de fazenda, tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e afins. Exemplos de não mamíferos incluem, mas não se limitam a, pássaros, peixes e afins. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um humano.
[047] Um composto como um princípio ativo em uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica (por exemplo, uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção pode formar um sal. A referência a um composto revelado na presente invenção é entendida como incluindo a referência aos seus sais, salvo indicado contrário. O termo "sal(is)", conforme usado na presente invenção, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, assim como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto contém tanto uma fração básica, tal como, mas não se limitando a uma piridina ou imidazol, quanto uma fração ácida, tal como, mas não se limitando a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)" conforme usado na presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis)
são preferidos, embora outros sais também sejam úteis. Os sais do composto podem ser formados, por exemplo, ao reagir o composto com uma quantidade, tal como uma quantidade equivalente, de ácido ou base em um meio tal como um meio a partir do qual o sal precipita ou em um meio aquoso (liofilização após a reação).
[048] Vários compostos e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos mesmos e polimorfos dos mesmos, destinam-se a ser incluídos na presente invenção.
[049] Deve-se entender que a terminologia empregada na presente invenção é para o propósito de descrever modalidades particulares e não se destina a ser limitante. Além disso, embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção possam ser usados na prática ou testes da invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferidos são descritos abaixo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[050] A Figura 1 mostra os resultados da dissolução do Exemplo 4B e um único comprimido com a mesma dose; e
[051] A Figura 2 mostra os resultados de um estudo animal sobre farmacodinâmica de HMS5552 combinado com sitagliptina em modelo de rato de diabetes tipo 2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[052] Um aspecto da presente invenção diz respeito a uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica, tal como uma formulação de combinação de dose fixa de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um fármaco adicional (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina). A formulação pode ser em pó, grânulo, comprimido, cápsula, sachê ou outras formas sólidas. Especificamente, um aspecto da presente invenção diz respeito a um comprimido que compreende uma combinação de dose fixa de um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional (por exemplo, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina).
[053] Em um aspecto específico da presente invenção, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica compreende: (1) um ativador de glucoquinase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; alternativamente, o ativador de glucoquinase é HMS5552; ainda alternativamente, HMS5552 está na forma de uma dispersão sólida, tal como uma dispersão sólida (por exemplo, um pó seco por pulverização) compreendendo um veículo polimérico; (2) um inibidor de DPP-IV; selecionado alternativamente dentre: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica dos mesmos; e/ou (3) enchimento(s); e/ou (4) aglutinante(s); e/ou (5) desintegrante(s); e/ou (6) lubrificante(s) ou deslizante(s); e/ou (7) agente(s) de revestimento.
[054] Em uma modalidade revelada na presente invenção, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica também pode conter um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo que consiste em um ou mais aglutinantes; um ou mais diluentes (enchimentos); um ou mais desintegrantes; um ou mais lubrificantes; um ou mais deslizantes; um ou mais tensoativos ou agentes umectantes; um ou mais antioxidantes; e um ou mais agentes de revestimento. Combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica Ativador de glucoquinase + fármaco inibidor de DPP-IV
[055] Em uma modalidade, a presente invenção diz respeito uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação farmacêutica (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), a qual compreende: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552
; (b) um inibidor de DPP-IV; alternativamente, é selecionado a partir do grupo que consiste em sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Entre estes, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina são prefereridos; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos mencionado acima (a) e (b) são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[056] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:10 a 100:1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 , ou cerca de 40:1.
[057] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg e, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[058] Em uma modalidade a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima, o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
[059] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase mencionado acima é o composto HMS5552, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: .
[060] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[061] Em uma modalidade, a dispersão sólida é obtida por secagem por pulverização, fusão a quente ou liofilização de um ativador de glucoquinase, ou um análogo marcado com isótopo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo polimérico.
[062] Em uma modalidade, o teor do ativador de glucoquinase na dispersão sólida pode variar de cerca de 1% a cerca de 99% em peso e, alternativamente, 10% a 90% em peso, com base no peso total da dispersão sólida. Em uma modalidade, o teor do ativador de glucoquinase é cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 3% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 8% em peso, cerca de 9% em peso, cerca de 10% em peso, cerca de 11% em peso, cerca de 12% em peso, cerca de 13% em peso, cerca de 14% em peso, cerca de
15% em peso, cerca de 16% em peso, cerca de 17% em peso, cerca de 18% em peso, cerca de 19% em peso, cerca de 20% em peso, cerca de 21% em peso, cerca de 22% em peso, cerca de 23% em peso, cerca de 24% em peso, cerca de 25% em peso, cerca de 26% em peso, cerca de 27% em peso, cerca de 28% em peso, cerca de 29% em peso, cerca de 30% em peso, cerca de 31% em peso, cerca de 32% em peso, cerca de 33% em peso, cerca de 34% em peso, cerca de 35% em peso, cerca de 36% em peso, cerca de 37% em peso, cerca de 38% em peso, cerca de 39% em peso, cerca de 40% em peso, cerca de 41% em peso, cerca de 42% em peso, cerca de 43% em peso, cerca de 44% em peso, cerca de 45% em peso, um cerca de 46% em peso, cerca de 47% em peso, cerca de 48% em peso, cerca de 49% em peso, cerca de 50% em peso, cerca de 51% em peso, cerca de 52% em peso, cerca de 53% em peso, cerca de 54 % em peso, cerca de 55% em peso, cerca de 56% em peso, cerca de 57% em peso, cerca de 58% em peso, cerca de 59% em peso, cerca de 60% em peso, cerca de 61% em peso, cerca de 62% em peso, cerca de 63% em peso, cerca de 64% em peso, cerca de 65% em peso, cerca de 66% em peso, cerca de 67% em peso, cerca de 68% em peso, cerca de 69% em peso, cerca de 70% em peso, cerca de 71% em peso, cerca de 72% em peso, cerca de 73% em peso, cerca de 74% em peso, cerca de 75% em peso, cerca de 76% em peso, cerca de 77% em peso, cerca de 78% em peso, cerca de 79 % em peso, cerca de 80% em peso, cerca de 81% em peso, cerca de 82% em peso, cerca de 83% em peso, cerca de 84% em peso, cerca de 85% em peso, cerca de 86% em peso, cerca de 87% em peso, cerca de 88% em peso, cerca de 89% em peso, cerca de 90% em peso, cerca de 91% em peso, cerca de 92% em peso, cerca de 93% em peso oito, cerca de 94% em peso, cerca de 95% em peso, cerca de 96% em peso, cerca de 97% em peso, cerca de 98% em peso, ou cerca de 99% em peso ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[063] Em uma modalidade, o teor do ativador de glucoquinase na dispersão sólida é cerca de 1% a cerca de 20% em peso, cerca de 2% a cerca de 40% em peso, cerca de 30% a cerca de 60% em peso, cerca de 60% a cerca 80% em peso, cerca de 70% a cerca de 90% em peso ou cerca de 80% a cerca de 100% em peso, com base no peso total da dispersão sólida.
[064] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida. Na dispersão sólida, a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4, ou cerca de 5:6 a 6:5, ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[065] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552, um análogo marcado com isótopo do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual é combinado com um veículo polimérico para obter uma dispersão sólida por secagem por pulverização, fusão a quente ou liofilização.
[066] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o veículo polimérico na dispersão sólida é selecionado de um polímero à base de resina de polipropileno, o qual é um composto polimérico derivado da polimerização de ácido acrílico (ou ácido metacrílico e ésteres dos mesmos, tais como éster metílico, ésteres etílicos e afins) (como monômero), ou derivado da polimerização de dois monômeros (polimerização binária) ou três monômeros (polimerização ternária) em uma certa razão usando ácido acrílico e ácido metacrílico (ou seu éster, tal como éster metílico, éster etílico, éster dimetilaminoetílico etc.).
[067] Em uma modalidade, o veículo polimérico usado na dispersão sólida na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é selecionado do grupo que consiste em copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato; copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato; copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato; copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilaminoetil metacrilato; copolímero de etil acrilato e metil metacrilato; copolímero de ácido metacrílico, metil acrilato e metil metacrilato e copolímero de ácido metacrílico e butil acrilato.
[068] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é selecionado a partir do grupo que consiste em copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato (1:2;1), copolímero de ácido metacrílico e etil acrilato (1: 1), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:2), copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilamino etil metacrilato (1:2:0,2), copolímero de etil acrilato, metil metacrilato e clorotrimetilamino etil metacrilato (1:2:0,1), copolímero de etil acrilato e metil metacrilato (2:1), copolímero de ácido metacrílico e butil acrilato (35:65), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1), copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (35:65).
[069] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é Eudragit, incluindo Eudragit E, Eudragit L, Eudragit S, Eudragit RL e Eudragit RS,
em que Eudragit E é produzido pela polimerização de dimetilamino metacrilato e outros metacrilatos neutros, incluindo copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato e metacrilato; Eudragit L e Eudragit S é produzido pela polimerização de ácido metacrílico e metacrilatos em várias proporções, incluindo ácido metacrílico e metil metacrilato, carboxila livre : éster = 1:1 ou ácido metacrílico e metil metacrilato, carboxila livre : éster=1:2; tipo Eudragit RL e Eudragit RS é um copolímero de ácido acrílico contendo alguns grupos amina quaternária e metacrilato, incluindo o copolímero de ácido acrílico contendo 10% de grupo amina quaternária e metacrilato e o copolímero de ácido acrílico contendo 5% de grupo amina quaternária e metacrilato.
[070] Em uma modalidade, o veículo polimérico mencionado acima é selecionado do grupo que consiste em: Eudragit E100, o qual é copolímero de butil metacrilato, dimetilaminoetil metacrilato e metil metacrilato (1:2:1), incluindo Eudragit E PO; Eudragit L100, copolímero de ácido metacrílico do tipo A, o qual é um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1); Eudragit S100, o qual é copolímero de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:2).
[071] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o veículo polimérico na dispersão sólida de HMS5552 é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
[072] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima
(alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso de HMS5552 para Eudragit L100 na dispersão sólida de HMS5552 é cerca de 1:10 a 10:1, cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 2:3 a 9:1, cerca de 3:4 a 9:1, cerca de 4:5 a 9:1, cerca de 5:6 a 9:1, ou cerca de 1:1 a 9:1; alternativamente, cerca de 2:3 a 4:1, cerca de 3:4 a 4:1, cerca de 4:5 a 4:1, cerca de 5:6 a 4:1, ou cerca de 1:1 a 4:1; alternativamente, cerca de 2:3 a 7:3, cerca de 3:4 a 7:3, cerca de 4:5 a 7:3, cerca de 5:6 a 7:3, ou cerca de 1:1 a 7:3; alternativamente, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4, ou cerca de 5:6 a 6:5; alternativamente, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[073] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a razão em peso de HMS5552 para Eudragit L100 na dispersão sólida de HMS5552 é de cerca de 1:1, cerca de 2:3 , cerca de 3:2, cerca de 1:4, cerca de 4:1, cerca de 3:4, cerca de 4:3, cerca de 4:5, cerca de 5:4, cerca de 5: 6, cerca de 6: 5, cerca de 7:3, cerca de 3:7, cerca de 1:9, cerca de 9:1 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[074] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) tem sitagliptina ou fosfato de sitagliptina monohidratado como o segundo princípio ativo e contém em peso: cerca de 1 a 80% do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos); cerca de 1 a 80% de sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado); cerca de 0 a 55% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s), cerca de 0 a 3% de deslizante(s) e 0-5% de agente(s) de revestimento.
[075] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado) contém em peso: cerca de 5 a 45% de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 a 75% de sitagliptina ou fosfato de sitagliptina monohidratado; cerca de 0 a 50% de enchimento(s); cerca de 1 a 10% de aglutinante(s); cerca de 1 a 10% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 5% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação úmida.
[076] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[077] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica citada acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado) e tem uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg, calculado com base no teor de sitagliptina. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[078] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), as modalidades das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 (ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado) são os seguintes: (1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de sitagliptina (ou cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (2) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de sitagliptina (ou cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (3) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de sitagliptina (ou cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (4) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de sitagliptina (ou cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (5) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 100 mg de sitagliptina (ou cerca de 128,5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (6) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 100 mg de sitagliptina (ou cerca de 128,5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (7) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 100 mg de sitagliptina (ou cerca de 128,5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado); (8) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 100 mg de sitagliptina (ou cerca de 128,5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado);
[079] Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida. Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima é um comprimido.
[080] Em uma modalidade, o comprimido mencionado acima é um comprimido de combinação de dose fixa do ativador de glucoquinase
(HMS5552 e um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e sitagliptina ou fosfato de sitagliptina monohidratado.
[081] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente, contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[082] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na a forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[083] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2-8% de aglutinante(s); cerca de 1-5% de desintegrante(s); cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); cerca de 0-0,5% de deslizante(s) e 0-5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[084] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[085] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[086] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[087] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[088] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 100 mg de sitagliptina (ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de sitagliptina); cerca de 0 a 50% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[089] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) tem saxagliptina ou saxagliptina monohidratada como o segundo princípio ativo e contém em peso: cerca de 1 a 80% do ativador de glucoquinase (ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 0,5 a 20% de saxagliptina (ou saxagliptina monohidratado); cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s), cerca de 0 a 3% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[090] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica citada acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) tem saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada) como o segundo princípio ativo e contém em peso: cerca de 1 a 80% de ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 0,5 a 20% de saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada); cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s), cerca de 0 a 3% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação úmida.
[091] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[092] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada) e tem uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg, calculado com base no conteúdo de saxagliptina. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[093] Na composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa reveladas na presente invenção, as modalidades das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 (ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada) são as seguintes:
(1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada); (2) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada); (3) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada); (4) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada); (5) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de saxagliptina (ou cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada); (6) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de saxagliptina (ou cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada); (7) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de saxagliptina (ou cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada); (8) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de saxagliptina (ou cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada); alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[094] Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é um comprimido.
[095] Em uma modalidade, o comprimido mencionado acima é um comprimido de combinação de dose fixa do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada).
[096] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[097] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[098] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[099] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 2,5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0100] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 25 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0101] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 50 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0102] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 75 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratado que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0103] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina)) contém os seguintes componentes em peso: cerca de 100 mg do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de saxagliptina (ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que pode obter referida quantidade de saxagliptina); cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida, conforme descrito acima, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0104] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é a linagliptina. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e linagliptina contém uma ou mais dentre as substâncias com o as seguintes quantidades (em peso): cerca de 1 a 90% do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 1 a 20% de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s), cerca de 0 a 3% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0105] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é a linagliptina. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e linagliptina contém uma ou mais dentre as substâncias com o as seguintes quantidades (em peso): cerca de 1 a 80% do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 1 a 20% de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s), cerca de 0 a 3% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação úmida.
[0106] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de
40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[0107] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é linagliptina e a dose (alternativamente, uma dose unitária) de linagliptina é cerca de 1 mg para cerca de 50 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) de linagliptina é cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[0108] Na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), as modalidades das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 (ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e saxagliptina são os seguintes:
(1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de linagliptina; (2) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de linagliptina; (3) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de linagliptina; (4) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de linagliptina; (5) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de linagliptina; (6) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de linagliptina; (7) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 2,5 mg de linagliptina; e (8) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 5 mg de linagliptina; alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[0109] Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é um comprimido.
[0110] Em uma modalidade, o comprimido mencionado acima é um comprimido de combinação de dose fixa do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e linagliptina.
[0111] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5mg de linagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 25 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0112] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5mg de linagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 50 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0113] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5mg de linagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 75 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0114] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/5mg de linagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 100 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 5 mg de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s) opcional(is); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0115] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), o segundo princípio ativo é a vildagliptina. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e vildagliptina contém em peso cerca de 1 a 80% do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 1 a 50% de vildagliptina; cerca de 0 a 55% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento. A composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) é preparada por um método de granulação úmida ou um método de granulação seca, alternativamente, por um método de granulação seca.
[0116] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e vildagliptina, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase
(alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 1 mg a 200 mg. A dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg a 100 mg. Alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg ou qualquer intervalo entre os mesmos. Ainda alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg. Alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[0117] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) do ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e vildagliptina, a dose (alternativamente, uma dose unitária) de vildagliptina é cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e a dose alternativa (alternativamente, uma dose unitária) de vildagliptina é de cerca de 50 mg.
[0118] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima
(alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), as modalidades das doses (alternativamente, doses unitárias) de HMS5552 (ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e vildagliptina são os seguintes: (1) cerca de 25 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de vildagliptina; (2) cerca de 50 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de vildagliptina; (3) cerca de 75 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de vildagliptina; e (4) cerca de 100 mg de HMS5552 e cerca de 50 mg de vildagliptina; alternativamente, na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente, uma formulação de combinação de dose fixa), HMS5552 existe na forma de uma dispersão sólida.
[0119] Em uma modalidade, a forma de dosagem alternativa da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção é um comprimido.
[0120] Em uma modalidade, o comprimido de combinação de dose fixa mencionado acima é um comprimido de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e vildagliptina.
[0121] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 25 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de vildagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 25 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de vildagliptina; cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0122] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 50 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado de isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de vildagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 50 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de vildagliptina; cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0123] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 75 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de vildagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 75 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de vildagliptina; cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0124] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente, um comprimido de combinação de dose fixa de 100 mg de ativador de glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo)/50 mg de vildagliptina) contém os componentes com as seguintes quantidades (em peso): cerca de 100 mg do ativador da glucoquinase (HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 50 mg de vildagliptina; cerca de 0 a 80% de enchimento(s); cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s) e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento; alternativamente, o ativador de glucoquinase mencionado acima está na forma de uma dispersão sólida conforme descrito acima e, alternativamente, a dispersão sólida contém um ativador de glucoquinase e um veículo polimérico, alternativamente contém cerca de 1:1 do ativador de glucoquinase e Eudragit L100.
[0125] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica citada acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) compreende adicionalmente um excipiente, em que o excipiente inclui, mas não se limita a, um ou mais dos diluentes, aglutinantes, enchimentoss, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes flavorizantes (aromas), agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0126] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém opcionalmente um ou mais enchimentoss (diluentes). Exemplos de agentes enchimentos incluem, mas não se limitam a, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina ou lignocelulose (incluindo celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada), lactose, lactose anidra ou lactose monohidratada, sacarose, amido, amido pré a gelatinizado, dextrose, manitol (incluindo manitol Pearlitol SD 200), frutose, xilitol, sorbitol, amido de milho, amido de milho modificado, sais inorgânicos, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, aglutinante de dextrina/glicose, maltodextrina, açúcar compressível e outros compatibilizantes ou enchimentoss conhecidos/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[0127] Exemplos de enchimentoss (diluentes) alternativos incluem celulose microcristalina (MCC), celulose microcristalina silicificada (SMCC), lactose, manitol, sorbitol, dihidrogenofosfato de cálcio (dihidratado), amido de milho, amido pré a gelatinizado e celulose em pó. Outros enchimentoss (diluentes) alternativos são a celulose microcristalina e a celulose microcristalina silicificada. A celulose microcristalina pode ser obtida a partir de vários fornecedores, incluindo Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 103, Avicel PH 105 e Avicel PH 200 fabricado pela FMC Corporation.
[0128] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção contém opcionalmente um ou mais aglutinantes. Exemplos incluem, mas não se limitam a, carboximetilcelulose (incluindo carboximetilcelulose sódica), hidroxipropilcelulose (incluindo hidroxipropilcelulose EXF), amido de milho, amido pré-gelatinizado, amido de milho modificado, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) (incluindo hidroxipropilmetilcelulose 2208), lactose, sacarose, goma arábica, etilcelulose, acetato de celulose e aglutinantes de cera, tais como cera de carnaúba, cera de parafina, cera cetílica, polietileno ou cera microcristalina e outro aglutinante convencional e/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos. Além disso, além dos aglutinantes acima, os aglutinantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido algínico, celulose microcristalina, dextrina, gelatina, amilopectina, glicose líquida, goma guar, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona e xarope e a combinação dos mesmos.
[0129] Modalidades alternativas do aglutinante incluem hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HMPC), polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxietilcelulose, amido 1500 e Polyvidon. Outros aglutinantes alternativos são hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[0130] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) contém opcionalmente um ou mais desintegrantes. Exemplos de desintegrantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, croscarmelose sódica, crospovidona, lactose, sacarose, amido, amido de batata, amido pré a gelatinizado, amido de milho, carboximetilamido sódica, amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina, anidrido de ácido silícico leve, hidroxipropilcelulose com baixa substituição e outros desintegrantes conhecidos.
[0131] Alternativamente, o desintegrante é selecionado dentre um ou mais de amido modificado, polímero de celulose modificado ou ácido policarboxílico, especificamente selecionado a partir do grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona, amidoglicolato de sódio, polacrilina de potássio e Cálcio CMC. Em uma modalidade, o desintegrante é crospovidona. Em outra modalidade, o desintegrante é amidoglicolato de sódio. Em outra modalidade, o desintegrante é croscarmelose sódica. A croscarmelose sódica NF tipo A está disponível no mercado com o nome comercial "Ac-di-sol".
[0132] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) contém um ou mais lubrificantes. Exemplos de lubrificantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, ácido esteárico, ácido palmítico, estearil fumarato sódico, lauril sulfato sódico, palmitato de glicerila estearato, ácido palmítico, ácido mirístico e óleos vegetais hidrogenados (incluindo óleo de rícino hidrogenado) e gorduras e outros lubrificantes conhecidos e/ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos.
[0133] Alternativamente, as modalidades do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, óleo de rícino hidrogenado e uma mistura dos mesmos. Outro lubrificante alternativo é o estearato de magnésio, estearil fumarato sódico ou uma mistura dos mesmos.
[0134] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) contém um ou mais deslizantes e/ou antiaderentes. Exemplos de deslizantes e/ou antiaderentes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, silicato de magnésio, fosfato de cálcio, trissilicato de magnésio, talco e outras formas de dióxido de silício, tais como silicato agregado e sílica gel hidratada.
[0135] Alternativamente, as modalidades do deslizante incluem dióxido de silício coloidal, fosfato de cálcio, silicato de magnésio e talco ou uma mistura dos mesmos. O deslizante alternativo é o dióxido de silício coloidal.
[0136] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) também pode conter opcionalmente um ou mais tensoativos ou agentes umectantes. O tensoativo pode ser um tensoativo aniônico, catiônico ou neutro. O tensoativo aniônico inclui lauril sulfato de sódio, lauril sulfonato de sódio, oleil sulfato de sódio e laurato de sódio misturado com estearato e talco. O tensoativo catiônico inclui cloreto de benzalcônio e brometo de alquil trimetil amônio. O tensoativo neutro inclui monooleato de glicerol, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, álcool polivinílico e éster de sorbitano. As modalidades do agente umectante incluem poloxâmero, éter alquílico de polioxietileno, derivado de óleo de rícino de polioxietileno e estearato de polioxietileno.
[0137] Em uma modalidade, a combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica mencionadas acima (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa) também pode conter opcionalmente um antioxidante para render estabilidade química. Exemplos de antioxidantes adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, tocoferol, ácido ascórbico, éster de ácido gálico, palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tioglicerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, propil galato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sulfito de sódio e uma combinação dos mesmos.
[0138] Alternativamente, o antioxidante é selecionado a partir do grupo que consiste em α-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol, extratos provenientes de fontes naturais enriquecidos em tocoferol, ácido L-ascórbico e sal sódico ou de cálcio dos mesmos, palmitato de ascorbila, proprilgalato, octil galato, lauril galato, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Em uma modalidade, o antioxidante é BHT ou BHA.
[0139] Em uma modalidade, a formulação alternativa da formulação de combinação de dose fixa citada acima é um comprimido preparado por um método de compressão. O comprimido pode ser revestido e exemplos alternativos de substratos de revestimento incluem substratos de revestimento de açúcar, substratos de revestimento de película solúvel em água, substratos de revestimento de película entérica e afins.
[0140] A sacarose é usada como substrato de revestimento de açúcar. Além disso, um ou mais selecionados dentre pó de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, amilopectina, cera de carnaúba e afins também podem ser usados em combinação.
[0141] Exemplos do substrato de revestimento de película solúvel em água incluem polímeros celulósicos, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil hidroxietilcelulose e afins; polímeros sintéticos, tais como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero E de aminoalquil metacrilato [Eudragit E (nome comercial)], polivinilpirrolidona e afins.
[0142] Exemplos do substrato de revestimento de película entérica incluem polímeros celulósicos, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetiletilcelulose, acetato ftalato de celulose e afins; polímero acrílico, tal como copolímero de ácido metacrílico L [Eudragit L (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico LD [Eudragit L a 30D55 (nome comercial)], copolímero de ácido metacrílico S [Eudragit S (nome comercial)] e afins.
[0143] Os exemplos preferidos de aditivos de revestimento incluem: plastificantes, tais como álcool polivinílico (PVA), polietilenoglicol (PEG), propilenoglicol, trietilcitrato, óleo de rícino, polissorbato e afins, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos; opacificantes, tais como dióxido de titânio e afins; agentes de coloração, corantes e lacas, tais como óxido de ferro vermelho (óxido férrico), óxido de ferro amarelo e afins; e deslizantes, tais como talco e afins.
[0144] Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com, por exemplo, uma mistura de hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, em que a mistura contém dióxido de titânio e/ou outros agentes de coloração, tais como óxido de ferro, corantes e lacas; uma mistura de álcool polivinílico (PVA) e polietilenoglicol (PEG); ou qualquer outro agente de revestimento de liberação imediata adequado. O revestimento fornece mascaramento de sabor e estabilidade adicional ao comprimido final. O material de revestimento disponível comercialmente é Opadry®, tal como Opadry 03K12429, o qual é uma mistura de pó pré a formulada fornecida pela Colorcon.
[0145] Em uma modalidade, na combinação farmacêutica mencionada acima, composição farmacêutica ou formulação farmacêutica (alternativamente uma formulação de combinação de dose fixa), agentes adoçantes e/ou agentes flavorizantes também podem ser adicionados conforme necessário.
[0146] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, o agente de enchimento mencionado é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, di-hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido de milho ou amido pré-gelatinizado, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0147] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é hidroxipropilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0148] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica ou crospovidona, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é o dióxido de silício coloidal.
[0149] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é hidroxipropilmetilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal.
[0150] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é hidroxipropilcelulose, o enchimento mencionado acima é celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose, o desintegrante mencionado acima é croscarmelose sódica e o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio.
[0151] Em uma modalidade, o aglutinante mencionado acima é polivinilpirrolidona, o lubrificante mencionado acima é estearato de magnésio e o deslizante mencionado acima é dióxido de silício coloidal. Método de preparação
[0152] Em uma modalidade, a composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção é preparada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado). A granulação é um método em que o(s) aglutinante(s) é/são adicionados a um solvente para preparar uma solução aglutinante e, em seguida, adicionados ou diretamente adicionados a um granulador para preparar grânulos úmidos. O método de granulação úmida inclui as etapas de: (1) adicionar um princípio ativo farmacêutico ativador da glucoquinase (alternativamente HMS5552) e um fármaco adicional (alternativamente sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina) em um granulador; (2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura obtida na etapa (1); (3) adicionar desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) para granulação de alto cisalhamento, adicionar aglutinante(s) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) em água pura para preparar uma solução aglutinante e, em seguida, adicioná-la a um granulador para granulação com agitação.
Para a granulação em leito fluidizado, dois princípios ativos farmacêuticos são adicionados em um leito fluidizado e uma solução aglutinante, que é uma solução aquosa preparada a partir de aglutinante(s) e água pura é pulverizada no leito fluidizado por ar comprimido; (5) dimensionar os grânulos húmidos obtidos em um moinho adequado para obter grânulos úmidos de tamanho adequado; (6) para grânulos preparados por granulação de alto cisalhamento, secar com bandeja em forno ou secar em secador de leito fluidizado; e para grânulos obtidos por granulação em leito fluidizado, secar em um leito fluidizado; (7) dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos secos de tamanho adequado; (8) em um misturador adequado, adicionar enchimento(s) opcional(is) (diluente(s), tal como celulose microcristalina) e desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica), e misturar com os grânulos secos; (9) adicionar lubrificante(s) (por exemplo, estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio) à mistura na etapa (8);
(10) adicionar deslizante(s) opcional(s) (por exemplo, dióxido de silício coloidal) à mistura na etapa (9); (11) encher a mistura de grânulos lubrificados na etapa (9) ou (10) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (12) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos.
[0153] Em outra modalidade, a composição farmacêutica revelada na presente invenção é preparada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado). A granulação é um método em que o(s) aglutinante(s) e um segundo princípio ativo são adicionados a um solvente para preparar uma solução (ou suspensão) aglutinante e, em seguida, adicionados a um granulador para preparar grânulos úmidos. O método de granulação úmida inclui as etapas de: (1) adicionar o princípio ativo farmacêutico ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552) em um granulador; (2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura na etapa (1); (3) adicionar desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) para granulação de alto cisalhamento, adicionar aglutinante(s) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) em um solvente para dispersão ou dissolução uniforme e, em seguida, adicionar o segundo princípio ativo (alternativamente sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina) em uma quantidade formulada para dispersão ou dissolução, de modo a formar um sistema aglutinante uniforme. O sistema é adicionado a um granulador para granulação com agitação. Para a granulação em leito fluidizado, um princípio ativo farmacêutico , tal como HMS5552, é adicionado a um leito fluidizado e um sistema aglutinante, que é uma solução ou suspensão preparada por aglutinante(s), e água pura ou um solvente orgânico (por exemplo, etanol) é pulverizado em o leito fluidizado por ar comprimido; (5) dimensionar os grânulos húmidos obtidos em um moinho adequado para obter grânulos úmidos de tamanho adequado; (6) para grânulos preparados por granulação de alto cisalhamento, secar com bandeja em forno ou secar em secador de leito fluidizado; e para grânulos obtidos por granulação em leito fluidizado, secar em um leito fluidizado; (7) dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos secos de tamanho adequado; (8) em um misturador adequado, adicionar enchimento(s) opcional(is) (diluente, tal como celulose microcristalina) e desintegrante(s) opcional(is) (por exemplo, croscarmelose sódica), e misturar com os grânulos secos; (9) adicionar lubrificante(s) (por exemplo, estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio) à mistura na etapa (8); (10) opcionalmente, adicionar deslizante(s) opcional(s) (por exemplo, dióxido de silício coloidal) à mistura na etapa (9); (11) encher a mistura de grânulos lubrificados em (9) ou (10) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (12) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos.
[0154] O método de processamento a seco (compressão direta ou granulação a seco) inclui as etapas de: (1) adicionar o princípio ativo farmacêutico ativador da glucoquinase
(alternativamente HMS5552) e o fármaco adicional (alternativamente sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina e linagliptina) em um tanque de mistura; (2) adicionar enchimento(s) opcional(is) (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) à mistura na etapa (1); (3) adicionar ligante(s) opcional(is) (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) à mistura obtida na etapa (1) ou (2); (4) adicionar lubrificante(s) ou deslizante(s) à mistura na etapa (3) e misturar; (5) encher a mistura na etapa (4) em frascos, bolsas ou cápsulas, comprimir a mistura na etapa (4) em um comprimido com o formato desejado ou processar a mistura na etapa (4) por um compressor de rolo; (6) misturar a mistura na etapa (3) com antecedência e, em seguida, rolá- la com um rolo caso processar a mistura na etapa (4) por um rolo compressor; caso necessário, dimensionar os grânulos em um moedor adequado para obter grânulos do tamanho requerido; (7) em um misturador adequado, adicionar diluente(s) opcional(is) aos grânulos obtidos na etapa (6) para melhorar o desempenho de compressão; (8) adicionar desintegrante(s) opcional(s) (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) à mistura na etapa (7); (9) adicionar lubrificante(s) ou deslizante(s) opcional(is) à mistura na etapa (8); (10) encher a mistura de grânulos lubrificados na etapa (9) ou (10) em frascos, bolsas ou cápsulas, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e (11) opcionalmente, revestir com película os comprimidos obtidos na etapa (5) ou etapa (10).
[0155] Em uma modalidade revelada na presente invenção, o ativador de glucoquinase na combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa revelada na presente invenção está na forma de uma dispersão sólida, a qual pode ser preparada por um método selecionado a partir do grupo que consiste em método de secagem por pulverização, método de secagem em leito fluidizado, método de solvente, método de extrusão por fusão e afins.
[0156] Uma modalidade revelada na presente invenção é um método de preparação uma dispersão sólida de um ativador de glucoquinase por um método de secagem por pulverização, que inclui as etapas de: (1) formulação de uma solução de secagem por pulverização, incluindo a dissolução de um veículo polimérico e um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552) em um solvente; (2) secagem por pulverização, incluindo o controle da temperatura do ar de entrada, a quantidade de ar de entrada, a vazão e a pressão do fluxo de ar atomizado, a velocidade de pulverização da solução e afins.
[0157] Na modalidade revelada na presente invenção, o solvente usado na preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase inclui, mas não está limitado a alcanóis, ésteres, nitrilas, cicloalcanos, hidrocarbonetos aromáticos, cetonas e afins. Especificamente, o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol anidro, metanol, isopropanol, acetato de etila, acetona, acetonitrila, isobutanol, n-hexano, benzeno e tolueno. O solvente pode ser um único solvente, um solvente misto ou uma mistura de um solvente orgânico e água. Métodos e usos para tratamento e/ou prevenção de doenças
[0158] Outra modalidade revelada na presente invenção se refere a um método ou uso de uma composição ou formulação (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção para o tratamento e/ou prevenção das seguintes doenças e distúrbios médicos, especialmente uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada e hiperglicemia, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição ou preparação (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) revelada na presente invenção:
[0159] - prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade e síndrome metabólica; ou
[0160] - melhorar o controle glicêmico e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, a glicose plasmática pós-prandial e/ou a hemoglobina glicada HbA1c; ou
[0161] - prevenir, desacelerar, retardar ou reverter a progressão da tolerância à glicose prejudicada, resistência insulínica e/ou da síndrome metabólica para diabetes mellitus tipo 2; ou
[0162] - prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar uma condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em complicações de diabetes mellitus, tais como catarata e doenças micro e macrovasculares, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia, disfunção de aprendizagem e memória, distúrbios neurodegenerativos ou cognitivos,
doenças cardio ou cerebrovasculares, isquemia tecidual, pé diabético ou úlcera, arteriosclerose, hipertensão, disfunção endotelial, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, angina pectoris instável, angina pectoris estável, derrame, doença arterial obstrutiva periférica, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo cardíaco e restenose vascular; ou
[0163] - reduzir o peso corporal e/ou gordura corporal ou prevenir um aumento no peso corporal e/ou gordura corporal ou facilitar uma redução no peso corporal e/ou gordura corporal; ou
[0164] - prevenir, desacelerar, retardar ou tratar a degeneração das células beta pancreáticas e/ou o declínio da funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou para melhorar e/ou restaurar ou proteger a funcionalidade das células beta pancreáticas e/ou restaurar a funcionalidade de secreção de insulina pancreática; ou
[0165] - para prevenir, desacelerar, retardar ou tratar doenças ou condições atribuídas a um acúmulo anormal de gordura do fígado ou ectópica; ou
[0166] - manter e/ou melhorar a sensibilidade à insulina e/ou para tratar ou prevenir hiperinsulinemia e/ou resistência insulínica; ou
[0167] - para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar novo início de diabetes após transplante (NODAT) e/ou síndrome metabólica pós- transplante (PTMS); ou
[0168] - para prevenir, retardar ou reduzir complicações associadas a NODAT e/ou PTMS, incluindo eventos e doenças micro e macrovasculares, rejeição de enxerto, infecção e morte; ou
[0169] - para tratar hiperuricemia e condições associadas a hiperuricemia; ou
[0170] - disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil.
[0171] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de diabetes tipo II por administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação ou composição farmacêutica (alternativamente, uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase e um fármaco adicional revelado na presente invenção a um indivíduo que necessita do tratamento. Em uma modalidade, o indivíduo que necessita do tratamento é um ser humano. Em outra modalidade, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. A composição ou formulação (alternativamente uma composição farmacêutica de combinação de dose fixa ou uma formulação de combinação de dose fixa) compreendendo um ativador de glucoquinase revelado na presente invenção pode ser administrada uma vez ao dia (QD), duas vezes ao dia (BID) ou três vezes ao dia (TID).
[0172] Especificamente, a presente invenção se refere às seguintes modalidades específicas.
[0173] Modalidade I - ativador de glucoquinase + inibidor de DPP-IV (por exemplo, sitagliptina)
[0174] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo:
HMS5552 ; (b) um inibidor de DPP-IV; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0175] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP- IV é de cerca de 1:10 a 100: 1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 , ou cerca de 40:1.
[0176] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 98% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 0,2 a 80% em peso.
[0177] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: .
[0178] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0179] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, em que o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
[0180] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3,
cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0181] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 7, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e alternativamente sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0182] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, e alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg , ou cerca de 100 mg.
[0183] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 9, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente de cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg,
cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
[0184] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0185] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a
11, a qual é um comprimido.
[0186] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0187] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película compreendendo: um substrato de revestimento de película, tal como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura dos mesmos; um plastificante opcional, tal como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato ou uma mistura dos mesmos; um agente de coloração opcional, tal como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo ou uma mistura dos mesmos; um opacificante opcional, tal como dióxido de titânio, e um deslizante opcional.
[0188] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0189] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 15, compreendendo (em peso): cerca de 1 a 80% de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 1 a 80% de sitagliptina ou fosfato de sitagliptina monohidratado; cerca de 0 a 55% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0190] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, compreendendo (em peso): cerca de 5 a 70% de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 5 a 75% de sitagliptina ou fosfato de sitagliptina monohidratado; cerca de 0 a 50% de enchimento(s) (diluente(s)); cerca de 1 a 10% de aglutinante(s); cerca de 1 a 10% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 5% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0191] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos ingredientes são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de sitagliptina ou uma quantidade de fosfato de sitagliptina monohidratado que possa obter a referida quantidade de sitagliptina; cerca de 0 a 55% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0192] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado;
– cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0193] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); e – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0194] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de
HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0195] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado;
– cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0196] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0197] Solução 24. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 100 mg de
HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0198] Solução 25. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 40,30 mg de celulose microcristalina, cerca de 6,60 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,60 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,20 mg de estearato de magnésio e cerca de 6,60 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
[0199] Solução 26. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 27,55 mg de celulose microcristalina,
cerca de 7,80 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,80 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,60 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,80 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
[0200] Solução 27. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 41,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 8,70 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 8,70 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,90 mg de estearato de magnésio e cerca de 8,70 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
[0201] Solução 28. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 47,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 10,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 10,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 10,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
[0202] Solução 29. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 100,50 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e
Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
[0203] Solução 30. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 18, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 61,26 mg de celulose microcristalina, cerca de 10,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 10,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 10,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
[0204] Solução 31. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 30, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; e, ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0205] Solução 32. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 31, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0206] Solução 33. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 31 a 32, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0207] Solução 34. O método de preparação da combinação farmacêutica,
composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 31 a 33, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0208] Solução 35. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 30, a qual é usada para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós- prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
[0209] Solução 36. Um método para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, compreendendo administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 30.
[0210] Solução 37. Uso da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 30 na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c. Modalidade II - ativador de glucoquinase + inibidor de DPP-IV (por exemplo, vildagliptina)
[0211] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552
; (b) um inibidor de DPP-IV; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0212] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:10 a 50: 1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 , ou cerca de 40:1.
[0213] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 80% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 1 a 50% em peso.
[0214] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: .
[0215] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0216] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
[0217] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0218] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 7,
em que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e alternativamente sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0219] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, e alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[0220] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 7, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
[0221] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0222] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 11, a qual é um comprimido.
[0223] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0224] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película compreendendo: um substrato de revestimento de película, tal como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura dos mesmos; um plastificante opcional, tal como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato ou uma mistura dos mesmos; um agente de coloração opcional, tal como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo ou uma mistura dos mesmos; um opacificante opcional, tal como dióxido de titânio, e um deslizante opcional.
[0225] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0226] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 15, compreendendo (em peso): cerca de 1 a 80% de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 1 a 50% de vildagliptina; cerca de 0 a 55% de enchimento(s);
cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0227] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de vildagliptina; cerca de 0 a 55% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0228] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de vildagliptina;
– cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0229] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de vildagliptina; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0230] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de vildagliptina; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0231] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 464,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 24,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 6,00 mg de sílica gel micronizada, cerca de 6,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 18,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
[0232] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 414,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 24,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 6,00 mg de sílica gel micronizada, cerca de 6,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 18,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
[0233] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 512,50 mg de celulose microcristalina silicificada, cerca de 30,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 7,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 21,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
[0234] Solução 24. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 23, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0235] Solução 25. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 24, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0236] Solução 26. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 24 a 25, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0237] Solução 27. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 24 a 26, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0238] Solução 28. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 23, a qual é usada para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
[0239] Solução 29. Um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, incluindo administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 23.
[0240] Solução 30. Uso da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 23 na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c. Modalidade III - ativador de glucoquinase + inibidor de DPP-IV (por exemplo, saxagliptina)
[0241] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552
; (b) um inibidor de DPP a IV; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0242] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:10 a 100: 1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 , ou cerca de 40:1.
[0243] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 80% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 1 a 20% em peso.
[0244] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: .
[0245] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0246] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
[0247] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0248] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 7,
em que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e alternativamente sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0249] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, e alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg , ou cerca de 100 mg.
[0250] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 9, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
[0251] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0252] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 11, a qual é um comprimido.
[0253] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0254] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película compreendendo: um substrato de revestimento de película, tal como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura dos mesmos; um plastificante opcional, tal como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato ou uma mistura dos mesmos; um agente de coloração opcional, tal como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo ou uma mistura dos mesmos; um opacificante opcional, tal como dióxido de titânio, e um deslizante opcional.
[0255] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0256] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 15, compreendendo (em peso): cerca de 1 a 80% de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 1 a 20% de saxagliptina ou saxagliptina monohidratada; cerca de 0 a 90% de enchimento(s);
cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0257] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg e cerca de 10 mg de saxagliptina ou uma quantidade de saxagliptina monohidratada que possa obter a dita quantidade de saxagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0258] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0259] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s);
– cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0260] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0261] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 100 mg de HMS5552/2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0262] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 79,71 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
[0263] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 132,36 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
[0264] Solução 24. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 9,00 mg de povidona, cerca de 79,36 mg de celulose microcristalina, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
[0265] Solução 25. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de povidona, cerca de 179,71 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
[0266] Solução 26. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 25, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0267] Solução 27. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 26, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0268] Solução 28. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 26 a 27, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0269] Solução 29. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 26 a 28, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0270] Solução 30. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 25, a qual é usada para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
[0271] Solução 31. Um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, incluindo administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 25.
[0272] Solução 32. Uso da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 25 na fabricação de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c. Modalidade IV - ativador de glucoquinase + inibidor de DPP-IV (por exemplo, sitagliptina)
[0273] Solução 1. Uma combinação farmacêutica, uma composição farmacêutica ou uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo:
(a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552 ; (b) um inibidor de DPP-IV; e (c) um ou mais excipientes; em que os fármacos (a) e (b) mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
[0274] Solução 2. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:10 a 50: 1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 , ou cerca de 40:1.
[0275] Solução 3. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é de cerca de 1 a 90% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 1 a 20% em peso.
[0276] Solução 4. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 3, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: .
[0277] Solução 5. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 4, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida.
[0278] Solução 6. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 5, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, e o veículo polimérico é um copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
[0279] Solução 7. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 6, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6 ou qualquer intervalo entre os mesmos.
[0280] Solução 8. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 7, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, e alternativamente sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
[0281] Solução 9. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 8, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, e alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
[0282] Solução 10. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 9, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente,
uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
[0283] Solução 11. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 10, em que o um ou mais excipientes são selecionados a partir do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
[0284] Solução 12. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 11, a qual é um comprimido.
[0285] Solução 13. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 12, a qual é um comprimido revestido.
[0286] Solução 14. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 13, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película compreendendo: um substrato de revestimento de película, tal como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura dos mesmos; um plastificante opcional, tal como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato ou uma mistura dos mesmos; um agente de coloração opcional, tal como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo ou uma mistura dos mesmos; um opacificante opcional, tal como dióxido de titânio, e um deslizante opcional.
[0287] Solução 15. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 14, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
[0288] Solução 16. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 15, compreendendo (em peso): cerca de 1 a 80% de um ativador de glucoquinase (alternativamente
HMS5552 ou um análogo marcado com um isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; cerca de 1 a 20% de linagliptina; cerca de 0 a 90% de enchimento(s); cerca de 1 a 25% aglutinante(s); cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0289] Solução 17. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 16, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): - cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase (alternativamente HMS5552 ou um análogo marcado com isótopo do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); - cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); - cerca de 1 a 25% aglutinante(s); – cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); – cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e
– cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0290] Solução 18. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 25 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0291] Solução 19. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 50 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina;
– cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0292] Solução 20. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0293] Solução 21. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17 (a formulação de combinação de dose fixa é alternativamente um comprimido de 100 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina), compreendendo os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
[0294] Solução 22. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 151,80 mg de celulose microcristalina, cerca de 6,60 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 4,40 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,20 mg de estearato de magnésio e cerca de 6,60 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
[0295] Solução 23. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 120,60 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,20 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 4,80 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,40 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,20 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
[0296] Solução 24. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 27,50 mg de celulose microcristalina, cerca de 50,00 mg de manitol, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
[0297] Solução 25. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 137,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 4,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,00 mg de estearato de magnésio, cerca de 2,00 mg de sílica gel micronizada e cerca de 6,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
[0298] Solução 26. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 17, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 77,0 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
[0299] Solução 27. Um método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 26, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação, alternativamente, encher adicionalmente a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com o formato desejado; ainda alternativamente, revestir adicionalmente o comprimido obtido.
[0300] Solução 28. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa da solução 27, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
[0301] Solução 29. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 27 a 28, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
[0302] Solução 30. O método de preparação da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das soluções 27 a 29, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos também podem ser preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação (isto é, uma dispersão sólida compreendendo dois ou mais princípios ativos).
[0303] Solução 31. A combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 26, a qual é usada para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
[0304] Solução 32. Um método para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, incluindo administrar, a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 26.
[0305] Solução 33. Uso da combinação farmacêutica, composição farmacêutica ou formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das soluções 1 a 26 na fabricação de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados a partir do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicemia em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c.
[0306] Os exemplos a seguir descrevem e ilustram adicionalmente modalidades dentro do escopo da presente invenção. No entanto, a presente invenção não está limitada aos exemplos, e várias modificações e substituições feitas com base na tecnologia revelada na presente invenção estão dentro do escopo de proteção da presente invenção. Exemplos Preparação do comprimido de combinação do ativador de glucoquinase
[0307] Os produtos químicos usados na presente invenção podem ser adquiridos de empresas como Shin a Etsu Japan, Evonik Germany, JT Baker US, SCR China, Ashland US, FMC US, JRS Germany, Colorcon US, Capsugel, BASF, Zhenxing China e a semelhantes. Um equipamento de produção, instrumento de teste analítico e afins podem ser adquiridos de empresas como Sartorius, Nikon, Sympatec, Bruker, Gea Niro, Korsch, Erweka, Agilent, Quadro Engineering, Canada; Warters, US; TA, US; SOTAX, Switzerland; Mettler Toledo Instrument Newark, DE. I. Preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase
1.1 Preparação da solução da dispersão sólida usada para secagem por pulverização Exemplo 1A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 1:9)
[0308] 6,75 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 0,75 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução.
Exemplo 2A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 3:7)
[0309] 5,25g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 2,25g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 3A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 5:5)
[0310] 3,75g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 3,75g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 4A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 7:3)
[0311] 2,25g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 5,25g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 5A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 8:2)
[0312] 1,5g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 6g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 6A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 9:1)
[0313] 0,75g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 6,75 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 7A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 6:4)
[0314] 3,0 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 4,5 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 8A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 4:6)
[0315] 4,5g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (J.T.Baker) sob agitação. Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 3,0 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 50 mL de solução. Exemplo 9A (a razão em peso de princípios ativos para veículos poliméricos é 5:5)
[0316] 187,5 g de Eudragit L100 (Evonik Germany) foram pesados e adicionados a etanol anidro (Zhenxing China). Depois de estar completamente dissolvido, foram adicionados 187,5 g do composto HMS5552. A agitação foi continuada após adicionar quantidade suficiente de etanol anidro para obter 2500mL de solução.
1.2 Preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase
[0317] A dispersão sólida do ativador de glucoquinase foi preparada por secagem por pulverização da solução preparada acima. A numeração da dispersão sólida obtida corresponde à numeração dos exemplos acima. Os dispositivos de secagem por pulverização que são adequados para a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, os dispositivos de secagem por pulverização produzidos pelas empresas Niro GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, ProCept e SPX ANHYDROUS. A secagem por pulverização pode ser desempenhada selecionando uma temperatura de ar de entrada apropriada de gás seco, quantidade de entrada, taxa de alimentação e pressão de atomização, de modo que as gotículas sejam suficientemente secas à medida que atingem a parede do dispositivo. Isso pode garantir que as gotículas secas sejam essencialmente sólidas e na forma de um pó fino, que não grude na parede e não seja difícil de coletar no ciclone. O pó resultante é submetido a uma segunda secagem para garantir que o produto atenda aos requisitos de qualidade. Descrição do processo de produção para a preparação da dispersão sólida do ativador de glucoquinase por secagem por pulverização
[0318] As dispersões sólidas foram preparadas por secagem por pulverização da solução preparada nos Exemplos 1A a 8A acima, em que a temperatura do ar de entrada do secador por pulverização foi de 90 a 150 °C, a vazão do ar de entrada foi de 0,3 a 0,5 m3/min, a vazão do fluxo de ar foi de 15 a 30 L/min, e a taxa de pulverização das soluções acima foi de 5 a 7 mL/min. Dispersões sólidas 1 a 8 foram obtidas por secagem por pulverização.
[0319] A dispersão sólida foi preparada por secagem por pulverização da solução preparada no Exemplo 9A acima, em que a temperatura do ar de entrada do secador por pulverização era de 90 a 150 °C, a vazão do ar de entrada era de 20 a 30 kg/h, a vazão do fluxo de ar era de 3 a 30 kg/h e a taxa de pulverização das soluções acima foi de 5 a 200 mL/min. Dispersão sólida 9 foi obtida por secagem por pulverização.
[0320] Dispersões sólidas 1 a 9 foram preparadas de acordo com o processo descrito acima, em que: porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 1 foi de 10%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 2 era 30%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 3 foi de 50%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 4 foi de 70%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 5 foi de 80%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 6 foi de 90%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 7 foi de 60%; porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 8 foi de 40%; e porcentagem em massa do composto HMS5552 em dispersão sólida 9 foi de 50%. II. Preparação do comprimido de combinação
2.1 Preparação do comprimido de combinação por granulação úmida de alto cisalhamento
[0321] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um granulador úmido de alto cisalhamento. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada ou lactose) e desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) foram adicionados. Uma parte do pó aglutinante foi adicionada e misturada por 5 minutos com agitação de alto cisalhamento. Uma solução preparada do aglutinante (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose) foi adicionada à mistura seca acima sob agitação de alto cisalhamento por 1 a 6 minutos para granulação. Os grânulos úmidos são dimensionados em um moinho Comil para obter grânulos úmidos de tamanho adequado. Os grânulos úmidos foram secos em uma bandeja em um forno a cerca de 60 °C ou em um secador de leito fluidizado (com a temperatura de ar de entrada de 40 a 60 °C) por 20 a 40 minutos. Em seguida, o material seco foi moído usando um moedor para se obter grânulos de tamanho adequado. Após a moagem, a celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada (para o enchimento compreendendo uma parte extragranular) e o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica, crospovidona ou amidoglicolato de sódio) foram adicionados aos grânulos e a mistura foi misturada em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo a se assim comprimidos revestidos por película.
[0322] Exemplo 1B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 50 mg/50 mg) Quantidade da Composição da fórmula fórmula % (p/p) unitária/mg fosfato de sitagliptina 64,25 29,20 monohidratado* dispersão sólida de HMS5552 100,00 45,46 celulose microcristalina 40,35 18,34 hidroxipropilcelulose 6,60 3,00 croscarmelose sódica 6,60 3,00 estearato de magnésio 2,20 1,00 Peso total de núcleos de 220,00 100,00 comprimido Opadry 6,60 3,00 Peso total de comprimidos 226,60 a revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552; **64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratada foi equivalente a 50,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0323] Exemplo 2B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 75 mg/50 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg fosfato de sitagliptina 64,25 24,71 monohidratado** dispersão sólida de HMS5552* 150,00 57,69 celulose microcristalina 27,55 10,60 hidroxipropilcelulose 7,80 3,00 croscarmelose sódica 7,80 3,00 estearato de magnésio 2,60 1,00 Peso total de núcleos de 260,00 100,00 comprimido Opadry 7,80 3,00 Peso total de comprimidos 267,80 - revestidos *150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552; **64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado foi equivalente a 50,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0324] Exemplo 3B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 50 mg/100 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg fosfato de sitagliptina 128,50 44,31 monohidratado** dispersão sólida de HMS5552* 100,00 34,48 celulose microcristalina 41,20 14,21 hidroxipropilcelulose 8,70 3,00 croscarmelose sódica 8,70 3,00 estearato de magnésio 2,90 1,00 Peso total de núcleos de 290,0 100,00 comprimido Opadry 8,70 3,00 Peso total de comprimidos 298,70 °- revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de
HMS5552; **128,5 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado foi equivalente a 100,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0325] Exemplo 4B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 75 mg/100 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg fosfato de sitagliptina 128,50 36,71 monohidratado** dispersão sólida de HMS5552* 150,00 42,86 celulose microcristalina 47,00 13,43 hidroxipropilcelulose 10,50 3,00 croscarmelose sódica 10,50 3,00 estearato de magnésio 3,50 1,00 Peso total de núcleos de 350,00 100,00 comprimido Opadry 10,50 3,00 Peso total de comprimidos 360,50 - revestidos *150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552; **128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado foi equivalente a 100,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0326] Exemplo 5B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 25 mg/100 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg fosfato de sitagliptina 128,50 42,83 monohidratado** dispersão sólida de HMS5552* 50,00 16,67 celulose microcristalina 100,50 33,50 hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 croscarmelose sódica 9,00 3,00 estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de núcleos de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de comprimidos 309,00 - revestidos *50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552; **128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado foi equivalente a 100,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0327] Exemplo 6B um comprimido de combinação de HMS5552 + sitagliptina (força de dose: 100 mg/50 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg fosfato de sitagliptina 64,25 18,36 monohidratado* dispersão sólida de HMS5552 200,00 57,14 celulose microcristalina 61,26 17,50 hidroxipropilcelulose 10,50 3,00 croscarmelose sódica 10,50 3,00 estearato de magnésio 3,50 1,00
Peso total de núcleos de 350,00 100,00 comprimido Opadry 10,50 3,00 Peso total de comprimidos 360,50 - revestidos *200,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 100 mg de HMS5552; **64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado foi equivalente a 50,0 mg de anidrato de base livre de sitagliptina.
[0328] Exemplo 7B um comprimido de combinação de HMS5552 + linagliptina (força de dose: 25 mg/5 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 50,00 22,73 linagliptina 5,00 2,27 celulose microcristalina 151,80 69,00 hidroxipropilcelulose 6,60 3,00 croscarmelose sódica 4,40 2,00 estearato de magnésio 2,20 1,00 Peso total de núcleos de 220,00 100,00 comprimido Opadry 6,60 3,00 Peso total de comprimidos 226,60 - revestidos *50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552.
[0329] Exemplo 8B um comprimido de combinação de HMS5552 + linagliptina (força de dose: 50 mg/5 mg)
Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 100,00 41,67 linagliptina 5,00 2,08 celulose microcristalina 120,60 50,25 hidroxipropilcelulose 7,20 3,00 croscarmelose sódica 4,80 2,00 estearato de magnésio 2,40 1,00 Peso total de núcleos de 240,00 100,0 comprimido Opadry 7,20 3,00 Peso total de comprimidos 247,20 - revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552.
[0330] Exemplo 9B um comprimido de combinação de HMS5552 + linagliptina (força de dose: 75 mg/5 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 150,00 60,00 linagliptina 5,00 2,00 celulose microcristalina 27,50 11,00 manitol 50,00 20,00 hidroxipropilcelulose 7,50 3,00 croscarmelose sódica 7,50 3,00 estearato de magnésio 2,50 1,00
Peso total de núcleos de 250,00 100,00 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de comprimidos 257,50 - revestidos *150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552.
[0331] Exemplo 10B um comprimido de combinação de HMS5552 + linagliptina (força de dose: 100 mg/5 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 200,0 66,67 linagliptina 5,0 1,67 celulose microcristalina 77,0 25,67 hidroxipropilcelulose 9,00 3,00 croscarmelose sódica 6,00 2,00 estearato de magnésio 3,00 1,00 Peso total de núcleos de 300,00 100,0 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de comprimidos 309,00 - revestidos *200,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 100 mg de HMS5552.
[0332] Exemplo 11B um comprimido de combinação de HMS5552 + saxagliptina (força de dose: 75 mg/5 mg)
Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 150,00 60,00 saxagliptina monohidratada ** 5,29 2,12 hidroxipropilcelulose 7,50 3,00 celulose microcristalina 79,71 31,88 estearato de magnésio 2,50 1,00 croscarmelose sódica 5,00 2,00 Peso total de núcleos de 250,00 100,00 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de comprimidos 257,50 - revestidos *150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 75 mg de HMS5552; **5,29 mg de saxagliptina monohidratada foi equivalente a 5,0 mg de anidrato de base livre de saxagliptina.
[0333] Exemplo 12B um comprimido de combinação de HMS5552 + saxagliptina (força de dose: 50 mg/2,5 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 100,00 40,00 saxagliptina monohidratada ** 2,64 1,06 hidroxipropilcelulose 7,50 3,00 celulose microcristalina 132,36 52,94 estearato de magnésio 2,50 1,00 croscarmelose sódica 5,00 2,00 Peso total de núcleos de 250,00 100,00 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de comprimidos 257,50 - revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552; **2,64mg de saxagliptina monohidratada foi equivalente a 2,5 mg de anidrato de base livre de saxagliptina.
[0334] Exemplo 13B um comprimido de combinação de HMS5552 + saxagliptina (força de dose: 100 mg/2,5 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 200,00 66,67 saxagliptina monohidratada ** 2,64 0,88 povidona 9,00 3,00 celulose microcristalina 79,36 26,45 estearato de magnésio 3,00 1,00 croscarmelose sódica 6,00 2,00 Peso total de núcleos de 300,00 100,00 comprimido Opadry 9,00 3,00 Peso total de comprimidos 309,00 - revestidos *200,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 100 mg de HMS5552;
**2,64mg de saxagliptina monohidratada foi equivalente a 2,5 mg de anidrato de base livre de saxagliptina.
2.2 Preparação do comprimido de combinação por granulação úmida de leito fluidizado
[0335] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um granulador úmido de leito fluidizado. O enchimento opcional (por exemplo, celulose microcristalina) foi adicionado. A solução preparada do aglutinante (por exemplo, polivinilpirrolidona) foi pulverizada na mistura no leito fluidizado durante 20 a 60 minutos para granulação e, em seguida, a secagem foi continuada em um secador de leito fluidizado (com a temperatura de ar de entrada de 40 a 60 °C). Em seguida, o material seco foi moído usando um moedor para se obter grânulos de tamanho adequado. Após a moagem, a celulose microcristalina ou celulose microcristalina silicificada (para a formulação compreendendo um agente de enchimento extragranular) foram adicionadas aos grânulos, e a mistura foi misturada em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos com película preparados de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo a se assim comprimidos revestidos com película.
[0336] Exemplo 14B um comprimido de combinação de HMS5552 + saxagliptina (força de dose: 25 mg/5 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 50,0 20,0 saxagliptina monohidratada ** 5,29 2,12 povidona 7,50 3,00 celulose microcristalina 179,71 71,88 estearato de magnésio 2,50 1,00 croscarmelose sódica 5,00 2,00 Peso total de núcleos de 250,0 100,0 comprimido Opadry 7,50 3,00 Peso total de comprimidos 257,50 - revestidos *50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552; **5,29 mg de saxagliptina monohidratada foi equivalente a 5,0 mg de anidrato de saxagliptina livre.
2.3 Preparação do comprimido de combinação por granulação de rolamento a seco
[0337] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram adicionados a um tanque de mistura. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina) e o aglutinante (por exemplo, hidroxipropilcelulose) foram adicionados e bem misturados. Em seguida, a mistura foi rolada por um granulador de compactação de rolo, e a barra obtida foi triturada e dimensionada por um triturador para obter grânulos de tamanho adequado. Após a moagem, a celulose microcristalina opcional ou celulose microcristalina silicificada (para o enchimento compreendendo uma parte extragranular) e o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) foram adicionados aos grânulos e a mistura foi misturada em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) e/ou o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos por película.
[0338] Exemplo 15B um comprimido de combinação de HMS5552 + vildagliptina (força de dose: 25 mg/50 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 50,00 8,33 vildagliptina 50,00 8,33 celulose microcristalina 464,00 77,33 croscarmelose sódica 24,00 4,00 sílica gel micronizada 6,00 1,00 estearato de magnésio 6,00 1,00 Peso total de núcleos de 600 100,00 comprimido Opadry 18,00 3,00 Peso total de comprimidos 618,00 -
revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552.
[0339] Exemplo 16B um comprimido de combinação de HMS5552 + vildagliptina (força de dose: 50 mg/50 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 100,00 16,67 vildagliptina 50,00 8,33 celulose microcristalina 414,00 69,00 croscarmelose sódica 24,00 4,00 sílica gel micronizada 6,00 1,00 estearato de magnésio 6,00 1,00 Peso total de núcleos de 600,00 100,00 comprimido Opadry 18,00 3,00 Peso total de comprimidos 618,00 - revestidos *100,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 50 mg de HMS5552.
[0340] Exemplo 17B um comprimido de combinação de HMS5552 + vildagliptina (força de dose: 75 mg/50 mg) Quantidade da Composição da fórmula % (p/p) fórmula unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 150,00 20,00 vildagliptina 50,00 6,67 celulose microcristalina 512,50 68,33 silicificada croscarmelose sódica 30,00 4,00 estearato de magnésio 7,50 1,00 Peso total de núcleos de 750,00 100,00 comprimido Opadry 21,50 3,00 Peso total de comprimidos 771,50 - revestidos *150,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 foi equivalente a 75 mg de HMS5552.
2.4 Preparação do comprimido de combinação por compressão direta da mistura de pó
[0341] A dispersão sólida de HMS5552 preparada de acordo com os exemplos de preparação acima da dispersão sólida do ativador de glucoquinase e o fármaco adicional foram pré-misturados uniformemente de acordo com o princípio de progressão geométrica e então adicionados a um tanque de mistura. O enchimento (por exemplo, celulose microcristalina), o desintegrante (por exemplo, croscarmelose sódica) e o deslizante opcional (sílica gel micronizada) foram adicionados aos grânulos e misturados em um misturador de barril. Em seguida, o lubrificante (estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio) foi adicionado à mistura e bem misturados adicionalmente. A mistura lubrificada foi comprimida com uma prensa rotativa de comprimidos para obter comprimidos (comprimidos simples, núcleos de comprimidos não revestidos) de diferentes pesos de comprimidos e formatos de comprimidos correspondentes a diferentes forças. Opcionalmente, os comprimidos obtidos foram revestidos por película com Opadry® II e o peso aumentou em cerca de 3%, obtendo-se assim comprimidos revestidos por película.
[0342] A composição da fórmula do comprimido de combinação descrita no processo de preparação acima foi:
[0343] Exemplo 18B um comprimido de combinação de HMS5552 + linagliptina (força de dose: 25 mg/5 mg) Quantidade da fórmula Composição da fórmula % (p/p) unitária/mg dispersão sólida de HMS5552* 50,00 25,00 linagliptina 5,00 2,50 celulose microcristalina 137,00 68,50 croscarmelose sódica 4,00 2,00 estearato de magnésio 2,00 1,00 sílica gel micronizada 2,00 1,00 Peso total de núcleos de 200,00 100,00 comprimido Opadry 6,00 3,00 Peso total de comprimidos 206,00 °- revestidos *50,00 mg da dispersão sólida de HMS5552 continha 25 mg de HMS5552 III. Teste de dissolução in vitro da formulação de combinação compreendendo o ativador de glucoquinase
[0344] A taxa de dissolução do comprimido foi testada pelo método da pá de Chinese Pharmacopoeia (edição 2015). A dissolução de HMS5552 e outro fármaco adicional em meio de pH 6,8 foi testada, respectivamente. Aos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos e 60 minutos, respectivamente, foram retirados 5 mL de amostras para análise por HPLC.
[0345] De acordo com o método de teste acima, vários comprimidos das forças de dose fixas mencionadas acima e seus comprimidos individuais correspondentes foram testados quanto à sua dissolução e os resultados foram mostrados abaixo.
[0346] Tabela 1 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 1B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 1B-HMS5552, 50 mg 97,5 98,5 98,5 98,5 98,5 Exemplo 1B-sitagliptina, 50 86,9 96,9 97,3 97,3 97,3 mg
[0347] Tabela 2 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 4B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 4B-HMS5552, 75 mg 83,2 98,9 99,5 99,5 99,4 Exemplo 4B-sitagliptina, 100 93,7 98,5 98,8 98,8 98,9 mg
[0348] Tabela 3 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 7B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 7B-HMS5552, 25 mg 50,4 77,0 86,4 91,7 95,7 Exemplo 7B-linagliptina, 5 38,0 60,4 72,3 79,35 85,2 mg
[0349] Tabela 4 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 9B
Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 9B-HMS5552, 75 mg 53,5 90,0 98,3 100,2 100,8 Exemplo 9B-linagliptina, 5 44,4 69,5 82,2 88,5 92,6 mg
[0350] Tabela 5 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 11B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 11B-HMS5552, 75 mg 61,5 89,9 97,1 99,4 100 Exemplo 11B-saxagliptina, 5 54,4 78,2 84,6 85,8 86,9 mg
[0351] Tabela 6 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 14B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 14B-HMS5552, 25 mg 63,0 86,5 92,7 94,7 95,7 Exemplo 14B-saxagliptina, 5 58,4 74,1 78,6 79,6 80,5 mg
[0352] Tabela 7 Os resultados da dissolução de comprimidos de combinação de dose fixa preparados no Exemplo 17B Taxa de dissolução (%) Ponto de tempo 5 min 15 min 30 min 45 min 60 min Exemplo 17B-HMS5552, 75 mg 50,2 71,6 76,4 78,9 87,0 Exemplo 17B-vildagliptina, 50 54,0 74,0 79,0 81,7 90,0 mg
[0353] Pode ser visto a partir dos resultados de dissolução das formulações de combinação de dose fixa acima que a dissolução das formulações de combinação de dose fixa reveladas na presente invenção atende as exigências de uma formulação de liberação rápida. IV. Propriedades físicas de formulações de combinação contendo o ativador de glucoquinase
[0354] De acordo com os instrumentos e métodos relevantes descritos na Farmacopeia, foram testadas as propriedades físicas de vários comprimidos de forças de dose fixas mencionadas acima. Os resultados foram descritos a seguir.
[0355] Tabela 8 Propriedades físicas de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Ingrediente Força de dose (HMS5552/sitagliptina), mg 75/50 75/100 50/50 50/100 25/100 100/50 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo correspondente 2B 4B 1B 3B 5B 6B Formato do Redondo Redondo Redondo Redondo Redondo Redondo comprimido biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo Tamanho de núcleo 8,73 10 8,73 10 8,73 10 de comprimido/mm Cor branco branco branco branco branco branco Peso/mg 260 350 220 290 300 350 Dureza/KP (valor ≥7 ≥ 10 ≥7 ≥7 ≥ 10 ≥ 10 médio) Tempo de ≤ 15 ≤ 15 ≤ 15 ≤ 15 ≤5 ≤5 desintegração/minuto Fragilidade/% ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5
[0356] Tabela 9 Propriedades físicas de núcleos de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Força de dose (HMS5552/linagliptina), mg Ingrediente 25/5 50/5 75/5 100/5 25/5
Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 7B Exemplo 8B Exemplo 9B correspondente 10B 18B Formatos do Redondo Redondo Redondo Redondo Redondo comprimido biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo Tamanho de núcleo 9,00 9,00 9,00 9,00 9,00 de comprimido/mm Cor branco branco branco branco branco Peso/mg 220 240 250 300 200 Dureza/kp (valor ≥ 10 ≥ 10 ≥ 10 ≥ 10 ≥ 10 médio) Tempo de ≤5 ≤5 ≤5 ≤5 ≤5 desintegração/minuto Fragilidade/% ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5
[0357] Tabela 10 Propriedades físicas de núcleos de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Força de dose (HMS5552/saxagliptina), mg Ingrediente 75/5 50/2,5 25/5 100/2,5 Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 13B correspondente 11B 12B 14B Formato de Redondo Redondo Redondo Redondo comprimido biconvexo biconvexo biconvexo biconvexo Tamanho de núcleo 9,00 9,00 9,00 9,00 de comprimido/mm Cor branco branco branco branco Peso/mg 250 250 250 300 Dureza/kp (valor ≥7 ≥7 ≥7 ≥7 médio) Tempo de ≤ 10 ≤ 10 ≤ 10 ≤ 10 desintegração/minuto
Fragilidade/% ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5
[0358] Tabela 11 Propriedades físicas de núcleos de comprimidos de combinação de dose fixa preparados em diferentes exemplos Força de dose (HMS5552/vildagliptina), mg Ingrediente 25/50 50/50 75/50 Exemplo Exemplo 15B Exemplo 16B Exemplo 17B correspondente Formato de Oval bicôncavo Oval bicôncavo Oval bicôncavo comprimido Tamanho de núcleo 16,60*8,45 16,60*8,45 19*9,7 de comprimido/mm Cor branco branco branco Peso/mg 600 600 750 Dureza/kp (valor ≥ 15 ≥ 15 ≥ 15 médio) Tempo de ≤ 10 ≤ 10 ≤ 10 desintegração/minuto Fragilidade/% ≤ 0,5 ≤ 0,5 ≤ 0,5
[0359] V. Estudo de farmacodinâmica de formulações de combinação compreendendo o ativador de glucoquinase Exemplo 1C Estudo animal de farmacodinâmica de HMS5552 combinado com sitagliptina em modelo de rato de diabetes tipo 2
[0360] Ratos SD obesos foram induzidos por STZ a formar um modelo de rato de diabetes tipo 2. Eles receberam por administração oral lisozima, 10 mg/kg de HMS5552, 30 mg/kg de HMS5552, 10 mg/kg de sitagliptina, 30 mg/kg de sitagliptina, 10 mg/kg de HMS5552 combinado com 10 mg/kg de sitagliptina, ou 10 mg/kg de HMS5552 combinado com 30 mg/kg de sitagliptina uma vez ao dia, respectivamente. Após 30 dias de tratamento, usando um teste oral de tolerância à glicose (OGTT), a mudança na área sob a curva para glicose no sangue entre 0-4 horas (AUEC0-4h, hr*mg/dL) a partir da linha de base antes da administração (AUEC) foi analisada. Os resultados mostraram que 10 mg/kg de HMS5552 combinado com 30 mg/kg de sitagliptina tem o melhor efeito hipoglicêmico, que é melhor do que aqueles de monoterapias de alta dose de HMS5552 e sitagliptina (30 mg/kg) com diferenças estatisticamente significativas.
[0361] Sitagliptina, um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-IV), melhora o controle da glicose no sangue inibindo a degradação de incretina GLP-1 e aumentando o nível de incretina ativa, reduzindo assim a glicose no sangue pós-prandial e tratando diabetes tipo 2. HMS5552, um novo ativador de glucoquinase, pode melhorar a função das ilhotas pancreáticas em pacientes com diabetes tipo 2, promover a secreção de incretina, reduzir a resistência insulínica e ter efeitos terapêuticos duplos de redução da glicemia no sangue em jejum e -pós-prandial. Para pacientes cujo controle da glicose no sangue falha com um inibidor de DPP-IV, pacientes com obesidade e pacientes com diabetes com doença cardiovascular, a combinação de um inibidor de -DPP-IV e HMS5552 tem melhor eficácia no controle da glicose no sangue e reduz o risco de complicações da diabetes.
[0362] O estudo acima sobre a eficácia do HMS5552 combinado com fármacos para diabetes orais existentes mostra que o uso combinado pode melhorar a eficácia de HMS5552 ou fármacos hipoglicemiantes existentes, reduzir os riscos de segurança e melhorar os efeitos médicos. Formulações de combinação de dose fixa orais desenvolvidas com HMS5552 e fármacos para diabetes orais existentes são atualmente os fármacos combinados mais promissores para o tratamento de diabetes para resolver as necessidades clínicas acima.

Claims (77)

REIVINDICAÇÕES
1. Uma combinação farmacêutica, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, em que o ativador de glucoquinase é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552 ;e (b) um inibidor de DPP-IV; em que os fármacos (a) e (b)mencionados acima são usados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente.
2. A combinação farmacêutica da reivindicação 1, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é cerca de 1:10 a 100:1,
alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 ou cerca de 40:1.
3. A combinação farmacêutica da reivindicação 1 ou 2, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: .
4. A combinação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida; alternativamente, o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, em que o veículo polimérico é copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
5. A combinação farmacêutica da reivindicação 4, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de 1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6.
6. A combinação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado a partir do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, alternativamente sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratado), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas.
7. A combinação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente de cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
8. A combinação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
9. A combinação farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, a qual está na forma de uma composição farmacêutica.
10. A composição farmacêutica da reivindicação 9, compreendendo uma dispersão sólida do ativador de glucoquinase e do inibidor de DPP-IV, alternativamente, em que a razão em peso da dispersão sólida do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:5 a 100:1, alternativamente cerca de 1:2 a 80:1 e ainda alternativamente cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 3:2, cerca de 4:1, cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1 ou cerca de 80:1.
11. A composição farmacêutica da reivindicação 9 ou 10, em que a dispersão sólida do ativador de glucoquinase é cerca de 1 a 98% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 0,2 a 80% em peso.
12. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 9 a 11, compreendendo ainda um ou mais excipientes, alternativamente, os excipientes são selecionados do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
13. A composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 9 a 12, a qual está em uma forma selecionada do grupo que consiste em um comprimido, uma cápsula, uma pílula e uma pastilha, alternativamente, um comprimido, e ainda alternativamente um comprimido revestido.
14. Uma formulação de combinação de dose fixa, compreendendo: (a) um ativador de glucoquinase, o qual é um composto representado pelas seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um análogo marcado com isótopo, uma forma cristalina, um hidrato, um solvato, uma forma diastereoisomérica ou enantiomérica do mesmo: HMS5552 ; (b) um inibidor de DPP-IV; e (c) um ou mais excipientes.
15. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 14, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é cerca de 1:10 a 100:1, alternativamente cerca de 1:4 a 40:1, e ainda alternativamente cerca de 1:4, cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,5:2, cerca de 2:1, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 15:1, cerca de 20:1 ou cerca de 40:1.
16. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 14 ou 15, em que o ativador de glucoquinase é cerca de 1 a 98% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 0,2 a 80% em peso.
17. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 16, em que o ativador de glucoquinase é o composto HMS5552 representado pela seguinte fórmula, ou um análogo marcado com isótopo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: .
18. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 17, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida, alternativamente, em que o ativador de glucoquinase está na forma de uma dispersão sólida compreendendo um veículo polimérico, em que o veículo polimérico é copolímero de ácido metacrílico de tipo A (um copolímero aniônico de ácido metacrílico e metil metacrilato (1:1)), alternativamente Eudragit e ainda alternativamente Eudragit L100.
19. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 18, em que a razão em peso do ativador de glucoquinase para o veículo polimérico é cerca de 1:10 a 10:1, alternativamente cerca de 1:9 a 9:1, cerca de 1:4 a 4:1, cerca de 3:7 a 7:3, cerca de 2:3 a 3:2, cerca de 3:4 a 4:3, cerca de 4:5 a 5:4 ou cerca de 5:6 a 6:5, e ainda alternativamente cerca de
1:1, cerca de 2:3, cerca de 3:4, cerca de 4:5 ou cerca de 5:6.
20. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 19, em que o inibidor de DPP-IV é selecionado do grupo consistindo em sitagliptina (ou fosfato de sitagliptina monohidratada), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina, linagliptina, alogliptina, denagliptina, melogliptina, gosogliptina, teneligliptina, dutogliptina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, alternativamente sitagliptina (ou ), saxagliptina (ou saxagliptina monohidratada), vildagliptina e linagliptina e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 20, em que o ativador de glucoquinase está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) que varia de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 25 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do ativador de glucoquinase é cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg.
22. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 21, em que o inibidor de DPP-IV está presente em uma dose (alternativamente, uma dose unitária) variando a partir de cerca de 1 mg a 200 mg, alternativamente cerca de 2,5 mg a cerca de 100 mg, alternativamente, em que a dose (alternativamente, uma dose unitária) do inibidor de DPP-IV é cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg, alternativamente cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, alternativamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg e ainda alternativamente cerca de 25 mg, 50 mg ou cerca de 100 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é linagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é saxagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, alternativamente cerca de 1 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg e ainda alternativamente cerca de 2,5 mg ou cerca de 5 mg; alternativamente, o inibidor de DPP-IV é a vildagliptina, com uma dose (alternativamente, uma dose unitária) de cerca de 10 mg a cerca de 150 mg, alternativamente cerca de 50 mg e cerca de 100 mg e ainda alternativamente cerca de 50 mg.
23. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 22, em que a razão em peso da dispersão sólida do ativador de glucoquinase para o inibidor de DPP-IV é de cerca de 1:5 a 100:1, alternativamente cerca de 1:2 a 80:1, e ainda alternativamente cerca de 1:2, cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 3:2, cerca de 4:1, cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1 ou cerca de 80:1.
24. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 23, em que a dispersão sólida do ativador de glucoquinase é cerca de 1 a 98% em peso; e o inibidor de DPP-IV é cerca de 0,2 a 80% em peso.
25. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 24, em que o um ou mais excipientes são selecionados do grupo que consiste em aglutinantes, enchimentos, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, tensoativos, agentes umectantes, antioxidantes, agentes flavorizantes, agentes adoçantes, agentes de coloração e agentes de revestimento.
26. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 25, em que o aglutinante é selecionado a partir do grupo que consiste em polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose; o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, di-hidrogenofosfato de cálcio, manitol, amido de milho e amido pré-gelatinizado; o desintegrante é selecionado do grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona e amidoglicolato de sódio; o lubrificante é selecionado do grupo que consiste em estearato de magnésio e estearilfumarato de sódio; e o deslizante é selecionado do grupo que consiste em dióxido de silício coloidal e talco.
27. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 26, a qual é um comprimido.
28. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 27, a qual é um comprimido revestido.
29. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 28, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película, em que o agente de revestimento por película compreende: um substrato de revestimento de película, tal como hipromelose, hidroxipropilmetilcelulose ou uma mistura dos mesmos; um plastificante opcional, tal como álcool polivinílico, polietilenoglicol, propilenoglicol, polissorbato ou uma mistura dos mesmos; um agente de coloração opcional, tal como óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo ou uma mistura dos mesmos; um opacificante opcional, tal como dióxido de titânio, e um deslizante opcional.
30. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 29, em que o comprimido revestido é um comprimido revestido por película e o agente de revestimento por película é Opadry.
31. A formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 30, compreendendo (em peso): – cerca de 1 a 80%, alternativamente cerca de 5 a 75% de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 0,2 a 80%, alternativamente cerca de 0,5 a 75% de um inibidor de DPP-IV; – cerca de 0 a 55% de enchimento(s); – cerca de 1 a 25% de aglutinante(s); – cerca de 0 a 15% de desintegrante(s); – cerca de 0,1 a 10% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 3% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
32. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 31, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 200 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado.
33. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 50 mg de HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
34. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 75 mg de HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); e
– cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
35. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 50 mg de HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
36. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 75 mg de HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
37. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 25 mg de HMS5552/100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 100 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
38. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, a qual é um comprimido de 100 mg de HMS5552/50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de sitagliptina ou uma quantidade correspondente de fosfato de sitagliptina monohidratado; – cerca de 0 a 50% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
39. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 40,35 mg de celulose microcristalina, cerca de 6,60 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,60 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,20 mg de estearato de magnésio e cerca de 6,60 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
40. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 27,55 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,80 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,80 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,60 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,80 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
41. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32,
compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 41,20 mg de celulose microcristalina, cerca de 8,70 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 8,70 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,90 mg de estearato de magnésio e cerca de 8,70 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100, e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
42. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 47,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 10,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 10,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 10,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75mg de HMS5552.
43. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 128,50 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 100,50 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 9,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
44. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 32, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 64,25 mg de fosfato de sitagliptina monohidratado, cerca de 61,26 mg de celulose microcristalina, cerca de 10,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 10,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 10,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
45. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 31, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 50 mg ou cerca de 100 mg de vildagliptina.
46. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, a qual é um comprimido de 25 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de vildagliptina; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
47. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, a qual é um comprimido de 50 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100;
– cerca de 50 mg de vildagliptina; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
48. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, a qual é um comprimido de 75 mg de HMS5552/50 mg de vildagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 50 mg de vildagliptina; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 8% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
49. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 464,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 24,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 6,00 mg de sílica gel micronizada, cerca de 6,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 18,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
50. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 414,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 24,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 6,00 mg de sílica gel micronizada, cerca de 6,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 18,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
51. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 45, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 50,00 mg de vildagliptina, cerca de 512,50 mg de celulose microcristalina silicificada, cerca de 30,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 7,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 21,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
52. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 31, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg e cerca de 10 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada.
53. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, a qual é um comprimido de 25 mg de HMS5552/5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso):
– cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
54. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, a qual é um comprimido de 50 mg de HMS5552/2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
55. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, a qual é um comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada; – cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
56. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, a qual é um comprimido de 100 mg de HMS5552/2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 2,5 mg de saxagliptina ou uma quantidade correspondente de saxagliptina monohidratada;
– cerca de 0 a 80% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
57. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 79,71 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
58. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 132,36 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
59. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 2,64 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 9,00 mg de povidona, cerca de 79,36 mg de celulose microcristalina, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
60. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 52, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,29 mg de saxagliptina monohidratada, cerca de 7,50 mg de povidona, cerca de 179,71 mg de celulose microcristalina, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio, cerca de 5,00 mg de croscarmelose sódica e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
61. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 31, em que as doses (alternativamente, doses unitárias) dos princípios ativos são (em peso): cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 100 mg de um ativador de glucoquinase, alternativamente HMS5552; cerca de 2,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg ou cerca de 10 mg de linagliptina.
62. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, a qual é um comprimido de 25 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 25 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0-90% de enchimento(s); – cerca de 2-8% de aglutinante(s); – cerca de 1-5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5-3% de lubrificante(s); – cerca de 0-0,5% de deslizante(s); e
– cerca de 0-5% de agente(s) de revestimento.
63. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, a qual é um comprimido de 50 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 50 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
64. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, a qual é um comprimido de 75 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 75 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s);
– cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
65. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, a qual é um comprimido de 100 mg de HMS5552/5 mg de linagliptina e compreende os componentes com as seguintes quantidades (em peso): – cerca de 100 mg de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida de HMS5552, alternativamente uma dispersão sólida compreendendo HMS5552 e um veículo polimérico e, alternativamente, uma dispersão sólida compreendendo cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100; – cerca de 5 mg de linagliptina; – cerca de 0 a 90% de enchimento(s); – cerca de 2 a 8% de aglutinante(s); – cerca de 1 a 5% de desintegrante(s); – cerca de 0,5 a 3% de lubrificante(s); – cerca de 0 a 0,5% de deslizante(s); e – cerca de 0 a 5% de agente(s) de revestimento.
66. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 151,80 mg de celulose microcristalina, cerca de 6,60 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 4,40 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,20 mg de estearato de magnésio e cerca de 6,60 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
67. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, compreendendo cerca de 100 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 120,60 mg de celulose microcristalina, cerca de 7,20 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 4,80 mg de croscarmelose sódica, cerca de
2,40 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,20 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 50 mg de HMS5552.
68. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, compreendendo cerca de 150 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 27,50 mg de celulose microcristalina, cerca de 50,00 mg de manitol, cerca de 7,50 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 7,50 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,50 mg de estearato de magnésio e cerca de 7,50 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 75 mg de HMS5552.
69. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, compreendendo cerca de 50 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 137,00 mg de celulose microcristalina, cerca de 4,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 2,00 mg de estearato de magnésio, cerca de 2,00 mg de sílica gel micronizada e cerca de 6,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 25 mg de HMS5552.
70. A formulação de combinação de dose fixa da reivindicação 61, compreendendo cerca de 200 mg de uma dispersão sólida, cerca de 5,00 mg de linagliptina, cerca de 77,0 mg de celulose microcristalina, cerca de 9,00 mg de hidroxipropilcelulose, cerca de 6,00 mg de croscarmelose sódica, cerca de 3,00 mg de estearato de magnésio e cerca de 9,00 mg de Opadry, em que a dispersão sólida compreende cerca de 1:1 de HMS5552 e Eudragit L100 e compreende cerca de 100 mg de HMS5552.
71. Um método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo incorporar os princípios ativos em um ou mais excipientes para granulação,
alternativamente, encher ainda a mistura de grânulos obtida em um frasco, sachê ou cápsula, ou comprimi-la em um comprimido com um formato desejado; ainda alternativamente, revestir ainda o comprimido obtido.
72. O método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo com a reivindicação 71, em que a preparação é realizada por granulação úmida (alto cisalhamento e/ou leito fluidizado), ou por processamento a seco (compressão direta ou granulação seca).
73. O método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 72, em que o ativador de glucoquinase é preparado na forma de uma dispersão sólida.
74. O método de preparação da formulação de combinação de dose fixa de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 73, em que o ativador de glucoquinase e o segundo ou mais princípios ativos são preparados juntos na forma de uma dispersão sólida de combinação.
75. A combinação farmacêutica ou composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou a formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 70, a qual é usada para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós- prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter as complicações da diabetes mellitus.
76. Um método para prevenir, desacelerar a progressão de, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c ; ou prevenir, desacelerar, retardar ou reverter complicações da diabetes mellitus, compreendendo administrar a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou a formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 70.
77. Uso da combinação farmacêutica ou composição farmacêutica de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou a formulação de combinação de dose fixa de qualquer uma das reivindicações 14 a 70 na fabricação de um medicamento para prevenir, desacelerar a progressão, retardar ou tratar um ou mais distúrbios metabólicos selecionados do grupo que consiste em: diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerância à glicose prejudicada, glicose sanguínea em jejum prejudicada, hiperglicemia, hiperglicemia pós-prandial, sobrepeso, obesidade, hipertensão, resistência insulínica, disfunção cognitiva diabética, disfunção de memória, demência senil e/ou síndrome metabólica; ou melhorar o controle da glicose sanguínea e/ou reduzir a glicose plasmática em jejum, glicose plasmática pós-prandial e/ou hemoglobina glicada HbA1c.
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