BR112019026517A2 - inibidores contendo imidazol de alk2 cinase - Google Patents

inibidores contendo imidazol de alk2 cinase

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BR112019026517A2
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meo
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BR112019026517-1A
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Pravin L. Kotian
Yarlagadda S. Babu
V. Satish Kumar
Weihe Zhang
Peng-Cheng LU
Krishnan Raman
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Biocryst Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), (II), (III) e (IV), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos são inibidores de ALC2 cinase. São também fornecidas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II), (III) ou (IV), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e métodos envolvendo uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições no tratamento e prevenção de várias doenças e condições, tal como fibrodisplasia ossificante progressiva. (I) (II) (III) (IV)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES CONTENDO IMIDAZOL DE ALK?2 CINASE”".
PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisória dos Estados Unidos número de série 62/520.150, depositado em 15 de Junho de 2017.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Uma única mutação (R206H) dentro do domínio cinase de um (ACVR1/ALK2) dos quatro receptores de proteína morfogenética óssea humana (BMP) foi ligada a um distúrbio catastrófico da formação óssea secundária (heterotópica). Como resultado da mutação, todas as crianças que apresentam características da Fibrodisplasia Ossificante Progressiva (FOP) eventualmente tornam-se envoltas em, e seu movimento bloqueado por um segundo esqueleto heterotópico. O distúrbio tem sido associado à desregulação da sinalização de BMP em tecidos moles (músculo esquelético, tendão, ligamento, fáscia) que foram transformados em fitas, folhas e placas de osso heterotópico por meio de um processo endocondral. Além da mutação de R206H comum ligada à forma clássica da FOP, outras mutações desreguladoras foram identificadas em ACVR1/ALK?2 que levam às formas atípicas e variantes de FOP. Além disso, demonstrou-se também que os compostos eficazes na regulação da sinalização de BMP com base na sua capacidade de inibir a ALK2 inibem as cinases de múltiplas vias de sinalização.
[003] Desse modo, permanece a necessidade de compostos adicionais que inibem a ALK2 cinase que será adequada para várias aplicações terapêuticas importantes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[004] Em certos aspectos, a invenção fornece um composto de fórmula (1) ou fórmula (Il):
R$ 2 RERIO
DO ON (1)
J
N Non Ego (1); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[005] em que:
[006] A é um anel aromático opcionalmente substituído fundido, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado;
[007] WéCouN;
[008] Rº representa H ou alquila;
[009] R' representa heteroarileno;
[0010] R'º representa H ou-C(O)alquila, —C(O)O(alquila), — C(O)(heterociclila)), -C(O)(arila),) —C(O)(heteroarila)),) -—C(O)NR*R”, alquila, —cicloalquila, — heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0011] J representa H, halo, -OR?, -NRºR%, -C(O)NRºR?, - C(O0)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R2º;
[0012] Rº? representa alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila opcionalmente substituída;
[0013] Rº representa H ou alquila; ou
[0014] Rº e Rà, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?=;
[0015] R?º, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH2, -C(O0)OH, -C(OJ)RS, - C(O0)ORS, -C(O)NH(R5), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, ou -N(alquil)]> opcionalmente substituída;
[0016] ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de R?º, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalquila espiro ou fundido;
[0017] R$, independentemente para cada ocorrência, representa opcionalmente substituída alquila, aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alguila, ou (heterocicloalquil)alquila; e
[0018] R* e RY cada qual independentemente representam H, alquila, aralqguila, heteroaralquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila.
[0019] Em outros aspectos, a invenção fornece um composto de fórmula (III) ou fórmula (IV): R$ RIR
B ADO (111)
J
B Non Pg (VM) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0020] em que:
[0021] A é um anel aromático opcionalmente substituído fundido, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado;
[0022] WéCouN;
[0023] B é CH ou N;
[0024] D é CH ou N;
[0025] contanto que quando B for CH, então D será N; quando D for CH, então B será N;
[0026] Rº representa H ou alquila;
[0027] R' representa heteroarileno;
[0028] R'º representa H ou-C(OJ)alquila» —C(OJjarila -— C(O)heteroarila, —C(O)O(alquila), —C(O)(heterociclila), -—C(O)NRR”, alquila, —cicloalquila, — heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[0029] J representa H, halo, -OR?, -NRºR3, -C(O)NRºR?, - C(O0)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de Ra;
[0030] R? representa alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila opcionalmente substituída;
[0031] R? representa H ou alquila; ou
[0032] Rº e Rô, considerados juntos, fomam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?º;
[0033] R?º, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH>2, -C(0)OH, -C(OJ)RS, - C(O0)ORS, -C(O)NH(R$), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ou -N(alquil) opcionalmente substituído;
[0034] ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de R?º, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalquila espiro ou fundido;
[0035] R5, independentemente para cada ocorrência, representa alquila, aralquila, arila,y heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída; e
[0036] R* e RY cada qual independentemente representam H, alquila, aralguila, heteroaralquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila.
[0037] Ainda em outros aspectos, a invenção fornece um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo que consiste em: Meo — OMe Meo — OMe mo) Iom Meo N " N Meo NA ns £? 4 th NON NOS e MO :
[0038] Em certos aspectos, a invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente —* aceitáveli do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0039] Em certos aspectos, a invenção fornece métodos de inibição de ALK2 cinase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0040] A presente invenção também fornece métodos de tratamento de fibrodisplasia ossificante progressiva, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] Em outros aspectos, a invenção fornece métodos de tratamento de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, o câncer é um glioma.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0042] São fornecidos aqui compostos de fórmulas (1), (II), (Ill), e (IV), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para inibição de ALK2 cinase, e úteis no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição de ALK2 cinase. Por exemplo, os inibidores descritos de ALK2 cinase são úteis nos métodos e composições terapêuticas adequados para uso no tratamento de câncer ou fibrodisplasia ossificante progressiva. Definições
[0043] Os artigos "um, uma (a)" e "um, uma (an)" são usados aqui para referir-se a um ou mais do que um (isto é, pelo menos um) dos objetivos gramaticais do artigo. Por meio de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0044] O termo "heteroátomo" é reconhecido na técnica e refere-se a um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos ilustrativos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio, e alternativamente oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0045] O termo "alquila" como usado aqui é um termo técnico e refere-se aos grupos alifáticos saturados, incluindo grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia ramíificada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila substituída por alquila, e grupos alquila substituída por cicloalquila. Em certas modalidades, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem cerca de 30 ou menos átomos de carono em sua estrutura (por exemplo, C1-C30 para cadeia linear, C3- C30o para cadeia ramificada), e alternativamente, cerca de 20 ou menos, ou 10 ou menos. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C1-C10o alquila. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C1-Cs alquila, por exemplo, um grupo C1-Cs alquila cadeia linear. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C3-C12 alquila de cadeia ramificada. Em certas modalidades, o termo "alquila" refere-se a um grupo C3-C;g alquila de cadeia ramificada. Exemplos representativos de alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc- butila, n-pentila, isopentila, neopentila, e n-hexila.
[0046] O termo "cicloalquila" significa anéis carbocíclicos mono ou bicíclicos ou saturados em ponte, cada qual tendo de 3 a 12 átomos de carbono. Certas cicloalquilas têm de 5 a 12 átomos de carbono em sua estrutura, e podem ter de 6 a 10 carbonos na estrutura de anel.
[0047] Preferivelmente, cicloalguila é (C3-C;7)cicloalquila,y que representa um anel carbocíclico saturado monocíclico, tendo de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilas monocíclicas incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo- hexenila, ciclo-heptila, e ciclo-octila. Sistemas de anel cicloalquil bicíclico incluem anéis monocíclicos em ponte e anéis bicíclicos fundidos. Anéis monocíclicos em ponte contêm um anel cicloalquila monocíclico, onde dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico são ligados por uma onte alquileno entre um e três átomos de carbono adicionais (isto é, um grupo de ligação em ponte da forma - (CH2)., onde w é 1, 2, ou 3). Exemplos representativos de sistemas de anel —bicíclico incluem, porém não estão limitados a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]Jnonano, — biciclo[3.3.1)nonano, e biciclof4.2.1)nonano. Sistemas de anel cicloalquila bicíclicos fundidos contêm um anel cicloalguila monocíclico fundido a uma fenila, uma cicloalquila monocíclica, uma cicloalguenila monocíclica, uma heterociclila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica. A cicloalquila bicíclica ligada em ponte ou fundida é ligada à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono contida no anel cicloalquila monocíclica. Grupos cicloalguila são opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, a cicloalquila bicíclica fundida é um anel cicloalquila monocíclica de 5 ou 6 membros fundido a um anel fenila, uma cicloalquila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma cicloalquenila monocíclica de 5 ou 6 membros, uma heterociclila monocíclica de 5 ou 6 membros, ou uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros, em que a cicloalquila bicíclica fundida é opcionalmente substituída.
[0048] O termo "(cicloalquil)alquila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos cicloalquila. Um exemplo de (cicloalquil)alquila é grupo ciclo-hexilmetila.
[0049] O termo "heterocicloalquila" como usado aqui refere-se a um radical de um sistema de anel não aromático, incluindo, porém não limitado a, anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, que podem ser completamente saturados ou que podem capturar uma ou mais unidades de insaturação, para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um sistema de anéis aromáticos; e tendo de 3 a 12 átomos, incluindo pelo menos um heteroátomo, tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Para propósitos de exemplificação, que não devem ser interpretados como limitantes do escopo desta invenção, a seguir são apresentados exemplos de anéis heterocíclicos: aziridinila, azirinila, oxiranila, ti-iranila, ti-irenila, dioxiranila, diazirianila, diazepanila, 1,3- dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolidianila, isotiazolianila, isotiazolidianila, isoxazolianila, isoxazolidianila, azetila, oxetanila, oxetila, tietanila, tietila, diazetidianila, dioxetanila, dioxetenila, ditietanila, ditietila, dioxalanila, oxazolila, tiazolila, triazianila, isotiazolila, isoxazolila, azepinas, azetidianila, morfolianila, oxadiazolianila, oxadiazolidianila, — oxazolianila, — oxazolidianila, — oxopiperidianila, oxopirrolidianila, piperazianila, piperidianila, piranila, pirazolianila, pirazolidianila, pirrolianila, pirrolidianila, quinuclidianila, tiomorpholianila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolianila, tiadiazolidianila, tiazolianila, — tiazolidianila, — tiomorfolianila, — 1,1- dioxidotiomorfolinila (tiomorfolina sulfona), tiopiranila, e tritianila. Um grupo heterocicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes como descrito abaixo.
[0050] O termo "(heterocicloalquil)alquila" como usado aqui refere- se a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos heterocicloalquila (isto é, heterociclila).
[0051] O termo "alquenila" como usado aqui significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5- hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, e 3-decenila. A(s) ligação(s) insaturada(s) do grupo alquenila pode estar localizada em qualquer lugar na porção e pode ter a configuração (Z) ou (E) em torno da(s) ligação(s) dupla(s).
[0052] O termo "alquinila" como usado aqui significa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, porém não estão limitados à, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3- butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.
[0053] O termo "alquileno" é conhecido na técnica, e como usado aqui pertence a um dirradical obtido pela remoção de dois átomos de hidrogênio de um grupo alquila, como definido acima. Em uma modalidade, um alquileno refere-se a um alcano dissubstituído, isto é, um alcano substituído em duas posições com substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alcianila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carboanila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfoanila, sulfonamida, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano, ou similares. Isto é, em uma modalidade, uma "alquila substituída" é um "alquileno".
[0054] O termo "amino" é um termo técnico e como usado aqui refere-se tanto às aminas não substituídas quanto substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais: R, A Ps ——N ——N—R, NX | Rr e Re ; em que Ra, Ru, e Rc cada qual independentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2o)><Ra, ou Ra e Ro, considerados juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; Ra representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, uma heterociclila ou uma policiclila; e x é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um de Ra ou Rv pode ser uma carbonila, por exemplo, Ra, Rv, e o nitrogênio juntos não formam uma imida. Em outras modalidades, Ra e Rv (e opcionalmente, Rc.) cada qual independentemente representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, ou -(CH2).-Ra. Em certas modalidades, o termo "amino" refere-se a -NH>.
[0055] Em certas modalidades, o termo "alquilamino" refere-se a - NH(alquila.
[0056] Em certas modalidades, o termo "dialquilamino" refere-se a -N(alquil)2.
[0057] O termo "amido", como usado aqui, significa -NHC(=O)-, em que o grupo amido é ligado à porção molecular origem através do nitrogênio. Exemplos de amido incluem alquilamido tal como CH3C(=O)N(H)- e CH;CH2C(=O)N(H)-.
[0058] O termo "acila" é um termo técnico e como usado aqui refere-
se a qualquer grupo ou radical da forma RCO- onde R é qualquer grupo orgânico, por exemplo, alquila, arila, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila. Grupos acila representativos incluem acetila, benzoíla, e malonila.
[0059] O termo "aminoalquila" como usado aqui refere-se a um grupo alquila substituído com um ou mais grupos amino. Em uma modalidade, o termo "aminoalquila" refere-se a um grupo aminometila.
[0060] O termo "aminoacila" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a um grupo acila substituído com um ou mais grupos amino.
[0061] O termo "aminotionila" como usado aqui refere-se a um análogo de uma aminoacila, em que o O de RC(O)- foi substituído por enxofre, consequentemente, é da forma RC(S)-.
[0062] O termo "fosforila" é um termo técnico e como usado aqui pode, em geral, ser representado pela fórmula: Q50 o des em que Q50 representa S ou O, e R59 representa hidrogênio, uma alquila inferior ou uma arila; por exemplo, -P(O)(OMe)- ou -P(O)(OH)>. Quando usado para substituir, por exemplo, uma alquila, o grupo fosforila da fosforilalquila pode ser representado pelas fórmulas gerais: Q50 Q50 ond os onso ouso ouso em que Q50 e R59, cada qual independentemente, são definidos acima, e Q51 representa O, S ou N; por exemplo, -O-P(O)(OH)OMe ou -NH- P(O)(OH)2. Quando Q50 é S, a porção fosforila é a "fosforotioato".
[0063] O termo "aminofosforila" como usado aqui refere-se a um grupo fosforila substituído com pelo menos um grupo amino, como definido aqui; por exemplo, -P(O)(OH)NMEe».
[0064] O termo "azida" ou "azido", como usado aqui, significa um grupo —N;3.
[0065] O termo "carbonila" como usado aqui refere-se a -C(=O)-.
[0066] O termo "tiocarbonila" como usado aqui refere-se a -C(=S)-.
[0067] O termo "alquilfosforila" como usado aqui refere-se a uma grupo fosforila substituído com pelo menos um grupo alquila, como definido aqui; por exemplo, -P(O)(OH)Me.
[0068] O termo "alquiltio" como usado aqui refere-se ao alquil-S-. O termo "(alquiltio)alquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo alquiltio.
[0069] O termo "carbóxir, como usado aqui, significa um grupo -CO>2H.
[0070] O termo "arila" é um termo técnico e como usado aqui refere- se e incluir grupos hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos, bicíclicos e policíclicos, por exemplo, benzeno, naftaleno, antraceno, e pireno. Tipicamente, um grupo arila contêm de 6 a 10 átomos de anel de carbono (isto é, (Cs-C1o)arila. O anel aromáico pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes, tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alcianila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinate, carboanila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfoanila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano, ou similares. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis de ligação (os anéis são "anéis fundidos"), em que pelo menos um dos anéis é um hidrocarboneto aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociícllas. Em certas modalidades, o termo "arila" refere-se a um grupo fenila.
[0071] O termo "arileno" significa um dirradical obtido por remoção de dois átomos de hidrogênio de um grupo arila, como definido acima. Em certas modalidades, um arileno refere-se a um areno dissubstituído, isto é, um areno substituído em duas posições com substituintes tais como halogênio, azida, alquila,y aralquilay alquenila, alcianila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carboanila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfoanila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como trifluorometila), ciano, ou similares. Isto é, em certas modalidades, uma "arila substituída" é um "arileno”".
[0072] O termo "heteroarila" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a um grupo aromático monocíclico, bicíclico, e policíclico tendo de 3 a 12 átomos totais incluindo um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio, ou enxofre na estrutura de anel. Grupos heteroarila exemplares incluem azaindolila, benzo(bltienila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, benzoxadiazolila, furanila, imidazolila, imidazopiridianila, indolila, indolianila, indazolila, isoindolianila, isoxazolila, isotiazolila, isoquinolianila, oxadiazolila, oxazolila, purianila, piranila, pirazianila, pirazolila, piridianila, pirimidianila, pirrolila, pirrolo[2,3-d]pirimidianila, — pirazolo[3,4-d]pirimidianila, — quinolianila, quinazolianila, triazolila, tiazolila, tiofenila, tetra-hidroindolila, tetrazolila, tiadiazolila, tienila, tiomorfolianila, triazolila ou tropanila, e similares. À "heteroarila" pode ser substituída em uma ou mais posições de anel com um ou mais substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alcianila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinate, carboanila, carboxila, silila, éter. alquiltio, sulfoanila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como triflurometila), ciano, ou similares. O termo "heteroarila" também inclui sistemas de anel policíclico tendo de dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns aos dois anéis de ligação (os anéis são "anéis fundidos"), em que pelo menos um dos anéis é um grupo aromático tendo de um ou mais heteroátomos na estrutura de anel, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas.
[0073] O termo "heteroarileno" significa um dirradical obtido pela remoção de deois átomos de hidrogênio de um grupo heteroarila, como definido acima. Em certas modalidades um heteroarileno refere-se a um heteroarileno dissubstituído, isto é, um heteroareno substituído em duas posições com substituintes tais como halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alcianila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinate, carboanila, carboxila, silila, éter. alquiltio, sulfoanila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, fluoroalquila (tal como trifluorometila), ciano, ou similares. Isto é, em certas modalidades, uma "heteroarila substituída" é um "heteroarileno".
[0074] O termo "aralquila" ou "arilalquila" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila, em que a porção é anexa à molécula origem através do grupo alquila.
[0075] O termo "heteroaralquila" ou "heteroarilalquila" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila, anexado à porção molecular origem através do grupo alquila.
[0076] O termo "alcóxi" como usado aqui significa um gruo alquila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
[0077] O termo "alcóxialquila" refere-se a um gruo alquila substituído por um grupo alcóxi.
[0078] O termo "alcoxicarbonila" significa um grupo alcóxi, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de uma grupo carbonila, representado por -C(=O)-, como definido aqui. Exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, porém não estão limitados a, metoxicarboanila, etoxicarboanila, e terc-butoxicarbonila.
[0079] O termo "alquilcarbonila", como usado aqui, significa um gruo alquila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquilcarbonila incluem, porém não estão limitados a, acetila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila, e 1- oxopentila.
[0080] O termo "arilcarbonila", como usado aqui, significa um grupo arila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de arilcarbonila incluem, porém não estão limitados a, benzoíla e (2- piridinil)carbonila.
[0081] O termo "alquilcarbonilóxi" e "arilcarbonilóxi", como usado aqui, significa um grupo alquilcarbonila ou arilcarbonila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquilcarbonilóxi incluem, porém não estão limitados a, acetilóxi, etilcarbonilóxi, e terc-butilcarbonilóxi. Exemplos representativos de arilcarbonilóxi incluem, porém não estão limitados a fenilcarbonilóxi.
[0082] O termo "alcenóxi" ou "alcenoxila" significa um grupo alquenila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alcenoxil incluem, porém não estão limitados a, 2-propen-1-oxila (isto é, CH2=CH-CH2-O-) e vinilóxi (isto é, CH2=CH-O-).
[0083] O termo "arilóxi" como usado aqui significa um grupo arila,
como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0084] O termo "heteroarilóxi" como usado aqui significa um grupo heteroarila, como definido aqui, anexado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
[0085] O termo "carbociclila" como usado aqui significa um radical hidrocarboneto monocíclico ou multicíclico (por exemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) contendo de 3 a 12 átomos de carbono que é completamente saturado ou tem uma ou mais ligações insaturadas, e para evitar dúvidas, o grau de insaturação não resulta em um Sistema de anel aromático (por exemplo, fenila. Exemplos de grupos carbociclila incluem 1-ciclopropila, 1-ciclobutila, 2-ciclopentila, 1-ciclopentenila, 3- ciclo-hexila, 1-ciclo-hexenila e 2-ciclopentenilmetila.
[0086] O termo "ciano" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a —-CN.
[0087] O termo "halo" é um termo técnico e como usado aqui refere- se a —F, —Cl, -Br, ou —l.
[0088] O termo "haloalquila" como usado aqui refere-se a um gruo alquila, como definido aqui, em que alguns ou todos os hidrogênios são substituídos com átomos de halogênio.
[0089] O termo "hidróxi" é um termo técnico e como usado aqui refere-se a —-OH.
[0090] O termo "hidroxialquila", como usado aqui, significa pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, é anexado à porção molecular origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de hidroxialquila incluem, porém não estão limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-di- hidroxipentila, e 2-etil-4-hidróxi-heptila.
[0091] O termo "silila"”, como usado aqui, inclui derivados de hidrocarbila do grupo silila (H3Si-) (isto é, (hidrocarbil);Si-), em que a grupos hidrocarbila são grupos univalentes formados pela remoção de um átomo de hidrogênio de um hidrocarboneto, por exemplo, etila, fenila. Os grupos hidrocarbila podem ser combinações de diferentes grupos que podem ser variados em ordem para fornecer diversos grupos silila, tais como trimetilsilila (TMS), terc-butildifenilsilila (TBDPS), terc-butildimetilsilila (TBS/TBDMS), tri-isopropilsilla (TIPS), e [2- (trimetilsily|)etóxilmetila (SEM).
[0092] O termo "sililóxi", como usado aqui, significa um grupo silila, como definido aqui, é anexado à molécula origem através de um átomo de oxigênio.
[0093] Certos compostos contidos nas composições da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. Além disso, os compostos da presente invenção podem também ser oticamente ativos. A presente invenção contempla todos os tais compostos, incluindo cis- e trans-isômeros, (R)- e (S)-enantiômeros, diastereoisômeros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, as misturas raêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, como incluindo-se no escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Todos os tais isômeros, bem como misturas dos mesmos, destinam-se estar incluídos nesta invenção.
[0094] Se, por exemplo, um enantiômero particular do composto da presente invenção é desejado, ele pode ser preparado por síntese assimétrica ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar é clivado para fornecer o enantiômero puro desejado. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional ácido, tal como carboxila, os sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base oticamente ativo apropriado, seguido pela resolução dos diastereômeros assim formados por métodos de cristalização fracional ou cromatográficos bem conhecido na técnica e recuperação subsequente dos enantiômeros puros.
[0095] Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre transformação espontaneamente tal como por rearranjo, fragmentação, decomposição, ciclização, eliminação ou outra reação.
[0096] O termo "substitutído" é também contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos aqui acima. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais e diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não se destina a ser limitada de maneira alguma pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos.
[0097] Em certas modalidades, os substituintes óticos podem incluir, por exemplo, grupos halogênio, haloalquila, hidroxila, carbonila (tal como carboxila, alcoxicarboanila, formila, ou acila), tiocarbonila (tal como tioéster, tioacetato, ou tioformate), alcoxila, alquenilóxi, alquinilóxi, fosforila, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluindo alquil- e dialquilamino), amido, amidina, imina, ciano, nitro, azido, sulfidrila, alquiltio, sulfato, sulfonato, sulfamoíla, sulfonamido, sulfoanila, silila, sililóxi, heterocicloalquila, cicloalquila, alquila, alquenila, alcianila, arila, heteroarila, aralquila, ou heteroaralquila.
[0098] A frase "grupo de proteção", como usado aqui, significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, silil éteres de álcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo da química de grupo de proteção foi revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2º ed.; Wiley: Nova lorque, 1991). Formas protegidas dos compostos inventivos são incluídas no escopo desta invenção.
[0099] Para os propósitos da invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67º Ed., 1986-87, capa interna.
[00100] Outros termos químicos aqui são usados de acordo com o uso convencional na técnica, como exemplificado pelo McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, incorporado aqui por referência). A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica, à qual esta invenção pertence.
[00101] Otermo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluindo, por exemplo, ácidos hidroclórico, hidrobrômico, enxofreico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, benzoico, malônico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfônico, e outros ácidos. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis podem incluir formas em que a relação de moléculas compreendendo o sal não é de 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais do que uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de ácido hidroclórico por molécula de composto de Fórmula |, II, Ill, ou IV. Como outro exemplo, o sal pode compreender menos do que uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de composto de Fórmula |, II, Ill, ou IV por molécula de ácido tartárico.
[00102] Ostermos "veículo" e "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual um composto é administrado ou formulado para administração. Exemplos não limitantes de tais veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem líquidos, tais como água, salina, e óleos; e sólidos, tais como goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia, e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes, aromatizantes e corantes podem ser usados. Outros exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin, aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[00103] O termo "tratar" como usado aqui significa prevenir, interromper ou retardar a progressão ou eliminar uma doença ou condição em um indivíduo. Em uma modalidade, "tratar" significa interromper ou retardar a progressão ou eliminar uma doença ou condição em um indivíduo. Em uma modalidade, "tratar" significa reduzir pelo menos uma manifestação objetiva de uma doença ou condição em um indivíduo.
[00104] O termo "quantidade eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade que é suficiente para provocar um efeito biológico desejado.
[00105] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui refere-se a uma quantidade que é suficiente para provocar o efeito terapêutico desejado.
[00106] O termo "inibir" como usado aqui significa diminuir em uma quantidade ou extensão objetivamente mensurável. Em várias modalidades "inibir" significa diminuir em menos de 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95 por cento em comparação com o controle relevante. Em uma modalidade "inibir" significa diminuir 100%, ou seja, parar ou eliminar.
[00107] O termo "indivíduo", como usado aqui, refere-se a um mamífero. Em várias modalidades, um indivíduo é um rato, rato, coelho, gato, cachorro, porco, ovelha, cavalo, vaca ou primata não humano. Em uma modalidade, um indivíduo é humano.
[00108] — Compostos
[00109] Apresente invenção fornece um composto de Fórmula (1) ou (11): R$ 2 RERI
N AO (1)
J
N Non Ri Re (1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00110] em que:
[00111] Aé um anel aromático opcionalmente substituído fundido, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado;
[00112] WéCounN;
[00113] Rºrepresenta H ou alquila;
[00114] Rrepresenta heteroarileno;
[00115] R'º representa H ou-C(O)alquila» —C(O)arila —
C(O)heteroarila, —C(O)O(alquila), —C(O)(heterociclila), -—C(O)NRR», alquila, — cicloalquila, — heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[00116] J representa H, halo, -OR?, -NRºR3, -C(O)NRºR?, - C(O)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R22;
[00117] Rºrepresenta alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila opcionalmente substituída;
[00118] Rºrepresenta H ou alquila; ou
[00119] Rº e R3, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?º;
[00120] R%2, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH>2, -C(O0)OH, -C(OJ)R$, - C(O0)OR*, -C(O)NH(R”), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ou -N(alquil), opcionalmente substituído;
[00121] ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de R?º, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalguila espiro ou fundido;
[00122] R$, independentemente para cada ocorrência, representa alquila, aralquila, arila,y heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída; e
[00123] Re R/ cada qual independentemente representam H, alquila, aralquila, heteroaralquila, arila,y heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alguila, ou hidroxialquila.
[00124] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (la) ou fórmula (lla): R$ /RFRIO NOT a AEE " (la)
J NOSST a ge (1a); em que:
[00125] valência permitindo, Q, T, U, e V cada qual independentemente representam CH, CH2, N, NH, O, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R*;
[00126] R$, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquilay alquenilay haloalquilay hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, — heterocicloalquenila, — (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(OJ)Ró, -C(O)JOR”, ou -S(O)-Rº opcionalmente substituído;
[00127] mé um número inteiro de 0-4, quando permitido pela valência.
[00128] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (Ib) ou fórmula (Ilb): R$ /RERIA JONOV (lb)
J NS Os 4 R'gia (lb); em que Q representa CH ou N; e V representa CH ou N. Em certas modalidades, Q é N e V é CH. Em modalidades alternativas, Q é CH e VéN.
[00129] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (lc) ou fórmula (llc):
RA RIR
NS E AO" ao)
J R'gia (Ito).
[00130] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (Id) ou fórmula (Ild): R$ RIR
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J
NOSEOT «XXI R (Rm Rº (11d); em que T representa CH2, NH, O, ou SO>; e U representa CH2, NH, O, ou SO>. Em certas modalidades, T é NH; e U é CH2. Em outras modalidades, T é CH2 e U é NH.
[00131] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (le) ou fórmula (Ile): R$ 2 REFERI DO, JON (le)
J NOS 4 Rigia (Ile).
[00132] Em qualquer uma das fórmulas (la), (Ila), (Ib), (lb), (Ic), (llc), (Id), (ld), (le), e (Ile), em certas modalidades, m é O ou 1.
[00133] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (lj) ou (lj): R$ RIR A, NE no, (1)
J A
ANEL AN Rg (1; em que:
[001384] WéCouN;
[00135] valência permitindo, X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, CH2, CO, N, NH, O, S, ou SO>z, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH>2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Rº;
[00136] R$, independentemente para cada ocorrência, representa ciano, halo, ou alquilay alquenila,y haloalquila,y hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila,
cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)Ró, -C(O)JORº, ou —S(O) Rº opcionalmente substituído;
[00137] né um número inteiro de 0-4, quando permitido pela valência.
[00138] Em certas modalidades, Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ou alquila, alquenila,y haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, -CH2C(O)NH,>, -C(O)Rô, -C(0)ORS, ou -S(O)2R* opcionalmente substituído.
[00139] Em certas modalidades, Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, ou heteroarilalquilóxi.
[00140] Em certas modalidades, um de X, Y, ou Z é NRº.
[00141] Em certas tais modalidades, Rº é selecionado do grupo que consiste em:
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RR NH? ou bH NH? NH? OH oH
[00142] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (Ik) ou (IIk): Rê RI-Ria Nº
A
Y AR os, (Ik)
J A
Y RS a, Rº Rº (IIK); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representa CH, N, NH, O, S, ou SO».
[00143] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (IK') ou (IIK'): Rê. LRI-Ria
N
O A o JON (Rn (IKk)
J o RS (R9, Rº R? (1IK).
[00144] —Alternativamente, em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (IK") ou (IIKk"): Ra RI-R'a “Nº NÉ XxX e JON (Rn (IK")
J RS R " Rº Ra (IK");
em que pelo menos um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, N NH,eS.
[00145] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (Ik") e (IIK"), um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S; e the other of X e Z é CH. Por exemplo, X pode ser selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S. Alternativamente, Z pode ser selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S.
[00146] Em outras modalidades dos compostos de formula (Ik") e (IIK"), cada um de X e Z são selecionados do grupo que consiste em O, N, NH, e S. Por exemplo, um de X e Z pode ser N e o outro de Xe Z pode ser NH.
[00147] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (In) ou (Iln): Ra RI-RIa
N NÉ
Y AB. (In)
J RS a qo, Ri Re (Iln) em que cada um de Y e Z são selecionados do grupo que consiste em O, NNHesS.
[00148] Em certas tais modalidades, Yé NeZé NH.
[00149] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (Im) ou (llm):
RA Q RIR
OE Ps Ro (Im)
J Os RN o, Rº Rº (IIm); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH>2, CO, NH, O, S, ou SO».
[00150] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (Im) ou (Ilm), cada um de X, Y, e Z é CH2. Em modalidades alternativas, um de XxX, Y, e ZéNouoO.
[00151] Em qualquer uma das fórmulas (lj), (1), (IK), (UK), (1IC), (UK), (IK"), (IIK"), (Im), e (Ilm), em certas modalidades, n é O ou 1.
[00152] Em qualquer uma das modalidades anteriores, Rº, se presente, pode ser selecionado do grupo que consiste em opcionalmente substituída alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, e (heterocicloalquil)alquila.
[00153] Em qualquer uma das modalidades anteriores, Rº pode ser H.
[00154] Em certas modalidades, R' é um heteroarileno contendo um nitrogênio, tal como um heteroarileno contendo um nitrogênio de 5 membros. Em certas modalidades, R' é imidazolina.
DD
[00155] Em algumas modalidades, -R'-R'? representa .
[00156] Em certas modalidades, R'º é H.
[00157] —Alternativamente, R'º pode ser fenila opcionalmente substituída. Especificamente, R'º pode ser fenila, substituída por uma ou mais ocorrências de halo, hidroxila, ciano, -C(O)NH>, hidroxialquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, -C(O)alquila, -C(0)O-alquila, heterocicloalquila, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquila,, - C(O)heterocicloalquila, -C(O)(prolinol), -C(O)NH((cicloalquil)alquila), ou -C(O)NH(cicloalquila. Em certas modalidades, R'º é fenila, substituída por duas ou mais ocorrências de alcóxi. Preferivelmente, R'º é 3,4,5- trimetoxifenila.
[00158] Em certas modalidades, R'º é substituída fenila, em que dois substituintes adjacentes na fenila, considerados juntamente com os átomos intervenientes, foram um anel heterocicloalquila ou cicloalquila opcionalmente substituído. Por exemplo, R'º pode ser fenila, em que dois substituintes adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído fundido tal como 1,4-dioxano ou 1,3- dioxolano.
[00159] Em certas modalidades, R'º é opcionalmente substituída heteroarila, tal como quinolina.
[00160] Em certas modalidades, J é arila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?º.
[00161] Em modalidades alternativas, J é -NR?Rº.
[00162] Em certas tais modalidades, R? e Rà, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, por exemplo, um anel pirrolidina, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?.
[00163] Em certas tais modalidades, R?º, independentemente para cada ocorrência, pode representar -C(O)NH>2, -C(OJ)Rº, hidroxialquila, heteroarila, ou arila; preferivelmente -C(O)NH>, ou hidroxialquila.
[00164] Em certas modalidades, A representa um anel cicloalquila opcionalmente substituído fundido, tal como um anel ciclo-hexano ou ciclo-heptano opcionalmente substituído.
[00165] Em certas modalidades, A representa um anel heterocicloalquila fundido opcionalmente substituído, tal como um anel tetra-hidrofurano ou pirrolidina.
[00166] Em certas modalidades, o composto da invenção é selecionado do grupo que consiste nos compostos descritos nas seguintes tabelas, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
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[00167] Em outros aspectos, a invenção fornece um composto representado por fórmula (III) ou fórmula (IV): RA RIR?
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TÃO Riga (IN) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:
[00168] Aé um anel aromático opcionalmente substituído fundido, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado;
[00169] WéCouN;
[00170] BéCHoun;
[00171] DéCHounN;
[00172] contanto que quando B for CH, então D será N; quando D for for CH, então B será N;
[00173] Rºrepresenta H ou alquila;
[00174] R'representa heteroarileno;
[00175] R'º representa H ou C(O)alquila —C(OJ)arilay - C(O)heteroarila, —C(O)O(alquila), —C(O)(heterociclila), -—C(O)NRR”,
alquila, —cicloalquila, —heterocicloalquila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída;
[00176] J representa H, halo, -OR?, -NRºR3, -C(O)NRºR?, - C(O0)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R22:
[00177] R?representa alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila opcionalmente substituída;
[00178] Rºrepresenta H ou alquila; ou
[00179] Rº e Rô, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?º;
[00180] R%, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH>2, -C(O0)OH, -C(OJR$, - C(O0)ORS, -C(O)NH(RS), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ou -N(alquil) opcionalmente substituído;
[00181] ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de R?º, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalguila espiro ou fundido;
[00182] R$, independentemente para cada ocorrência, representa alquila, aralquila, arila,y heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída; e
[00183] Re RY cada qual independentemente representam H, alquila, aralquila, heteroaralquila, arila,y heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alguila, ou hidroxialquila.
[00184] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (Illa) ou fórmula (IVa): ReQN-RTRIO BOST a IE f: (Illa)
J BT 4 «ACE » ge (Va); em que:
[00185] valência permitindo Q, T, U, e V cada qual independentemente representam CH, CH2, N, NH, O, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH>2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R*;
[00186] R$, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquilay alquenilay haloalquilay hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)JOR”, ou —-S(O)-Rº opcionalmente substituído;
[00187] mé um número inteiro de 0-4, quando permitido pela valência.
[00188] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (Illb) ou fórmula (IVb): R$ / RERIA BROS oa AO" "aito)
J BROS a Rigo (1Vb); em que Q representa CH ou N; e V representa CH ou N. Em certas modalidades, Q é N e V é CH. Em modalidades alternativas, Q é CH e VéN.
[00189] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (Illc) ou fórmula (IVc): RA 2 RIR BS 4 AÇO "ato a 1 A” e Sm A
Y V RS (IVO.
[00190] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (Illd) ou fórmula (IVd): Re RIR [Da
JOD (Rm (11d)
J «AI * ? (Rm Ro (IVd); em que T representa CH2, NH, O, ou SO;; e U representa CH2, NH, O, ou SOz. Em certas modalidades, T é NH; e U é CH>. Em outras modalidades, T é CH2 e U é NH.
[00191] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (Ille) ou fórmula (IVe): R$ REFERI BS 4 AOS "ate
J BS ja «III» Rigia (IVe).
[00192] Em qualquer uma das fórmulas (llla), (IVa), (Illb), (IVb), (lllc), (IVc), (Illd), (IVd), (Ille), e (IVe), em certas modalidades, m é O ou 1.
[00193] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (I1lj) ou fórmula (IVj): Ss da Fa i = (0)
J
ANA RSA no, ge (V) em que:
[00194] WéCouN;,
[00195] valência permitindo, X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, CH2, CO, N, NH, O, S, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH>2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R$;
[00196] R$, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquilay alquenilay haloalquilay hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila,
cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(OJ)R5, -C(O)JORº, ou —S(O) Rº opcionalmente substituído;
[00197] né um número inteiro de 0-4, quando permitido pela valência.
[00198] Em certas modalidades, Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ou alquila, alquenila,y haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, -CH2C(O)NH,>, -C(O)R5, -C(0)ORS, ou -S(O)2R* opcionalmente substituído.
[00199] Em certas modalidades, Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, ou heteroarilalquilóxi.
[00200] Em certas modalidades, um de X, Y, ou Z é NRº.
[00201] Em certas tais modalidades, Rº é selecionado do grupo que consiste em:
ETTA OA “x: lo &: Ca CO Dos o NH o se), CH, AA A Da AQ ÉH Á CH E o th bbb bo ha | | o o AA A 4 FP.
RERERREES OO NH, oH OH NH NH OH OH
[00202] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (IIlk) ou (IVK): Re QRI-Ria
N NA
KO JD (Rn (Ik)
J
NA x a a, 1 VRe (IN); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, N, NH, O, S, ou SO».
[00203] Em outras modalidades, o composto é representado pela fórmula (IIlK') ou (IVK'): Re QRI-R'?
N De N SD (RA (Mk)
J RS o, Rº Rº (IVK).
[00204] Em certas modalidades, o composto é representado pela fórmula (IkK") ou (IVK"): " e Am a. Bela v um , * Da ame OO Cá Am m E (IIkK) * " Nf tam o A nm Tah ME hM A em Nº Es o Poe (IV) em que pelo menos um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, N NH eS.
[00205] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (IIIk") e (IVK"), um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S; e o outro de X e Z é CH. Por exemplo, X pode ser selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S. Alternativamente, Z pode ser selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S.
[00206] Em outras modalidades dos compostos de Fórmula (IIIk") e (IVK"), cada um de X e Z são selecionados do grupo que consiste em O, N, NH, e S. Por exemplo, um de Xe Zé Ne o outro de X e Z é NH.
[00207] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado por em que o composto é representado pela fórmula (Illn) ou (IVn): Ra, RI-R'a
N O
A A OD TENRA (In) Dk PE Ex Bel a ARE a AR VA R As e o | cm, EA, AR Em " * = (IVn) em que cada um de Y e Z são selecionados do grupo que consiste em O, NNNHesS.
[00208] Em certas modalidades, Yé NeZéNH.
[00209] Em certas modalidades, o composto da invenção é representado pela fórmula (Illm) ou (IVm): Re QRI-Ri?
N x
Y o Ro (Ulm)
AA A . DO . ms nd, MR E AR, ” em (IVm); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH2, CO, NH, O, S, ou SO».
[00210] Em certas modalidades dos compostos de Fórmula (Illm) ou (IVm), cada um de X, Y, e Z é CH2. Em modalidades alternativas, um de XxX, Y, eZéNouoO.
[00211] Em qualquer uma das fórmulas (IIlj), (IVj), (INK), (IVKk), (INK), (VIC), (WMK"), (IVK"), (IlIm), e (IVm), em certas modalidades, n é O ou 1.
[00212] Em qualquer uma das modalidades anteriores, Rº, se presente, pode ser selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, e (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída.
[00213] Em qualquer uma das modalidades anteriores, Rº pode ser H.
[00214] Em certas modalidades, R' é um heteroarileno contendo um nitrogênio, tal como um heteroarileno contendo um nitrogênio de 5 membros. Em certas modalidades, R' é imidazolina. NAN gta
[00215] Em algumas modalidades, -R!-R'? representa O .
[00216] Em certas modalidades, R'º é H.
[00217] —Alternativamente, R'º pode ser fenila opcionalmente substituída. Especificamente, R'º pode ser fenila, substituída por uma ou mais ocorrências de halo, hidroxila, ciano, -C(O)NH>, hidroxilalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, -C(O)alquila, -C(0)O-alquila, heterocicloalquila, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquila,, - C(O)heterocicloalquila, -C(O)(prolinol), -C(O)NH((cicloalquil)alquila), ou -C(O)NH(cicloalquila. Em certas modalidades, R'º é fenila, substituída por duas ou mais ocorrências dealcóxi. Preferivelmente, R'º é 3,4,5- trimetoxifenila.
[00218] Em certas modalidades, R'º é substituída fenila, em que dois substituintes adjacentes na fenila, considerados juntamente com os átomos intervenientes, foram um anel heterocicloalquila ou cicloalquila opcionalmente substituído. Por exemplo, R'º pode ser fenila, em que dois substituintes adjacentes formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído fundido tal como 1,4-dioxano ou 1,3- dioxolano.
[00219] Em certas modalidades, R'º é opcionalmente substituída heteroarila, tal como quinolina.
[00220] Em certas modalidades, J é arila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?º.
[00221] Em modalidades alternativas, J é -NRºR?.
[00222] Em certas tais modalidades, Rº e R?à, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, por exemplo, um anel pirrolidina, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?.
[00223] Em certas tais modalidades, R?º, independentemente para cada ocorrência, pode representar -C(O)NH2, -C(O)RS, hidroxialquila, heteroarila, ou arila; preferivelmente -C(O)NH>, ou hidroxialquila.
[00224] Em certas modalidades, o composto da invenção é selecionado do grupo que consiste nos compostos descritos na seguinte tabela: MeO E Pl MeO Z N Ná : nO 125% 57 cm MeO
(MH ' oNe OW e ol A oe UU Na meo eo AN a emos Ao A Dor ARA om gi Rs A por Rs W “ NA, Me ni A Nós Ne o oe NE ID o Ome MEDPEA 5) kN ) 1286%,158h/ /NON kN ) 126015h ONO q s o U IH Ea 2 ; E) ;$ * Ole ole Ole a ole a e Ne) a RT or a FOR A Oh mn X PA Ole a o Parma — MY = = h A —— Ole 1 OM d, NWA náo O pra NI, mo À e oa JO Eid ” / r / À? 1% Bh NONO, o! Du! a NA NE 8 SW ; " PO AA ul no o a Meo — OMe Meo — OMe MeO v /= OMe mo) o noA) ADO
N N H E Q ve
NON NON
H H Composições Farmacêuticas
[00225] A invenção fornece composições farmacêuticas, cada qual compreendendo um ou mais compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente —* aceitáveis dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma pluralidade de compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00226] Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da invenção — também — compreende pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional que não seja um composto da invenção. O pelo menos um agente farmaceuticamente ativo adicional pode ser um agente útil no tratamento de uma doença ou condição que seria beneficiada pela inibição de ALC2 cinase.
[00227] “Composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando-se um ou mais compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais agentes farmaceuticamente ativos. Métodos de Uso
[00228] A presente invenção fornece compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são úteis para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento se beneficiaria da inibição de ALC?2 cinase.
[00229] Em certos aspectos, a invenção fornece um método de inibição de ALC2 cinase, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade uma quantidade eficaz de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula (1), (II), (III), ou (IV)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00230] Em certos aspectos, a invenção fornece um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento.
[00231] Em certos aspectos, a invenção fornece métodos de tratamento de fibrodisplasia ossificante progressivo, compreendendo a etapa de administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00232] A presente invenção também fornece um método de tratamento de câncer, compreendendo a etapa de administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00233] Em certas modalidades, o câncer compreende tumores do sistema nervoso central, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pele (incluindo carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e melanoma), câncer cervical, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, glioma, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de bexiga, câncer de esôfago, câncer de laringe, câncer de parótida, câncer do trato biliar, câncer retal, câncer endometrial, adenocarcinomas, carcinomas de pequenas células neuroblastomas, mesoteliomas, carcinomas adrenocorticais, carcinomas epiteliais, tumores desmoides, tumores desmoplásicos de pequenas células redondas, tumores endócrinos, tumores da família do sarcoma de Ewing, tumores de células germinativas, hepatoblastomas, carcinomas hepatocelulares, não rabdomiossarcoma, sarcomas de tecido mole, tumores primitivos periféricos, retinoblastomas, rabdomiossarcomas e tumores de Wilms.
[00234] Em certas modalidades, o câncer é um glioma, tal como glioma pontino intríseco difuso.
[00235] Os compostos da invenção são úteis no tratamento de qualquer doença ou condição cujo tratamento se beneficiaria da inibição de ALC2 cinase, significando que tal doença ou condição seria desejável reduzir a atividade de ALC2 cinase. Por exemplo, pode ser desejável reduzir a atividade de ALC2 cinase no cenário de ativação inadequada ou hiperativação de ALC2 cinase. Formulações, Rotinas de Administração, e Dosagem
[00236] Os compostos da invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano, em uma variedade de formas adaptadas à rotina de administração escolhida, por exemplo, por rotina oral ou parenteral, por rotinas intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, tópica Ou subcutânea. Rotinas de administração adicionais também são contempladas pela invenção.
[00237] Desse modo, os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser sistemicamente administrados, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser acondicionados em cápsulas de gelatina dura ou mole, podem ser prensados em comprimidos ou podem ser incorporados diretamente aos alimentos da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo (isto é, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser combinado com um ou mais excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers e similares.
[00238] Tais composições e preparações devem usar pelo menos menos 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, é claro, variar e pode convenientemente estar entre cerca de 2% e cerca de 60% do peso de uma determinada forma de dosagem unitária. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que será obtido um nível de dosagem eficaz.
[00239] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares podem também usar os seguintes diluentes e veículos: aglutinantes tais como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tal como fosfato bicálcico; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; Pode ser adicionado um agente adoçante, como sacarose, frutose, lactose ou aspartame, ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de verde de inverno ou aroma de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou modificar a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e similares. Um xarope ou elixir pode usar o composto ativo, sacarose ou frutose como adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, corantes e aromas tais como cereja ou laranja. Obviamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.
[00240] Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em dispositivos e preparações de liberação prolongada.O composto ativo também pode ser administrado por via intravenosa ou intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do composto ativo podem ser preparadas em água ou solução aquosa fisiologicamente aceitável, opcionalmente misturadas com um tensoativo não tóxico. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetina e suas misturas e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem ser conservadas para impedir o crescimento de micro-organismos.
[00241] As formas farmacêuticas adequadas para injeção ou infusão podem ser usadas em soluções aquosas estéreis ou dispersões ou pós estéreis, compreendendo o composto ativo que é adaptado para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões estéreis injetáveis ou infusíveis, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. Em todos OS Casos, a forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável nas condições de fabricação e armazenamento.
[00242] O veículo ou portador líquido pode ser um meio de dispersão solvente ou líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietileno glicóis líquidos,
etc.), óleos vegetais, ésteres de glicerila não tóxicos e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser provocada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível aos agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser provocada pelo uso nas composições de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00243] As soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido de esterilização por filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação podem aplicar a secagem a vácuo e as técnicas de liofilização, que produzem um pó do composto ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente filtradas por esterilização.
[00244] Para administração tópica, os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser aplicados em forma pura, isto é, quando são líquidos. Contudo, será geralmente desejável administrá-los à pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
[00245] Veículos sólidos úteis podem usar sólidos finamente divididos, como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Veículos líquidos úteis utilizam água, álcoois ou glicóis ou misturas água-álcool/glicol, nos quais os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis efetivos, opcionalmente com a ajuda de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de almofadas absorventes, usadas para impregnar bandagens e outros curativos, ou pulverizadas na área afetada usando pulverizadores do tipo bomba ou aerossol.
[00246] Espessantes tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácidos graxos e ésteres, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com veículos líquidos para formar pastas, géis, unguentos, sabonetes, e similares, para aplicação diretamente na pele do usuário. Os exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser usadas para liberar à pele os compostos de invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são conhecidos na técnica; por exemplo, veja, Jacquet et a/. (Patente dos Estados Unidos nº 4.608.392; incorporada aqui por referência), Geria (Patente dos Estados Unidos nº 4.992.478; incorporada aqui por referência), Smith et al. (Patente dos Estados Unidos nº 4.559.157; incorporada aqui por referência), e Wortzman (Patente dos Estados Unidos nº 4.820.508; incorporada aqui por referência).
[00247] “Dosagens úteis dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser determinadas, pelo menos inicialmente, comparando sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos de animal. Métodos para extrapolação de dosagens eficazes em camundongos e outros animais, a humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Patente dos Estados Unidos nº
4.938.949 (incorporada aqui por referência).
[00248] A quantidade do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, requerida para uso no tratamento variará não apenas com o composto particular ou sal selecionado, porém também com a rotina de administração, a natureza da condição sendo tratada, e a idade e condição do paciente e, em última análise, estarão a critério do médico assistente.
[00249] Em geral, entretanto, uma dose adequada estará na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do receptor por dia, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 90 mg/kg de peso corporal por dia, de cerca de 6 a cerca de 75 mg por quilograma de peso corporal por dia, de cerca de 10 a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia, ou de cerca de 15 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia.
[00250] Os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser convenientemente formulados em forma de dosagem unitária; por exemplo, contendo 5 a 1000 mg, 10 a 750 mg, ou 50 a 500 mg de composto ativo por forma de dosagem unitária. Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulada em tal forma de dosagem unitária. À dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou em doses divididas a serem administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A subdosagem em si pode ser dividida, por exemplo, em um número de administrações discretamente espaçadas.
[00251] Os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem também ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, outros agentes que são úteis para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição cujo tratamento se beneficiaria da inibição de ALC2 cinase.
[00252] Outros sistemas de liberação podem incluir sistemas de liberação de liberação com o tempo, liberação retardada ou liberação prolongada, tais como são bem conhecidas na técnica. Tais sistemas podem evitar administrações repetidas do composto ativo, aumentando a conveniência para o indivíduo e para o médico. Muitos tipos de sistemas de liberação de liberação estão disponíveis e são conhecidos por aqueles versados na técnica. O uso de um implante de liberação prolongada a longo prazo pode ser desejável. A liberação a longo prazo, tal como usada aqui, significa o sistema de liberação ou implante construído e disposto para fornecer níveis terapêuticos do composto ativo durante pelo menos 30 dias, e preferencialmente 60 dias.
[00253] Em certas modalidades, um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente —* aceitável! do mesmo, é formulado para administração intraocular, por exemplo, injeção direta ou inserção dentro ou em associação um dispositivo médico intraocular.
[00254] Os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser formulados para depósito em um dispositivo médico, que pode incluir qualquer um de uma variedade de enxertos convencionais, stents, incluindo enxertos de stents, cateteres, balões, cestas ou outro dispositivo que possa ser estendido ou implantado permanentemente em um lúmen do corpo. Como um exemplo particular, seria desejável ter dispositivos e métodos que possam fornecer os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, para a região de um corpo que foi tratado pela técnica intervencionista.
[00255] Em modalidades exemplares, um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser depositado dentro de um dispositivo médico, tal como um stent, e liberado para o sítio de tratamento para o tratamento de uma porção do corpo.
[00256] Stents foram usados como veículos de liberação para agentes terapêuticos (isto é, fármacos). Stents intravasculares são geralmente, de forma permanente, implantados nos vasos coronários ou periféricos. Projetos de Stent incluem aqueles de Patente dos Estados Unidos nº 4.733.655 (Palmaz), Patente dos Estados Unidos nº
4.800.882 (Gianturco), ou Patente dos Estados Unidos nº 4.886.062 (Wiktor). Tais projetos incluem stents metálicos e poliméricos, bem como stents auto-expansíveis e expansíveis por balão. Os stents também podem ser usados para administrar um medicamento no sítio de contato com a vasculatura, como descrito na Patente dos Estados Unidos nº 5.102.417 (Palmaz), Patente dos Estados Unidos nº
5.419.760 (Narciso, Jr.), Patente dos Estados Unidos nº 5.429.634 (Narciso, Jr.), e nos pedidos de patentes internacionais nos.WO 91/12779 (Medtronic, Inc.) e WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), por exemplo.
[00257] O termo "depositado" significa que o composto ativo é revestido, adsorvido, colocado ou de outro modo incorporado no dispositivo pelos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o composto ativo pode ser incorporado e liberado por dentro ("tipo de matriz") ou circundado por e liberados através de materiais poliméricos ("do tipo de reservatório") que revestem ou cobrem o dispositivo médico. No último exemplo, o composto ativo pode ser aprisionado dentro dos materiais poliméricos ou acoplado aos materiais poliméricos usando uma ou mais técnicas para gerar tais materiais conhecidos na técnica. Em outras formulações, o composto ativo pode ser ligado à superfície do dispositivo médico sem a necessidade de um revestimento, por exemplo, por meio de ligações destacáveis, e a liberação com o tempo pode ser removida por processos mecânicos ou químicos ativos. Em outras formulações, o composto ativo pode ser permanentemente imobilizado, apresentando o composto ativo no sítio da implantação.
[00258] Em certas modalidades, o composto ativo pode ser incorporado com composições poliméricas durante a formação de revestimentos biocompatíveis para dispositivos médicos, tal como stents. Os revestimentos produzidos a partir destes componentes são tipicamente homogêneos e são úteis para revestir um número de dispositivos projetados para implantação.
[00259] O polínero pode ser um polímero bioestável ou bioabsorvível, dependendo da taxa de liberação desejada ou do grau desejado de estabilidade do polímero, porém frequentemente um polímero bioabsorvível é adequado para esta modalidade porque, diferentemente de um polímero bioestável, ele tipicamente não estará presente por muito tempo após o implante para causar qualquer resposta local crônica e adversa. Polímeros bioabsorvíveis que podem ser usados incluem, porém não estão limitados a, poli(fácido L-láctico), policaprolactona, poliglicolídeo (PGA), poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLLA/PGA), poli (hidroxibutirato), poli( hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianidreto, poli (ácido glicólico), poli (ácido D-lático), polifácido L-láctico), poli (D, ácido L-lático), poli (D, L - lactídeo) (PLA), poli (L-lactídeo) (PLLA), poli (ácido glicólico-carbonato de co-trimetileno) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli (aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli (iminocarbonato), copoli(éster-ésteres) (por exemplo, PEO / PLA), oxalatos de polialquileno, polifosfazenos e biomoléculas tais como fibrina, fibrinogênio, celulose, amido, colágeno Ácido hialurônico, caprolactona de poliepsilon, ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, poli-hidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloco reticulado ou anfipático de hidrogéis, e outros polímeros bioabsorvíveis adequados conhecidos na técnica. Além disso, polímeros bioestáveis com uma resposta tecidual crônica relativamente baixa, tais como poliuretanos, silicones e poliésteres, podem ser usados e outros polímeros também podem ser usados se puderem ser dissolvidos e curados ou polimerizados no dispositivo médico como poliolefinas, poli- isobutileno e etileno copolímeros de alfa-olefina; polímeros e copolímeros acrílicos, polímeros de halogeneto de vinila e copolímeros, cloreto de polivinila tal como; polivinilpirrolidona; éteres polivinílicos, tal como éter polivinilmetílico; halogenetos de polivinilideno, tal como fluoreto de polivinilideno e cloreto de polivinilideno; poliacrilonitrilo, polivinil cetonas; aromáticos polivinílicos, tal como poliestireno, ésteres polivinílicos, acetato tal como polivinil; copolímeros de monômeros de vinilo entre si e olefinas, copolímeros de tal como etileno-metil metacrilato, copolímeros de acrilonitrila-estireno, resinas ABS, e copolímeros de etileno-acetato de vinila; copolímero pirano; poli-hidróxi- propil-metacrilamida-fenol; poli-hidroxietil-aspartamida-fenol; polietilenóxido-polilisina — substituída com resíduos palmitoílicos; poliamidas, Náilon 66 e policaprolactama; resinas alcidas, policarbonatos; polioximetilenos; poli-imidas; poliéteres; resinas de epóxi, poliuretanos; rayon; triacetato de rayon; celulose, acetato de celulose, butirato de celulose; butirato de acetato de celulose; celofane; nitrato de celulose; propionato de celulose; éteres de celulose; e carboximetil celulose.
[00260] Polímeros e matrizes de polímeros semipermeáveis podem ser transformados em artigos moldados, válvulas tal como, stents, tubulações, próteses e similares.
[00261] Em certas configurações da invenção, ou composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é acoplado a uma matriz de polímero ou polímero semipermeável que é formada como um dispositivo de endoprótese ou enxerto de endoprótese.
[00262] Tipicamente, polímeros são aplicados à superfície de um dispositivo implantável por revestimento por imersão, à superfície de um dispositivo implantável por meio de revestimento por rotação, imersão ou pulverização. Métodos adicionais conhecidos na técnica também podem ser usados para este propósito. Métodos de pulverização incluem métodos tradicionais, bem como técnicas de microdeposição com um dispensador do tipo jato de tinta. Além disso, um polímero pode ser depositado em um dispositivo implantável usando fotopadronização para colocar o polímero apenas em partes específicas do dispositivo. Este revestimento do dispositivo mantém uma camada uniforme ao redor do dispositivo, que permite uma difusão aprimorada de vários analitos através do revestimento do dispositivo.
[00263] Em certas modalidades da invenção, o composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado para liberação do revestimento de polímero no ambiente, em que o dispositivo médico é colocado. Preferencialmente, o composto ativo é liberado de maneira controlada durante um período de tempo prolongado (por exemplo, meses) usando pelo menos uma de várias técnicas conhecidas envolvendo veículos ou camadas de polímeros para controlar a eluição. Algumas destas técnicas estão descritas no Pedido de Patente dos Estados Unidos 2004/0243225A1, cuja descrição completa é aqui incorporada em sua totalidade.
[00264] Além disso, como descrito, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos nº 6.770.729, que é aqui incorporada em sua totalidade, as condições dos reagentes e da reação das composições de polímero podem ser manipuladas de modo que a liberação do composto ativo do revestimento de polímero possa ser controlada. Por exemplo, o coeficiente de difusão dos revestimentos de polímero um ou mais pode ser modulado para controlar a liberação do composto ativo do revestimento de polímero. Em uma variação deste tema, o coeficiente de difusão dos um ou mais revestimentos de polímero pode ser controlado para modular a capacidade de um analito presente no ambiente em que o dispositivo médico é colocado (por exemplo, um analito que facilita a decomposição) ou hidrólise de alguma porção do polímero) para acessar um ou mais componentes dentro da composição do polímero (e, por exemplo, desse modo modular a liberação do composto ativo do revestimento de polímero). Ainda outra modalidade da invenção inclui um dispositivo que possui uma pluralidade de revestimentos de polímero, cada um tendo uma pluralidade de coeficientes de difusão. Em tais modalidades da invenção, a liberação do composto ativo do revestimento de polímero pode ser modulada pela pluralidade de revestimentos de polímero.
[00265] Ainda em outra modalidade da invenção, a liberação do composto ativo do revestimento de polímero é controlada pela modulação de uma ou mais das propriedades da composição do polímero, tal como a presença de um ou mais compostos endógenos ou exógenos, ou alternativamente, o pH da composição de polímero. Por exemplo, certas composições poliméricas podem ser projetadas para liberar um composto ativo em resposta a uma diminuição no pH da composição polimérica. Kits
[00266] A invenção também fornece um Kit, compreendendo um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pelo menos um outro agente terapêutico, material de embalagem e instruções para administrar o composto da invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente ou agentes terapêuticos a um mamífero para tratar ou prevenir uma doença ou condição que se beneficiaria da inibição do ALC2. Em uma modalidade, o mamífero é um humano.
[00267] Será entendido por um alguém versado na técnica relevante que outras modificações e adaptações adequadas às composições e métodos aqui descritos são facilmente aparentes a partir da descrição da invenção contida aqui, em vista de informações conhecidas pelo técnico versado, e podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção ou de qualquer modalidade do mesmo.
EXEMPLOS
[00268] “Tendo descrito agora a presente invenção em detalhes, a mesma será mais claramente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são aqui para os propósitos de ilustração apenas e não se destinam a ser limitantes da invenção. Parte 1 mostra a síntese de compostos exemplares da invenção. Parte 2 mostra a preparação de vários reagentes exemplares de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1- ila. Parte 3 apresenta dados de ensaio biológico para os compostos exemplares da invenção.
[00269] Para os propósitos da presente invenção, os descritores numéricos "pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazina" e "pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina" e similares no contexto de um nome químico fornecido para um composto descrito aqui e são entendidos ser sinônimos e, portanto, podem ser algumas vezes usados alternadamente. Como um exemplo não limitante, os nomes químicos "2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina" e "2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina" são entendidos referir-se a um composto tendo a seguinte estrutura: 4a
[00270] Como outro exemplo não limitante, os nomes químicos "2- Ccloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-amina"— e "2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina" são ambos entendidos referir-se a um composto tendo a seguinte estrutura: & qe ú AN
UA 1 Ts
4b Parte 1: Síntese de inibidores contendo imidazole ALC2 cinase Esquema 1 OoMe ra In Wow
ANNA 103a 2 No o s00a
[00271] Preparação de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)furo[3,2- d]pirimidin-4-amina (1b)
[00272] A uma solução de 2,4-diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (0,71 g, 3,74 mmol; CAS ft 956034-07-4) em 2-Propanol (20 mL) foram adicionados DIPEA (1,63 mL, 9,36 mmol), cloridrato de 1-metil-1H- imidazol-4-amina (0,5 g, 3,74 mmol) e aquecidos em refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo até a secura e o resíduo obtido foi triturado com água. O sólido obtido foi coletado por fitrtagem e secado em vácuo para fornecer 2-cloro-N-(1-metil-1H- imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina / (1b) (550 mg, 59 % de produção) como sólido marrom; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d;) 5 10,89 (s, 1H, D2O permutável), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 250,3 (M+1), 272,3, 274,3 (M+Na), (ES-): 248,2 (M-1). Esquema 2 NA NA, uns do und cr / rmero-ondas - aa / 16 NMP 2, OH 2a
[00273] Preparação de (S)-(1-(4-((1-metil-1H-imidazol-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (2a)
[00274] Uma suspensão agitada de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol- 4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1b) (100 mg, 0,40 mmol), (S)-pirrolidin- 2-ilmetanol (122 mg, 1,20 mmol) em N-Metil-2-pirrolidinona (1 mL) foi submetida à irradiação por micro-ondas a 150ºC durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por combiflash (sílica-gel 12 g eluindo com clorofórmio/CMA-80) para fornecer (S)-(1-(4-((1-metil-1H-imidazol|-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (2a) (43 mg, 34 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9.90 (s, 1H, D2O permutável), 8.00 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H, DO permutável), 4,13 (s, 1H), 3,83 — 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,62 — 3,49 (m, 1H), 3,48 — 3,23 (m, 2H), 2,07 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 315,4 (M+1), 337,5 (M+Na), (ES-): 313,4 (M-1). Pureza por HPLC: 98,70%. Esquema 3
NA NA pn AsT O 8 uns, CN micro-ondas As 16 NMP SH 3a
[00275] Preparação de (R)-(1-(4-((1-metil-1H-imidazol-4- iN)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (3a)
[00276] A reação de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4-il)furo[3,2- d]pirimidin-4-amina (1b) (100 mg, 0,40 mmol) com (R)-pirrolidin-2- ilmetanol (122 mg, 1,20 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento como reportado no Esquema 2, forneceu, após preparação e purificação, (R)-(1-(4-((1-metil-1H-imidazol-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (3a) (65 mg, 52 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; *H RMN (300
MHz, DMSO-d6s) 5 9,91 (s, 1H, D2O permutável), 8,00 (d, JU = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H, D2O permutável), 4,13 (s, 1H), 3,82 — 3,69 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,61 — 3,48 (m, 1H), 3,48 — 3,23 (m, 2H), 2,06 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 315,4 (M+1), 337,4 (M+Na), (ES-): 313,3 (M-1). Esquema 4 o
NA UNA Êo DIPEA, i-ProH msm — PERO ro a As 7 refluxo durante 24h ro 150ºC, ana aa Cc " “ ame Cc ui Ox OD 4e
NZ
[00277] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2-(piridin-2- iNpirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4c)
[00278] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b)
[00279] O composto 4b foi preparado a partir do composto 4a de acordo com o procedimento reportado por Mastalerz, Harold et al; no Pedido Internacional de PCT, WO 2008/005956, 10 de Janeiro de 2008 (incorporado por referência). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-metil-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) como um sólido de cor pálida; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,15 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 249,3 (M+1), 271,3 (M+Na); EM (ES-): 247,2(M-1).
[00280] Etapa 2: Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4c)
[00281] O composto 4c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,40 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (179 mg, 1,21 mmol), e DIPEA (0.21 mL, 1,21 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [silica (24 g), eluindo com CMA80 em CHCI3 de O a 20%], N-(1-metil-1H-imidazol-4-11)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1- iNpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4c) (50 mg, 35 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,24 (s, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 1H), 7,67 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,86 - 6,67 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (tl J= 9,0 Hz, 1H), 3,67 - 3,54 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,46 - 2,24 (m, 1H), 2,09 - 1,75 (m, 3H); EM (ES+): 361,5 (M+1); EM (ES-) 359,4 (M-1). Esquema 5
NA LON " Le AN - o -— - o Neo. 150 ºC, micro-ondas | LO NH Ns no 1
[00282] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2- iN)pirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (5a)
[00283] O composto 5a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1b) (100 mg, 0,40 mmol), DIPEA (155 mg, 1,20 mmol) e cloridrato de 2-(pirrolidin-2-il)piridina (148 mg, 0,8 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica (12 g), eluindo com CMA8O0 em CHCI3 de O a 20%] N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1- iNfuro[3,2-d]pirimidin-4-amina (5a) (22 mg, 15 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d,) 5 9,83 (s, 1H, DO permutável), 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6,84 -
6,67 (m, 1H), 6,67 - 6,44 (m, 1H), 5,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 1H), 3,78 - 3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,46 - 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,74 (m, 3H); EM (ES+): 362,4 (M+1), 384,5 (M+Na). Esquema 6 JON DIPEA, NMP e. NES 150 ºC, micro-ondas 3,5 h de NZ
SN NON on A e 6a
[00284] “Preparação de (S)-(1-(4-(1-metil-1 H-imidazol-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (6a)
[00285] O composto 6a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina / (4b) (50 mg, 0,2 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (61 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,6 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI3 de o a 40%] (S)-(1-(4-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (6a) (34 mg, 54 % de produção); 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,32 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 — 4,07 (m, 1H), 3,82 — 3,70 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,54 — 3,42 (m, 1H), 3,36 — 3,25 (m, 2H), 2,12 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 314,4 (M+1); EM (ES-): 312,4 (M-1). Esquema 7
NA MN pés o DIPEA, NMP A NA 150 ºC, micro-ondas 3,5h = XxX O en CD CX S 40 N NoH 7a
[00286] Preparação de (R)-(1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (7a)
[00287] O composto 7a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina / (4b) (50 mg, 0,2 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (61 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,6 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI;3 de O a 40%], (R)-(1-(4-(1-metil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (7a) (27 mg, 43 % de produção); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,32 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,20 — 4,04 (m, 1H), 3,82 — 3,69 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,54 — 3,42 (m, 1H), 3,35 — 3,24 (m, 2H), 2,11 — 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 314,5 (M+1), 336,5 (M+Na). Esquema 8 SS DIPEA, i-PrOH AO DIPEA, NMP PAO Na — — 4a OA He o Co e 8a
[00288] Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (8c)
[00289] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazo|-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8b)
[00290] O composto 8b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (240 mg, 1,28 mmol; CAS f 918538-05-3) em 2-Propanol (5 mL) usando DIPEA (0,67 mL, 3,83 mmol) e 1-fenil-1AH-imidazol-4-amina, HCl (8a) (250 mg, 1,28 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Sakamoto, Toshihiro et al in Bioorganic & Medicinal
Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009 e Francini, Cinzia Maria et al; em CHem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- fenil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (8b) (302 mg, 76 % de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,35 (s, 1H), 8,35 - 8,18 (m, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 6,80 - 6,66 (m, 1H); EM (ES+): 311,3 (M+1); EM (ES-): 309,3 (M-1).
[00291] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1lH-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (8c)
[00292] O composto 8c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8b) (100 mg, 0,32 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (98 mg, 0,97 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica (24 9), eluindo com CMA-80 em CHCI3 de O a 40%, sal de TFA de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (8c) (29 mg, 24 % de produção) como um sólido off-white claro (obtido por purificação de coluna de fase reversa de composto final usando 0,1% de TFA em acetonitrila/água como uma fase móvel); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,58 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,43 — 7,37 (m, 1H), 7,37 — 7,31 (m, 1H), 7,23 — 7,09 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,48 — 6,31 (m, 1H), 4,26 — 4,09 (m, 1H), 3,84 — 3,68 (m, 1H), 3,59 — 3,44 (m, 1H), 3,44 — 3,28 (m, 2H), 2,15 — 1,78 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d;s)) 5 -74,29; EM (ES+): 376,5 (M+1); EM (ES-): 374,4 (M-1), 410,4 (M+ClI). Esquema 9
= E, DO Qt NÓ “O HN DIPEA, NMP o o 200 ºC, E o” N micro-ondas 4 h NX da 8b Ni &
[00293] Preparação de N-(1-fenil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2- iNpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2 4]triazin4-amina (9a)
[00294] O composto 9a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-amina (8b) (100 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 2-(pirrolidin-2-il)piridina (149 mg, 0,81 mmol), e DIPEA (0,28 mL, 1,61 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI;3 de O a 40%], N-(1-fenil-1H-imidazo|-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (9a) (27 mg, % de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,55 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 — 8,08 (m, 1H), 8,04 — 7,76 (m, 1H), 7,67 — 7,52 (m, 6H), 7,49 — 7,34 (m, 3H), 7,20 — 7,10 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 — 3,78 (m, 1H), 3,70 — 3,62 (m, 1H), 2,53 — 2,36 (m, 1H), 2,14 — 1,73 (m, 3H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -74,26; EM (ES+): 423,5 (M+1), 445,5 (M+Na); EM (ES-): 421,4 (M-1). Esquema 10 LO» NA > aposto PEA o ES micro-ondas , 200 ºC, 4 hr & ” 4b er 10a
[00295] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-11)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (10a)
[00296] O composto 10a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (80 mg, 0,32 mmol), 2-fenilpirrolidina (142 mg, 0,97 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI; de O a 40%] N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4])triazin-4-amina (10a) (31 mg, 27 % de produção) como um sólido off-wite claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,20 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 6H), 7,24 - 7,145 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,78 - 6,66 (m, 1H), 6,35 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,01 - 1,76 (m, 3H); EM (ES+): 360,5 (M+1), 382,5 (M+Na); EM (ES-): 358,4 (M-1), 394,5 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,75%. Esquema 11
NH a O Er nº Oo o NMP E | 7 LO 150 ºC, micro-ondas 3 h x 1b [FS 1a nº
[00297] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2-(piridin-3- iNpirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (11a)
[00298] O composto 11a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1b) (100 mg, 0,4 mmol), 3- (pirrolidin-2-il)piridina (119 mg, 0,8 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água O a 100%] N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-3- il)pirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (11a) (23 mg, 16 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,83 (s, 1H, D2O permutável), 8,54 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =7,8, 4,7 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,70 - 6,30 (m, 1H), 5,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,02 - 1,73 (m, 3H); EM (ES+): 362,5 (M+1), 384,5 (M+Na), 745,8 (2M+Na), (ES-): 360,4 (M-1). Esquema 12 No = Ns q PA and O) ms er 7 “DPEA arm 1 150º, micro-ondas 3h NON 12a 120 Ts 12c
[00299] “Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2-(piridin-2- iNpirrolidin-1-iDtieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (12c)
[00300] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4- iNtieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (12b)
[00301] O composto 12b foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (0,31 g, 1,5 mmol; CAS * 16234-14- 3) em 2-Propanol (10 mL) usando cloridrato de 1-metil-1H-imidazol-4- amina (0,2 g, 1,5 mmol) e DIPEA (0,65 mL, 3,74 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com CMA-80 em clorofórmio) 2-cloro-N-(1-metil-1H- imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (12b) (165 mg, 42 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,82 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 266,3 (M+1), 288,3 (M+Na), (ES-): 264,2 (M-1).
[00302] Etapa 2: Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-11)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (12c)
[00303] O composto 12c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina / (12b) (100 mg, 0,38 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (167 mg, 1,43 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica C-18, 30 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1- iNtieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (12c) (86 mg, 61 % de produção) como um sólido off-white; "H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 9,81 (s, 1H, D2O permutável), 8,62 (s, 1H), 8,02 - 7,80 (m, 1H), 7,66 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,27 - 7,05 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,43 (m, 3H), 2,44 (s, 1H), 2,08 - 1,77 (m, 3H); EM (ES+): 378,5 (M+1), 400,5 (M+Na), (ES- ): 376,4 (M-1). Esquema 13
NA do NMP un As, 2 o 150 ºC, micro-ondas 3 h OS LO NH NO 2 1h AO 4 13a
[00304] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (13a)
[00305] O composto 13a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (1b) (100 mg, 0,4 mmol), 2- fenilpirrolidina (147 mg, 1,0 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-metil- 1H-imidazol|-4-11)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (13a) (8 mg, 6 % de produção) como um sólido incolor; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 11,50 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,6 Hz, 4H), 7,32 - 7,20 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,47 (d, J =7,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,49 - 2,34 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,01 - 1,83 (m, 2H); EM (ES+): 361,5 (M+1). Esquema 14 3 Q PFEA AoA nO NMP q DADO 1a IDA N 144 E. V E 14b Preparação — de — (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (14b)
[00306] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol-4- iN)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (14a)
[00307] O composto 14a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-diclorofuro[3,2- d]pirimidina (1a) (400 mg, 2,12 mmol) em 2-Propanol (30 mL) usando DIPEA (0,92 mL, 5,29 mmol) e 1-fenil-AH-imidazol-4-amina, HCI (8a) (414 mg, 2,12 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol-4- iNfuro[3,2-d]pirimidin-4-amina (14a) (267 mg, 41 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d,) 3 11,01 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,63 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,06 (d, J= 2,2 Hz, 1H); EM (ES+): 312,3 (M+1), 334,3 (M+Na), 310,3 (M-1).
[00308] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1lH-imidazol-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (14b)
[00309] O composto 14b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (14a) (100 mg, 0,32 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (81 mg, 0,8 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2- iNpirrolidin-2-il)]metanol (14b) (65 mg, 54 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d;) à 10,13 (s, 1H, D2O permutável), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,64 (m, 2H), 7,51 (t, J =7,7 Hz, 2H), 71,34 (tl, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H, D2O permutável), 4,20 (s, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 2H), 2,09 - 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 377,5 (M+1), (ES-): 375,4 (M-1). Esquema 15 Ex
NA SS uns, E o NE micro-ondas, 200 ºC, 4 hr es N / e o? TS s
[00310] Preparação de (S)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-1)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (159)
[00311] O composto 15a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (80 mg, 0,32 mmol), (S)-2-fenilpirrolidina (142 mg, 0,97 mmol), DIPEA (0,17 mL, 0,97 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N-(1-metil-1H-imidazo|-4- 11)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (15a) (42 mg, 36 % de produção) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-dg) à 10,20 (s, 1H, D2O permutável), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,26 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 2,02-1,71 (m, 3H); EM (ES+): 360,5 (M+1), (ES-): 358,5 (M-1). Esquema 16 Nx, NA SE DIPEA, i-PrOH "O “O NvP NA) a” 2 Feuo EO 150 ºC, micro-ondas 3 h PO 12a CX ' Ss O CC! à 16h ” NH,HCI nm 2 OH "OH
[00312] Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iNamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (16b)
[00313] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol|-4- iNtieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (16a)
[00314] O composto 16a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-diclorotieno[3,2- d]Jpirimidina (12a) (500 mg, 2,44 mmol) em 2-Propanol (30 mL) usando DIPEA (1,07 mL, 6.1 mmol) e 1-fenil-1 H-imidazol-4-amina, HC1 (8a) (477 mg, 245 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol-4- iNtieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (16a) (340 mg, 43 % de produção) como um sólido rosa claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,97 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 2H); EM (ES+): 328,3 (M+1) (ES-): 326,3 (M-1).
[00315] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- i)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (16b)
[00316] O composto 16b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina / (16a) (100 mg, 0,31 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (77 mg, 0,76 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (16b) (95 mg, 79 % de produção) como um sólido marrom; "H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,14 (s, 1H, DO permutável), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J) =7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H, D2O permutável), 4,24 (s, 1H), 3,87 - 3,70 (m, 1H), 3,70 - 3,45 (m, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 2,12-1,78 (m, 4H); EM (ES+): 393,5 (M+1), 415,5 (M+Na), (ES-): 391,4 (M-1). Esquema 17 NA EX) -— ,
N HN mo “O DIPEA, NMP o cs LZ 150ºC, micro-ondasan HNN 16a A) O 17a
[00317] Preparação de (S)-N4-(1-fenil-IH-imidazol-4-il)-N2-(1- feniletil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (17a)
[00318] O composto 17a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina / (16a) (100 mg, 0,31 mmol), (S)-1-feniletanamina (111 mg, 0,92 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N4-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)- N2-(1-feniletil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (17a) (65 mg, 52 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dçg) 5 10,10 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 - 8,16 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,30 (m, 3H), 7,33 - 7,19 (m, 3H), 7,22 - 7,07 (m, 1H), 7,04 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,32 - 5,416 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES+): 413,5 (M+1), (ES-): 411,5 (M-1); Pureza por HPLC: 91,57 %. Esquema 18 Vs, LON DIPEA, NMP mn " HN 200 ºC, micro-ondas 4 h o A "ZN 8 4b OD Cd O 18a
[00319] Preparação de (S)-N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin- 2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (18a)
[00320] O composto 18a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), dicloridrato de (S)-2-(pirrolidin-2-il)piridina (98 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,17 mL, 0,967 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N-(1- metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4])triazin-4-amina (18a) (11 mg, 8 % de produção) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ag) à 10,24 (s, 1H, DO permutável), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 7,67 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,75 (bs, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 3H); EM (ES+): 361,5 (M+1), 383,5 (M+Na). Esquema 19 neo ” LON DIPEA, NMP O NÓ = NE 200 ºC, micro-ondas 4 h ss 40 — E " a
[00321] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-3- il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (19a)
[00322] O composto 19a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), 3-(pirrolidin-2-il)piridina (119 mg, 0,804 mmol), e DIPEA (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-metil-1H-imidazol-4- 11)-2-(2-(piridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (19a)
(11 mg, 8 % de produção) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,24 (s, 1H, D2O permutável), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 7,67 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 2H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,75 (bs, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,05 - 1,79 (m, 3H); EM (ES+): 361,5 (M+1), 383,5 (M+Na). Esquema 20 Ns, JON DIPEA, NMP mM HN . NÓ o 200 ºC, micro-ondas 4 h EO cr 1 N AN 40 EA O 20a — RN
[00323] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-4- il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20a)
[00324] O composto 20a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), 4-(pirrolidin-2-il)piridina (119 mg, 0,8 mmol) e DIPEA (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-metil-1H-imidazol-4- 11)-2-(2-(piridin-4-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (20a) (23 mg, 16 % de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,26 (s, 1H, D2O permutável), 8,55 - 8,42 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,73
(m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,47 - 2,30 (m, 1H), 2,01 - 1,73 (m, 3H); EM (ES+): 361,5 (M+1), 383,5 (M+Na), (ES-): 359,4 (M-1). Esquema 21
NA NA DOE NO Ria MO a Teto 7 O —— z O CIH HAN A HoN ds 21a | Po So O DA ae
[00325] Preparação de (S)-N4-(1-metil-I1H-imidazol-4-il)-N2-(1- feniletil)quinazoline-2,4-diamina (21c)
[00326] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-metil-1H-imidazol-4- iN)quinazolin-4-amina (21b)
[00327] O composto 21b foi preparado de acordo com o procedimento reportado por Su, Qibin et al em Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014. Isto forneceu 2-cloro-N-(1-metil-1H- imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (21b) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,97 (s, 1H, D2O permutável), 8,72 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 3,73 (s, 3H); EM (ES+): 260,3 (M+1), 282,3 (M+Na), (ES-): 258,3 (M-1).
[00328] Etapa 2: Preparação de (S)-N4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)- N2-(1-feniletil)quinazolina-2,4-diamina (21c)
[00329] O composto 21c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (21b) (100 mg, 0,39 mmol), (S)-1- feniletanamina (140 mg, 1,16 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N4-(1- metil-1H-imidazol-4-il)-N2-(1-feniletil)quinazolina-2,4-diamina (21c) (24 mg, 18 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d,) à 9,96 (s, 1H, D2O permutável), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 4H), 7,37 - 7. 3 (m, 5H), 7,08 - 6,93 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H); EM (ES+): 345,5 (M+1), 367,5 (M+Na), (ES-): 343,4 (M-1), 379,5 (M+Cl). Esquema 22 Eid Ne : TO do De QDO mes, O CN A DIPEA, i-PrOH O pr Cr â " refluxo 220 so H -
[00330] Preparação de (S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iNamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (22c)
[00331] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-metil-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (22b)
[00332] O composto 22b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloro-6-metiltieno[2,3- d]Jpirimidina (22a) (500 mg, 2,28 mmol, CAS *% 76872-23-6) em 2- Propanol (30 mL) usando DIPEA (1,0 mL, 5,71 mmol) e 1-fenil-1AH- imidazol-4-amina, HCI (8a) (363 mg, 2,28 mmol). Isto forneceu 2-cloro- 6-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina — (22b) (340 mg, 44 % de produção) como um sólido rosa claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg6) 5 10,88 (s, 1H, DO permutável), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 2,56 (d, J = 1,2 Hz, 3H); EM (ES+): 364,3 (M+ Na), (ES-): 340,3 (M-1).
[00333] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (22c)
[00334] O composto 22c foi preparado a partir de 2-cloro-6-metil-N- (1-fenil-1 H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina/ (22b) (100 mg,
0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (89 mg, 0,88 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre — usando — NaHCO;3, (S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- il)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (22c) (65 mg, 55 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dçg) 5 9,98 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,84 - 7,60 (m, 2H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,29 (m, 1H), 4,94 (s, 1H, D2O permutável), 4,42 - 4,02 (m, 1H), 3,87 - 3,39 (m, 2H), 2,63 - 2,51 (m, 1H), 2,49 - 2,35 (m, 4H), 2,13 - 1,76 (m, 4H); EM (ES+): 407,5 (M+1), 429,5 (M+Na), (ES-): 405,4. Esquema 23 Cc ADO nO NMP, 150 ºC, O o 8a Oo micro-ondas 3 h B- CN DIPEA, i-PrOH — CI Ó*N lo) Cm 7 2a refluxo 23h nó À mon
[00335] Preparação de (S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol|-4- iNamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (23c)
[00336] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-metil-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (23b)
[00337] O composto 23b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloro-6-metiltieno[3,2- d]Jpirimidina (23a) (500 mg, 2,28 mmol, CAS %4 35265-82-8) em 2- Propanol (30 mL) usando DIPEA (1,00 mL, 5,71 mmol) e 1-fenil-1H- imidazol-4-amina, HCI (8a) (363 mg, 2,28 mmol). Isto forneceu 2-cloro- 6-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina — (23b) (340 mg, 44 % de produção) como um sólido rosa claro; 1H RMN (300
MHz, DMSO-d6g) à 10,75 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,57 (dd, J =8,6,7,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 2,60 (s, 3H); EM (ES+): 342,3 (M+1), 364,3 (M+Na), (ES-): 340,3 (M-1).
[00338] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (23c)
[00339] O composto 23c foi preparado a partir de 2-cloro-6-metil-N- (1-fenil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina/ (23b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (89 mg, 0,88 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando — NaHCO;3, —(S)-(1-(6-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- il)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (23c) (65 mg, 55 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 9,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,51 (t J = 7,7 Hz, 2H), 7,34 (t J =7,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,71 (m, 1H, D2O permutável), 4,36 - 4,05 (m, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 1H), 3,70 - 3,38 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,10 - 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 407,5 (M+1), 429,5 (M+Na), (ES-): 405,5 (M- 1). Esquema 24 Cc CM CD-O nO Nas 129 ar modo E Cc N DIPEA, i-PrOH Dy pl
[00340] Preparação de (S)-N4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-N2-(1- feniletil)quinazolina-2,4-diamina (24b)
[00341] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol-4- iN)quinazolin-4-amina (24a)
[00342] O composto 24a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloroquinazolina (21a) (180 mg, 0,9 mmol; CAS * 607-68-1) em 2-Propanol (5 mL) usando DIPEA (0,51 mL, 2.92 mmol) e 1-fenil-1AH-imidazol-4-amina, HCl (8a) (177 mg, 0,9 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol|-4- i)quinazolin-4-amina (24a) (125 mg, 43 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dê) 5 11,18 (s, 1H, DO permutável), 8,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,60 (tdd, J = 8,5, 6,9, 1,5 Hz, 3H), 7,46 - 7,37 (m, 1H); EM (ES+): 322,4 (M+1), 344,4 (M+Na), (ES-): 320,3 (M- 1).
[00343] Etapa2:Preparação de (S)-N4-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)-N2- (1-fenileti)quinazolina-2,4-diamina (24b)
[00344] O composto 24b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (24a) (100 mg, 0,31 mmol), (S)-1- feniletanamina (113 mg, 0,93 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N4-(1- fenil-1H-imidazol-4-il)-N2-(1-feniletil) quinazolina-2,4-diamina (24b) (86 mg, 68 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 11,47 - 10,14 (m, 1H, D2O permutável), 8,66 - 8,36 (m, 2H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 - 7,28 (m, 9H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 5,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H); EM (ES+): 407,5 (M+1), (ES-): 405,6 (M-1). Esquema 25 rá DIPEA, IPA AO: DIPEA, NMP. in: 4a ADC 25h O SM e Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (25c)
[00345] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (25b)
[00346] O composto 25b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (323 mg, 1,72 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,9 mL, 5,15 mmol) e 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (25a) (440 mg, 2,06 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Sakamoto, Toshihiro et al em Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(14), 5015-5026; 2009 e Francini, Cinzia Maria et al; em CHem. Med. Chem, 10(12), 2027-2041). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-amina (25b) (381 mg, 68 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,35 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,74 — 7,65 (m, 2H), 7,49 — 7,35 (m, 3H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); *F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -114,97; EM (ES+): 329,3 (M+1); EM (ES-): 327,3 (M-1).
[00347] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (25c)
[00348] O composto 25c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2, 1-f[1,2,4]triazin-4-amina (25b) (100 mg, 0,32 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (154 mg, 1,52 mmol), e DIPEA (0,16 mL, 0,91 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI3; de O a 40%] (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (25c) (40 mg, 33 % de produção) como sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,53 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 5,0 Hz, 1H, D2O permutável), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 1H), 3,39 - 3,25 (m, 2H), 2,12-1,81 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -115,67; EM (ES+): 394,5 (M+1), 416,5 (M+Na); EM (ES-): 392,5 (M-1). Esquema 26 & DIPEA, IPA in DIPEA, NMP partos NE XX — 4a Co 260 Sá CG som 2. 26a 12 OH
[00349] Preparação de (S)-(1-(4-((I-ciclopropil-1H-imidazol|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (26c)
[00350] Etapa: Preparação de 2-cloro-N-(1-ciclopropil-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (26b)
[00351] O composto 26b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2, 4]triazina (4a) (268 mg, 1,43 mmol) em 2-Propanol (5 mL) usando DIPEA (1,25 mL, 7,14 mmol) e cloridrato de 1-ciclopropil-1H-imidazol-4- amina (26a) (1,4 9, 7,14 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-ciclopropil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (26b) (225mg, 57% de produção) como um sólido amarronado; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 11,19 (s, 1H, D2O permutável), 7,73 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz,
1H), 6,68 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,62 — 3,46 (m, 1H), 1,14 — 0,89 (m, 4H); EM (ES-): 273,3 (M-1).
[00352] Etapa2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-ciclopropil-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (26c)
[00353] O composto 26c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclopropil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (26b) (70 mg, 0,26 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (129 mg, 1,27 mmol), e DIPEA (0,13 mL, 0,76 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [silica (24 g), eluindo com CMA-80 em CHCI3 de O a 40%] (S)-(1-(4-((1-ciclopropil-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol! (26c) (22 mg, 25% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H, D2O permutável), 7,60 (d, JU = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d J= 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,77 (t, J= 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 4,21 — 4,01 (m, 1H), 3,80 — 3,64 (m, 1H), 3,59 — 3,38 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,13 — 1,77 (m, 4H), 1,07 — 0,83 (m, 4H); EM (ES+): 340,5 (M+1), 362,5 (M+Na). Esquema 27 La NA DIPEA, NMP Ss mA 200%, o o micro-ondas 2 h As. NL erno 1 Nº N= Ts 26b OX) É 27
[00354] Preparação de N-(1-ciclopropil-1H-imidazo|-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (27a)
[00355] O composto 27a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclopropil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (26b) (70 mg, 0,26 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (113 mg, 0,76 mmol), e DIPEA (0,13 mL, 0,76 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-ciclopropil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- amina (27a) (48 mg, 51 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,19 (s, 1H, D2O permutável), 8,59 (s, 1H), 7,78 — 7,60 (m, 1H), 7,52— 7,43 (m, 1H), 7,41 — 7,32 (m, 1H), 7,29 — 7,11 (m, 2H), 7,09 — 6,99 (m, 1H), 6,93 — 6,70 (m, 1H), 6,46 — 6.26 (m, 1H), 5,43 — 5,21 (m, 1H), 3,89 — 3,70 (m, 1H), 3,42 (s, 1H), 3,37 — 3,21 (m, 1H), 2,47 — 2,29 (m, 1H), 2,12 — 1,68 (m, 3H), 1,09 — 0,87 (m, 3H), 0,88 — 0,71 (m, 1H); EM (ES+): 387,5 (M+1), 409,5 (M+Na). Esquema 28 j DIPEAAPA eso) DIPEA, NMP nO NE > p—— 4a Pe 280 Os a oN: P. 28a 2OH
[00356] Preparação de (S)(1-(4-((1-ciclo-hexil-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (28c)
[00357] Etapa1:Preparação de 2-cloro-N-(1-ciclo-hexil-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (28b)
[00358] O composto 28b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2, 4]triazina (4a) (376 mg, 2,0 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,05 mL, 6,0 mmol) e cloridrato de 1-ciclo-hexil-1H-imidazol-4- amina (28a) (572 mg, 2,4 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-ciclo-hexil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (28b) (381 mg, 60 %
de produção) como um sólido de cor off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,28 (ddd, J = 11,7, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,72 (dt, J = 14,9, 11,6 Hz, 3H), 1,40 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 12,5 Hz, 1H); EM (ES+): 317,3 (M+1).
[00359] Etapa2:Preparação de (S)-(1-(4-((1-ciclo-hexil-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (28c)
[00360] O composto 28c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-ciclo- hexil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4])triazin-4-amina (28b) (100 mg, 0,32 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (160 mg, 1,56 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,95 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-ciclo-hexil- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (28c) (25 mg, 21 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H, D2O permutável), 7,66 — 7,51 (m, 2H), 7,43 — 7,28 (m, 1H), 7,18 — 7,01 (m, 1H), 645 —
6.22 (m, 1H), 4,93 — 4,76 (m, 1H, D2O permutável), 4,20 — 4,07 (m, 1H), 4,07 — 3,92 (m, 1H), 3,83 — 3,65 (m, 1H), 3,54 — 3,20 (m, 3H), 2,13 — 1,84 (m, 6H), 1,89 — 1,70 (m, 4H), 1,72 — 1,54 (m, 1H), 1,47 — 1,12 (m, 3H); EM (ES+): 382,5 (M+1), 404,5 (M+Na); EM (ES-): 380,4 (M-1). Esquema 29 NA,
NA N in AO DIPEA, NMP , O a NÓ
LO O O 28b N N= As 29a DA?
[00361] Preparação de N-(1-ciclo-hexil-1H-imidazo|-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (29a)
[00362] O composto 29a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-ciclo- hexil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (28b) (100 mg, 0,32 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (140 mg, 0,95 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,95 mmol) in NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3, N-(1-ciclo-hexil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il )pirrolidin-1-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- amina (29a) (47 mg, 35 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H, D2O permutável), 8,64 — 8,52 (m, 1H), 7,67 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 — 7,21 (m, 1H), 7,19 (d, JU = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,91 — 6,83 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 3,87 — 3,70 (m, 2H), 3,66 — 3,50 (m, 1H), 2,42 — 2,28 (m, 1H), 2,15 — 2,03 (m, 1H), 2,03 — 1,78 (m, 6H), 1,81 — 1,64 (m, 2H), 1,67 — 1,51 (m, 1H), 1,51 — 1,37 (m, 2H), 1,37 — 1,145 (m, 1H). EM (ES+): 429,6 (M+1), 451,6 (M+Na). Esquema 30
NA
LN NA DIPEA, NMP HN uns MB o 200 ºC, des NS o micro-ondas 4 h NON en Cr) 4 30a 26b
[00363] Preparação de N-(1-ciclopropil-1H-imidazol|-4-1)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (30a)
[00364] O composto 30a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-
ciclopropil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (26b) (100 mg, 0,36 mmol), 2-fenilpirrolidina (161 mg, 1,09 mmol), e DIPEA (0,19 mL, 1,09 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-ciclopropil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (30a) (74 mg, 53 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,36 (s, 1H, D2O permutável), 7,89 (s, 1H), 7,50 — 7,39 (m, 1H), 7,36 — 7,27 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 — 7,16 (m, 1H), 7,08 — 6,90 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,00 — 3,29 (m, 3H), 2,41 — 2,21 (m, 1H), 2,05 — 1,73 (m, 3H), 1,11 — 0,76 (m, 4H). EM (ES+): 386,5 (M+1), 408,5 (M+Na).
Esquema 31
NA Êo DIPEA, i-PrOH HN DO NMP vol 1º Ss ÃO Cn Xp 150ºC, micro-ondas 3h Cx | S ” IA ps CX on "on 8a Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (31c)
[00365] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazo|-4- iNtieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (31b)
[003668] O composto 31b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidina (31a) (500 mg, 2,44 mmol; CAS tt 18740-39-1) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,70 mL, 9,75 mmol) e 1-fenil-1AH- imidazol-4-amina, HCI (8a) (716 mg, 3,66 mmol). Isto forneceu 2-cloro-
N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (31b) (640 mg, 80% de produção) como um sólido rosa claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,06 (s, 1H, D2O permutável), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,62 — 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 1H); EM (ES+): 328,2 (M+1), 350,2 (M+Na), (ES-): 326,2 (M-1).
[00367] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (31c)
[00368] O composto 31c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-i)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina / (31b) (100 mg, 0,31 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (93 mg, 0,92 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il)]metanol (31c) (95 mg, 79 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,16 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H, D2O permutável), 4,46 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,36 (m, 4H), 2,17 - 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 393,5 (M+1), 415,5 (M+Na), (ES-): 391,4 (M-1). Esquema 32
NA NA nd | micro-ondas 3 h nº | cio ” Q O 24a Ho H “OH 37,
[00369] Preparação de (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (32a)
[00370] O composto 32a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (24a) (100 mg, 0,31 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol! (94 mg, 0,93 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (32a) (75 mg, 62 % de produção) como sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,49 - 10,15 (m, 1H, D2O permutável), 8,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 - 7,63 (m, 3H), 7,61 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,24 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 - 4,88 (m, 1H, D2O permutável), 4,49 - 4,14 (m, 1H), 3,93 - 3,56 (m, 3H), 3,54 - 3,36 (m, 1H), 2,19 - 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 387,4 (M+1), (ES-): 385,3 (M-1). Esquema 33 Nes, XD DIPEA, NMP ms OD CO cao É h nº 1 6 Nx HHCI N= NX 33a DA “-
[00371] Preparação de N-(1-fenil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2- il)pirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (33a)
[00372] O composto 33a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (14a) (100 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 2-(pirrolidin-2-il)piridina (148 mg, 0,8 mmol), e DIPEA (0,22 mL, 1,28 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-fenil-1H-imidazol-4- 11)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina / (33a) (61 mg, 45 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg6) 5 10,03 (s, 1H, D2O permutável), 8,26 (s, 1H), 8,17 - 7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,45 (m, 5H), 7,39 (p, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 1H), 3,79 - 3,54 (m, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 1H), 2,11 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,71 (m, 1H); EM (ES+): 424,5 (M+1), 446,5 (M+Na). Esquema 34
NA Ne NMP unhAsAT Ê 150 ºC, micro-ondas 3 h o LO ON pa / 4 HN Ne 34a
[00373] Preparação de N-(1-metil-1H-imidazo|-4-11)-2-(4- metilpiperazin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (34a)
[00374] O composto 34a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), 1-metilpiperazina (0,13 mL, 1,21 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-metil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-amina (34a) (37 mg, 30 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,32 (s, 1H, D2O permutável), 7,49 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,380 (d, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,41 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,41 (q, J= 5,0 Hz, 4H), 2,22 (s, 3H); EM (ES+): 313,4 (M+1), 325,4 (M+Na). Esquema 35 OMe NA ue DIPEA, NMP Eron om e AN º ' O OMe 130 ºC, 3 days “oO OMe CAN / NOM O NA 570 é 334a
[00375] Preparação de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (35a)
[00376] O composto 35a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8b) (100 mg, 0,32 mmol), 1-metilpiperazina (0,11 mL, 0,97 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-amina (35a) (16 mg, 13% de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,59 (s, 1H, D2O permutável), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 4H), 2,50 - 2,36 (m, 4H), 2,23 (s, 3H); EM (ES+): 375,5 (M+1). Esquema 36
E F a PROREA a + DEEANEO DO O refluxo seis o Sem o 4a O cn S MISTO Ondas 2% O! ão NS o 360 pa 7 OH — 36c Ho H
[00377] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2-fluorofenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (36c)
[00378] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(2-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (36b)
[00379] O composto 36b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (260 mg, 1,38 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,73 mL, 4,15 mmol) e cloridrato de 1-(2-fluorofenil)-1H- imidazol-4-amina (36a) (450 mg, 1,8 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- (2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina — (36b) (125 mg, 28 % de produção) como um sólido de cor pálida; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,40 (s, 1H, D2O permutável), 8,08 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 2H), 7,73 (td, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,59 — 7,46 (m, 2H), 7,40 (ddd, JU =9,1,6,0, 2,0 Hz, 2H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -125,09; EM (ES+): 329,3 (M+1); EM (ES-): 363,4 (M+Cl).
[00380] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (36c)
[00381] O composto 36c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (36b) (70 mg, 0,21 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (108 mg, 1,07 mmol), e DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCOs, (S)-(1-(4-((1-(2-fluorofenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (36c) (45 mg, 54 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,56 (s, 1H, D2O permutável), 8,02 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,55 — 7,41 (m, 2H), 7,40 — 7,31 (m, 2H), 7,15 (dd, JU = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H, DO permutável), 4,20 — 4,04 (m, 1H), 3,72 — 3,62 (m, 1H), 3,54 — 3,44 (m, 1H), 3,46 — 3,26 (m, 2H), 2,08 — 1,79 (m, 4H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -125,10; EM (ES+): 394,5 (M+1); 416,5 (M+Na); EM (ES-): 392,5 (M-1), 428,5 (M+ClI). Esquema 37 DO oO Ç' IPA, DIPEA : DIPEA, NMP o O Suiceneal AO 2, o í % ONT 376 H No / e o 37a NO
[00382] “Preparação de N-(1-ciclobutil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin- 2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (37c)
[00383] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-ciclobutil-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (37b)
[00384] O composto 37b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,86 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) e 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (37a) (420 mg, 2,42 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- ciclobutil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (37b) (348 mg, 65 % de produção) como um sólido amarelado; *H RMN (300 MHz,
DMSO-ds) 5 11,16 (s, 1H, D2O permutável), 7,83 — 7,62 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 4,88 — 4,61 (m, 1H), 2,55 — 2,19 (m, 4H), 1,96 — 1,64 (m, 2H); EM (ES+): 289,3 (M+1), 311,3 (M+Na); EM (ES-): 287,3 (M-1).
[00385] Etapa 2: Preparação de N-(1-ciclobutil-1H-imidazol|-4-i1)-2- (2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (37c)
[00386] O composto 37c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclobutil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina/ (37b) (70 mg, 0,24 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (108 mg, 0,73 mmol), e DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3, N-(1-ciclobutil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il )pirrolidin-1-il )pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- amina (37c) (65 mg, 67 % de produção) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,27 (s, 1H, D2O permutável), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 — 7,12 (m, 2H), 7,08 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,05 — 6,93 (m, 1H), 6,42 - 6,30 (m, 1H), 5,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 3,90 — 3,75 (m, 1H), 3,71 — 3,54 (m, 1H), 2,45 — 2,26 (m, 4H), 2,26 — 2,09 (m, 1H), 2,12— 1,99 (m, 1H), 2,02 — 1,88 (m, 1H), 1,89 — 1,69 (m, 3H). EM (ES+): 401,5 (M+1); 423,5 (M+Na). Esquema 38 o DE OCO DIPEA, NMP DCD ” A AL a r Q Cm 38c
[00387] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-
iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (38c)
[00388] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(quinolin-3-i1)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (38b)
[00389] O composto 38b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (384 mg, 2,04 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,07 mL, 6,12 mmol) e 11-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (38a) (730 mg, 2,96 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- (quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina — (38b) (264 mg, 36 % de produção) como um sólido de cor off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,41 (s, 1H), 9,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 - 8,06 (m, 3H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,71 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s/D20) à 9.24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 - 8,00 (m, 3H), 7,80 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H); EM (ES+): 362,3 (M+1), 384,3 (M+Na); EM (ES-): 360,2 (M-1).
[00390] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-3-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (38c)
[00391] O composto 38c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina — (38b) (100 mg, 0,28 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (140 mg, 1,38 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,838 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-
il)pirrolidin-2-il) metanol (38c) (66 mg, 56 % de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H, D2O permutável), 9,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 — 8,00 (m, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (td, J = 7,5, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 5,28 — 5,16 (m, 1H, D2O permutável), 4,37 — 4,18 (m, 1H), 3,93 — 3,79 (m, 1H), 3,56 — 3,40 (m, 1H), 3,45 — 3,20 (m, 2H), 2,21 — 1,72 (m, 4H). EM (ES+): 427,5 (M+1); 449,5 (M+Na). Esquema 39 Êo IPA, DIPEA DO DIPEA, NMP paes o ú” aa AO) a / Ad o 200 399 nó E
[00392] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-3-il)-1IH-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (39c)
[00393] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(piridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (39b)
[00394] O composto 39b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (500 mg, 2,66 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,39 mL, 7,98 mmol) e 1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (39a) (511 mg, 3.19 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(piridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (39b) (728 mg, 88 % de produção) como um sólido amarronado; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 11,38 (s, 1H, DO permutável), 8.96 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J= 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 8,3, 2.8, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,47 — 7,35 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 312,3 (M+1); EM (ES-): 310,4 (M-1).
[00395] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (39c)
[00396] O composto 39c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (piridin-3-il)-1 H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (39b) (100 mg, 0,32 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (162 mg, 1,60 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,96 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il)metanol (39c) (60 mg, 50 % de produção) como um sólido amarronado; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,59 (s, 1H, D2O permutável), 9,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25 — 8,14 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,43 — 4,74 (m, 1H, DO permutável), 4,28 — 4,13 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 3,55 3,44 (m, 1H), 3,46 — 3,25 (m, 2H), 2,18 — 1,77 (m, 4H). EM (ES+): 377,5 (M+1); 399,5 (M+Na). Esquema 40
NA IDO e AO NE SO 150ºC, o O. E & í 40a
[00397] Preparação de N-(1-fenil-1H-imidazol|-4-11)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (40a)
[00398] O composto 40a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (14a) (100 mg, 0,32 mmol), 2-fenilpirrolidina (118 mg, 0,8 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-fenil- 1H-imidazol|-4-11)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (40a) (18 mg, 13 % de produção) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,04 (s, 1H, D2O permutável), 8,19 - 7,83 (m, 2H), 7,66 - 7,50 (m, 2H), 7,54 - 7,25 (m, 2H), 7,26 - 7,14 (m, 3H), 7,16 - 7,00 (m, 4H), 6,74 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,99 - 3,57 (m, 2H), 2,40 - 2,24 (m, 1H), 1,98 - 1,63 (m, 3H); EM (ES+) 423,5 (M+1), 445,5 (M+Na). Esquema 41 fãs IPA, DIPEA DO NMP DO AD Í b o Cs 41c 8a Ho H
[00399] Preparação de (S)-(1-(7-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (41c)
[00400] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-metil-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (41b)
[00401] O composto 41b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloro-7-metiltieno[3,2- d]pirimidina (41a) (500 mg, 2,28 mmol; CAS *% 35265-83-9) e DIPEA (1,59 mL, 9,13 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando 1-fenil-1H- imidazol-4-amina, HCI (8a) (558 mg, 2.85 mmol). Isto forneceu 2-cloro- 7-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina — (41b)
(350 mg, 45 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,72 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (dd, J=8,6,7,1 Hz, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,2 Hz, 3H); EM (ES+): 342,3 (M+1), 364,3 (M+Na), (ES-): 340,3 (M-1).
[00402] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-metil-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (41c)
[00403] O composto 41c foi preparado a partir de 2-cloro-7-metil-N- (1-fenil-1 H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (41b) (100 mg, 0,29 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (89 mg, 0,88 mmol), em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando “NaHCO;3, (S)-(1-(7-metil-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (41c) (82 mg, 69 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,08 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,57 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,65 - 4,81 (m, 1H, D2O permutável), 4,26 (s, 1H), 3,86 - 3,52 (m, 2H), 3,51 - 3,24 (m, 2H), 2,22 (d, J= 1,2 Hz, 3H), 2,11-1,81 (m, 4H); EM (ES+): 407,5 (M+1), 429,5 (M+Na), (ES-): 405,5 (M-1). Esquema 42 x IPA, DIPEA AO: IODAO-+ Po NMP HN às D ia 16h o so%, À Y dB 23a IN CI N micro-ondas 3 h õ “N Hei O. 1º Fr — ?” 25a HÓ
[00404] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (42b)
[00405] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (42a)
[00406] O composto 42a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloro-6-metiltieno[3,2- d]pirimidina (23a) (302 mg, 1,38 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,96 mL, 5,51 mmol), 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (25a) (368 mg, 1,72 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-i1)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (429) (100 mg, 21 % de produção) como um sólido marrom escuro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,74 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,13 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -115,30; EM (ES+): 382,4 (M+Na), (ES-): 358,3 (M-1).
[00407] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (42b)
[00408] O composto 42b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-i1)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (42a) (90 mg, 0,25 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (89 mg, 0,88 mmol), em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO3z, (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-6-metiltieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (42b) (27 mg, 25 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 9,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,14 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,62 (m, 2H), 7,35 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d,
J=1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H, D2O permutável), 4,37 - 4,01 (m, 1H), 3,89 - 3,68 (m, 1H), 3,68 - 3,44 (m, 3H), 2,52 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,16 - 1,72 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -73,43; EM (ES+): 425,4 (M+1), 447,4 (M+Na), (ES-): 423,4 (M-1). Esquema 43 nO NMP, DIPEA O
SO E ÇÃO gs ” micro-ondas 2 h & Nº .. ” 7 OH 43a 37D à
[00409] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-ciclobutil-1 H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (43a)
[00410] O composto 43a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclobutil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (37b) (100 mg, 0,35 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (175 mg, 1,73 mmol) e DIPEA (0,18 mL, 1,04 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (sílica-gel 24 9, eluindo com CMA-80 em clorofórmio 0-40%) (S)-(1-(4-((1-ciclobutil-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (43a) (67 mg, 55 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,33 (s, 1H, D2O permutável), 7,67 — 7,56 (m, 2H), 7,42 — 7,29 (m, 1H), 7,09 (dd, J= 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,97 — 4,76 (m, 1H, D2O permutável), 4,69 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 — 4,05 (m, 1H), 3,84 — 3,67 (m, 1H), 3,55 — 3,42 (m, 1H), 3,41 —
3.19 (m, 2H), 2,52 — 2,28 (m, 4H), 2,12 — 1,83 (m, 4H), 1,83 — 1,62 (m, 2H); *F RMN (282 MHz, DMSO) à -73,48; EM (ES+): 354,5 (M+1); 376,5 (M+Na); EM (ES-): 352,4 (M-1). Esquema 44
NA F NA Êo IPA, DIPEA NAO DIPEA, NMP AQ a N= cl Nº N Nº cH a 446 E GR SM 44c
[00411] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-fluorofenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (44c)
[00412] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (44b)
[00413] O composto 44b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (254 mg, 1,35 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,71 mL, 4,06 mmol) e cloridrato de 1-(3-fluorofenil)-1H- imidazol-4-amina (44a) (440 mg, 1,76 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- (3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (44b) (343 mg, 77 % de produção) como um sólido de cor pálida; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,35 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 329,3 (M+1), 351,3 (M+Na); EM (ES-): 327,3 (M-1).
[00414] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (44c)
[00415] O composto 44c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (44b) (100 mg, 0,3 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (154 mg, 1,52 mmol), e DIPEA (0,16 mL, 0,91 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3 seguido por cromatografia rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com CMA-80 em clorofórmio, 0 to 40%], (S)-(1-(4-((1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (44c) (30 mg, 25 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,54 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 — 7,70 (m, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 1H), 7,58 — 7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,23 — 7,13 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,07 — 4,90 (m, 1H, D2O permutável), 4,26 — 4,12 (m, 1H), 3,85 — 3,67 (m, 1H), 3,56 — 3,43 (m, 1H), 3,44 — 3,22 (m, 2H), 2,22 — 1,75 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -110,92; EM (ES+): 394,5 (M+1); 416,5 (M+Na); EM (ES-): 392,4 (M-1). Esquema 45 j AN : ST BocN CM SS NEt3, EDC o OMe OMe DMAP 45b 459 TFA | DÃO DiPEA Nve asc o CC dm : o 150 ºC, micro-ondas 3 h rd A e Ne6 E 45d
[00416] Preparação de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(4-(4-((1-fenil- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanona (45d)
[00417] Etapa 1u Preparação de 4-(2-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (45b)
[00418] A uma suspensão agitada de piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 5,37 mmol), ácido 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)acético
(45a) (1,09 g, 5,37 mmol; CAS * 886498-98-2), EDC (1,24 g, 6,44 mmol), em acetonitrila (15 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados TEA (2,25 mL, 16,11 mmol) e DMAP (33 mg, 0,27 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concentrada para remover a acetonitrila e diluída com acetato de etila (100 mL), lavada com KHSO, a 1N (2 x 20 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL), água (20 mL), brine (20 mL), secada e concentrada para fornecer 4-(2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (45b) (1,00 g, 50 % de produção) como um sólido incolor; TH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 6,72 (s, 1H), 6,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,57 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,49 - 3,24 (m, 6H), 1,41 (s, 9H); EM (ES+): 393,5 (+Na) (ES-): 369,3 (M-1).
[00419] Etapa 2: Preparação de 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(2,6- difluoro-4-metoxifenil)-1-(piperazin-1-il)etanona (45c)
[00420] A uma solução agitada de 4-(2-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)acetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (45b) (0,95 9, 2,56 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado TFA (1,98 mL, 25,6 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada em vácuo para fornecer — 2,2,2-trifluoroacetato “de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1- (piperazin-1-il)etanona (45c) (800 mg, 81 % de produção) como um óleo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 8,94 (s, 2H), 6,88 - 6,43 (m, 2H), 3,77 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 3,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 27,6 Hz, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -74,66, -112,12 - -120,42 (m); EM (ES+) 271,3 (M+1), 293,3 (M+Na), 541,6 (2M+1), 563,5 (2M+Na).
[00421] Etapa 3: Preparação de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(4- (4-((1-fenil-1 H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1- iN)etanona (45d)
[00422] O composto 45d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina/ (31b) (100 mg, 0,31 mmol), 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(piperazin-1-il)etanona 2,2,2- trifluoroacetate (45c) (371 mg, 0,97 mmol) e DIPEA (0,28 mL, 1,61 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 2-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanona (45d) (43 mg, 24 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,30 (s, 1H, D2O permutável), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 — 7,64 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,85 - 3,78 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -113,98; EM (ES+): 562,6 (M+1), 584,6 (M+Na). Esquema 46 LO» =, HNT > O DIPEA, NMP unAs/ O 28b CX Hc! CX 46a
[00423] Preparação de (S)-N-(1-ciclo-hexil-1H-imidazol|-4-i11)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (46a)
[00424] O composto 46a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-ciclo- hexil-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (28b) (72 mg, 0,23 mmol), cloridrato de (S)-2-fenilpirrolidina (50 mg, 0,27 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,688 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N-(1- ciclo-hexil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4])triazin-4-amina (46a) (13 mg, 13 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-das) à 10,42 (s, 1H, D2O permutável), 8,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 — 7,13 (m, 6H), 6,98 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99 — 3,81 (m, 1H), 3,80 — 3,68 (m, 1H), 3,66 — 3,49 (m, 1H), 2,42 — 2,22 (m, 1H), 2,05 — 1,64 (m, 9H), 1,62 — 1,32 (m, 3H), 1,32 — 1,14 (m, 1H); EM (ES+): 428,6 (M+1). Esquema 47 Êo. IPA, DIPEA DS vm NMP DS 4a NA, o” *N As NL APS ” ” Y o 47c
[00425] Preparação de (S)-1-(3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i)fenil)etanona (47c)
[00426] Etapa 1: Preparação de 1-(3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2, A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-iI)fenil)etanona (47b)
[00427] O composto 47b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (185 mg, 1,0 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,52 mL, 2,96 mmol) e 1-(3-(4-amino-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (47a) (238 mg, 1,18 mmol). Isto forneceu 1-(3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (47b) (282 mg, 81 % de produção) como um sólido off-white claro; *H
RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,37 (s, 1H, D2O permutável), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 — 7,97 (m, 1H), 7,97 — 7,89 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J=4,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H); EM (ES+): 353,3 (M+1); EM (ES-): 351,4 (M-1).
[00428] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (47c)
[00429] O composto 47c foi preparado a partir de 1-(3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-i)fenil)etanona (47b) (100 mg, 0,28 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (143 mg, 1,42 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-1-(3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- i)>amino)-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (47c) (39 mg, 33 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,58 (s, 1H, D2O permutável), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 — 8,16 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 — 7,98 (m, 1H), 7,98 — 7,84 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,0 Hz, 1H, DO permutável), 4,29 — 4,03 (m, 1H), 3,84 — 3,70 (m, 1H), 3,63 — 3,46 (m, 1H), 3,47 — 3,22 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,10 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 418,5 (M+1). Esquema 48 v ion mor o FADE o” DIPEA, NMP À cao % refuxo durante 16h LO 2 SEO 4a micro-ondas 48a no H 48c
[00430] Preparação de (S)A4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)fenol (48c)
[00431] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)feno! (48b)
[00432] O composto 48b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (410 mg, 2,18 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,14 mL, 6,54 mmol) e 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenol (458 mg, 2,61 mmol) (48a) (238 mg, 1,18 mmol). Isto forneceu 4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i)fenol — (48b) (264 mg, 37 % de produção) como sólido com um pouco de cor rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 11,34 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,04 (d J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 6,94 - 6,86 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 327,3 (M+1); EM (ES-): 325,2 (M-1), 361,2 (M+Cl]).
[00433] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2, 1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)fenol (48c)
[00434] O composto 48c foi preparado a partir de 4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)fenol — (48b) (100 mg, 0,31 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (155 mg, 1,53 mmol), e DIPEA (0,16 mL, 0,92 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-4-(4- ((2-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i) amino)- 1H-imidazol-1-il)fenol (48c) (60 mg, 50 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,46 (s, 1H, D2O permutável), 9,69 (s, 1H, D2O permutável), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,38 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,0 Hz, 1H, D2O permutável), 4,26 — 4,06 (m, 1H), 3,81 — 3,65 (m, 1H), 3,55 — 3,42 (m, 1H), 3,45 — 3,23 (m, 2H), 2,11 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 392,5 (M+1); 414,5 (M+Na); Análise calculada para C2oH21N7O2: C, 61,37; H, 5,41; N, 25,05; Encontrada: C, 60,88; H, 5,54; N, 24,96. Esquema 49 NA, NA, o IPA pets A ea, DIPEA, NMP mA AO Ã TT" NA one NAO o OA EO SS SEO 490 19 ON E o
[00435] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol! (49c)
[00436] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-clorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (49b)
[00437] O composto 49b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (375 mg, 2,0 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,05 mL, 5,99 mmol) e 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-amina (49a) (464 mg, 2,396 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4-clorofenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (49b) (264 mg, 38 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 11,36 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s/D20) 5 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,32 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 345,3, 347,3 (M+1).
[00438] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-clorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (49c)
[00439] O composto 49c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- clorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (49b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (147 mg, 1,45 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(4-clorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (490) (55 mg, 46 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,55 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 — 7,77 (m, 2H), 7,63 — 7,50 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,03 — 4,80 (m, 1H, D2O permutável), 4,31 — 4,07 (m, 1H), 3,87 — 3,67 (m, 1H), 3,53 — 3,35 (m, 1H), 3,42 — 3,23 (m, 2H), 2,11 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 410,4 (M+1). Esquema 50
= N= a IPA imo DIPEA, NMP O) * O, He! ” o on 50a nó H
[00440] Preparação de (S)-(1-(4-((1-ciclopentil-1H-imidazol|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (50c)
[00441] Etapa1: Preparação de 2-cloro-N-(1-ciclopentil-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (50b)
[00442] O composto 50b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (392 mg, 2,08 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,09 mL, 6,25 mmol) e cloridrato de 1-ciclopentil-1H-imidazol-4- amina (50a) (469 mg, 2,499 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1- ciclopentil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50b) (397 mg, 63 % de produção) como um sólido de cor amarela claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,17 (s, 1H, D2O permutável), 7,72 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,69 — 4,50 (m, 1H), 2,24 — 2,05 (m, 2H), 1,92 — 1,57 (m, 6H). EM (ES+): 303,3 (M+1), 325,3 (M+Na); EM (ES-): 301,3 (M-1)
[00443] Etapa2:Preparação de (S)-(1-(4-((1-ciclopentil-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (50c)
[00444] O composto 50c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclopentil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50b) (100 mg, 0,33 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (33 mg, 0,33 mmol), e DIPEA (0,17 mL, 0,99 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-ciclopentil- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (50c) (80 mg, 66% de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,32 (s, 1H, D2O permutável), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,78 (t/ J = 5,1 Hz, 1H, DO permutável), 4,52 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,20 — 4,04 (m, 1H), 3,77 — 3,64 (m, 1H), 3,55 — 3,44 (m, 1H), 3,44 — 3,28 (m, 2H), 2,22 — 1,97 (m, 2H), 1,99 — 1,70 (m, 9H), 1,73 — 1,52 (m, 1H). EM (ES+): 368,5 (M+1); 370,5 (M+Na). Esquema 51 NA, LON und, DIREA ANA o $ NES o micro-ondas 2 h no 7 cn ANO F ro NJ * MOL 51a asc F Me Meo F
[00445] Preparação de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(4-(4-((1- metil-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)piperazin-1- iNetanona (51a)
[00446] O composto 51a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), — 2,2,2-trifluoroacetato — de — 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1- (piperazin-1-il)etanona (45c) (170 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 2-(2,6-difluoro-4-
metoxifenil)-1-(4-(4-((1-metil-1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-2-il)piperazin-1-il)etanona (51a) (25 mg, 13 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,54 (s, 1H, DO permutável), 8,10 (s, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,11 - 6,97 (m, 1H), 6,72 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,64 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -114,02; EM (ES+): 483,5 (M+1), 505,5 (M+Na). Esquema 52
CS USO FD é: 'OMe o Ho DIPEA, NMP “e On 4 EE TT o NA cen / 200 ºC, rd micro-ondas 3 h so Meo F o
[00447] Preparação de 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(4-(4-((1-fenil- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)piperazin-1- il)etanona (52a)
[00448] O composto 52a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (8b) (100 mg, 0,32 mmol), 2-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-(piperazin-1-il)etanona 2,2,2- trifluoroacetato (45c) (247 mg, 0,64 mmol) e DIPEA (0,22 mL, 1,28 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 2-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-
fI[1,2,4]triazin-2-il)piperazin-1-il)etanona (52a) (25 mg, 14 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,63 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,72 (d J = 9,5 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,65 (m, 6H), 3,64 - 3,58 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -114,00 (d, J=9,4 Hz); EM (ES+): 545,6 (M+1), 567,6 (M+Na), (ES-): 543,5 (M-1). Esquema 53 NA, lua Ho NA Fm MN AdegNT HAN ON NE HN WWW * 5% As NA Pr ON N ca h DIPEA, NMP e NO 150 ºC, micro-ondas 3 h 40 53b
[00449] “Preparação de 1-(4-(4-((1-metil-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)piperazin-1-i1)-2-feniletanona (53b)
[00450] — O composto 53b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-metil- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (4b) (100 mg, 0,4 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 2-fenil-1-(piperazin-1-il)etanona (53a) (256 mg, 0,80 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Levy, Daniel E. et al; no Pedido Internacional de PCT, 2003/022214, 20 de Março de 2003) e DIPEA (0,28 mL, 1,61 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 1-(4-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-2-il)piperazin-1-11)-2-feniletanona (11 mg, 7 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 10,38 (s, 1H, D2O permutável), 7,50 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,19 (m, 3H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 - 3,59 (m, 4H), 3,60 - 3,43 (m, 4H); EM (ES+): 417,6 (M+1), 439,5 (M+Na), (ES-): 415,5 (M-1).
Esquema 54
IO =, BocN' NH is :
OE OO O NMP ON) cr 1 150 ºC, micro-ondas 3 h QN 16a A” S4a
[00451] Preparação de 4-(4-((1-fenil-1A H-imidazol-4- il)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (54a)
[00452] O composto 54a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-i)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina / (16a) (100 mg, 0,31 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,92 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3, 4-(4-(1-fenil-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[3,2- d]pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (54a) (92 mg, 63 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,10 (s, 1H), D2O permutável, 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J
= 5,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,12 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,71 (m, 4H), 3,50 - 3,38 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+): 478,6 (M+1), 500,5 (M+Na). Esquema 55
NA Cc IPA so OMe x XOo a nO” ——— = AD-one Veo EN “Nº micro-ondas 2h ds N/ à 4a +, 55b Ss Q CI ou
[00453] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (55c)
[00454] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (55b)
[00455] O composto 55b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (423 mg, 2,25 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,18 mL, 6,75 mmol) e 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (55a) (511 mg, 2,70 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4-metoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (55b) (635 mg, 83 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,33 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds-D20) 5 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12- 7,00 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). EM (ES+): 341,3 (M+1), 363,4 (M+Na); EM (ES-): 339,3 (M-1).
[00456] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano!
(55c)
[00457] O composto 55c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (55b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (148 mg, 1,47 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)]metanol (55c) (83 mg, 70 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,49 (s, 1H, D2O permutável), 8,11 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 4,94 — 4,81 (m, 1H, D2O permutável), 4,27 — 4,08 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 — 3,70 (m, 1H), 3,56 — 3,43 (m, 1H), 3,44 — 3,30 (m, 2H), 2,13 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 406,5 (M+1). Esquema 56 NA OMe OMe O. IPA DO DIPEA, NMP DO cd 4 refluxo durante 16 "O EE o da IA 56b menandsan CY N 56c meo sa NA 1" Q 2 Ho H
[00458] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (56c)
[00459] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-amina (56b)
[00460] O composto 56b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2-
fI[1,2,4]triazina (4a) (373 mg, 1,99 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,04 mL, 5,96 mmol) e 1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (56a) (451 mg, 2,38 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3-metoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (56b) (556 mg, 82 % de produção) como um sólido amarelo claro; 'H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 11,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 -7,16 (m, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H); *H RMN (300 MHz, DMSO- de-D20) 5 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); EM (ES+): 341,4 (M+1); EM (ES-): 339,3 (M-1).
[00461] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (56c)
[00462] O composto 56c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3- metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (56b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (148 mg, 1,467 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- iNpirrolidin-2-il)metanol (56c) (58 mg, 49 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,53 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 — 7,34 (m, 2H), 7,35 — 7,23 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,97 — 6,86 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 5,02 — 4,68 (m, 1H, D2O permutável), 4,30 — 4,11 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 1H), 3,61 — 3,46 (m, 1H), 3,47 — 3,26 (m, 2H), 2,17 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 406,5 (M+1). Esquema 57 o OMe ns oMe o IPA Qro LJorENr mon an / refluxo durante 16 h o Me CICS AA o OMe da fas OMe at > O CO ) " II Sto E A RR 5a OMe
[00463] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (57c)
[00464] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b)
[00465] O composto 57b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (226 mg, 1,2 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,63 mL, 3,61 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- amina (57a) (300 mg, 1,02 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (410 mg, 85 % de produção) como sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,31 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); *H RMN (300 MHz, DMSO- ds5-D20) 5 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,67 (s, 3H); EM (ES+): 401,4 (M+1); EM (ES-): 399,3 (M-1).
[00466] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2-
il)metano! (57c)
[00467] O composto 57c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (100 mg, 0,25 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (126 mg, 1,25 mmol), e DIPEA (0,13 mL, 0,74 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol / (57c) (18 mg, 16% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,54 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J= 5,1 Hz, 1H, DO permutável), 4,29 — 4,15 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,79 — 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 — 3,47 (m, 1H), 3,49 — 3,24 (m, 2H), 2,12 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 466,5 (M+1), 488,5 (M+Na); Sal de cloridrato do composto 57c foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2, acima por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água ] seguido por liofilização; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,78 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,12 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 4,26 — 4,13 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,78 — 3,21 (m, 7H), 2,08 — 1,80 (m, 4H). EM (ES+): 466,3 (M+1). EM (ES-): 500,2 (M+Cl]). Esquema 58
NA NA o DIPEA, i-ProH O NMP ins AA Dr amo 9 Sos - LO —Ç—— KO 12a OA, 58a E CT om 58h 25a
[00468] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (58b)
[00469] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (58a)
[00470] O composto 58a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-diclorotieno[3,2- d]Jpirimidina (12a) (261 mg, 1,27 mmol) in 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,44 mL, 2,54 mmol), e 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (25a) (225 mg, 1,27 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (58a) (268 mg, 61 % de produção) como um sólido rosa claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,96 (s, 1H, D2O permutável), 8,29 - 8,18 (m, 2H), 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 3H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -115,27; EM (ES+): 346,3 (M+1), 368,3 (M+Na); (ES-): 344,2 (M- 1).
[00471] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (58b).
[00472] O composto 58b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (58a) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (88 mg, 0,86 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando —“NaHCO;3, (S)-(1-(4-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (58b) (69 mg, 58 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,14 (s, 1H, D2O permutável), 8,15 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,35 - 4,91 (m, 1H, D2O permutável), 4,23 (s, 1H), 3,92 - 3,69 (m, 1H), 3,69 - 3.18 (m, 3H), 2,15 - 1,73 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -116,11; EM (ES+): 411,4 (M+1), 433,4 (M+Na); (ES-): 409,4 (M- 1). Esquema 59
NE NA a DIPEA, IPA MAs ON NMP Ma an = isaóni lo ny o er xs 4a mas Oo sp dn Í No 6% sm DA)
[00473] Preparação de 3-(4-((2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59c)
[00474] Etapa 1: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutanocarbonitrila (59b)
[00475] O composto 59b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (145 mg, 0,77 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (04 mL, 231 mmol) e 3-(4-amino-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59a) (125 mg, 0,77 mmol). Isto forneceu 3-(4- ((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol|-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59b) (168 mg, 70 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,17 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 2,9, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,60 (m, 1H), 4,77 (p, J = 8,6 Hz, 1H),
3,31 - 3.12 (m, 1H), 2,96 - 2.81 (m, 2H), 2,79 - 2,63 (m, 2H); EM (ES+): 314,3 (M+1); EM (ES-): 312,3 (M-1); Pureza por HPLC: 98,51%.
[00476] Etapa 2: Preparação de 3-(4-((2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59c)
[00477] O composto 59c foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59b) (60 mg, 0,19 mmol), 2-(pirrolidin-2- iNpiridina (85 mg, 0,57 mmol), e DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 3-(4-((2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutanocarbonitrila (59c) (41 mg, 50 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H, D2O permutável), 8,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,25 — 7,19 (m, 1H), 7,17 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,16 — 6,97 (m, 2H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,68 — 4,40 (m, 1H), 3,96 — 3,76 (m, 1H), 3,76 — 3,50 (m, 1H), 3,33 — 3,21 (m, 1H), 3.02 — 2,61 (m, 4H), 2,44 — 2,26 (m, 1H), 2,16 — 1,71 (m, 3H); EM (ES+): 426,5 (M+1), 448,5 (M+Na). Esquema 60 vo NA Oo DIPEA, i-PrOH o O NMP ne AO+ cn s e SS a Né S 160 ºC, micro-ondas 3h LO
[00478] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (60b)
[00479] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (60a)
[00480] O composto 60a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidina (31a) (261 mg, 1,27 mmol) em 2-propanol (10 mL) usando DIPEA (0,44 mL, 2,54 mmol), e 1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (25a) (225 mg, 1,27 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (60a) (270 mg, 61 % de produção) como um sólido rosa claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 11,06 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 3H), 7,48 - 7,37 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -115,31; EM (ES+): 346,3 (M+1), 368,3 (M+Na); (ES-): 344,3 (M-1).
[00481] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-fluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (60b)
[00482] O composto 60b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (60a) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (88 mg, 0,86 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando —“NaHCO;3z, (S)-(1-(4-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (60b) (25 mg, 22 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,17 (s, 1H, DO permutável), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,61 (m, 2H), 7,47 - 7,21 (m, 3H), 7,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,17 - 4,77 (m, 1H, D2O permutável), 4,39 - 3,99 (m, 1H), 3,89 - 3,19 (m, 4H), 2,13 - 1,81 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-dg) 5 -73,43; EM
(ES+) 411,4 (M+1), 433,4 (M+Na). Esquema 61
NA ad o) IO" CF3CO2H in) O DIPEA nNmp. — 6a o cn Ss 150 ºC, micro-ondas 3h — OQ CC S 31h VV 616
[00483] Preparação de 3,3-dimetil-1-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol|-4- iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-one (61b)
[00484] O composto 61b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina/ (31b) (100 mg, 0,31 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de terc-3,3-dimetil-1-(piperazin-1-il)butan- 1-ona (61a) (182 mg, 0,61 mmol; preparado de acordo com o procedimento descrito por Bisacchi, Gregory S. et al; na Patente dos Estados Unidos 6.335.324) e DIPEA (0,21 mL, 1,22 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3z, 3,3-dimetil-1-(4-(4-((1-fenil-1H-imidazol|-4- i)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)butan-1-ona / (61b) (95 mg, 66 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-açg) 5 10,26 (s, 1H, D2O permutável), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 - 3,74 (m, 4H), 3,71 - 3,54 (m, 4H), 2,30 (s, 2H), 1,01 (s, 9H); EM (ES+): 476,6 (M+1), 498,5 (M+Na), (ES-): 474,6 (M-1). Esquema 62
AO AAA PAO NE 150 ºC, micro-ondas 2 h Nº So ” o
CI N FNT NWNOOS 31 n (on 62a 62b
[00485] Preparação de 2-(etil(4-(1-fenil-1AH-imidazol-4- ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)amino)etanol (62b)
[00486] O composto 62b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-fenil- 1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina / (31b) (100 mg, 0,31 mmol), 2-(etilamino)etanol (62a) (82 mg, 0,92 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 2-(etil(4-(1-fenil-1 H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iN)>amino)etanol (62b) (43 mg, 37 % de produção) como um sólido marrom claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 10,16 (s, 1H, D2O permutável), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 1H), 7,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H, D2O permutável), 3,82 - 3,54 (m, 6H), 1,31 - 1,06 (m, 3H); EM (ES+): 381,4 (M+1), 403,4 (M+Na), (ES-): 379,4 (M-1). Esquema 63
DO DIPEA, NMP AO o E DO cin 4 CX o) n 37 O O 63a
[00487] Preparação de (S)-N-(1I-ciclobutil-1H-imidazol-4-i1)-2-(2- fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (63a)
[00488] O composto 63a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclobutil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina/ (37b) (70 mg, 0,24 mmol), (S)-2-fenilpirrolidina (54 mg, 0,36 mmol) e DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N-(1-ciclobutil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-fenilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-amina (63a) (65 mg, 67 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,32 (s, 1H, D2O permutável), 7,88 — 7,79 (m, 1H), 7,42 — 7,37 (m, 1H), 7,36 — 7,23 (m, 4H), 7,23 — 7,15 (m, 1H), 7,09 — 6,97 (m, 2H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,41 — 5,30 (m, 1H), 4,66 — 4,43 (m, 1H), 3,83 — 3,69 (m, 1H), 3,67 — 3,51 (m, 1H), 2,41 — 2,08 (m, 6H), 2,02 — 1,69 (m, 4H); EM (ES+): 400,6 (M+1), 422,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 98,69%. Esquema 64
Ne NA par Re DIPEA, NMP dO rp ZE TO crNo 1 CN" He! CO NH 7 —N 37b O O 64a Pra
[00489] Preparação de (S)-N-(1-ciclobutil-1H-imidazol-4-11)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (64a)
[00490] O composto 64a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclobutil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina/ (37b) (60 mg, 0,21 mmol), dicloridrato de (S)-2-(pirrolidin-2-il)piridina (55 mg, 0,25 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,62 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-N-(1- ciclobutil-1H-imidazo|-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4])triazin-4-amina (64a) (10 mg, 12 % de produção) como um sólido amarelo claro; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,26 (s, 1H, DO permutável), 8,67 — 8,48 (m, 1H), 7,67 (td, JU =7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 — 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,05 — 6,89 (m, 1H), 6,36 (dd, JU = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 — 4,36 (m, 1H), 3,90 — 3,72 (m, 1H), 3,68 — 3,49 (m, 1H), 2,47 — 2,25 (m, 4H), 2,26 — 2,11 (m, 1H), 2,12— 1,99 (m, 1H), 2,01 — 1,90 (m, 1H), 1,90 — 1,65 (m, 3H). EM (ES+): 401,5 (M+1), 423,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 96,63%. Esquema 65
Êo DIPEA, /-PrOH OQ DIPEA, NMP. OQ 4a 9 se 65b ad CT ou 65c 65a
[00491] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (65c)
[00492] Etapa 1: Preparação de N-(1-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol|-4- i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (65b)
[00493] O composto 65b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (199 mg, 1,06 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,55 mL, 3,18 mmol) e 1-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-4-amina (65a) (231 mg, 1,17 mmol). Isto forneceu N-(1-(1H-indol-6-i1)-1H- imidazol-4-il)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (65b) (271 mg, 73 % de produção) como um sólido rosa claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,36 (s, 2H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 3,1, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J =
3.0, 2,0, 0,9 Hz, 1H); EM (ES+): 350,4 (M+1); EM (ES-): 348,3 (M-1), 384,3 (M+Cl).
[00494] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-6-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (65c)
[00495] O composto 65c foi preparado a partir de N-(1-(1H-indol-6- il)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (65b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (145 mg, 1,43 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-6- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- i)metanol! (65c) (81 mg, 68 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,26 (s, 1H, D2O permutável), 10,50 (s, 1H, D2O permutável), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 — 7,60 (m, 2H), 7,46 — 7,41 (m, 1H), 7,41 — 7,37 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,20 — 7,11 (m, 1H), 6,53 — 6,46 (m, 1H), 6,40 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,06 — 4,37 (m, 1H), 4,30 — 4,09 (m, 1H), 3,79 — 3,69 (m, 1H), 3,58 — 3,48 (m, 1H), 3,48 — 3,23 (m, 2H), 2,15— 1,71 (m, 4H); EM (ES+): 415,5 (M+1); Pureza por HPLC: 99,33%. Esquema 66 & A refuxforiehr o mas e a nd N — 66c Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00496] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-2-il)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (66c)
[00497] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(piridin-2-il)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (66b)
[00498] O composto 66b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (112 mg, 0,59 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,31 mL, 1,78 mmol) e 1-(piridin-2-il)- 1H-imidazol-4-amina (66a) (95mg, 0,59 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Bleicher, Konrad et al; no Pedido Internacional de PCT, 2011089132, 28 de Julho de 2011). Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA-80 in
DCM de O a 40%] 2-cloro-N-(1-(piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4])triazin-4-amina (66b) (27 mg, 15 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,37 (s, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 - 7,97 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,48 - 7,33 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 312,3 (M+1); EM (ES-): 310,3 (M-1).
[00499] “Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-2-i1)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2 ,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il)metano! (66c)
[00500] O composto 66c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (piridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (66b) (27 mg, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (44 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,26 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(piridin-2-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- i)metanol! (66c) (9 mg, 28 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,58 (s, 1H, D2O permutável), 8,51 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 — 7,31 (m, 2H), 7,22 — 7,09 (m, 1H), 6,46 — 6,37 (m, 1H), 5,02 — 4,81 (m, 1H, D2O permutável), 4,26 — 4,11 (m, 1H), 3,90 — 3,73 (m, 1H), 3,63 — 3,46 (m, 1H), 3,47 — 3,15 (m, 2H), 2,19 — 1,69 (m, 4H); EM (ES+): 377,4 (M+1), 399,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 97,04%. Esquema 67 cr sh o Microwave 2 h Po 67a Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00501] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (67c)
[00502] Etapa 1: Preparação de N-(1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol|-4- iI)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (67b)
[00503] O composto 67b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (215 mg, 1,14 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,6 mL, 3,43 mmol) e 1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (67a) (249 mg, 1,26 mmol). Isto forneceu N-(1-(1H-indol-5-il)-1H- imidazol-4-il)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (67b) (314 mg, 79 % de produção) como um sólido rosa claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,36 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 1H), 6,72 (p, J = 3,4, 2,9 Hz, 1H), 6,58 - 6,46 (m, 1H); EM (ES+): 350,4 (M+1), 372,4 (M+Na); EM (ES-): 348,3 (M-1), 384,3 (M+CI); Pureza por HPLC: 98,41%.
[00504] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (67c)
[00505] O composto 67c foi preparado a partir de N-(1-(1H-indol-5- il)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (67b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (145 mg, 1,43 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(1H-indol-5- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (67c) (80 mg, 68 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,30 (s, 1H, D2O permutável), 10,48 (s,
1H, D2O permutável), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,55 — 7,43 (m, 2H), 7,44 — 7,32 (m, 2H), 7,19 — 7,11 (m, 1H), 6,53 — 6,47 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,87 (t, J= 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 4,28 — 4,06 (m, 1H), 3,86 — 3,67 (m, 1H), 3,57 — 3,45 (m, 1H), 3,47 — 3,25 (m, 2H), 2,11 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 415,5 (M+1); EM (ES-): 413,5 (M-1), 449,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,37 %. Esquema 68 OMe O) IDA one MOS onte nó x Foo 57a —OMe mo CO
DO EO O Fi o o 67e toluená/Buom 368a Legenda da figura: micro-ondas
[00506] Preparação de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2 A]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1- il)ciclobutanocarbonitrila (68a)
[00507] O composto 68a foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59b) (50 mg, 0,16 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (81 mg, 0,8 mmol) e DIPEA (0,08 mL, 0,48 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando — NaHCO;s3, — (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iN)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1- il)ciclobutanocarbonitrila (68a) (36 mg, 60 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,38 (s, 1H, D2O permutável), 7,72 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (dd,
J=2,4,1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H, D2O permutável), 4,77 — 4,63 (m, 1H), 4,23 — 4,04 (m, 1H), 3,81 — 3,67 (m, 1H), 3,57 — 3,45 (m, 1H), 345 — 3,33 (m, 2H), 3,27 — 3,12 (m, 1H), 2,98 — 2,62 (m, 4H), 2,16 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 379,5 (M+1); 401,5 (M+Na). Esquema 69
NA O DIPEA, NMP and O o 200 ºC, oO cn / evitado NAS S N N= 50b OX)? a 69a Legenda da figura: micro-ondas
[00508] Preparação de N-(1-ciclopentil-1H-imidazol|-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (69a)
[00509] O composto 69a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- ciclopentil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (50b) (50 mg, 0,17 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (73 mg, 0,5 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,5 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-ciclopentil-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1 ,2,4]triazin-4- amina (69a) (48 mg, 70 % de produção) como um sólido amarelo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,26 (s, 1H, D2O permutável), 8,61 — 8,50 (m, 1H), 7,67 (td, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 — 7,13 (m, 2H), 7,13 — 7,05 (m, 1H), 7,04 — 6,89 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,43 — 4,23 (m, 1H), 3,79 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,68 — 3,50 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 2,18 — 1,87 (m, 5H), 1,89 — 1,53 (m, 6H); EM (ES+): 415,5 (M+1), 437,5
(M+Na); Pureza por HPLC: 98,48 %.
[00510] Esquema 70 OMe “7 NHÃe N = OMe N > OMe Õ unoA HN PÁ NMP, 130 ºC NÃ 18h, DIPEA O ÁIA Cn STS & 371a Legenda da figura: micro-ondas
[00511] Preparação de (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (70f)
[00512] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- dlpirimidina (70a)
[00513] A uma solução de 2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (4 9, 19,51 mmol) em THF (100 mL) a 0 ºC foi adicionado triometóxido de sódio (1,418 g, 19,51 mmol) e deixado chegar à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta adicionando HCl a 1 N e vertida em água (200 mL). O sólido separado foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina (70a) (3,76 9, 89% de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 7,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
[00514] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- d]pirimidina-6-carbaldeído (70b)
[00515] A uma solução de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina (70a) (3,68 g, 17,0 mmol) em THF seco (100 mL) a 78ºC sob nitrogênio foi adicionado gota a gota n-butil lítio (solução a 1,6 M em hexanos, 21,25 mL, 34,0 mmol). A reação foi agitada a -78ºC durante 1,5h e extinta lentamente por adição gota a gota de N,N-dimetilformamida (2,63 mL, 34,0 mmol). A reação foi agitada a -78ºC durante 2 h e deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para 0ºC e extinta com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 20 mL); salmoura (20 mL) secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com O a 100% acetato de etila em hexanos] para fornecer 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70b) (2,48 g, 60 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 2,73 (s, 3H); EM (ES+): 277,2 (M+Na).
[00516] Etapa 3: Preparação de 2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70c)
[00517] Auma solução de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70b) (2 g, 8,17 mmol) em acetonitrila (50 mL) e diclorometano (20 mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de enxofreila (3,32 mL, 40,9 mmol) em diclorometano (20 mL) durante um período de 30 min. A mistura de reação foi agitada durante 10 min a 0 ºC e extinta com solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura de reação was concentrada em vácuo para remover os solventes orgânicos e o resíduo aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70c) (1,9 g, 100 % de produção) como um sólido marrom escuro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,19 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
[00518] Etapa 4: Preparação de (2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidin-6- il)netano! (70d)
[00519] A uma solução de 2, ,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70c) (1 g, 4,29 mmol) em THF (30 mL) e água (1 mL) foi adicionado boro-hidreto de sódio (162 mg, 4,29 mmol) em temperatura ambiente e agitada durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL), extinta com HCl a 1 N. A camada orgânica foi separada lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (25 9), eluindo com O a 100% acetato de etila em hexanos] para fornecer (2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metanol (70d) (450 mg, 45 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,43 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,83 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 2H).
[00520] Etapa 5: Preparação de (2-cloro-4-((1-fenil-1H-imidazo|-4- il)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metano! (70€)
[00521] O composto 70e foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, de (2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidin-6-il)mnetanol (70d) (40 mg, 0,17 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,12 mL, 0,68 mmol), e 1-fenil-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (8a) (50 mg, 0,26 mmol). Isto forneceu (2-cloro-4-(1-fenil- 1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metanol (70e) (25 mg, 41 % de produção) como um sólido rosa claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 1H), 5,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H, DO permutável), 4,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H); EM (ES+): 380,3(M+Na), (ES-): 356,2 (M-1).
[00522] Etapa 6: Preparação de (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (70f)
[00523] O composto 70f foi preparado a partir de (2-cloro-4-(1-fenil- 1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metanol (70e) (24 mg, 0,07 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (20 mg, 0,2 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1%
de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (70f) (10 mg, 35 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,07 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,67 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 1H), 5,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 5,05 - 4,82 (m, 1H, D2O permutável), 4,57 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,42 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,34 (m, 4H), 2,16 - 1,76 (m, 4H); EM (ES+): 423,4 (M+1), (ES-): 421,3 (M-1), 457,4 (M+Cl). Esquema 71 oMe NA == PMº im NAC one . im Cove ns one IO 345b 372a Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00524] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (71c)
[00525] “Etapa1:Preparação de N-(1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol|-4- iI)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (71b)
[00526] O composto 71b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1 de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (357 mg, 1,9 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,0 mL, 5,7 mmol) e 1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-4-amina (71a) (340 mg, 2,28 mmol). Isto forneceu N-(1-(1H-pirazol-3-il)-1H- imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-amina (71b) (496 mg, 87 % de produção) como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 12,92 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 8,35 - 8,13 (m, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 1H), 7,52 - 7,26 (m, 1H), 6,83 - 6,68 (m, 1H), 6,67 - 6,53 (m, 1H); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds/D20) 5 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
7,72 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H); EM (ES+): 301,3(M+1); EM (ES-): 299,3(M-1); Pureza por HPLC: 98,56%.
[00527] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(1H-pirazol-3-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano] (71c)
[00528] O composto 71c foi preparado a partir de N-(1-(1H-pirazol-3- il)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (71b) (90 mg, 0,3 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (151 mg, 1,5 mmol), e DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(1H-pirazol- 3-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (71c) (86 mg, 79 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,94 (s, 1H, D2O permutável), 10,54 (s, 1H, D2O permutável), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,86 (t,/ J = 5,6 Hz, 1H, D2O permutável), 4,25 — 4,04 (m, 1H), 3,88 — 3,71 (m, 1H), 3,58 — 3,45 (m, 1H), 3,45 — 3,24 (m, 2H), 2,17 — 1,70 (m, 4H); EM (ES+): 366,5(M+1), 388,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 99,33%. Esquema 72 oMe Ás ro Ás Oome NMP, 120 º Ss Ome er NEN DIPEA FPrOH cr NON 15h, DIPEA Cr NEN 373a Se o. a S73b me Neo 3730
Ô Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00529] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-
4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (72c)
[00530] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,5-dimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (72b)
[00531] O composto 72b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (313 mg, 1,67 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,87 mL, 5,0 mmol) e 1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (72a) (365 mg, 1,67 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,5- dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (72b) (492 mg, 80 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,32 (s, 1H, D2O permutável), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J=2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 6H); EM (ES+): 371,4 (M+1); EM (ES-): 369,3 (M-1); Pureza por HPLC: 98,98%.
[00532] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (72c)
[00533] O composto 72c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,5- dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (72b) (100 mg, 0,27 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (136 mg, 1,35 mmol), e DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin- 2-i)pirrolidin-2-il) metanol (72c) (73 mg, 62 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,53 (s, 1H, DO permutável), 8,27 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd,
J=2,4,1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,47 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 4,27 — 4,13 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,78 — 3,65 (m, 1H), 3,62 — 3,48 (m, 1H), 3,49 — 3,24 (m, 2H), 2,10 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 436,5 (M+1), 458,4 (M+Na); EM (ES-): 434,4 (M-1); Pureza por HPLC: 98,94%. Esquema 73 OoMe NH OMe im EN AC -ove CC un ACQ-ome nO Dvs NURASO ºC DA OMme er nNê Nº 18h, DIPEA CCN Nº 373b ” 374a
HO Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00534] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[(2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (73c)
[00535] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4-dimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-amina (73b)
[00536] O composto 73b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (313 mg, 1,67 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,87 mL, 5,0 mmol) e 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (73a) (365 mg, 1,67 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,4- dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (73b) (513 mg, 83 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,32 (s, 1H, DO permutável), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 1H), 7,25 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); EM (ES+): 371,5 (M+1); EM (ES-): 369,3 (M-1); Pureza por HPLC: 99,51%.
[00537] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-dimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano]
(73c)
[00538] O composto 73c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4- dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (73b) (100 mg, 0,27 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (136 mg, 1,35 mmol), e DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4- ((1-(3 4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metanol (73c) (38 mg, 32 % de produção) como um sólido off-white claro; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,51 (s, 1H, D2O permutável), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 — 7,35 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,1 Hz, 1H, D2O permutável ), 4,19 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,80 — 3,67 (m, 1H), 3,60 — 3,47 (m, 1H), 3,47 — 3,25 (m, 2H), 2,09 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 436,5 (M+1); EM (ES-): 434,4 (M-1). Esquema 74 AN N-nH ANNA DIPEA, NMP NO — HN = ———- oO oO 200%, NAN a AsqN / ensaiar Ts 71b N N= Em 74a DA? À Legenda da figura: micro-ondas
[00539] “Preparação de N-(1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (74a)
[00540] O composto 74a foi preparado a partir de N-(1-(1H-pirazol-3- il)-1H-imidazol|-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (71b) (90 mg, 0,3 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (133 mg, 0,9 mmol) e DIPEA
(0,16 mL, 0,9 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, N-(1-(1H-pirazol-3-il)-1H- imidazol-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- amina (74a) (53 mg, 43% de produção) como um sólido amarelado; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,93 (s, 1H, D2O permutável), 10,43 (s, 1H, D2O permutável), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 — 7,46 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 — 7,03 (m, 2H), 6,69 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,98 — 3,78 (m, 1H), 3,78 — 3,50 (m, 1H), 2,44 — 2,27 (m, 1H), 2,11 — 1,71 (m, 3H); EM (ES+): 413,5 (M+1), 435,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 98,54%. Esquema 75 Cc NA — OMe NE OMe O DIPEA, -PrOH in AQ-ome so Cone e / Rets O OMe SEA ro OMe “DO or O T5a EX Com 75h Sta OMe Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00541] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (75b)
[00542] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a)
[00543] O composto 75a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-diclorotieno[3,2- d]pirimidina (12a) (304 mg, 1,48 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,52 mL, 2,97 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- amina (57a) (370 mg, 1,48 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a) (403 mg, 65 % de produção) como um sólido rosa claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,86 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 440,3 (M+Na), (ES-): 416,3 (M-1).
[00544] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (75b)
[00545] — O composto 75b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a) (100 mg, 0,24 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (73 mg, 0,72 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (75b) (93 mg, 81 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,19 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 - 7,98 (m, 1H), 7,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,29 - 4,79 (m, 1H, D2O permutável), 4,53 - 4,04 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 - 3,55 (m, 5H), 3,46 - 3,24 (m, 2H), 2,10 - 1,69 (m, 4H); EM (ES+): 483,5 (M+1), 505,5 (M+Na), 965,8 (2M+1), 987,8 (2M+Na), (ES): 481,5 (M-1). Esquema 76 O va pre Meo OMe a OH A " OQ o A NASA, DIPEA, iPrOH NR 57a —OMe y O O RT2ho os PENTA dh " XPhos H À mm o tauenáBion $77o
[00546] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-5-il)-1H-imidazol-4-
il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (76c)
[00547] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(quinolin-5-i1)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (76b)
[00548] O composto 76b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (0,5 g , 2,65 mmol) em DCM (20 mL) usando DIPEA (1,03 g, 7,97 mmol) e 1-(quinolin-5-il)-1H-imidazol-4-amina (76a) (0,67 g, 3,19 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com O a 80% acetato de etila em hexanos), 2-cloro-N-(1-(quinolin-5-il)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (76b) (300 mg, 31 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,45 (s, 1H), 9,04-9,03 (s, 1H), 8,23-8,20 (d, 1H), 8,11-7,96 (d, 2H), 7,93-7,91 (t, 1H), 7,84-7,82 (m, 3H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,45-7,44 (s, 1H), 6,75-6,74 (s, 1H); EM (ES+): 362,0 (M+1).
[00549] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-5-i1)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (76c)
[00550] Uma solução agitada de 2-cloro-N-(1-(quinolin-S5-il)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (76b) (300 mg, 0,83 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (838 mg, 8,29 mmol) em NMP (10 mL) foi aquecida a 150 ºC durante 16 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura (100 mL), secadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com O a 10% de acetato de etila em metanol) para fornecer (S)-(1-(4-((1-(quinolin-5-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2- il)mnetano! (76c) (110 mg, 31%) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H, D2O permutável), 9,03 (dd, JU = 4,1, 1,6
Hz, 1H), 8,380 - 8,10 (m, 2H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J= 4,4, 24 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 1H, D2O permutável), 4,10 - 3,96 (m, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 1H), 3,47 - 3,20 (m, 3H), 1,98 - 1,68 (m, 4H); EM (ES+) 449,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 94,15 %. Esquema 77 NA = nã > DIPEA, i-PrOH OD DIPEA, NMP DX Ta IA ue 776 " GQ Cs Br 8a HO H 77 B(OH),
O OD OMe NÓ Pd(dppf)Cla OH 77d OMe legendas da figura: refluxo durante — micro-ondas
[00551] Preparação de (S)-(1-(7-(4-metoxifenil)-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2-il) metano! (77d)
[00552] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-cloro-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (77b)
[005583] O composto 77b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 7-bromo-2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2 4]triazina (77a) (50 mg, 0,19 mmol; CASH 1008112-03-5) em 2-Propanol (6 mL) usando DIPEA (0,67 mL, 3,83 mmol) e 1-fenil-1H-imidazol-4-amina, HCI (8a) (250 mg, 1,28 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, 40 g eluindo com uma mistura de 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (0 a 100%)] 7-bromo-2-cloro-N-(1-fenil-1H-
imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (77b) (22 mg, 30% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,50 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 6,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H). EM (ES+):
389.2, 391,3 (M+2); EM (ES-): 387,2, 389,1 (M+2).
[00554] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (77c)
[00555] O composto 77c foi preparado a partir de 7-bromo-2-cloro- N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2, 1-f[1,2,4]triazin-4-amina (77b) (50 mg, 0,13 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,04 mL, 0,39 mmol), e DIPEA (0,07 mL, 0,39 mmol) em NMP (0,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [sílica (49), eluindo com DMA-80 em CHCI; de O a 20%] (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (77C), que foi usado como tal na etapa sem outra purificação.
[00556] Etapa3: Preparação de (S)-(1-(7-(4-metoxifenil)-4-((1- fenil-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (77d)
[00557] Uma suspensão de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (77c) (20 mg, 0,04 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (33 mg, 0,22 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 8,80 umol), carbonato de sódio (12 mg, 0,11 mmol) em um reator selado sob um possível fluxo de nitrogênio em dioxano (3 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 mL) e filtrada através de uma almofada de celite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-
gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água]. As frações apropriadas contendo o produto foram combinadas e concentradas para remover acetonitrila. A solução aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio saturado e o sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer (S)-(1- (7-(4-metoxifenil)-4-((1-fenil-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (77d) (6 mg, 28% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,53 (s, 1H, D2O permutável), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22 — 8,13 (m, 2H), 8,01 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,04 — 6,96 (m, 2H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,64 — 3,52 (m, 1H), 3,44 (q, J = 10,0, 9,2 Hz, 2H), 2,16 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 482,6 (M+1). Esquema 78 Ne OMe OM - OMe a Co á Nºo un Quo NR OMe — DIPEA NMP DO Que [DO mm né AN CN 130 ºC, 18h O 3780 “Ne 379
O Legenda da figura: micro-ondas
[00558] “Preparação de (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (78f)
[00559] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[3,2- d]Jpirimidina (78a)
[00560] O composto 78a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (2 9, 9,75 mmol) e triometóxido de sódio (0,75 g, 10,24 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 of Esquema 70. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-4-
(metiltio)tieno[3,2-d]pirimidina (78a) (1,85 g, 88 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
[00561] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (78b)
[00562] O composto 78b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (metiltio)tieno[3,2-d]pirimidina (78a) (1 g, 4,61 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 of Esquema 70. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-4-(metiltio)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (78b) (1,05 g, 93 % de produção) como um sólido vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,25 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 2,77 (s, 3H).
[00563] Etapa 3: Preparação de 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (78c)
[00564] O composto 78c foi preparado a partir de 2-cloro-4- (metiltio)tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (78b) (200 mg, 0,82 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 70. Isto forneceu, após preparação, 2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina-6- carbaldeído (78c) (75 mg, 39% de produção) como um sólido branco.'H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 10,29 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
[00565] Etapa 4: Preparação de (2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metano! (78d)
[00566] O composto 78d foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (78c) (70 mg, 0,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 4 de Esquema 70. Isto forneceu, após preparação, (2 4-diclorotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) metano! (78d) (95 mg) como um sólido laranja claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 7,43 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 6,07 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,83 (dd, J = 5,8, 1,3 Hz, 2H).
[00567] Etapa 5: Preparação de (2-cloro-4-((1-fenil-1H-imidazo|-4- i)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il) metano! (78e)
[00568] O composto 78e foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de (2,4-diclorotieno[3,2- d]pirimidin-6-il) metanol (78d) (90 mg, 0,38 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol), e cloridrato de 1-fenil-1H- imidazol-4-amina (8a) (91 mg, 0,57 mmol). Isto forneceu (2-cloro-4-(1- fenil-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol (78e) (45 mg, 33 % de produção) como um sólido marrom escuro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,99 - 10,67 (m, 1H, D2O permutável), 8,27 (s, 1H), 7,94 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,57 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,92 (s, 1H, D2O permutável), 4,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H); EM (ES+): 358,3 (M+1), (ES-): 356,3 (M-1).
[00569] Etapa 6: Preparação de (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (78f)
[00570] O composto 78f foi preparado a partir de (2-cloro-4-(1-fenil- 1H-imidazol-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metanol (78e) (39 mg, 0,11 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (33 mg, 0,33 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(6-(hidroximetil)-4-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (78f) (12 mg, 26 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 10,00 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 — 7,59 (m, 2H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,34 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,72 (tl J = 5,8 Hz, 1H, DO permutável), 5,04 (s, 1H, DO permutável), 4,70 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,88 — 3,69 (m, 1H), 3,69 — 3,49 (m, 2H), 3,44 — 3,24 (m, 1H), 2,12— 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 423,4 (M+1); (ES-): 421 (M-1);
Pureza por HPLC: 95,50%. Esquema 79 Cl
1.NaBH, o Ss NÁ N > ao ce a OH h a N Y OH i-ProH Boc O
2. TFA H o, 380a 380b 90 ºC, 4h OMe NA oM Meo OMe e Pos H O Meo oH 2! N 57a — OMe N e——— N 2 CF e. ro Pda(dba); Ch he NA cr Nº XPhos NO NON Cs,COz 380c toluene/t-BuOH 380d Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00571] Preparação de (S)-(1-(7-(pent-1-en-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il)mnetano! (79d)
[00572] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b)
[00573] O composto 79b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo([2,1- fI[1,2 4]triazina-7-carbaldeído (79a) (400 mg, 1,85 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,97 mL, 5,55 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (635 mg, 2,22 mmol). Isto forneceu 2-cloro- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazina-7-carbaldeído (79b) (564 mg, 71 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,81 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,46 (s, OH), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H). EM (ES+): 429,5 (M+1); EM (ES-): 427,3 (M-1).
[00574] Etapa2:Preparação de 1-(2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)pentan-1-01 (79c)
[00575] A uma solução de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (100 mg, 0,23 mmol) em THF (10 mL) a -78 ºC foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,32 mL, 0,51 mmol) e agitada a -78 ºC durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com NHaCI saturado e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas, filttadas, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 a 20%) para fornecer 1-(2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)pentan-1-o0l (79c) (65 mg, 57 % de produção) como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,51 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 7,5, 6,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 2,14 — 1,79 (m, 2H), 1,65— 1,21 (m, 4H), 0,91 (t, J=7,0 Hz, 3H); EM (ES+): 487,5 (M+1); EM (ES-): 485,5 (M-1).
[00576] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(7-(pent-1-en-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-2- iNpirrolidin-2-il)metano! (79d)
[00577] O composto 79d foi preparado a partir de 1-(2-cloro-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f1[1,2,4]triazin-7- iNpentan-1-o0l (79c) (65 mg, 0,43 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (68 mg, 0,67 mmol), DIPEA (0,07 mL, 0,4 mmol) em NMP (2,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(7-(pent-1-en-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-
i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol (79d) (11 mg, 15 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,47 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,70 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,52 — 6,40 (m, 1H), 4,84 (t, J= 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 4,30 — 4,17 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 — 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,53 (m, 1H), 3,54 — 3,35 (m, 2H), 2,19 (aq, J= 7,1 Hz, 2H), 2,10 — 1,81 (m, 4H), 1,56 — 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J= 7,2 Hz, 3H); EM (ES+): 534,6 (M+1); EM (ES-): 532,7 (M-1), 568,6 (M+CI); Pureza por HPLC: 94,02%.
Esquema 80 HO. 5 OH NA " Õ AO AAA OD x de XxX É o oO O Nº CO ( NazCO; mm oH ( OH Br Pd(dppf)Cl N KM 770 80a So
[00578] Preparação de (S)-terc-butila 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-i1)-4-(1-fenil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-i1)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (80a)
[00579] O composto 80a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo-4- (1-fenil-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f1[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (77c) (30 mg, 0,07 mmol), ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilborônico (30,0 mg, 0,13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9,69 mg, 0,01 mmol), carbonato de sódio (17,50 mg, 0,17 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], 4-
(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1-fenil-1H-imidazo|-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (80a) (7 mg, 19 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,52 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 3,78 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 2,59 — 2,53 (m, 1H), 2,10 — 1,91 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). **F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -73,99; EM (ES+): 557,6 (M+1); 579,6 (M+Na).
Esquema 81 e N OoMe OT ave Cf im ANAC Some E bme —BacdbanT = OMmMe 382a 3832 Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00580] “Preparação de N-(1'-metil-1'H-[1,4'-biimidazol|]-4-i1)-2-(2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (81c)
[00581] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1'-metil-1'H-[1,4'"- biimidazol]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (81b)
[00582] O composto 81b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (187 mg, 0,99 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,52 mL, 2,98 mmol) e 1'-metil-1'H-1,4'-biimidazol-4-amina (81a) (162 mg, 0,99 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1'-metil-1'H-[1,4"- biimidazol]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (81b) (205 mg, 66 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 11,31 (s, 1H, D2O permutável), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 4,4,
2,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 315,3(M+1), 337,3 (M+Na); EM (ES-): 313,3(M-1); Pureza por HPLC: 99,21 %.
[00583] Etapa2:Preparação de N-(1'-metil-1'H-[1,4'-biimidazol!1]-4-i1)- 2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (81c)
[00584] O composto 81c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1'-metil- 1'H-[1,4'-biimidazo]l]-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (81b) (70 mg, 0,22 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)piridina (99 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;3, N-(1'-metil-1'H-[1,4"- biimidazol|]-4-i1)-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (81c) (55 mg, 58 % de produção) as a off-white solid; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,40 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,38 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 5,34 (d, J =8,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,74 - 3,57 (m, 1H), 2,53 - 2,25 (m, 1H), 2,11 - 1,74 (m, 3H); EM (ES+): 427,5 (M+1), 449,5 (M+Na); Pureza por HPLC: 98,90%. Esquema 82 NA ON, IO me DIPEA, NMP HN No o, NE O) * OH 81b " N 82a Legenda da figura: micro-ondas
[00585] “Preparação de (S)-(1-(4-((1'-metil-1'H-[1,4'-biimidazol]-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (82a)
[005868] O composto 82a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1'-metil- 1'H-[1,4'-biimidazol1]-4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (81b) (70 mg, 0,22 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (112 mg, 1,11 mmol) e DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1'-metil-1'H- [1,4'-biimidazo]|]-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (82a) (65 mg, 77 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,52 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 5,26 - 4,98 (m, 1H), 4,31 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 3,73 - 3,65 (m, 3H), 3,53 - 3,25 (m, 3H), 2,16 - 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 380,4 (M+1), 402,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 99,92%. Esquema 83 Ç IPEA, -PrOH NA == F DIPEA NMP No = F 4a OQ AI? sab rf? e. O s3s F no OH B83c Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00587] “Preparação de ((S)-1-(4-((1-(3-fluoro-5-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-1 H-imidazol-4-i)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (83c)
[00588] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,5-difluorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (83b)
[00589] O composto 83b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (365 mg, 1,94 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando
DIPEA (1,02 mL, 5,83 mmol) e 1-(3,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (83a) (379 mg, 1,94 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,5-difluorofenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (83b) (521 mg, 77 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H, D2O permutável), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (tt, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); *F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -107,50; EM (ES+): 347,3 (M+1); EM (ES-): 345,2 (M-1); Pureza por HPLC: 98,86%.
[00590] Etapa 2: Preparação de ((S)-1-(4-((1-(3-fluoro-5-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)- 1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (83c)
[00591] O composto 83c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,5- difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina — (83b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (146 mg, 1,44 mmol), e DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, ((S)-1-(4- ((1-(3-fluoro-5-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)- 1H-imidazol1-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (83c) (66 mg, 47 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,55 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,90 — 6,77 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,46 — 6,33 (m, 2H), 4,83 (t, J = 6,1 Hz, 2H, D2O permutável), 4,27 — 4,08 (m, 1H), 3,83 — 3,75 (m, 1H), 3,74 — 3,64 (m, 1H), 3,61 — 3,55 (m, 1H), 3,53 — 3,29 (m, 4H), 3,27 — 3,21 (m, 1H), 3,18 — 3.05 (m, 1H), 2,22 — 1,72 (m, 8H); **?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -110,98 - 111,15 (m); *FCPD RMN (282 MHz,
DMSO-d6s) 3 -111,06; EM (ES+): 493,5 (M+1); EM (ES-): 491,4 (M-1), 527,6 (M+Cl); Pureza por HPLC: 96,03%. Esquema 84 OMe Cc [| om NA = Pe DS DIPEA, i-PrOH HN io 31a ' NO NÊTS 57a Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00592] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (84b)
[00593] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a)
[00594] O composto 84a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-diclorotieno[2,3- d]Jpirimidina (31a) (0,4 g, 1,95 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,386 mL, 7,8 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- amina (57a) (669 mg, 2,34 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (275 mg, 34 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,01 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 440,3 (M+Na), (ES-): 416,2 (M-1).
[00595] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (84b)
[00596] O composto 84b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (100 mg, 0,24 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (73 mg, 0,72 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (84b) (65 mg, 56 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 10,17 (s, 1H, D2O permutável), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,90 (s, 1H, D2O permutável), 4,47 - 4,24 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,82 - 3,51 (m, 5H), 3,46 - 3,23 (m, 2H), 2,13 - 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 483,4 (M+1), 505,4 (M+Na), (ES-): 481,4 (M-1); Sal de cloridrato do composto 84b foi preparado por purificação de mistura de reação crua de etapa 2 acima por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,36 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 — 7,84 (m, 2H), 7,37 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,68 — 4,19 (m, 1H), 4,14 — 3,07 (m, 13H), 2,20 — 1,76 (m, 4H). EM (ES+): 483,2 (M+1), 505,3 (M+Na); EM (ES-): 517,2 (M+Cl); Pureza por HPLC; 95,11%. Esquema 85 7 DIPEA, i-PrOH DC£a DIPEA, NMP nã 2 ove ho Nd Microwave 4 h O º 67a Mo 85a 85b Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00597] Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2- il)metano! (85b)
[00598] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (85a)
[00599] O composto 85a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 7-bromo-2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (77a) (500 mg, 1,87 mmol) em 2- Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,62 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,71 9g, 2,47 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, 40 g eluindo com um DCM e metanol (0 a 30%)] 7-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-4-amina (85a) (480 mg, 53% de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,46 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,90 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H). EM (ES+): 481,3 (M+2); EM (ES-): 479,2, 481,2 (M+2).
[00600] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (85b)
[00601] O composto 85b foi preparado a partir de 7-bromo-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- amina (85a) (50 mg, 0,1 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,03 mL, 0,31 mmol), e DIPEA (0,06 mL, 0,31 mmol) em NMP (3 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] seguido por liofilização (S)-(1-(7-bromo-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il)metanol (85b) (16 mg, 28% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,68 (s, 1H, D2O permutável), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,40 — 3,34 (m, 2H), 2,07 — 1,83 (m, 4H). *F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -74,03; EM (ES+): 544,4, 546,4 (M+2); EM (ES-): 542,4,
544,3 (M+2). Esquema 86 OMe OOo DIPEA, i-PrOH DC Os aê CAS PO bme — NVP ES Os 21a TONom N “sa te east x > ss 657a — OMe O on “on o Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00602] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (86b)
[00603] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (86a)
[00604] O composto 86a foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 1, a partir de 2,4- dicloroquinazolina (21a) (0,4 9, 2,01 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,4 mL, 8,04 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,69 g, 241 mmol). Isto forneceu 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin- 4-amina (86a) (1,26 mmol, 63 % de produção) como um sólido rosa claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, 1H, D2O permutável), 8,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,87 (t J =7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 412,4 (M+1), 434,3 (M+Na), (ES-): 410,3 (M-1).
[00605] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (86b)
[00606] O composto 86b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (86a) (100 mg, 0,24 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (74 mg, 0,73 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa
[(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)quinazolin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (86b) (55 mg, 48 % de produção) como um sólido de cor creme; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,59 — 10,09 (m, 1H, D2O permutável), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,20 — 7,94 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,09 — 4,67 (m, 1H, D2O permutável), 4,56 — 4,14 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,69 (s, 5H), 3,57 — 3,17 (m, 1H), 2,18 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 477,5 (M+1), (ES-): 475,5 (M-1). Esquema 87
NA o DIPEA, i-PrOH Con DIPEA, NMP AO
AQE O EE 87a O A, Bm pr 4. ou o 8a Ho H Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00607] Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H-imidazol|-4- iNamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (87c)
[00608] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-cloro-N-(1-fenil-1H- imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (87b)
[00609] O composto 87b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 7-bromo-2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (87a) (0,2 g, 0,70 mmol; CAS tt 41102-25- 4) em 2-Propanol (6 mL) usando DIPEA (0,67 mL, 3,83 mmol) e 1-fenil- 1H-imidazol-4-amina, HCI (8a) (182 mg, 0,93 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 12 g, eluindo com uma mistura de 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanos (0 a 100%) 7-bromo-2-cloro-N-(1-fenil-1H-imidazol-4- iN)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (87b) (122 mg, 43% de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 — 7,64 (m, 2H), 7,62 — 7,52 (m, 2H), 7,46 — 7,36 (m, 1H). EM (ES-): 404,1, 406,1 (M-2).
[00610] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (87c)
[00611] O composto 87c foi preparado a partir de 7-bromo-2-cloro- N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (87b) (50 mg, 0,12 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,04 mL, 0,389 mmol), e DIPEA (0,06 mL, 0,37 mmol) em NMP (0,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] seguido por liofiização (S)-(1-(7-bromo-4-((1-fenil-1H-imidazol|-4- il)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (87c) (22 mg, 38 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,78 — 8,54 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 — 8,01 (m, 1H), 7,74 — 7,54 (m, 4H), 7,54 — 7,43 (m, 1H), 4,38 — 4,15 (m, 1H), 4,14 — 3,93 (m, 2H), 3,93 — 3,65 (m, 2H), 2,44 — 2,21 (m, 1H), 2,21 — 1,99 (m, 2H), 1,99 — 1,79 (m, 1H); **F RMN (282 MHz, Metanol-da) 5 -77,25; EM (ES+): 471,3, 473,3 (M+2). Pureza por HPLC: 97,84%. Esquema 88 NE RE a uns o To mn AQom o OMe : o OMe AA O [OA 7 S7b OMe MeO 88a
[00612] Preparação de 2-(4-metoxifenil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (88a)
[00613] O composto 88a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (200 mg, 0,5 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (114 mg, 0,75 mmol),
PdCl2(dppf) (73 mg, 0,100 mmol) em 1,4-dioxano anidroso (15 mL) e água (1 mL) usando carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação, 2-(4-metoxifenil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (88a) (52 mg, 22 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,89 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 — 8,29 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 — 8,15 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,08 — 6,97 (m, 4H), 6,73 — 6,67 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 473,5 (M+1), 495,4 (M+Na), EM (ES-): 471,4 (M-1), 507,4 (M+Cl]). Esquema 89
NA
XD NA AO HN — NÉ Ss at Q - OMe 87c 89a OMe
[00614] Preparação de (S)-(1-(7-(4-metoxifenil)-4-(1-fenil-1H- imidazol-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (89a)
[00615] O composto 89a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo-4- (1-fenil-1 H-imidazol-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (87c) (50 mg, 0,11 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (81 mg, 0,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 5,30 umol) em 1,4-dioxano anidroso (3 mL) e água (1 mL) usando carbonato de sódio (28 mg, 0,27 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] e liofilização (S)-(1-(7-(4- metoxifenil)-4-(1-fenil-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (89a) (20 mg, 38 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, Metanol-da): 5 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=12,4 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 4H), 7,53 — 7,42 (m, 3H), 7,13 — 7,03 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,12— 3,96 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 3,73 — 3,63 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,34 — 2,17 (m, 1H), 2,05 (s, 2H), 1,87 (s, 1H). *F RMN (282 MHz, Metanol-da) 5 - 77,28; EM (ES+): 499,5 (M+1), 521,5 (M+Na); EM (ES-): 497,5 (M-1). Esquema 90 ON NazCO;z NA OoMe Def DE o Me B(OH) x 2 2 OMe e nos No As é : O CW os *, OH OMe 85b 0a OMe
[00616] Preparação de (S)-(1-(7-(4-metoxifenil)-4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2 4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (90a)
[00617] O composto 90a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo-4- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f1[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metanol (85b) (70 mg, 0,13 mmol), ácido 4 metoxifenilborônico (98 mg, 0,64 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5 mg, 6,43 umol) in 1,4-dioxano anidroso (3 mL) e água (1 mL) usando carbonato de sódio (34 mg, 0,32 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] e liofilização de (S)-(1-(7-(4-metoxifenil)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (90a) (31 mg, 42 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,06 — 6,92 (m, 4H), 6,81 (s,
1H), 4,57 (s, 1H), 4,36 — 4,16 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,92 — 3,87 (m, 6H), 3,83 — 3,75 (m, 3H), 3,73 — 3,64 (m, 3H), 3,57 —3,31 (m, 2H), 2,12— 1,85 (m, 4H). **F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -74,45; EM (ES+): 572,6, 594,6 (M+Na), 610,4 (M+K). Esquema 91 OMe Ns e LD Q-om DIPEA, NMP one HN . ” oO OMe “o Mo Ao 2h ans 7 CI N O men 57b Ne - 91a
O Legenda da figura: micro-ondas
[00618] “Preparação de (S)-1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2 4]triazin-2-il )pirrolidina-2-carboxamida (91a)
[00619] O composto 91a foi preparado a partir da suspensão agitada de 2-Cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazin-4-amina (57b) (0,2 9g, 0,5 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (0,17 g, 1,5 mmol) e DIPEA (0,26 mL, 1,5 mmol) em NMP (2 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] seguido por liofilização (S)-1- (4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2, 4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (91a) (50 mg, 19 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,50 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H, D2O permutável), 7,17 (s, 1H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 1H, D2O permutável), 6,41 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,93 (t, J = 4,2 Hz, 6H), 3,68 (t, Jy = 4,2 Hz, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,95 (d, J = 13,6 Hz, 4H); EM (ES+): 479,5
(M+1). Esquema 92 >s >s . S o Cc R 2 o =S=! 2 o DO ——=— DEE ERA 70a ao 92a 920 > OMe Na OMe : A ome ct Pp OMe pts TIL 57a Legenda da figura: micro-ondas
[00620] Preparação de 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxilato de (S)-isobutila (92d)
[00621] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de isobutila (92a)
[00622] O composto 92a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 70 de 2-cloro-4- (metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina (70a) (0,5 g, 2,31 mmol) em THF (20 mL) usando n-butil lítio (solução a 1,6 M em hexanos, 3,03 mL, 4,85 mmol) e extinta com cloroformiato de isobutila (0,6 mL, 4,61 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (25 g) eluindo com O a 100% de acetato de etila em hexanos], — 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato — de isobutila (92a) (403 mg, 55 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,09 (s, 1H), 4,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,04 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 6H); EM (ES+): 339,2 (M+Na).
[00623] Etapa 2: Preparação de 2,4-diclorotieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxilato de isobutila (92b).
[00624] O composto 92b foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 70, a partir de 2-cloro- 4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de isobutila (92a) (375 mg, 1,18 mmol) em acetonitrila (80 mL) e DCM (5 mL) usando cloreto de enxofreila (0,48 mL, 5,92 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel, (12 g) eluindo com O a 100% de acetato de etila em hexanos] isobutila 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de (92b) (174 mg, 48 % de produção) como um xarope; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,21 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,06 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 0,99 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
[00625] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de isobutila (92c)
[00626] O composto 92c foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de isobutila (92b) (160 mg, 0,52 mmol) em 2- Propanol (S5SmL) usando DIPEA (0,27 mL, 1,57 mmol) e cloridrato de 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,22 9, 0,78 mmol). Isto forneceu 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxilato de isobutila (92c) (160 mg, 59 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 11,43 (s, 1H, D2O permutável), 8,87 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,12 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,09 - 1,96 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,7 Hz, 6H); EM (ES+): 540,5 (M+Na), (ES-): 516,5 (M-1).
[00627] Etapa 4: Preparação de 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxilato de (S)-isobutila (92d)
[00628] O composto 92d foi preparado a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxilato de (92c) (80 mg, 0,15 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano!l (46,9 mg, 0,46 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, vertendo a mistura de reação em água e coletando o sólido que foi separado por filtragem seguido por secagem em vácuo 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- 11)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxilato de (S)-isobutila (92d) (65 mg, 72 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,32 (s, 1H, D2O permutável), 8,63 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,08 - 3,99 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,84 - 3,58 (m, 5H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 2,13 - 1,76 (m, 5H), 1,00 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 6H); EM (ES+): 583,6 (M+1).
Esquema 93 CI *” 1% NH2 — DIPEA, NMP NA AO an o E, go NEN Ho H OH Ra 93a HCl Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00629] Preparação de (S)4-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (93c)
[00630] Etapa 1: Preparação de 4-(4-(2-cloropirrolo([1,2- fI[1,2 4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)Denzamida (93b)
[00631] O composto 93b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (180 mg, 0,97 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,51 mL, 2,92 mmol) e cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)benzamida (93a) (0,26 g, 1,29 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g)
eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] 4-(4-(2-cloropirrolo[1,2- fI[1,2 A4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)Denzamida (93b) (0,26 9, 76 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 11,37 (s, 1H, DO permutável), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H, D2O permutável), 8,08 - 8,01 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, Jy = 2,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,50 (s, 1H, DO permutável), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H). EM (ES+): 354,4; EM (ES-): 352,3.
[00632] Etapa2:Preparação de (S)-4-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (93c)
[00633] O composto 93c foi preparado a partir de 4-(4-(2- cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-i)benzamida (93b) (160 mg, 0,45 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 mL, 1,34 mmol), e DIPEA (0,23 mL, 1,34 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-4-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (93c) (102 mg, 55 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H, D2O permutável), 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H, D2O permutável), 7,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H, D2O permutável), 4,21 (s, 2H), 3,89 - 3,70 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,17 - 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 419,4 (M+1); EM (ES-): 453,4 (M+Cl). Esquema 94 o o NHo ÃO DIPEA, i-PrOH DS “ares NMP DO cn ento t6nr o Tm) o 4a cn AL o! / " OO / à 94a HoN no H Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00634] Preparação de (S)-3-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[1,2-f][1,2,A]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (94c)
[00635] Etapa 1: Preparação de 3-(4-(2-cloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)Denzamida (94b)
[00636] O composto 94b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (240 mg, 1,29 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA ((0,68 mL, 3,87 mmol) e 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)Denzamida cloridrato de (94a) (0,4 g, 1,688 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] 3-(4-(2-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (94b) (0,27 g, 60 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,36 (s, 1H, D2O permutável), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,86 — 7,80 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H). EM (ES+): 354,3 (M+1); EM (ES-): 352,3 (M-1).
[00637] Etapa2:Preparação de (S)-3-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-il)pirrolo[1,2-f1[1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (94c)
[00638] O composto 94c foi preparado a partir de 3-(4-(2- cloropirrolo[1,2-f][1,2 4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)Denzamida (94b) (150 mg, 0,42 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 mL, 1,34 mmol), e DIPEA (0,22 mL, 1,27 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-3-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- ilamino)-1H-imidazol-1-il)benzamida (94c) (0,12 g, 69 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 — 8,08 (m, 2H), 8,04 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,69 — 7,53 (m, 2H), 7,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H, D2O permutável), 4,21 (s, 1H), 3,78 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 1H), 2,11 — 1,82 (m, 4H). *F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -73,49; EM (ES+): 419,5 (M+1); EM (ES-): 453,4 (M+Cl). Esquema 95 MeO MeO - CO nO no) A, CN e o) o e meo Da! DIPEA, NMP Meo óÓ NA, DDT PO Aê N 130ºC, 18h Cr NON 395c Ts , OH 397a Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00639] Preparação de (S)-1-(4-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iN)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-i)fenil )etanona (95c)
[00640] Etapa 1: Preparação de 1-(4-(4-(2-cloropirrolo[1,2- fI[1,2, 4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (95b)
[00641] O composto 95b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (240 mg, 1,3 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,51 mL, 2,92 mmol) e cloridrato de 1-(4-(4-amino-1H-imidazol-
1-iNfenil)etanona (95a) (04 g, 1,688 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 30% )] 1-(4-(4-(2-cloropirrolo[1,2- fI[1,2,A4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)fenil )etanona (95b) (0,26 g, 57 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- des): 5 11,40 (s, 1H, D2O permutável), 8,45 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,18 -8,09 (m, 2H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,79 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H). EM (ES-): 351,3, 353,3 (M-1).
[00642] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(4-(4-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (95c)
[00643] O composto 95c foi preparado a partir de 1-(4-(4-(2- cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ilamino)-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (95b) (150 mg, 0,43 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 mL, 1,34 mmol), e DIPEA (0,22 mL, 1,28 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-1-(4-(4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- ilamino)-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (95c) (30 mg, 14 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,79 (s, 1H, D2O permutável), 8,64 (s, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J= 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,76 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 1H), 3,36 (dd, J= 11,7, 7,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,11 - 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 418,5 (M+1); EM (ES): 452,5 (M+Cl). Esquema 96
OMe c ( ) on cm, DD Me oe o DIPEA, i-ProH À ? 57a —OMe mo Ao) CX “ OL. E A Legenda da figura: dioxano
[00644] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (96b)
[00645] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (96a)
[00646] A uma solução de 2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (0,5 g, 2,7 mmol) em 2-Propanol (6 mL) foi adicionado (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,39 mL, 4,0 mmol), DIPEA (1,39 mL, 8,0 mmol) e aquecida a 90 ºC durante 1 hr. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e sólido obtido foi coletado por filtragem para fornecer (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (96a) (0,49 9, 73 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 7,70 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 6,80 - 6,57 (m, 1H), 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,87 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,05 - 3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,39 (m, 2H), 2,22 - 1,84 (m, 4H). EM (ES+): 253,3, 255,3 (M+2); EM (ES-): 287,2, 289,2 (M+Cl).
[00647] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (96b)
[00648] “Uma suspensão de (S)-(1-(2-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 4-il)pirrolidin-2-il) metano! (96a) (0,1 g, 0,4 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,11 g, 04 mmol), 2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (8380 mg, 0,04 mmol), 2-metilpropan-2- olato de sódio (80 mg, 0,79 mmol), Pd2(dba)3s (40 mg, 0,04 mmol) em dioxano anidroso (4 mL) foi aquecida em um reator selado sob um possível fluxo de nitrogênio at 90 ºC durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e camada orgânica foi separada. À camada orgânica foi lavada com água (3 xs), salmoura, secada, filtrada e concentrada em vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] e liofilizado para fornecer sal de cloridrato de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2-il) metano] (96b) (21 mg, 11 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,72 (s, 1H, D2O permutável), 9,63 (s, 1H, D2O permutável), 9,38 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,07 - 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,77 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 2,23 - 1,88 (m, 4H). EM (ES+): 466,5 (M+1), 688,5 (M+Na); EM (ES-): 464,6 (M-1). Esquema 97 OMe no or ” OoMe NE oMe 70d 97a 97b OMe NA Pe O id om NvP iam DPEA THE Úp OMe — 150ºC, Microwave 2h É, ouve eia Naa OQ e 97d Legenda da figura: micro-ondas
[00649] “Preparação de (S)-(1-(6-(morfolinometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (97d)
[00650] Etapa 1: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metano! (97a)
[00651] O composto 97a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de (2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidin-6-il) metanol (70d) (1,2 g, 5,1 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (2,67 mL, 15,31 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,89 g, 6,684 mmol). Isto forneceu (2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metanol (97a) (148 g, 65 % de produção) como sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,90 (s, 1H, D2O permutável), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d J= 1,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H, DO permutável), 4,72 (dd, J = 5,8, 1,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 448,3 (M+1), 470,3 (M+Na), (ES): 446,3 (M-1).
[00652] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-6-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (97b)
[00653] A uma suspensão agitada de (2-cloro-4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metano! (97a) (0,5 g, 1,12 mmol) em DCM (50 mL) a O ºC foram adicionados N N-dimetilformamida (5 mL) e cloreto de tionila (0,2 mL, 2,79 mmol). À mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite, concentrada em vácuo até a secura triturada com hexanos e filtrada para fornecer 2-cloro-6-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (97b) (520 mg, 100 % de produção) como um sólido, que foi usado como tal na etapa seguinte; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds/D20) à 11,26 (s, 1H, D2O permutável), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 466,4, 468,4 (M+1), (ES-): 464,3, 466,4 (M-1).
[00654] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-6-(morfolinometil)-N-(1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (97c)
[00655] A uma solução de 2-cloro-6-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (97b) (100 mg, 0,21 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado morfoline (0,04 mL, 0,43 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e aquecida a 50 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificado por cromatografia de coluna rápida para fornecer 2-cloro-6-(morfolinometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (970); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,89 (s, 1H), 8,19 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,60 (m, 6H), 2,47 (m, 6H); EM (ES+): 539,4 (M+Na), (ES-): 515,4 (M-1).
[00656] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(6-(morfolinometil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (97d)
[00657] O composto 97d foi preparado a partir de 2-cloro-6- (morfolinometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)tieno[2,3- d]Jpirimidin-4-amina (97c) (50 mg, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,03 mL, 0,26 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguido por liofilização (S)-(1- (6-(morfolinometil)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (97d) (21 mg, 42 % de produção) sal de HCI como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): ô 11,70 (s, 1H, D7O permutável), 11,49 (s, 1H, DO permutável), 8,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H, DO permutável), 7,01 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,60 - 3,41 (m, 4H), 3,40 - 3,07 (m, 4H), 2,15 - 1,86 (m, 4H). EM (ES+): 582,6 (M+1); EM (ES-):
616,6 (M+Cl). Esquema 98 HO. , OH NA e ANS Aron O x = OMe No OMe ns “7 OH Pa depheL, : e É 85b 9 o
[00658] Preparação de 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-11)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7- i1)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (98a)
[00659] O composto 98a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo-4- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metanol (85b) (150 mg, 0,28 mmol), ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ilborônico (188 mg, 0,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol), carbonato de sódio (73 mg, 0,69 mmol) em dioxano (3 mL) e água (1 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água] seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, 4-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (98a) (70 mg, 38 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,53 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,50 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H, D2O permutável), 4,21 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,79 - 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,09 - 1,86 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). EM (ES+): 669,7 (M+Na).
Esquema 99 OoMe e - — "e ÃO OMe THE 78% WA OMe ESSES ee) ove a", EO O ET“ 79b no 99a nó 8 nó 99b Legenda da figura: micro-ondas
[00660] Preparação de 1-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)etano! (99b)
[00661] Etapa 1: Preparação — de 1-(2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-7- il)etano! (99a)
[00662] O composto 99a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 79 de 2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4])triazina- 7-carbaldeído (79b) (200 mg, 0,47 mmol) em THF (10 mL) usando MeLi (3 M em THF, 0,33 mL, 1,03 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 a 10%) 1-(2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)etanol (99a) (103 mg, 50% de produção) como sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,21 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,68 (d, JU = 4,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H); EM (ES+): 445,5 (M+1), 467,4 (M+Na).
[00663] Etapa2: Preparação de 1-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il)etano! (99b)
[00664] O composto 99b foi preparado a partir de 1-(2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-
il)etano! (99a) (35 mg, 0,08 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (80 mg, 0,79 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por liofiização de 1-(2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)etano! (99b) (25 mg, 51 % de produção) sal de TFA de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,79 (s, 1H, D2O permutável), 9,32 (s, 1H, D2O permutável), 9,20 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 7,90 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 16,6, 4,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,21 (m, 1H), 4,37 - 4,14 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,67 - 3,49 (m, 2H), 3,47 - 3,18 (m, 3H), 2,17 - 1,76 (m, 4H), 1,76 - 1,65 (m, 3H); EM (ES+): 492,5 (M-OH); *?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -74,28; Pureza por HPLC: 92,61%; Análise elementar: Calculada para: Cas5H31N7O5s -2CF;COOH-3H20: C, 42,29; H, 4,77; N, 11,90; Encontrada: C, 42,02; H, 4,79; N, 12,08. Esquema 100 j ! NaOH 3 : Br 3 á POC 3 31a 100a 100b 100c NA OMe o DL Es NA . 150 ºC, MW 3 h Ás OMe nal om Xe ” Sa oH O * OMe CI N . " oH 57a 100d 100e
[00665] “Preparação de (S)-(1-(6-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (100e)
[00666] Etapa 1: Preparação de 2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-o0l (100a)
[00667] O composto 100a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (4 g, 19,51 mmol) usando o procedimento reportado por Deng, Jifeng et al; em European Journal of Medicinal Chemistry, 46(1), 71-76; 2010. Isto forneceu 2-clorotieno[2,3- d]pirimidin-4-01 (100a) (2,45 g, 13,13 mmol, 67,3 % de produção) como um sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,54 (s, 1H, DO permutável), 7,61 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H); EM (ES- ): 185,1(M-1).
[00668] Etapa 2: Preparação de 6-bromo-2-clorotieno[2,3- d]pirimidin-4-01 (100b).
[00669] A uma solução de 2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-0l (100a) (2,43 g, 13,02 mmol) em ácido acético (30 mL) foi adicionado bromo (2,01 mL, 39,1 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 10 h. O sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e secado em vácuo para fornecer 6-bromo-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-01 (100b) (2.85 g, 82 % de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,94 (s, 1H).
[00670] Etapa 3: Preparação de 6-bromo-2 4-diclorotieno[2,3- d]pirimidina (100c)
[00671] Uma mistura de 6-bromo-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-o] (100b) (2.84 g, 10,70 mmol) e oxicloreto de fósforo (9,97 mL, 107 mmol) foi aquecida em refluxo durante 30 h. A mistura foi concentrada para remover o excesso de oxicloreto de fósforo, diluída com água gelada e extraída com acetato de etila (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), salmoura (30 mL), secadas, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 6-bromo-2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (100c) (1,4 g, 46 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 (s, 1H).
[00672] Etapa 4: Preparação de G6-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100d)
[00673] O composto 100d foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 6-bromo-2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (100c) (0,5 g, 1,76 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,92 mL, 5,28 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (654 mg, 2,29 mmol). Isto forneceu 6-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100d) (718 mg, 82 % de produção) como um sólido púrpura claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,04 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES-): 494,2, 496,3 (M- 1).
[00674] Etapa 5: Preparação de (S)-(1-(6-bromo-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)metano! (100e)
[00675] O composto 100e foi preparado a partir de 6-bromo-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (100d) (300 mg, 0,6 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (18 mg, 1,81 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
2. Isto forneceu, após preparação, vertendo em água e coletando o sólido que foi separado por filtragem seguido por secagem em vácuo (S)-(1-(6-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (100e) (35 mg, % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de): 5 11,08 (s, 1H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 8,04 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,12- 1,85 (m, 4H). EM (ES+): 561,3, 564,3 (M+1), (ES-) 595,3 597 ,4(M+Cl]). Esquema 101
OMe Cl CI NANA, NBHO ANA PPER LO cANNAZ THEO cos NA NA pre no “OoMe cHOo OH LINA po NNE des 101a HoN He OMe EQ 57a OH 101b di-t-Bu-XPhos, OMe Pda(dba); NA TS - DC -one q NA OMe Ho H CO / "2 OH oH 101c
[00676] Preparação de (S)-(1-(7-(hidroximetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (101c)
[00677] Etapa1:Preparação de (2 ,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)]metano!l (101a)
[00678] O composto 101a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2 4]triazina-7-carbaldeído (79a) (100 mg, 0,46 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 4 de Esquema
70. Isto forneceu, após preparação, (2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-7-il) metano! (101a) (100 mg, 99 % de produção) como um óleo, que foi usado na reação seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 218,1 (M+1).
[00679] Etapa 2: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) metano! (101b)
[00680] O composto 101b foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 1, a partir de (2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) metanol (101a) (100 mg, 0,46 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,24 mL, 1,38 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (157 mg, 0,55 mmol). Isto forneceu (2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il)metanol (101b) (85 mg, 43 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 11,24 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H, D2O permutável), 4,70 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 431,4 (M+1), 453,4 (M+Na); EM (ES-): 429,3 (M-1); HPLC: 98,24%.
[00681] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(7-(hidroximetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (101c)
[00682] Uma suspensão de (2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7-il) metanol (101b) (97 mg, 0,23 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (171 mg, 1,69 mmol), di-terc- butil(2' 4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (di-t-Bu-XPhos, 14 mg, 0,034 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,016 mmol), terc-butóxido de sódio (162 mg, 1,69 mmol) em PhMe (5 mL) foi desgaseificada e colocada em um reator selado. A reação foi aquecida a 100 ºC durante 48 hr, resfriada para temperatura ambiente, extinta com NH4CI saturado aquoso e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura, secadas, filtradas e concentradas em vácuo até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de O a 40%) para fornecer (S)-(1-(7-(hidroximetil)-4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (101c) (12 mg, 11 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,47 (s, 1H, DO permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,37 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,32 — 4,09 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,79 — 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 — 3,52 (m, 1H), 3,53 — 3,20 (m, 2H), 2,14 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 496,5 (M+1), 518,5 (M+Na); EM (ES-): 494,4 (M-1).
Esquema 102 OMe NA ve EN - o cn o ci 50, Microwave 2 h ot Q Legenda da figura: micro-ondas
[00683] Preparação de (S)-1-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- ilNmetil)piperidin-4-01 (102b)
[00684] Etapa 1: Preparação de 1-((2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperidin-4-01 (102a)
[00685] O composto 102a foi preparado a partir de 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (97b) (100 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e piperidin-4-01l (43 mg, 0,43 mmol) em THF (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 97. Isto forneceu 1-((2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- dlpirimidin-6-il) metil)piperidin-4-01 (102a) (32 mg 28 % de produção); EM (ES+): 531,5, 533,5 (M+1), (ES-): 529,4, 531,4 (M-1).
[00686] Etapa2:Preparação de (S)-1-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-01 (102b)
[00687] O composto 102b foi preparado a partir de 1-((2-cloro-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- iNmetil)piperidin-4-0l (102a) (0,08 g, 0,06 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (0,02 mL, 0,18 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% HCl água] seguido por liofilização de sal de HCI de (S)-1-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il) metil)piperidin-4-01 (102b) (13 mg, 36 % de produção) como um sólido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,40 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,19 — 7,88 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,65 — 4,41 (m, 2H), 4,40 — 3,91 (m, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 2.87 (m, 4H), 2,15 — 1,86 (m, 7H), 1,85 — 1,60 (m, 1H). EM (ES+): 596,6 (M+1); EM (ES-): 630,6 (M+CI]). Esquema 103 OMe NA = Pe q IPA, DIPEA DQ-ov NMP DA -om O Refiuxfor 16h AE OMe — 150%, o ove ES NE ue e! $/ "S Cx X * Do 103a : S " " 1036 57a Legenda da figura: refluxo durante
[00688] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (103b)
[00689] Etapa 1: Preparação de (2-cloro-furo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1- (3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-amina (103a)
[00690] O composto 103a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-furo[3,2- d]pirimidina (1a) (1,0 g, 5,29 mmol) em IPA (30 mL) usando DIPEA (2,06 mL, 15,87 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamina (57a) (1,819, 6,34 mmol). Isto forneceu, após preparação, (2- cloro-furo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol|-4-i1]- amina (103a) (1,0 9, 47 %) como um sólido off-white; EM (ES+): 402,0 (M+1); EM (ES-): 400,0 (M+1).
[00691] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (103b)
[00692] O composto 103b foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- dlpirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-i]--amina (103a) (300 mg, 0,75 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,76 9, 7,5 mmol) em NMP (20 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (sílica-gel, eluindo com O a 10% de metanol em acetato de etila) base livre de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (103b) (100 mg, 29%) como um sólido branco. A base livre foi repurificada por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 column, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI, água (0 a 50%)] seguida por liofiização para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (103b) (25 mgs) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 13,40 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,01 (d, J= 10,6 Hz, 3H), 4,44 (s, 1H), 3,87 (d, J= 3,8 Hz, 6H), 3,75 (s, 1H), 3,68 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 3,58 — 3,34 (m, 3H), 2,02 (s, 4H). EM (ES+): 467,5 (M+1), 489,5 (M+Na); EM (ES-): 501,5 (M+CI); Pureza por HPLC: 98,60%. Esquema 104 na, = Lan O = mom eo a OMe me mo CQ-are 976 104a x CA ou À “OH ne Legenda da figura: micro-ondas
[00693] Preparação de (S)-(1-(6-((4-metilpiperazin-1-il)Mmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (104b)
[00694] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (104a)
[00695] O composto 104a foi preparado a partir de 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (97b) (100 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e 1-metilpiperazina (0,048 mL, 0,43 mmol) em THF (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 97. Isto forneceu 2-cloro-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (104a) (32 mg, 28 % de produção); EM (ES+): 530,5, 532,5 (M+1), (ES-): 528,4 (M- 1), 564,4, 566,4 (M+Cl).
[00696] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-((4-metilpiperazin-1- iN)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (104b)
[00697] O composto 104b foi preparado a partir de 2-cloro-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iNtieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (104a) (0,05 g, 0,09 mmol), (S)-pirrolidin- 2-ilmetanol (0,03 mL, 0,26 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% HCl/água] seguido por liofilização de sal de HCl de (S)-(1-(6-((4-metilpiperazin-1-il)Mmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)metanol (104b) (10 mg, 24 % de produção) como um sólido de cor estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,14 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,07 — 7,85 (m, 2H), 6,98 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 — 3,40 (m, 4H), 3,40 — 3,12 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,11 — 1,85 (m, 4H). EM (ES+): 595,6 (M+1). Esquema 105 oMe one » OMe om * DC -om Nur ion o oMe e. SO OMe SN SO OMe co o Dee a NA O — 3h CO Ss O Legenda da figura: micro-ondas
[00698] Preparação de (S)-(1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (105b)
[00699] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a)
[00700] A uma solução de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (100 mg, 0,23 mmol) em dicloroetano (5 mL) foram adicionados piperidina (0,025 mL, 0,26 mmol) e ácido acético (0,03 mL). A esta suspensão foi adicionado NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,3 mmol) e a reação foi agitada durante 8 h. Uma quantidade adicional de NaABH(OAc)3 (64 mg, 0,3) foi adicionada e a reação foi deixada agitar durante 8 h. A reação foi extinta com NaOH a 1 N (2 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas em vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % s 10%) para fornecer 2-cloro- 7-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a) (43 mg, 37 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,56 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,07 — 6,81 (m, 1H), 6,84 — 6,40 (m, 3H), 4,10 — 3,73 (m, 11H), 2,61 — 2,41 (m, 4H), 1,67 — 1,49 (m, 4H), 1,48 — 1,33 (m, 2H); EM (ES+): 498,5 (M+1); EM (ES-): 496,5 (M-1).
[00701] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (105b)
[00702] O composto 105b foi preparado a partir de 2-cloro-7- (piperidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a) (43 mg, 0,09 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (87 mg, 0,86 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 4 9, eluindo com MeOH em DMC de O % a 10%) (S)-(1-(7-(piperidin-1- ilmetil)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! / (105b) (6 mg, 13 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, Metanol-da) à 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,88 — 6,83 (m, 3H), 6,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,33 — 4,16 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,87 (s, 2H), 3,88 — 3,78 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 — 3,50 (m, 2H), 3,40 — 3,25 (m, 1H), 2,64 — 2,45 (m, 4H), 2,14 — 1,86 (m, 4H), 1,72 — 1,53 (m, 4H), 1,49 — 1,36 (m, 2H); EM (ES+): 563,6 (M+1), 585,6 (M+Na). Sal de cloridrato do composto 105b foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2 acima, por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água ] seguido por liofilização de como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 10,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,23 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,29 — 4,14 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,84 — 3,26 (m, 9H), 2.86 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,13 — 1,16 (m, 10H). EM (ES+): 563,3 (M+1); EM (ES-): 597,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 95,10%.
Esquema 106
OVW O rs" OoMe s. OoMe CL no me ao EO OMe NbeE ER En " 1 2 OH " Legenda da figura: micro-ondas
[00703] “Preparação de (S)-(1-(7-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (106b)
[00704] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-((4-ciclopropilpiperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (106a)
[00705] O composto 106a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105, a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2 4]triazina-7-carbaldeído (79b) (100 mg, 0,23 mmol) em dicloroetano (3 mL) usando 1-ciclopropilpiperazina (44 mg, 0,35 mmol), ácido acético (0,03 mL) e NaBH(OAc)3 (74 mg, 0,35 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com DMA-80 em DMC de 0 % a 10%) para fornecer 2-cloro-7-((4-ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (106a) (46 mg, 37 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,64 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 6,91 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18 - 3,61 (m, 11H), 3,36 - 2,11 (m, 8H), 1,68 - 1,47 (m, 1H), 0,62 - 0,15 (m, 4H); EM (ES+): 539,5 (M+1), 561,5 (M+Na); EM (ES-): 537,5 (M-1).
[00706] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-((4-ciclopropilpiperazin-1- il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (106b)
[00707] O composto 106b foi preparado a partir de 2-cloro-7-((4-
ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (106a) (46 mg, 0,09 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (86 mg, 0,85 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA de acetonitrila e 0,1% de TFA em água] seguido por liofilizaçção de (S)-(1-(7-((4- ciclopropilpiperazin-1-il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (106b) (14 mg, 27 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 10,47 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d J= 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,89 - 4,79 (m, 1H, D2O permutável), 4,26 - 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,85 - 3,66 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 2,67 - 2,25 (m, 8H), 2,11 - 1,81 (m, 4H), 1,65 - 1,49 (m, 1H), 0,37 (s, 2H), 0,28 - 0,18 (m, 2H); EM (ES+): 604,7 (M+1), 626,6 (M+Na); Sal de cloridrato do composto 106b foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2, acima por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% HCl em água] seguido por liofiização como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,49 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,13 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 1H), 3,52 — 3,42 (m, 2H), 3,42 — 3,20 (m, 9H), 2,11 — 1,71 (m, 4H), 1,67 — 1,40 (m, 1H), 0,44 — 0,13 (m, 4H). EM (ES-): 602,6 (M-1). Pureza por HPLC: 93,61%. Esquema 107
OMe OMe Q-o on HN e HN e X E 7 Ns CF;COOH XxX Ú ove CO “Nº s Bom CO NE Ns "7 OH "7, OH
N 98a SÉ 107a N
[00708] Preparação de (S)-(1-(7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (107a)
[00709] A uma solução de 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-7- il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (98a) (0,06 9, 0,05 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,04 mL, 0,54 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (3x), salmoura, secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] e liofilizado para fornecer (S)-(1-(7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il)netano! (107a) (8 mg, 27 % de produção) como um sal de HCI; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,68 (s, 1H), 9,16 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,00 — 3,25 (m, 17H), 2.83 — 2,68 (m, 2H), 2,11 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 547,6. Pureza por HPLC: 96,94%. Esquema 108
NA OMe O Er oe o SS ES R EnCG-on e O by Coom co Ss 50º, er NOS &S 97b 108a N OMe a NA = tone NMP 2 OMe 150 ºC, Microwave 2 h Ex O a 108b Q 7, OH E Legenda da figura: micro-ondas
[00710] Preparação de (S)-(1-(6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (108b)
[00711] Etapa: Preparação de 2-cloro-6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (108a)
[00712] O composto 108a foi preparado a partir de 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (97b) (100 mg, 0,21 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) e 1-(piridin-2-il)piperazina (0,065 mL, 0,43 mmol) em THF (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 97. Isto forneceu 2-cloro-6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)]metil)- N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (108a) (60 mgs, 47%) como um sólido. EM (ES+): 593,5 (M+1), (ES-): 591,4 (M-1), 627,5, 629,5 (M+ClI).
[00713] Etapa2: Preparação de (S)-(1-(6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1- iNmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (108b)
[00714] O composto 108b foi preparado a partir de 2-cloro-6-((4- (piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (108a) (0,06 g, 0,1 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (0,03 mL, 0,3 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel 18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguido por liofiização de sal de HCI de (S)-(1-(6-((4-(piridin-2- il)piperazin-1-il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (108b) (10 mg, % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 12,16 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 — 7,93 (m, 5H), 7,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,74 — 4,30 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,81 — 3,19 (m, 13H), 2,16 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 658,5; EM (ES-): 692,5 (M+CI). Pureza por HPLC: 97,78%. Esquema 109 oe pue ACO RO, Vs row ce Ss ou Ô. Og Ss Sta cHO 109a
[00715] Preparação de 3-(6-(hidroximetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzaldeído (109a)
[00716] O composto 109a foi preparado a partir de (2-cloro-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metano! (97a) (0,2 g, 0,44 mmol), usando ácido 3-formilfenilborônico (0,1 g, 0,67 mmol), PdCl2(dppf) (65 mg, 0,09 mmol), carbonato de potássio (185 mg, 1,34 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo com DMA 80 em diclorometano] 3-(6- (hidroximetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzaldeído (109a) (134 mg, 58 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,63 (s, 1H, D2O permutável), 10,14 (s, 1H), 8,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,84 (s, 1H, D2O permutável), 4,76 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 518,5 (M+1), 540,3 (M+Na), (ES-): 516,5 (M-1). Esquema 110 OMe un R ome H HN o ome O, o Due Nes DIEA ALSO O a º 412a
[00717] Preparação de 3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzaldeído (110a)
[00718] O composto 110a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (0,2 g, 0,5 mmol), usando ácido 3-formilfenilborônico (112 mg, 0,75 mmol), PdCl2(dppf) (73 mg, 0,1 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e água (1 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo com DMA 80 in diclorometano] 3-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)benzaldeído (110a) (45 mg, 19 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,02 (s, 1H, D2O permutável), 10,13 (s, 1H), 8,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz,
1H), 7,88 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,25 (m, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 471,4 (M+1), (ES-): 469,4 (M-1). Esquema 111 - OMe o n= OMe TD CQ-one CP ion Fx OMe AN OMe cHO No» 79b 111a di-t-Bu-XPhos, NA oMe mm Ora FS So ii
H NONO ” CW N> 111b
[00719] Preparação de (S)-(1-(7-(morfolinometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (111b)
[00720] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-(morfolinometil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (111a)
[00721] O composto 111a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105, a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (200 mg, 0,47 mmol) em dicloroetano (3 mL) usando 1- morfolina (0,045 mL, 0,51 mmol), ácido acético (0,05 mL) e NaABH(OAc)3 (129 mg, 0,61 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % a 10%) 2- cloro-7-(morfolinometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-
iN)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (111a) (131 mg, 56 % de produção) como um sólido pouco rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,24 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,78 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,47 — 2,37 (m, 4H); EM (ES+): 500,4 (M+1), 522,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 95,21%.
[00722] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(morfolinometil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (111b)
[00723] O composto 111b foi preparado a partir de 2-cloro-7- (morfolinometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-amina (111a) (106 mg, 0,21 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (161 mg, 1,59 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (di-t-Bu-XPhos) (14 mg, 0,032 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol) e terc-butóxido de sódio (153 mg, 1,59 mmol) em tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 no Esquema 101. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 24 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % a 10%) (S)-(1-(7- (morfolinometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-i) metanol (111b) (75 mg, 63 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 10,48 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,2 Hz, 1H, D2O permutável), 4,31 — 4,07 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,85 — 3,63 (m, 5H), 3,65 — 3,43 (m, 4H), 3,42 — 3,23 (m, 4H), 2,46 — 2,29 (m, 4H), 2,13 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 565,6 (M+1), 587,4 (M+Na); EM (ES-): 563,6 (M-1); Pureza por HPLC: 84,98%. Sal de cloridrato do composto 111b foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2, acima por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água] seguido por liofilização; *H
RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,51 (s, 1H), 11,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,25 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,99 — 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,85 — 3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,37 — 3,21 (m, 4H), 3,19 — 2,96 (m, 4H), 2,09 — 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 565,4 (M+1), 587,3 (M+Na). EM (ES-): 599,5 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,30%. Esquema 112 oMe ú OoMe OMe LO OMe "NO OMe TO > GQ SR OMe cHo X no SE Nm 790 112a 1120
[00724] Preparação de (S)-(1-(7-((4-metilpiperazin-1-il)Õmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (112b)
[00725] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 A]triazin-4-amina (112a)
[00726] O composto 112a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105 de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (200 mg, 0,47 mmol) em dicloroetano (10 mL) usando 1-metilpiperazina (0,078 mL, 0,7 mmol), ácido acético (0,05 mL) e NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,7 mmol).
[00727] Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e concentradas em vácuo. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com DMA- 80 em DMC de O a 50%), fornecer 2-cloro-7-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-4-amina (112a) (122 mg, 51,0 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 10,13 (s, 1H), 7,94 (d J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 6,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,25 - 3,56 (m, 11H), 2.86 - 2,37 (m, 8H), 2,29 (s, 3H); EM (ES+): 513,5 (M+1); EM (ES-): 511,5 (M-1).
[00728] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-((4-metilpiperazin-1- iN)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (112b)
[00729] O composto 112b foi preparado a partir de 2-cloro-7-((4- metilpiperazin-1-il)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (112a) (106 mg, 0,21 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (157 mg, 1,55 mmol), (di-t-Bu-XPhos) (13 mg, 0,031 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,015 mmol) e terc-butóxido de sódio (149 mg, 1,55 mmol) em toluene (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 no Esquema 101. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de O a 40%), (S)-(1-(7-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il)]metano! (112b) (31 mg, 26,0 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,47 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13(d,J = 4,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,33 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,2 Hz, 1H, D2O permutável), 4,28 - 4,06 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 - 3,54 (m, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 2H), 2,55 - 2,18 (m, 8H), 2,15 (s, 3H), 2,11 - 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 578,6 (M+1), 600,6 (M+Na); Pureza por HPLC: 88,41%. Esquema 113 e NS. 7 <º ns Wo 2 le > ————— NO e EO Yv " DPERIM o hs 5 150 ºC, Microwave 2 h SO 5 E 113 CE on om
Legenda da figura: micro-ondas
[00730] Preparação de (S)-(1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (113b)
[00731] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (113a)
[00732] O composto 113a foi preparado a partir de 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (97b) (150 mg, 0,32 mmol), DIPEA (0,23 mL, 1,29 mmol) e piperidina (0,04 mL, 0,64 mmol) em THF (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 97. Isto forneceu 2- cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4- iNtieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (113a) (100 mgs, 60%) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte etapa sem outra purificação; EM (ES-): 514,4 (M-1).
[00733] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (113b)
[00734] O composto 113b foi preparado a partir de 2-cloro-6- (piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]Jpirimidin-4-amina (113a) (0,1 9, 0,49 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,1 mL, 0,97 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [sílica (4 9), eluindo com DMA 80 em CH2CI2 de O a 30%] (S)-(1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (113b) (15 mg, 13% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 3,83 — 3,69 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 — 2,37 (m, 4H), 2,22 —- 1,51
(m, 9H), 1,52 — 1,35 (m, 3H). EM (ES+): 580,6 (M+1); EM (ES-): 578,6 (M-1); Sal de cloridrato do composto 113b foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2 acima por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água] seguido por liofilização; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,36 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,39 — 4,06 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,79 — 3,62 (m, 4H), 3,58 — 3,28 (m, 3H), 3,06 — 2,78 (m, 4H), 2,19 — 1,88 (m, 4H), 1,88 — 1,56 (m, 4H), 1,51 — 1,19 (m, 2H); EM (ES+): 580,4; EM (ES-): 614,5 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,49%. Esquema 114 — pve OCH; NA oNe il Q-on AD om E ANA OMe : O OMe “IO nn cHo No N/7OeHs 79b 114a OMe memso CIO CDos NaOBu-t SO OMe NÓSNo q no Y CE on NA /roer, 114b
[00735] Preparação de (S)-(1-(7-((4-(2-metoxietil)piperazin-1- il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (114b)
[00736] Etapa1:Preparação de 2-cloro-7-((4-(2-metoxietil)piperazin- 1-il)]Metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1- fI[1,2 4])triazin-4-amina (114a)
[007387] O composto 114a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de
Esquema 105 de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (200 mg, 0,47 mmol) em dicloroetano (8 mL) usando 1-(2-metoxietil)piperazina (101 mg, 0,7 mmol), ácido acético (0,05 mL) e NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,7 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%) 2-cloro-7-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)]metil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-amina (114a) (72 mg, 28 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 557,5, 579,5 (M+1); EM (ES-): 555,5 (M-1).
[00738] Etapa2: Preparação de (S)-(1-(7-((4-(2-metoxietil)piperazin- 1-il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (114b)
[00739] O composto 114b foi preparado a partir de 2-cloro-7-((4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)]Mmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (114a) (72 mg, 0,413 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetano!| (98 mg, 0,97 mmol), (di-t-Bu-XPhos) (8 mg, 0,019 mmol), Pd2(dba)3 (8 mg, 0,009 mmol) e terc-butóxido de sódio (93 mg, 0,97 mmol) em PhMe (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 no Esquema 101. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de O à 50%), (S)-(1-(7-((4-(2-metoxietil)piperazin-1- iNmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (114b) (16 mg, 20 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,14 (dy J= 4,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,96 - 4,75 (m, 1H, DO permutável), 4,30 - 4,06 (m, 1H), 3,54 - 3,25 (m, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 - 3,52 (m, 1H), 3,31 - 3,14 (m, 3H), 2,76 - 2,24 (m, 10H), 2,10 - 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 622,7 (M+1); EM (ES-):
656,7 (M+ClI). Esquema 115 OMe DA MEO — OMe ÊÕOo SN GO emma > 675 Ove mo (o) CP cv 90º, 1h DO Pda(dba); SA O OH 115 Legenda da figura: dioxano
[00740] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (115b)
[00741] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-cloroquinazolin-4- iN)pirrolidin-2-il)mnetano! (115a)
[00742] Auma solução de 2,4-dicloroquinazolina (21a) (2,0 9, 10,04 mmol) em DCM (30 mL) foram adicionados (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (2,0 mL, 19,77 mmol), DIPEA (3,5 mL, 27,15 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com água (50 mL) extraída com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas secadas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em hexanos O a 40%) para fornecer (S)-(1- (2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (115a) (14 g, 54 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): à 8,33 — 8,22 (m, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,11 — 3,87 (m, 2H), 3,64 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,16 — 1,78 (m, 4H). EM (ES-): 264,3 (M+1), 286,3 (M+Na); EM (ES-): 262,3 (M-1), 298,3 (M+Cl).
[00743] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (115b)
[00744] O composto 115b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (115a) (250 mg, 0,95 mmol),
1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (57a) (0,41 9, 1,42 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,07 g, 0,11 mmol), Pd2(dba)s (0,09 g, 0,1 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,18 9, 1,9 mmol) em PhMe (4 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 on Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (4 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de 0 a 30%], (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (115b) (169 mg, 37 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (td, J=7,, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,10 — 3,97 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,85 — 3,73 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,50 (m, 1H), 2,12— 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 477,5 (M+1); EM (ES-): 511,5 (M+ClI).
Esquema 116 ÃO DIPEA, i-PrOH eo DIPEA, NMP AA cn / E en oO ESSE o á AS e 1166 CO CO q ve = 1162 nó N "7 OH
HN HCl Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00745] Preparação de (S)-4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (116c)
[00746] Etapa 1: Preparação de 4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2, A]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (116b)
[00747] O composto 116b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (340 mg, 1,81 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,95 mL, 5,44 mmol) e cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)benzonitrila (116a) (0,4 9, 1,81 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado em Jones, Alison et al; no Pedido Internacional de PCT, 2016046530, 31 Mar 2016). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 50%)] 4-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (116b) (0,55 g, 91 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,39 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 — 8,02 (m, 2H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 — 7,87 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H). EM (ES-): 334,3, 336,3 (M+2).
[00748] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (116c)
[00749] O composto 116c foi preparado a partir de 4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (116b) (100 mg, 0,3 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,09 mL, 0,9 mmol), e DIPEA (0,16 mL, 0,9 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguido por liofiiziçção, sal de HCl de (S)4-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (116c) (20 mg, 18 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,67 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,15 7,92 (m, 5H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J=4,4 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,56 — 3,43 (m, 1H), 3,42 — 3,27 (m, 2H), 2,13 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 401,5. IR (película): 2230 cm”!. Pureza por HPLC: 94,20%. Esquema 117
Fen CA SS 96a o oO Meo ot Ro MA 418a ESTE EÓOA 418% Legenda da figura: micro-ondas
[00750] Preparação de (S)-1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (117a)
[00751] O composto 117a foi preparado a partir de 2-cloro-7- (piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a) (52 mg, 0,104 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (119 mg, 1,04 mmol) em NMP (1 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando NaHCO;, (S)-1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (1179) (7 mg, 12 % de produção) como um sólido off-white claro; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 — 7,58 (m, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,63 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,54 — 5,32 (m, 1H), 4,66 — 4,54 (m, 1H), 4,28 — 3,67 (m, 12H), 3,70 — 3,57 (m, 1H), 2,77 — 2,43 (m, 4H), 2,40 — 2,14 (m, 2H), 2,16 — 1,93 (m, 2H), 1,81 — 1,50 (m, 4H), 1,52 — 1,35 (m, 2H); EM (ES+): 576,6 (M+1). Esquema 118
So OMe NaBHOAO: O moonaesn CAN O cn cn NH o? cHOo x. Oo o HoN- > 79b 118a o 1180 Legenda da figura: micro-ondas
[00752] Preparação de (S)-1-((2-((S)-2-carbamoilpirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (118b)
[00753] Etapa 1u Preparação de 2-cloro-7- (((ciclopropilmetil)amino)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (118a)
[00754] O composto 118a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105, a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2 4]triazina-7-carbaldeído (79b) (400 mg, 0,93 mmol) em dicloroetano (10 mL) usando 1-ciclopropilmetilamina (0,24 mL, 2.8 mmol), ácido acético (0,11 mL) e NaBH(OAc)3 (297 mg, 1,4 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % a 40%), 2-cloro-7-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (118a) (218 mg, 48 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,20 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,39 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,99 - 0,78 (m, 1H), 0,46 - 0,31 (m, 2H), 0,14 - 0,02 (m, 2H); EM (ES+): 484,4 (M+1), 506,4 (M+Na); EM (ES-): 482,4 (M-1), 518,4 (M+ClI).
[00755] Etapa2: Preparação de (S)-1-((2-((S)-2-carbamoylpirrolidin- 1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-
fI[1,2 4]triazin-7-il)metil)pirrolidina-2-carboxamida (118b)
[00756] O composto 118b foi preparado a partir de 2-cloro-7- (((ciclopropilmetil)amino)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (118a) (98 mg, 0,2 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (0,462 g, 4,1 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [silica-gel (12 g), eluindo com MeOH em DMC de 0% a 40%] (S)-1-((2-((S)-2- carbamoilpirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)]|metil)pirrolidina-2-carboxamida (118b) (10 mg, 8 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,43 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 — 7,43 (m, 1H, D2O permutável), 7,37 — 7,15 (m, 2H, D2O permutável), 7,16 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,04 (s, 1H, D2O permutável), 6,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,49 — 4,35 (m, 1H), 4,23 — 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,52 (m, 1H), 3,02 —
2.89 (m, 1H), 2.89 — 2,78 (m, 1H), 2,45 — 2,30 (m, 1H), 2,32 — 1,98 (m, 2H), 2,00 — 1,85 (m, 4H), 1,81 — 1,48 (m, 4H); EM (ES+): 605,6 (M+1), 627,6 (M+Na); Pureza por HPLC: 95,61%. Esquema 119 GI ” Nº PN DIPEA, NMP Ns O 4a de O SA 119c Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00757] Preparação de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (119c)
[00758] Etapa 1: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2, A]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (119b)
[00759] O composto 119b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2, 4]triazina (4a) (852 mg, 4,53 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (2,38 mL, 13,6 mmol) e cloridrato de 3-(4-amino-1H-imidazol|-1- il)benzonitrila (119a) (1 g, 4,53 mmol; pode ser preparado de acordo com o procedimento reportado por Jones, Alison et al; no Pedido Internacional de PCT, 2016046530, 31 Mar 2016). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (119b) (0,9 g, 59 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dt, J =7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,80 — 7,72 (m, 2H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES-): 335,3, 337,3 (M+2).
[00760] Etapa 2: Preparação de (S)-3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (119c)
[00761] O composto 119c foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (119b) (300 mg, 0,89 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,27 mL, 2,68 mmol), e DIPEA (0,47 mL, 2,68 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguido por liofiizçção, sal de HCl de (S)3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (119c) (22 mg, 6 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,28 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 — 8,06 (m, 2H), 7,90 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,83 —
7,68 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,77 — 3,63 (m, 1H), 3,55 — 3,19 (m, 3H), 2,10 — 1,73 (m, 4H); EM (ES+): 401,5; EM (ES-): 399,5 (M-1), 435,5 (M+ClI). Pureza por HPLC: 96,43%. Esquema 120 ANOS OMe ANOS Ove DIPEA, NMP op OM —— o OMe e S vo O Ss 84a PALO 1924 Legenda da figura: micro-ondas
[00762] Preparação de (S)-(1-(7-(((ciclopropilmetil)amino)metil)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (120a)
[00763] O composto 120a foi preparado a partir de 2-cloro-7- (((ciclopropilmetil)amino)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-amina (118a) (103 mg, 0,21 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (431 mg, 4,26 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], sal de TFA de (S)-(1-(7- (((ciclopropilmetil)amino)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il)metanol (120a) (10 mg, 7% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,76 (s, 1H, DO permutável), 8,79 (s, 2H, DO permutável), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,48 - 4,39 (m, 2H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 - 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 1H), 3,35 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2.88 (q, J =
6,1 Hz, 2H), 2,20 - 1,75 (m, 4H), 1,21 - 1,01 (m, 1H), 0,69 - 0,52 (m, 2H), 0,48 - 0,30 (m, 2H); *ºF RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -74,16; EM (ES+): 549,5 (M+1), 571,6 (M+Na); Pureza por HPLC: 94,26 %. Esquema 121 OoMe — pe NE OMe — naBHloaos MÓ E ME RA Fes = EQ " Co 2 cHo | NBoc HO nr 1 NBoc 79h 121a 121b
[00764] Preparação de 4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- ilN)metil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (121b)
[00765] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-7- il)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (121a)
[00766] O composto 121a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105, a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (400 mg, 0,93 mmol) em dicloroetano (10 mL) usando piperazina-1-carboxilato de terc- butila (521 mg, 2,8 mmol), ácido acético (0,064 mL) e NaABH(OAc)s (297 mg, 1,4 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de O a 40%), 4-((2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-7-il)]metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (121a) (218 mg, 39 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,90 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,74 - 6,58 (m, 3H), 4,09 - 3,79 (m, 11H), 3,53 - 3,34 (m, 4H), 2,65 - 2,39 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); EM (ES+): 599,6 (M+1), 621,6 (M+Na); EM (ES-): 597,5 (M-1).
[00767] Etapa 2: Preparação de 4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-
4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il)metil)piperazina-1-carboxilato — de — (S)-terc-butila (121b)
[00768] O composto 121b foi preparado a partir de 4-((2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- iN)metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (121a) (148 mg, 0,25 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (187 mg, 1,85 mmol), (di-t-Bu-XPhos) (16 mg, 0,087 mmol), Pd2(dba)s (16 mg, 0,087 mmol) e terc-butóxido de sódio (178 mg, 1,85 mmol) em PhMe (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 em Esquema 101. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 24 g, eluindo com MeOH em DMC de O a 50%), 4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-7-il)]metil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (121b) (86 mg, 52 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,49 (s, 1H, D2O permutável), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,34 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,2 Hz, 1H, DO permutável), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,87 - 3,71 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,51 - 3,22 (m, 6H), 2,38 (s, 4H), 2,12 - 1,69 (m, 4H), 1,36 (s, 9H); EM (ES+): 664,7 (M+1), 686,7 (M+Na); EM (ES-): 662,7 (M+1), 698,8 (M+Cl); Pureza por HPLC: 88,43%. Esquema 122 NA OMe OMe mn Cow TN-C-om O ome ER, > OMe da. NA CHzCh X O Cm N uoe CO o “esa Al
[00769] Preparação de (S)-(1-(7-(piperazin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (122a)
[00770] A uma solução de 4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-7- il)metil)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (121b) (66 mg, 0,1 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados TFA (0,15 mL, 1,99 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMC, lavado com NaHCO;3 saturado aquoso, salmoura, secado, e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 12 9, eluindo com DMA8O em DMC O a 50%), para fornecer (S)-(1-(7-(piperazin- 1ilmetil)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2,A]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (122a) (22 mg, 39 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,45 (s, 1H, D2O permutável), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 4,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,32 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,93 - 4,72 (m, 1H, D2O permutável), 4,32 - 4,13 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,80 - 3,70 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,54 - 3,24 (m, 2H), 2,71 - 2,59 (m, 4H), 241 - 2,27 (m, 4H), 2,10 - 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 564,7 (M+1); EM (ES-): 598,9 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,11%. Esquema 123 q DIPEA, -PrOH JO OCH; " " RARO OU en 1 1236 HC! 123 o 200 ºC, À Meses? h es Õ ud N OH 123c Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00771] Preparação de (S)-1-(2-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (123c)
[00772] Etapa 1: Preparação de 1-(5-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-2-metoxifenil)etanona (123b)
[00773] O composto 123b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2 4]triazina (4a) (240 mg, 1,30 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,68 mL, 3,89 mmol) e cloridrato de 1-(5-(4-amino-1H-imidazol- 1-iI)-2-metoxifenil)etanona (123a) (0,3 g, 1,3 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 50%), 1-(5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol|-1-11)-2- metoxifenil)etanona (123b) (0,35 g, 71 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,41 — 11,28 (m, 1H), 8,19 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 — 7,79 (m, 2H), 7,76 (dt, J = 5,9, 2,4 Hz, 2H), 7,45 — 7,31 (m, 2H), 6,72 (q, J = 2,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,59 (d, J = 2,6 Hz, 3H). EM (ES+): 405,4 (M+Na); EM (ES-): 381,4, 383,4 (M-1).
[00774] Etapa 2: Preparação de (S)1-(2-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2, 1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (123c)
[00775] O composto 123c foi preparado a partir de 1-(5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-2- metoxifenil)etanona (123b) (100 mg, 0,26 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,08 mL, 0,78 mmol), e DIPEA (0,14 mL, 0,78 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de
HCI em água], seguido por liofilização, sal de HCI de (S)-1-(2-hidróxi-5- (4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4- il)>amino)-1H-imidazol-1-i)fenil)etanona (123c) (10 mg, 10 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,92 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 — 7,07 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,27 — 4,12 (m, 2H), 3,73 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,45 — 3,26 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,10 — 1,81 (m, 4H). EM (ES+): 434,5 (M+1); EM (ES-): 432,5 (M-1), 468,6 (M+Cl). Pureza por HPLC: 88,85%. Esquema 124 NA OMe NA OMe DC om DA C-om NaBH, Ap OMe ———> Ás OMe ea Ss NE Ss 109a 124a
[00776] Preparação de (3-(6-(hidroximetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iNfenil)]metano!l (124a)
[00777] O composto 124a foi preparado a partir de 3-(6- (hidroximetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzaldeído (109a) (50 mg, 0,1 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 4 de Esquema 70 usando NaBHa, (4 mg, 0,1 mmol) em MeOH (10 mL). Isto forneceu, após preparação, (3-(6-(hidroximetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilfenil) metano! (124a) (0,03 g, 58 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,44 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 501,6 (M-18); Pureza por HPLC: 93,11%.
Esquema 125 NA OMe oO DIPEA, i-PrOH DO cn ET o NH, 4a MNA | ho cn 6 125b 125a OMe NA OMe DIPEA, NMP DO 200ºC, NA NH, eee O o PN 1, OH 1250 Ho H Legenda da figura: refluxo durante / micro-ondas
[00778] Preparação de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5- metoxibenzamida (125c)
[00779] Etapa 1: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2 4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metoxibenzamida (125b)
[00780] O composto 125b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,86 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) e 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-5- metoxibenzamida (125a) (0,4 9, 1,86 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 50%)], 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzamida (125b) (0,52 g, 75 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,34 (s, 1H), 8,38 — 8,28 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). EM (ES+): 384,2, 386,5 (M+1), 406,3 (M+Na); EM (ES-): 382,4, 384,4 (M-1).
[00781] Etapa 2: Preparação de (S)-3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metoxibenzamida (125c)
[00782] O composto 125c foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxibenzamida (125b) (100 mg, 0,26 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano!l (0,08 mL, 0,78 mmol), e DIPEA (0,14 mL, 0,78 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [sílica-gel (4 g), eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em hexano de O a 100%], (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- iN)>amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metoxibenzamida (125c) (14 mg, 12 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,10 — 8,00 (m, 2H), 7,70 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 — 7,33 (m, 3H), 7,14 (dd, J= 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,28 — 4,15 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 — 3,69 (m, 1H), 3,61 — 3,47 (m, 1H), 3,48 — 3,34 (m, 2H), 2,11 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 449,5 (M+1); EM (ES-): 447,5 (M-1). Pureza por HPLC: 87,51%. Esquema 126 OMe OoMe NS, NatighOs N. HATU mn OME > metylbut-2-ene mn OMe ssa NA Oome — ACN/IHZO/tBuOH ". XX OMe DMF cn q co q CcHO COH 79b 126a eme NA OMe A OMme Pasdbas, | mn Dow mm Cs3COs 2 OMe NE OMe DMF PN É? As. NA NONO cl N NH N O NH? CC NH? O O fe Fr 1266 Oo o 126c Legenda da figura: piperidina
[00783] Preparação de (S)-1-(7-(piperidina-1-carbonil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (126c)
[00784] Etapa 1: Preparação de ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7- carboxílico (126a)
[00785] A uma solução de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (1 9, 2,33 mmol) em acetonitrila (4ml!), tBuOH (28 mL), água (4 mL) foram adicionados di-hidrogenfosfato de sódio (0,56 g, 4,66 mmol) e 2- metilbut-2-eno (2,63 mL, 23,32 mmol). A mistura de reação foi resfriada com banho de água gelada e uma solução de clorito de sódio adicionada (1,055 g, 11,66 mmol) em Água (4 mL). A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite e diluída com água. O sólido obtido foi coletado por filtragem secado em ar para fornecer ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico (126a) (1,037 g, 100 % de produção, contaminado com 30% de material de partida 79b com base nos dados de RMN) como um sólido branco, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,77, 11,55 (2s, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 14,2, 4,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=20,8, 4,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H).
[00786] Etapa 2: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-7-il)(piperidin-1- il)metanona (126b)
[00787] A uma solução de ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico (126a) (0,75 g, 1,69 mmol) e piperidina (0,2 mL, 2,02 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados HATU (769 mg, 2,02 mmol) e DIPEA (0,883 mL, 5,06 mmol), agitados em temperatura ambiente durante a noite e diluída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 30%] seguido por [sílica (409), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%] para fornecer (2-cloro-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-7-il) (piperidin-1-il)metanona (126b) (219 mg, 25 % de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,26 - 3,04 (m, 2H), 1,77 - 1,39 (m, 6H); EM (ES+): 512,5 (M+1), 534,5 (M+1); EM (ES-): 510,5 (M-1).
[00788] Etapa 3: Preparação de (S)-1-(7-(piperidina-1-carbonil)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (126c)
[00789] O composto 126c foi preparado a partir de (2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-7- il)(piperidin-1-il)netanona (126b) (253 mg, 0,49 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (169 mg, 1,48 mmol), (di-t-Bu-XPhos) (32 mg, 0,074 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol) e Cs2CO;3 (483 mg, 1,48 mmol) em PhMe (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, (Sílica-gel 24 g, eluindo com MeOH em DMC de O a 10%), seguida por purificação por cromatografia de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com 0,1 % de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em águal (S)-1-(7-(piperidina-1-carbonil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (126c) (6 mg, 2 % de produção) sal de TEA de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,65 (s,
1H, D2O permutável), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,24 (s, 2H, 1H DO permutável), 7,15 - 6,95 (m, 3H, 1H D2O permutável), 6,55 (s, 1H), 4,52 - 4,27 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 3,01 (m, 2H), 2,31 - 1,79 (m, 4H), 1,72 - 1,29 (m, 6H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO-d;s) 5 -74,12; EM (ES+): 590,6 (M+1), 612,6 (M+Na); EM (ES-): 624,0 (M+Cl); Pureza por HPLC: 83,3 %; Sal de cloridrato do composto 126c foi obtido por purificação de mistura de reação crua de etapa 2 acima por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguido por liofilização; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,10 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,06 — 2,97 (m, 15H), 2,28 — 1,79 (m, 4H), 1,69 — 1,32 (m, 6H). EM (ES-): 588,3 (M-1). Pureza por HPLC: 94,09%. Esquema 127 NEN > Ns e DON LS es 10560 CO Ro a428a dg º* a20a Legenda da figura: micro-ondas
[00790] “Preparação de (S)-3-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (127b)
[00791] Etapa 1: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzonitrila (127a)
[00792] A uma solução de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i)>amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzamida (125b) (0,06 g, 0,14 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados piridina (0,02 mL, 0,29 mmol), anidrido 2,2,2-trifluoroacético (0,02 mL, 0,17 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com água (1 mL) e concentrada em vácuo até a secura. Ao resíduo foi adicionado
NaHCO; saturado aquoso (20 mL) e extraído com clorofórmio (2 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secadas, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com hexanos/etil acetate (1:0 a 2:1)] para fornecer 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzonitrila (127a) (31 mg, 59 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,32 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 — 7,73 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (t J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). EM (ES+): 366,4; EM (ES-): 364,4.
[00793] Etapa 2: Preparação de (S)-3-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (127b)
[00794] O composto 127b foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxibenzonitrila (127a) (100 mg, 0,27 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,08 mL, 0,78 mmol), e DIPEA (0,14 mL, 0,78 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [sílica (4 9), eluindo com acetato de etila/ metanol (9:1) em hexano de O a 100%], (S)- 3-hidróxi-5-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (127b) (10 mg, 9 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 10,76 — 10,58 (m, 1H), 10,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 — 7,35 (m, 2H), 7,19 — 7,07 (m, 2H), 6,44 — 6,34 (m, 1H), 4,96 — 4,81 (m, 1H), 4,25 — 4,08 (m, 1H), 3,81 — 3,68 (m, 1H), 3,58 — 3,42 (m, 1H), 3,44 — 3,33 (m, 1H), 2,23 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 417,5 (M+1), 439,5 (M+Na); EM (ES-): 415,5 (M-1). Esquema 128
NA F do EE DOE oO Si A AF licrowave 128a 128 Ho H 1280 Legenda da figura: refluxo / micro-ondas
[00795] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (128c)
[00796] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (128b)
[00797] O composto 128b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazina (4a) (366 mg, 1,95 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,02 mL, 5,84 mmol) e 1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (128a) (0,38 g, 1,95 mmol). Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N- (1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (128b) (566 mg, 84 % de produção) como um sólido off-white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,34 (s, 1H, D2O permutável), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 11,9, 7,0, 2.8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 10,4, 8,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 1H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H); *F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -135,50, -135,68 (m), -139,73, -141,11 (m); **F CPD RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -135,59 (d, J = 22,9 Hz), -140,48 (d, J =22,9 Hz); EM (ES+): 347,3 (M+1); EM (ES-): 345,3 (M-1); Pureza por HPLC: 99,39 %.
[00798] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-difluorofenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (128c)
[00799] O composto 128c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,4- difluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (128b) (100 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (146 mg, 1,44 mmol), e
DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com 0,1% de TFA em acetonitrila e 0,1% de TFA em água], seguido por conversão na base livre usando bicarbonato de sódio saturado (S)-(1-(4-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-2-il )pirrolidin-2-il) metanol (128c) (24 mg, 20 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,55 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,96 (m, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 4,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,30 - 4,08 (m, 1H), 3,88 - 3,69 (m, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 1H), 3,45 - 3,20 (m, 2H), 2,17 - 1,77 (m, 4H); *?ºF RMN (282 MHz, DMSO- des) 5 -133,86 - -137,91 (m), -139,79 - -143,07 (m); *FCPD RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -135,89 (d, J = 22,6 Hz), -141,35 (d, Jy = 22,6 Hz); EM (ES+): 412,4 (M+1); EM (ES-): 410,4 (M-1), 446,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,91%. Esquema 129 e OMe = Me DCE os É Dam NO mon ero * CD on o = po 129a 1296 Legenda da figura: micro-ondas
[00800] “Preparação de (S)-(1-(7-((isopropilamino)metil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (129b)
[00801] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-((isopropilamino)metil)-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- amina (129a)
[00802] O composto 129a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105 a partir de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7 -carbaldeído (79b) (400 mg, 0,93 mmol) em dicloroetano (10 mL) usando 1-isopropilamina (0,24 mL, 2,8 mmol), ácido acético (0,064 mL) e NABH(OAc)3 (297 mg, 1,4 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel 12 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % a 50%), 2- cloro-7-((isopropilamino)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (129a) (217 mg, 49 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,98 (br, s, 1H), 7,91 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 1H), 6,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 2,95 - 2,74 (m, 1H), 1,79 (br, s, 1H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 6H); EM (ES+): 472,5 (M+1), 494,5 (M+Na); EM (ES-): 470,5 (M-1).
[00803] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-((isopropilamino)metil)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (129b)
[00804] O composto 129b foi preparado a partir de 2-cloro-7- ((isopropilamino)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iNpirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (129a) (103 mg, 0,22 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (221 mg, 2,18 mmol) em NMP (1,5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida [sílica-gel (4 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] (S)-(1-(7-((isopropilamino)metil)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (129b) (8 mg, 7 % de produção) sal de HCl como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) (uma mistura de dois rotâmeros) 5 11,21 e 11,18 (2s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,85 e 8,82 (2s, 1H), 8,12 — 8,05 (m, 1H), 7,24 e 7,20 (2d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,10 — 7,01 (m, 2H), 6,77 e 6,73 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,66 — 4,52 (m, 1H), 4,45 — 4,29 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,98 — 3,12 (m, 13H), 2,13 — 1,68 (m, 4H), 1,35 — 1,28 (m, 6H); EM (ES+): 559,5 (M+Na); EM (ES-): 571,6 (M+ClI). Pureza por HPLC: 96,89%. Esquema 130 NA OMe O. NS, pe ion HoN pn AQrom O OMe DIPEA, NMP DO Que e o TOO 86a + o HAN 130a
[00805] “Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (130a)
[00806] O composto 130a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (86a) (100 mg, 0,24 mmol), DIPEA (0,11 mL, 0,85 mmol), e (S)-pirrolidina-2- carboxamida (0,15 g, 1,31 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 80% de acetato de etila em hexanos), base livre de (S)-1-(4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (130a) (50 mg, 43%), como um sólido branco. Esta foi repurificada por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(coluna de sílica-gel C-18 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%)] seguida por liofilização, para fornecer (S)-1- (4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (130a) (20 mgs) sal de HCl como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,29 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 — 7,99 (m, 1H), 7,99 —
7,81 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 — 7,40 (m, 2H), 7,37 — 7,24 (m, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,10 — 4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,40 — 1,95 (m, 4H) EM (ES+): 490,5 (M+1), 512,5 (M+Na); EM (ES-): 524,5 (M+ClI). Pureza por HPLC: 98,13%. Esquema 131 of NA o EDS on mn EE a s 140ºC CO NS 431d “OH 432 Legenda da figura: micro-ondas
[00807] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (131a)
[00808] O composto 131a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3,5- dimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (72b) (150 mg, 0,41 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,14 g, 1,21 mmol), e DIPEA (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (2 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], seguida por liofilização, (S)-1-(4-((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (131a) (50 mg, 25 % de produção) sal de HCI como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 — 7,37 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 3H), 6,47 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,78 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,31 — 1,82 (m, 4H). EM (ES+): 449,4; EM (ES-): 483,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,06%.
Esquema 132 OMe Do MEO —OMe ão DIPEA, i-PrOH CAs FE 57a — OMe moço GA aê s 90% DO Pdo(dba)s & D & 182a 1320 Legendas da figura: dioxano
[00809] “Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (132b)
[00810] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-clorotieno[2,3- dlpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (132a)
[00811] O composto 132a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (2 g, 9,75 mmol) em 2-Propanol (20 mL) foi adicionado (S)-pirrolidina-2-carboxamida (1,11 g, 9,75 mmol), DIPEA (5,11 mL, 29,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu (S)-1-(2-clorotieno[2,3- d]Jpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (132a) (1,28 9, 46 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 7,71 — 7,66 (m, 1H), 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,07 — 6,97 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,19 — 3,77 (m, 2H), 2,25 — 1,86 (m, 4H). EM (ES- ): 281,3, 317,3 (M+ClI).
[00812] Etapa2:Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (132b)
[00813] O composto 132b foi preparado a partir de (S)-1-(2- clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (132a) (0,3 9, 1,06 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,3 g, 1,06 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (50 mg, 0,13 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (610 mg, 6,4 mmol), Pd2(dba)3 (60 mg, 0,06 mmol) em dioxano anidroso (15 mL)
de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguida por liofilização, (S)-1-(2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (132b) (0,03 g, 6 % de produção) sal de HCI como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,18 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), ), 4,25 (m, 1H), 4,03 — 3,84 (m, 7H), 3,71 (s, 3H), 2,34 — 1,86 (m, 4H). EM (ES+): 496,3; EM (ES-): 530,3 (M+Cl). Esquema 133
FS — VAN oMe — Meo —OMe e DIPEA iPrOH d Q Ne ” 57a moço QO 31a Don 1332 Dioxane nO 133b Legendas da figura: dioxano
[00814] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (133b)
[00815] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-clorotieno[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (133a)
[00816] O composto 133a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (2 g, 9,75 mmol) em 2-Propanol (20 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,96 mL, 9,75 mmol), DIPEA (5,11 mL, 29,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (S)-(1-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (133a) (1,52 g, 58 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,61 (d, J = 5,3 Hz,
1H), 7,55 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,96 — 4,73 (m, 1H), 4,48 — 4,34 (m, 1H), 4,05 — 3,67 (m, 2H), 3,66 — 3,38 (m, 2H), 2,22 — 1,81 (m, 4H). EM (ES+): 292,2 (M+Na). EM (ES-): 268,3 (M-1), 304,3 (M+Cl).
[00817] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (133b)
[00818] O composto 133b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (133a) (0,5 9, 1,85 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (57a) (0,53 g, 1,85 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (0,094 g, 0,22 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (1,07 g, 11,12 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 g, 0,11 mmol) em dioxano anidroso (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água] seguida por liofilização, sal de HCI de (S)-(1-(2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (133b) (100 mg, 12 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10,26 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,68 — 4,50 (m, 1H), 4,07 — 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,85 — 3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,58 (m, 1H), 3,47 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,20 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 483,4 (M+1); EM (ES-): 517,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,94%. Esquema 134 NA OMe O ove Pd(Ph3P), A -on ANOS AQove AA oO OMe o OMe eo: SN / 57b 134a
OH OH
[00819] “Preparação de (3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-ilYfenil) metano! (134a)
[00820] O composto 134a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (57b) (0,3 g, 0,75 mmol), usando ácido 3-(hidroximetil)fenilborônico (171 mg, 1,10 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0,075 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-Dioxano (8 mL) e água (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida [(silica-gel, 12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%] em seguida [(sílica, 12 g), eluindo com MeOH em DMC de o a 15%], (3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-il)fenil) metanol (134a) (54 mg, 15% de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,93 (s, 1H, D2O permutável), 8,28 (s, 2H), 8,24 — 8,15 (m, 2H), 7,83 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,41 — 7,34 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,76 — 6,68 (m, 1H), 5,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,58 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 495,3 (M+1); (ES-): 471,4 (M-1). Esquema 135 OMe NA Dus mon eos tm AQ-on O A Me o OMe 57b O NH 135a NH?
[00821] Preparação de 2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)Denzamida (135a)
[00822] O composto 135a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (0,3 g, 0,75 mmol), usando ácido 2-carbamoilfenilborônico (185 mg, 1,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0,075 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida [(silica-gel, 12 g) eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de o a 70%] 2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-il)Denzamida (135a) (26 mg, 7 % de produção) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,77 (s, 1H, D2O permutável), 8,25 — 8,16 (m, 2H, D2O permutável), 7,83 — 7,74 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56 — 7,46 (m, 3H), 7,41 — 7,30 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,79 — 6,70 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,67 (s, 3H); EM (ES+): 486,3 (M+1); 508,3 (M+Na); Pureza por HPLC; 95,32% Esquema 136 OMe a = PA(Ph3P)a SS OMe mom 200 o OMe o OMe > SS" / en / Pe Não 57b or 9 136a
HANÍSO
[00823] Preparação de 3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)benzamida (136a)
[00824] O composto 136a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,A]triazin-4-amina (57b) (0,3 9, 0,75 mmol), usando ácido 3-carbamoilfenilborônico (185 mg, 1,12 mmol), Pd(Ph3P)4 (86 mg, 0,075 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, 3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)Denzamida (136a) (250 mg, 69 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,97 (s, 1H, D2O permutável), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J=7,9
Hz, 1H), 8,33 — 8,27 (m, 1H), 8,23 — 8,09 (m, 2H, D2O permutável), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 — 7,82 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 — 7,34 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 6,81 — 6,69 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, SH); EM (ES+): 508,3 (M+Na); (ES-): 484,4 (M-1); Pureza por HPLC; 98,25%. Esquema 137 NA OMe — Pa(PhaP)a NA, Ps R INAC -on K2COs uns Aron A NM NÓ OMe 57b MM Sou OW 137a
[00825] “Preparação de (2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil) metano! (137a)
[00826] O composto 137a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (0,3 g, 0,75 mmol), usando ácido 2-(hidroximetil)fenilborônico (171 mg, 1,40 mmol), Pd(Ph3P)« (86 mg, 0,075 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu após preparação, purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%, (2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)fenil) metanol (137a) (65 mg, 18% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,93 (s, 1H, D2O permutável), 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 — 7,30 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,75 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 5,19 (t, J = 5,6 Hz, 1H, DO permutável), 4,86 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 3H); EM (ES+): 495,3 (M+1); (ES-): 471,4 (M-1); Pureza por HPLC; 97,31%. Esquema 138 e ( PC) HN CON " ove o (CX o DIPEA, i-PrOH “o NO 7a à OS Ae a e AT CG 1, OH 138a ES. 1380 Legendas da figura: dioxano
[00827] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (138b)
[00828] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-clorotieno[3,2- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (138a)
[00829] O composto 138a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (2 g, 9,75 mmol) em 2-Propanol (20 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,96 mL, 9,75 mmol), DIPEA (5,11 mL, 29,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (S)-(1-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (138a) (1,17 9, 45 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 8,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,42 (m, 1H), 2,20 - 1,85 (m, 4H). EM (ES+): 270,2 (M+1); EM (ES-): 268,2, 304,2 (M+Cl).
[00830] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (138b)
[00831] O composto 138b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (138a) (500 mg, 1,85 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (508 mg, 2,32 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tridisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 398 mg, 0,834 mmol), carbonato de césio (1,81 g, 5,56 mmol), Pd2(dba)3 (260 mg, 0,28 mmol) em dioxano anidroso (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguida por liofilização, (S)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metanol (138b) (410 mg, 46 % de produção) sal de HCl como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,82 — 10,49 (m, 1H, D2O permutável), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,77 — 4,54 (m, 1H), 4,17 — 3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,79 — 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,50 (m, 2H), 2,31 — 1,96 (m, 4H); EM (ES+) 483,3 (M+1), 505,3 (M+Na), (ES-) 517,3 (M+CI); Pureza por HPLC, 96,8 %. Esquema 139 OMe a ENA na O Meo Que - o DIPEA, iProH — O se 57a — OMe moço SN a / 90º A? / Gif x x O 12a COM 1304 NactBu À N NON / 7 NHo 1396 Oo
[00832] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il )pirrolidina-2-carboxamida (139b)
[00833] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-clorotieno[3,2- dlpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (139a)
[00834] O composto 139a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (2 g, 9,75 mmol) em 2-Propanol (20 mL) foi adicionado (S)-pirrolidina-2-carboxamida (1,11 g, 9,75 mmol), DIPEA (5,11 mL, 29,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu (S)-1-(2-clorotieno[3,2- d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (139a) (22 9, 80 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): õ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (s,
1H), 4,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 — 3,87 (m, 2H), 2,35 — 1,67 (m, 4H). EM (ES-): 317,2 (M+Cl).
[00835] Etapa2:Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (139b)
[00836] O composto 139b foi preparado a partir de (S)-1-(2- clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (139a) (0,5 9, 1,85mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,538 g, 1,85 mmol), di-terc-butil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (0,094 g, 0,22 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (1,07 9, 11,12 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0,111 mmol) em dioxano anidroso (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, (S)-1-(2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (139b) (38 mg, 4 % de produção) como um sal de HCI branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,54 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,88 — 4,76 (m, 1H), 4,45 — 4,30 (m, 1H), 4,11 — 3,96 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,21 — 1,99 (m, 4H); EM (ES+): 496,4 (M+1); EM (ES-): 494,3 (M-1). Esquema 140 NA OMe NA OMe OS DIPEA, -PrOH Com ECT in A-ome A > Refis O OMve EN DO OMve 140a R O CN ” QD om SS ” O 5. 'OoMe FaNo, Legendas da figura: refluxo
[00837] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-
imidazol-4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano] (140c)
[00838] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (140b)
[00839] O composto 140b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirido[3,2- d]pirimidina (140a) (0,5 g, 2,5 mmol, CAS tt 39551-54-7) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,31 mL, 7,50 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,79 9g, 2,75 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [Sílica-gel, (24 g) eluindo com DCM em MeOH O a 30%], 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4- amina (140b) (0,58 g, 56 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,36 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,30 — 8,13 (m, 2H), 8,02 — 7,87 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). EM (ES+): 435,3 (M+Na).
[00840] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (140c)
[00841] O composto 140c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (140b) (0,15 g, 0,36 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,04 mL, 0,36 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,03 g, 0,04 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,11 g, 1,09 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,04 mmol) em tolueno desgaseificado (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [sílica (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 30%] (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,2- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (140c) (50 mg, 29 % de produção)
como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 (mistura de rotâmeros) 5 9,44 e 9,29 (2s, 1H), 8,45 — 8,42 e 8,42 — 8,41 (2m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 e 7,97 (2s, 1H), 7,75 e 7,73 (2s, 1H), 7,62 e 7,59 (2d, J=4,2 Hz, 1H), 6,97 e 6,95 (2s, 2H), 5,15 e 4,99 (2s, 1H), 4,40 e 4,24 (2s, 1H), 3,96 — 3,34 (m, 13H), 2,14 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 478,3 (M+1); EM (ES-): 476,3 (M-1); 512,5 (M+Cl). Esquema 141 OMe
N Cl : Come nv Da DIPEA, i-PrOH A ve DIPEA, IPA | > O Reflux NOIR e a SS O Fsftoa SN Ao N. 150 ºC, Microwave 30 min o NA os CO" 141a no AN OMe e 7 OH HCl 57a OMe OMe HAN O. Cam o OMe Cs2CO;3 O Me Am IDO O 0287 O NON O 141c “ oH 141d Legendas da figura: refluxo / micro-ondas
[00842] “Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (141d)
[00843] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-tosil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (141b)
[00844] O composto 141b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (141a) (100 mg, 0,29 mmol, preparado de acordo com o procedimento reportado por Su, Qibin et al; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014) em 2-Propanol (5 mL)
usando DIPEA (0,15 mL, 0,88 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (93 mg, 0,29 mmol). Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-7-tosil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (141b) (122 mg, 75 % de produção) como sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,92 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 — 7,92 (m, 2H), 7,81 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); EM (ES+) 556,1 (M+1); 577,2 (M+Na).
[00845] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il)metano! (141c)
[00846] O composto 141c foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (141b) (150 mg, 0,27 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol) e (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (82 mg, 0,81 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%] (S)-(1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (141c) (130 mg, 78 % de produção) como sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 3 10,25 — 10,07 (m, 1H, D2O permutável), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 — 7,80 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,98 — 4,76 (m, 1H, DO permutável), 4,34 — 4,04 (m, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,80 — 3,71 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,64 — 3,55 (m, 1H), 3,47 — 3,37 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,10 — 1,83 (m, 4H); EM (ES*) 642,3 (M+Na); (ES-): 618,4 (M-1).
[00847] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-
il)metano! (141d)
[00848] A uma solução de (S)-(1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (141c) (650 mg, 1,05 mmol) em MeOH/THF (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (1025 mg, 3,15 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia [sílica (24 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%] em seguida também purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18 50g), eluindo com CH3CN em água (contendo 0,1% HCI) de O a 100%] para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (141d) (320 mg, 66 % de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,42 (s, 2H, D2O permutável), 8,45 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,06 — 6,89 (m, 4H), 4,46 — 4,24 (m, 4H, 1H é D2O permutável), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,48 (m, 2H), 2,16 — 1,92 (m, 4H); EM (ES*) 466,3 (M+1); (ES-) 464,6 (M-1); 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC, 97,94%. Esquema 142 NE pre " ue OMe e. msoencan Ox FA ” Em op MOL TO, o Legendas da figura: micro-ondas
[00849] “Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (142b)
[00850] Etapa 1: Preparação de (S)1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (142a)
[00851] O composto 142a foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (141b) (150 mg, 0,27 mmol), DIPEA (0,14 mL, 0,81 mmol) e (S)- pirrolidina-2-carboxamida (93 mg, 0,81 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%] (S)-1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- i)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (142a) (80 mg, 47 % de produção) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,31 — 9,92 (m, 1H, D2O permutável), 8,24 — 8,10 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 — 7,72 (m, 1H), 7,45 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,26 — 7,15 (m, 1H), 7,15 — 6,83 (m, 4H), 4,57 — 4,33 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,59 — 3,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,05 — 1,90 (m, 3H), 2,27 — 2,11 (m, 1H), 1,26 — 1,11 (m, 2H); EM (ES+): 633,3 (M+1); 656,3 (M+Na); (ES-): 631,4 (M-1).
[00852] “Etapa2:Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (142b)
[00853] O composto 142b foi preparado a partir de (S)-1-(7-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (142a) (50 mg, 0,79 mmol), in MeOH/THF (3 mL) usando Cs2CO;3 (77 mg, 0,24 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação, e por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 70%], (S)-1- (4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-
d]lpirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (142b) (28 mg, 74% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,03 (s, 1H, D2O permutável), 9,68 (s, 1H, D2O permutável), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,14 — 6,97 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 6,81 —6,68 (m, 2H), 4,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,64 — 3,50 (m, 1H), 2,29 — 2,09 (m, 1H), 2,04 — 1,81 (m, 3H); EM (ES+): 479,3 (M+1); (ES-): 477,4 (M-1); Pureza por HPLC, 97,22%.
Esquema 143 o COOH coa o o (SS Ema (CR NO2 — K,COz, DMF NO, HO o. nes NH: OH ps 5h Ds preon r A 143a 143b 143c é NH Vá POC, ol RNA a Toluens x DIPEA, DCM ENS NOR > NC! RE dah Acetcaca O Reflux, 14h o, RT, 14h 1cetic acir MeO Reflux, 6 h YT Tr é OMe 143e 143f NÔN 'OMe = sa
HAN NA OMe Ns. Pe O Com uns «Crow Pr " NÃ oe DO OMe A XxX CN Sh "NH O õ ge 1439 Yr P 143h Legendas da figura: refluxo / etanol / ácido acético / tolueno
[00854] “Preparação de (S)-1-(8-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (143h)
[00855] Etapa 1: Preparação de 3-isopropóxi-2-nitrobenzoato de isopropila (143b)
[00856] A uma solução agitada de ácido 3-hidróxi-2-nitro-benzoico (143a) (10,0 g, 54,6 mmol) em DMF (40,0 mL) foi adicionado em temperatura ambiente carbonato de potássio (30,14 g, 218 mmol) e iodeto de isopropila (13,09 mL, 77,04 mmol). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 4 h e vertida em água gelada com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50,0 mL), secadas, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer 3- isopropóxi-2-nitrobenzoato de isopropila (143b) (8 9, 55 %), como um líquido marrom, que foi usado como tal sem outra purificação; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): à 7,90 — 7,59 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,95 — 4,57 (m, 1H), 1,26 (dd, J = 6,1, 4,0 Hz, 12H); EM (ES+): 268 (M+1).
[00857] Etapa 2: Preparação de ácido 3-isopropóxi-2-nitrobenzoico (143c)
[00858] A uma solução agitada de 3-isopropóxi-2-nitrobenzoato de isopropila (143b) (8,0 g, 29,9 mmol) em metanol (32 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (5,9 g, 22,07 mmol) em água (32,0 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi acidificada com HCl a 1 Na 0 ºC e o sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em forno a vácuo a 40ºC para fornecer ácido 3- isopropóxi-2-nitrobenzoico (143c) (5,5 g, 81%), como um sólido off- white; TH RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,76 — 7,40 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM (ES-): 224,0 (M-1).
[00859] Etapa3: Preparação de ácido 2-amino-3-isopropoxibenzoico (143d)
[00860] Uma solução de ácido 3-isopropóxi-2-nitrobenzoico (143c) (5,5 g, 22,22 mmol) em etanol (60 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (1,0 9, 0,94 mmol) e hidrogenada durante 12 h em temperatura ambiente usando um balão de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite para remover Pd/C. O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer ácido 2-amino-3-isopropoxibenzoico (143d) (3,59,
74 %), como um sólido amarelado; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM (ES-): 194,0 (M- 1).
[00861] Etapa 4: Preparação de 8-isopropoxiquinazolina-2,4-diol (143e)
[00862] A uma solução agitada de ácido 2-amino-3- isopropoxibenzoico (143d) (3,5 g, 17,92 mmol) em ácido acético (96,25 mL) foi adicionada ureia (14,99 g, 248,08 mmol) e aquecida a 110ºC durante 5 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo até a secura. O resíduo foi diluído com água (250 mL) e sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer 8-isopropoxiquinazolina-2,4-diol (143e) (1,8 9, 42%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,29 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 7,44 (dd, J=7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,36 — 7,26 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 1,31 (dd, J= 6,1, 1,0 Hz, 6H); EM (ES-): 219,0 (M-1).
[00863] Etapa 5: Preparação de 2,4-dicloro-8-isopropoxiquinazolina (143f)
[00864] A uma solução agitada de 8-isopropoxiquinazolina-2,4-diol (1436) (1,5 g, 6,81 mmol) em tolueno (9 mL) em temperatura ambiente durante foi adicionados DIPEA (3,5 mL, 27,08 mmol), POCI3 (9 mL) e aquecida a 90ºC durante 12 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada com agitação vigorosa e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado (50,0 mL), secados, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 5%] para fornecer 2,4-dicloro-8- isopropoxiquinazolina (143f) (0,8 g, 46 %), como um sólido amarelado;
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,84 — 7,74 (m, 2H), 7,67 (q, J= 4,7 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
[00865] Etapa 6: Preparação de 2-cloro-8-isopropóxi-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (1439)
[00866] O composto 143g foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-8- isopropoxiquinazolina (143f) (1,0 g, 3,88 mmol) em IPA (15 mL) usando DIPEA (2,03 mL, 15,71 mmol) e 1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4- ilamina (57a) (0,96 9g, 3,88 mmol, base livre). Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-8-isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (1439) (600 mg, 33 %), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 7,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,47 — 7,13 (m, 2H), 4,80 (dt, J = 19,9, 5,9 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 — 3,82 (m, 2H), 3,63 (dd, J=5,7, 4,0 Hz, 2H), 2,24- 1,93 (m, 3H), 1,82 (td, J = 8,8, 8,2, 3,9 Hz, 1H), 1,33 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 6H); EM (ES+): 470,0 (M+1); Pureza por HPLC: 98,63%.
[00867] Etapa 7: Preparação de (S)-1-(8-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (143h)
[00868] O composto 143h foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 8-isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4- amina (143g) (350 mg, 0,74 mmol) e L-prolinamida (0,42 g, 3,71 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 40% metanol em DMC), o composto (143h) (0,06 g, 15%), como um sólido off-white. O sólido branco foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água (0 a 50%)] para fornecer (S)-1-(8-isopropóxi-4-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (143h) (60 mg) como um sal de HCI amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,34 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 6,99 (q, J = 8,6 Hz, 3H), 4,95 — 4,76 (m, 1H), 4,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 — 3,85 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,35 — 3,29 (m, 1H), 2,37 — 1,76 (m, 4H), 1,38 — 1,17 (m, 6H). EM (ES+): 570,3 (M+Na).
Esquema 144 v OMe nã OMe O AQ-on HOC) IN Q-ow RO * Reno cONÉ 6h CO N 5 O. 4 OH Yr 1439 Yr 144a
[00869] “Preparação de (S)-(1-(8-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (144a)
[00870] O composto 144a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-8- isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4- amina (143g) (300 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,64 9, 6,38 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 40% metanol em DMC) o composto (144a) (70 mg, 20 %), como um sólido off-white. O sólido foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água (0 a 50%)] para fornecer (S)-(1-(8-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (144a) (80 mg) como um sal de HCI amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) (mistura de rotâmeros) 5 10,35 e 10,11 (2s, 1H), 8,26 e 8,13 (s, 2H), 8,09 e 8,06 (2s, 1H), 7,12 e 7,10 (2s, 1H), 7,06 — 6,89 (m, 4H), 4,87 — 4,61 (m, 1H), 4,23 — 3,46 (m, 14H), 2,29 — 1,60 (m, 4H), 1,31 e 1,27 (d, J= 6,0 Hz, 6H); EM (ES+): 535,3 (M+1); EM (ES-): 533,4 (M- 1). Pureza por HPLC: 96,15%. Esquema 145 DE A cê NaoH cê Efaro. cê ANNA RO o NO, NH Ho E eos DUE xXx = MOR Jo "o À mo a P Reflu, 14h — O NócI —MeO sho Dé ns ” A 145 [e nn SO MOoMe Na E OMe OMe il ACO -one Pra AC -ove (o) NO “ NON o A 1459 " CG "OH À 145h Legendas da figura: refluxo / etanol / ácido acético / tolueno
[00871] Preparação de (S)-(1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (145h)
[00872] Etapa 1: Preparação de 4-isopropóxi-2-nitrobenzoato de isopropila (145b)
[00873] O composto 145b foi preparado a partir de 4-hidróxi-2- nitrobenzoico acid (145a) (10,0 g, 54,60 mmol) em DMF (40 mL) usando carbonato de potássio (30,14 g, 218 mmol) e iodeto de isopropila (13,09 mL, 77,04 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 143. Isto forneceu, após preparação, 4-isopropóxi-2- nitrobenzoato de isopropila (145b) (8 9, 55 %), como um líquido marrom, que foi usado como tal sem outra purificação; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,83-7,80 (d, 1H), 7,50 a 7,49 (d, 1H), 7,30 a 7,26 (m, 1H),
5,06 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 1,30 a 1,14 (d, 12H); EM ES (+): 268 (M+1).
[00874] Etapa 2: Preparação de ácido 4-isopropóxi-2-nitrobenzoico (145c)
[00875] O composto 145c foi preparado a partir de 4-isopropóxi-2- nitrobenzoato de isopropila (145b) (8,0 g, 29,9 mmol) em metanol (32 mL) e água (32 mL) usando hidróxido de sódio (5,9 g, 22,07 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 143. Isto forneceu, após preparação, ácido 4-isopropóxi-2-nitrobenzoico (145c) (5,5 g, 81 %), como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 7,88-7,83 (d, 1H). 7,49-7,43 (d, 1H), 7,30 a 7,26 (m, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 1,380 a 1,24 (d, 6H); EM (ES-): 224,0 (M-1).
[00876] Etapa 3: Preparação de 2-amino-4-isopropoxibenzoico acid (145d)
[00877] O composto 145d foi preparado a partir de 4-isopropóxi-2- nitrobenzoico acid (145c) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 143. Isto forneceu, após preparação, ácido 2- amino-4-isopropoxibenzoico (145d) (3,5 g, 73 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,55-8,10 (d, 2H), 7,33-7,30 (d, 1H), 6,99-6,66 (d, 1H), 6,50 a 6,45 (m, 1H), 4,59-4,51 (m, 1H), 1,29- 1,27 (d, 6H); EM ES (-): 194,0 (M-1).
[00878] Etapa 4: Preparação de 7-isopropoxiquinazolina-2,4-diol (145e)
[00879] O composto 145e foi preparado a partir de 2-amino-4- isopropoxibenzoico acid (145d) (3,5 g, 17,92 mmol) em ácido acético (96,25 mL) usando ureia (14,99 g, 248,08 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 4 de Esquema 143. Isto forneceu 7- isopropoxiquinazolina-2,4-diol (145€) (1,8 9, 46 %), como um sólido marrom; EM (ES-): 219,2 (M-1).
[00880] Etapa 5: Preparação de 2,4-dicloro-7-isopropoxiquinazolina (145f)
[00881] O composto 145f foi preparado a partir de 7- isopropoxiquinazolina-2, 4-diol (145€) (1,5 g, 6,81 mmol) em tolueno (9 mL) usando DIPEA (3,5 mL, 27,08 mmol) e POCI;3 (9 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 5 de Esquema 143. Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 5 %)] 2,4- dicloro-7-isopropoxiquinazolina (145f) (0,8 g, 46 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 8,17-8,14 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 4,98-4,94 (m, 1H), 1,41-1,36 (d, 6H); EM (ES+): 258,0 (M+1).
[00882] Etapa 6: Preparação de 2-cloro-7-isopropóxi-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (1459)
[00883] O composto 145g foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-7- isopropoxiquinazolina (145f) (1,0 g, 3,88 mmol) em IPA (15 mL) usando DIPEA (2,03 mL, 15,71 mmol) e 1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4- ilamina (57a) (0,96 g, 3,88 mmol). Isto forneceu, após preparação, 2- cloro-7-isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)quinazolin-4-amina (1459) (0,6 9, 33 %), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,88 (s, 1H), 8,64-8,61 (d, 1H). 8,21-8,20 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 4,87-4,83 (m, 1H), 3,88 (s, 6H). 3,70 (s, 3H), 1,35-1,33 (d, 6H); EM (ES-): 468,0 (M-1).
[00884] Etapa 7: Preparação de (S)-(1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano!| (145h)
[00885] O composto 145h foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4- amina (145g) (180 mg, 0,38 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,38 g, 3,75 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 40 %
metanol em DMC) o composto (145h) (0,11 g, 54%), como um sólido off-white. O sólido branco foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%)] para fornecer (S)-(1-(7-isopropóxi-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- iN)pirrolidin-2-il)metanol (145h) (90 mg) sal de HCl como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,84 — 6,61 (m, 2H), 4,73 (po, J= 5,9 Hz, 1H), 4,55 — 4,14 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,57 — 3,18 (m, 3H), 2,06 — 1,94 (m, 4H), 1,32 (d, J = 5,9 Hz, 6H). EM (ES+): 535,4 (M+1); EM (ES-): 533,4 (M-1). Esquema 146 OMe N OMe Gon À K2CO; o Ho” NH, 4a DA o NH, 146a
[00886] Preparação de 3-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzamida (146a)
[00887] O composto 146a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (150 mg, 0,36 mmol), usando ácido 3-carbamoilfenilborônico (89 mg, 0,54 mmol), Pd(Ph3P)a (83 mg, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação, e filtragem seguida por secagem, 3-(4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)benzamida sólida (146a) (85 mg, 47 % de produção) como um sólido amarelo; '"H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H, D2O permutável), 8,95 (s, 1H), 8,60 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,16 — 8,08 (m, 2H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J =5,9 Hz, 1H), 7,58 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,72 (s, 3H); EM (ES+): 525,3 (M+Na); (ES-): 501,2 (M-1). Esquema 147 e a CO O Mo e o DIPEA FProH À O CIHHN 67a N Ss en 1 90º O Pda(dba); CN o áá Cr 147a Nsosu ' o qe Oo
[00888] “Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (147b)
[00889] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2, A]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (147a)
[00890] O composto 147a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (2 9, 9,75 mmol) em 2-Propanol (20 mL) foi adicionado (S)-pirrolidina-2-carboxamida (1,21 g, 10,64 mmol), DIPEA (5,57 mL, 31,9 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu (S)-1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (147a) (2,2 9, 78 % de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,85 — 7,65 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,09 — 6,97 (m, 1H), 6,79 — 6,64 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 4,17 — 3,58 (m, 2H), 2,44 — 1,75 (m, 4H); EM (ES-): 300,3, 302,3 (M+Cl).
[00891] Etapa2:Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (147b)
[00892] O composto 147b foi preparado a partir de (S)-1-(2-
cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (147a) (0,3 9, 1,143 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,5 g, 1,3 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftila (BINAP, 0,08 9, 0,14 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,33 g, 3,39 mmol), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,11 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 30%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água] seguida por liofilização, sal de HCI de (S)1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (147b) (0,04 g, 6 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,88 (s, 1H), 7,84 — 7,47 (m, 2H), 7,47 — 6,78 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 6,65 — 6,59 (m, 1H), 4,91 — 4,78 (m, 1H), 4,47 — 4,02 (m, 1H), 3,74 (s, 9H), 3,26 — 2.88 (m, 1H), 2,36 — 1,56 (m, 4H). EM (ES+): 479,3 (M+1), 501,3 (M+Na); EM (ES-): 513,3 (M+Cl).
Esquema 148 OMe Cc CX cm O ou NeQ ouve n PB DIPEA jPproH —N ? 57a —OMe moço) [er DS 90% OB Pdz(dba); N AE 1a CX o " Nadu Sh LL ' 148b
OH
[00893] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (148b)
[00894] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(2-clorofuro[3,2- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (148a) O composto 148a foi preparado a partir de 2,4-diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (3 9, 15,87 mmol) em 2-Propanol (30 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,57 mL, 15,87 mmol), DIPEA (8,32 mL, 47,6 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (S)- (1-(2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metano!| (148a) (3,07 9, 76 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,58 — 4,19 (m, 1H), 4,03 — 3,74 (m, 1H), 3,58 (d, J = 27,4 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 27,9 Hz, 4H).
[00895] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (148b)
[00896] O composto 148b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (148a) (0,3 g, 1,18 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,34 g, 1,18 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,09 9, 0,14 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,34 g, 3,6 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 30%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, sal de HC! de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (148b) (80 mg, 14 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- des): 5 10,85 (s, 1H), 8,81 — 8,66 (m, 1H), 8,37 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,96 — 7,82 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,20 — 3,42 (m, 13H), 2,26 — 1,86 (m, 4H); EM (ES+): 467,3 (M+1), 489,3 (M+Na); EM (ES-): 501,3 (M+Cl]). Esquema 149
NA Pe oMe Botas af QD Han N bra Legendas da figura: refluxo
[00897] Preparação de (S)-(1-(6-benzil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (149c)
[00898] Etapa 1: Preparação de G6-benzil-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin- 4-amina (149b)
[00899] O composto 149b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 6-benzil-2,4-dicloro- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (149a) (1 g, 3,4 mmol) em 2- Propanol (15 mL) usando DIPEA (2,38 mL, 13,6 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,17 g, 4,08 mmol). Isto forneceu — 6-benzil-2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-amina (149b) (320 mg, 19 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,57 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 2H), 3,86 (d, J = 1,2 Hz, 6H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,72 (s, 4H); EM (ES+): 507,3 (M+1), (ES-): 541,4 (M+Cl).
[00900] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-benzil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]lpirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (149c)
[00901] O composto 149c foi preparado a partir de 6-benzil-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-4-amina (149b) (120 mg, 0,24 mmol), (S)-pirrolidin-2-
ilmetanol (72 mg, 0,71 mmol) em 2-Propanol (2 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 9), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 40%)], (S)-(1-(6-benzil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (149c) (131 mg, 97% de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,67 (s, 1H, D2O permutável), 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 — 7,09 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 5,31 — 4,80 (m, 1H, D2O permutável), 4,13 (d, J= 19,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 7H), 3,79 — 3,51 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 2,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,61 — 2,50 (m, 2H), 2,03 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 572,4 (M+1), 594,4 (M+Na), (ES-): 570,5 (M-1). Esquema 150 OMe el GQ coma om MA ove > DIPEA FPROH Ss Sra —OMe mo CO o e a gem 7X 150a o 1500 NactBu aa Ô ?
OH
[00902] Preparação de (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (150c)
[00903] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(5-clorotiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metanol (150b) O composto 150b foi preparado a partir de 5,7-diclorotiazolo[5,4-d]pirimidina (150a) (500 mg, 15,87 mmol; CAS t 13479-88-4) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (0,24 mL, 2,43 mmol), DIPEA (1,27 mL, 7,28 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com MeOH em CH2Cl2 de 0 a 30%], (S)-(1-(5-clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano!
(150b) (0,33 g, 50 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,17 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,04 (q, J = 5,5, 5,0 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 10,4, 4,6 Hz, 1H), 4,23 — 3,96 (m, 1H), 3,75 — 3,49 (m, 2H), 2,20 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 293,2 (M+Na).
[00904] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (150c)
[00905] O composto 150c foi preparado a partir de (S)-(1-(5- clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metanol (150b) (0,15 9, 0,55 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,19 g, 0,67 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,04 g, 0,07 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,16 g, 1,686 mmol), Pd2(dba)3 (0,05 g, 0,06 mmol) em tolueno anidroso (7 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl> de O a 30%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, (S)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il)mnetanol (150c) (0,03 9, % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 10,14 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,19 — 4,98 (m, 1H), 4,70 — 4,47 (m, 1H), 4,31 — 4,14 (m, 1H), 4,13 — 3,96 (m, 1H), 3,94 — 3,55 (m, 11H), 2,15 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 484,3 (M+1); EM (ES-): 518,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 95,61%. Esquema 151
OMe e %w [o coma A, O Nes DIPEA, i-PrOH HN E Sta e S d 2 o AN e a ER O 1a Nº NH NaOtBu H OD Es 151a 151b
[00906] “Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151b)
[00907] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-clorofuro[3,2- d]lpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151a) O composto 151a foi preparado a partir de 2,4-diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (800 mg, 4,23 mmol) em 2-Propanol (16 mL) usando (S)-pirrolidina-2-carboxamida (482 mg, 4,23 mmol), DIPEA (2,21 mL, 12,69 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (S)- 1-(2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151a) (600 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) (mistura de rotâmeros) 5 8,33, 8,25 (2s, 1H), 7,58, 7,53 (2s, 1H), 7,13, 7,05 (2s, 1H), 6,96 (2s, 1H), 4,87, 4,52 (2d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 — 3,86 (m, 1H), 3,81 — 3,52 (m, 1H), 2,38 — 1,70 (m, 4H); EM (ES+): 267,3 (M+1), (ES-): 301,2, 303,2 (M+Cl).
[00908] Etapa2: Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151b)
[00909] O composto 151b foi preparado a partir de (S)-1-(2- clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151a) (0,3 9, 1,13 mmol), cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,32 9, 1,43 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 100 mg, 0,11 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (0,32 g, 3,37 mmol), Pd2(dba)s (100 mg, 0,11 mmol) em tolueno anidroso (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 30%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, seguida por liofilização, (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (151b) (60 mg, 10 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) (mistura de dois rotâmeros) 5 10,94 e 10,78 (2s, 1H), 8,79 e 8,68 (2s, 1H), 8,43 e 8,33 (2d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,94 e 7,79 (2s, 1H), 7,60 e 7,26 (2s, 1H), 7,21 e 7,14 (2s, 2H), 7,10 e 7,09 (2s, 1H), 7,07 — 7,02 (m, 1H), 5,09 — 5,01 e 4,80 — 4,68 (2m, 1H), 4,40 — 4,26 (m, 1H), 4,12— 3,99 (m, 1H), 3,92 e 3,88 (2s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,43 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 480,3 (M+1); EM (ES-): 478,4 (M-1).
[00910] Esquema 152 OMe OMe NA Con 2-Propanol Dom á Br OM 150 ºC, uW 1 h OO" OMe O NoONH no e DD CX NH, o Fr 149b O 152a
[00911] Preparação de (S)-1-(6-benzil-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (152a)
[00912] O composto 152a foi preparado a partir de 6-benzil-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-4-amina (149b) (120 mg, 0,24 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (81 mg, 0,71 mmol) em 2-Propanol (3 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 40%)], (S)-1-(6-
benzil-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il )pirrolidina-2-carboxamida (152a) (90 mg, 65 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,46 (s, 1H, D2O permutável), 8,12 (s, 1H), 7,97 — 7,72 (m, 1H), 7,49 — 7,24 (m, 5H), 7,20 — 6,98 (m, 2H), 6,95 — 6,80 (m, 2H), 4,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 — 3,84 (m, 7H), 3,83 — 3,76 (m, 1H), 3,78 — 3,63 (m, 3H), 3,55 — 3,41 (m, 3H), 3,42 — 3,32 (m, 1H), 2,78 — 2,56 (m, 4H), 2,30 — 2,02 (m, 1H), 2,02 — 1,76 (m, 3H); EM (ES+): 585,4 (M+1), (ES- ): 583,4 (M-1).
Esquema 153 NA OMe NA OMe dam po o e “o OMe cv Na SEUOOs Neo Dow 153b 7H eo 153c He! OMe 57a Legendas da figura: refluxo
[00913] Preparação de (S)-(1-(7-benzil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (153c)
[00914] Etapa 1: Preparação de 7-benzil-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin- 4-amina (153b)
[00915] O composto 153b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 7-benzil-2,4-dicloro- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (153a) (1 g, 3,4 mmol; CAS É 1059735-34-0) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (2,38 mL, 13,6 mmol) e cloridrato de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,17 g, 4,08 mmol). Isto forneceu 7-benzil-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin- 4-amina (153b) (350 mg, 20 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,56 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,45 7,23 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,78 — 2,68 (m, 2H), 2,68 — 2,58 (m, 2H); EM (ES+): 507,3 (M+1), 529,3 (M+Na), (ES-): 541,4 (M+CI]).
[00916] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-benzil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (153c)
[00917] O composto 153c foi preparado a partir de 7-benzil-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-amina (153b) (150 mg, 0,296 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (90 mg, 0,89 mmol) em 2-Propanol (2 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (25 9), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 40%)], (S)-(1-(7-benzil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (153c) (110 mg, 65 % de produção) como um sólido laranja. 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8,65 (s, 1H, D2O permutável), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 — 7,14 (m, 5H), 6,91 (s, 2H), 5,01 (s, 1H, D2O permutável), 4,33 — 3,97 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,32 (d, J = 1,7 Hz, 4H), 3,22 (s, 2H), 2,69 (q, J=5,6 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,02 — 1,72 (m, 4H); EM (ES+) 572,4 (M+1), 594,5 (M+Na), (ES-): 570,4 (M-1), 606,6 (M+Cl). Esquema 154 OMe
NA NA, Pile Com mn AQov 2-Propanol OO Que q OMe MANN CO Sn Ni Bn cr N Ng 150%. uW1h me NH
N NH Ô 1536 DE sea
[00918] “Preparação de (S)-1-(7-benzil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (154a)
[00919] O composto 154a foi preparado a partir de 7-benzil-2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- dlpirimidin-4-amina/ (153b) (150 mg, 0,3 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (101 mg, 0,89 mmol) em 2-Propanol (4 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 40%)], (S)-1-(7- benzil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida —(154a) (100 mg, 58 % de produção) como um sólido laranja; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,44 (s, 1H, D2O permutável), 8,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 — 7,23 (m, 5H), 7,08 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,83 — 3,74 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,55 (m, 2H), 3,55 — 3,35 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,91 (d, J= 14,8 Hz, 3H); EM (ES+): 585,4 (M+1), 607,4 (M+Na), (ES-): 583,4 (M-1). Esquema 155 NA OMe NA OMe Dom DIPEA, NMP TD AQD-om a Né Ss O CO SNS . Mg NÃo 84a O 155a
[00920] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (155a)
[00921] O composto 155a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (800 mg, 1,91 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (2,18 g, 19,1 mmol) e DIPEA (0,627 mL, 3,59 mmol) em NMP (40 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 10 % metanol em DMC) o composto (155a) (0,43 9, 44%), como um sólido off-white. O sólido foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%)] para fornecer sal de HCI de (S)1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (155a) (232 mg) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,29 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,51 (m, 1H), 2,38 — 1,86 (m, 4H). EM (ES+): 496,3 (M+1); EM (ES-): 494,4 (M-1), 530,3 (M+Cl). Esquema 156 NA ÊPlile NH NA As o OMe A, oO OMe cn / 150 ºC, uW O / 57b 156a
[00922] “Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (156a)
[00923] O composto 156a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (150 mg, 0,37 mmol), pirrolidina (0,09 mL, 1,12 mmol) em 2- Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 30%)], 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-
iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (156a) (0,03 9, 19 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10,56 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,39 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,39 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 1,91 (q, J = 3,5 Hz, 4H). EM (ES+): 436,4 (M+1).
Esquema 157 e NA OMe K2COz o OMe XD OMe O SN S ci SNÃTTS HO. ( x NH, sa O NH O 157a
[00924] Preparação de 2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)benzamida (157a)
[00925] O composto 157a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (150 mg, 0,36 mmol), usando ácido 2-carbamoilfenilborônico (89 mg, 0,54 mmol), PA(Ph3P) sa (83 mg, 0,072 mmol) e carbonato de potássio (99 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação, e filtragem seguida por secagem, 2-(4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- i)benzamida sólida (157a) (23 mg, 13 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,48 (s, 1H), 8,22 (d, J= 1,5 Hz, 2H, D2O permutável), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,95 7,87 (m, 1H), 7,71 — 7,64 (m, 1H), 7,57 — 7,40 (m, 4H), 7,33 — 7,18 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,68 (s, 3H); EM (ES+): 503,3 (M+1); 525,2 (M+Na); (ES-) 501,3 (M-1). Esquema 158
OMe OMe rá AC -oue AC -oue NAN, DIPEA, PrOH 2-Propanol N “OMe O Ber OO ” 150 ºC, uW 2 h O 150a me NH? CO .
ce " ds que 1680 Hen ã 'OoMe Legendas da figura: refluxo
[00926] Preparação de (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (158b)
[00927] Etapa 1: Preparação de 5-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a)
[00928] O composto 158a foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 1, a partir de 5,7- diclorotiazolo[5,4-d]pirimidina (150a) (0,3 g, 1,46 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,76 mL, 4,37 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (0,46 9, 1,6 mmol, base livre). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel, (40 g) eluindo com metanol em DMC (0 a 30%)] 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (0,41 g, 67 % de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 441,2 & 443,2 (M+Na); EM (ES-): 417,3 (M-1).
[00929] Etapa2:Preparação de (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il )pirrolidina-2-carboxamida (158b)
[00930] O composto 158b foi preparado a partir de 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (0,07 g, 0,16 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,05 g, 0,47 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (25 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 30%)], (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (158b) (0,04 g, 52 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 9,79 e 9,26 (2s, 1H), 8,85 e 8,52 (2s, 1H), 8,18 e 8,09 (2s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,46 — 6,79 (m, 4H), 4,56 — 4,37 e 4,36 — 4,29 (2m, 1H), 3,91 (s, 7H), 3,72 e 3,69 (2s, 3H), 3,62 — 3,48 (m, 1H), 2,37 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 497,3 (M+1); EM (ES-): 531,3 (M+ClI). Esquema 159 OMe
NH OE c CD on CA HNÕN OMe Oo DIPEA, i-PrOH Nº 67a NAO o 7 DO A amo À nº a NOS o os Cs.COz 141a 159a (e t-BuOH/Toluene MeO OMe Meo OMe moço) CA esco, moço CA
AD ROS x, São de N 159b O 1895 Legendas da figura: tolueno
[00931] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) metano] (159c)
[00932] Etapa1: Preparação — de (S)-(1-(2-cloro-7f-tosil-nH- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (159a)
[00933] O composto 159a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (141a) (1 g, 2,92 mmol) em 2-Propanol (10 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,3 gm, 2,92 mmol), DIPEA (0,77 mL,
4,38 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-(1-(2-cloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (159a) (865 mg, 73 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,10 — 4,66 (m, 1H, D2O permutável), 4,28 (s, 1H), 3,90 — 3,35 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,12 — 1,81 (m, 4H); EM (ES*) 407,3 (M+1); (ES-) 441,2 (M+Cl]).
[00934] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-tosil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (159b)
[00935] O composto 159b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (159a) (620 mg, 1,52 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1085 mg, 3,05, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 327 mg, 0,69 mmol), carbonato de césio (1241 mg, 3,81 mmol), Pd2(dba)3 (209 mg, 0,23mmol) em tolueno e t-BuOH (20 mL, 5:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação, e duas vezes purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA80 em DMC de O a 60%], [sílica (24 g), eluindo com MeOH em DMC de O a 10%], (S)-(1-(7-tosil- 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (159b) (198 mg, 21% de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,33 (s, 1H, D2O permutável), 8,68 — 8,24 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,72 (d J= 4,1 Hz, 1H), 5,04 — 4,55 (m, 1H, D2O permutável), 4,56 — 4,15 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 3,78 — 3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 — 3,47 (m, 3H), 2,30 (s,
3H), 2,13 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 620,8 (M+1); 642,4 (M+Na); (ES-): 618,4 (M-1).
[00936] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (159c)
[00937] O composto 159c foi preparado a partir de (S)-(1-(7-tosil-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (159b) (150 mg, 0,24 mmol) e Cs2C0O;3 (237 mg, 0,73 mmol) em MeOH/THF (5 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (129), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], seguida por prep-HPLC [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com ACN em água (contém HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (159c) (26 mg, 23 % de produção) como um sólido off-white; TH RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,00 (s, 1H, D2O permutável), 10,40 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,16 — 7,03 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,72 — 6,62 (m, 1H), 4,73 — 4,38 (m, 2H, D2O permutável), 4,06 — 3,93 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,61 — 3,53 (m, 2H), 2,22 — 1,92 (m, 4H); EM (ES+): 466,3 (M+1), 488,4 (M+Na); (ES-): 464,4 (M-1), 500,3 (M+Cl). Esquema 160
Ó MeO /=N CI Osd DIPEAi-PrOH — Meo NA DIPEA, NMP So EA NHOsS, — Ns Reflux MeO NS N 130ºC, a / Ne O CC
NA CON OH 160a Oo mA HAN 160b HCl 6579 OMe N OMe Meo, = /=N AN Meo NDA mo AQrone NH So Cs2CO;z DO OMe MeO NAN AD DO os O N Cd "OH 160c 160d Legendas da figura: refluxo
[00938] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (160d)
[00939] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-tosil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-amina (160b)
[00940] O composto 160b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-5-tosil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (160a) (3 9, 8,77 mmol, preparado de acordo com o procedimento reportado por Su, Qibin et al; Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014) em 2-Propanol (5 mL) usando DIPEA (4,59 mL, 26,3 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina cloridrato de (57a) (4,17 g, 13,45 mmol). Isto forneceu após filtragem, 2- Cloro-5-tosil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5H-pirrolo[3,2- dlpirimidin-4-amina (160b) (1,03 9, 21% de produção) como sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,90 (s, 1H), 8,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 — 7,74 (m, 3H), 7,46 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,98 — 6,90 (m, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); EM
(ES+): 555,2 (M+1); 577,2 (M+Na).
[00941] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(5-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (160c)
[00942] O composto 160c foi preparado a partir de 2-cloro-5-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (160b) (400 mg, 0,72 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (219 mg, 2,16 mmol) e DIPEA (0,378 mL, 2,162 mmol) em NMP (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-(1-(5-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano] (160c) (166 mg, 37 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H), 6,64 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,93 — 4,80 (m, 1H, D2O permutável), 4,25 (s, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 5H), 3,34 — 3,21 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,05 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 620,4 (M+1); 642,3 (M+Na); (ES-): 618,3 (M-1).
[00943] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)]metano! (160d)
[00944] O composto 160d foi preparado a partir de (S)-(1-(5-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2- d]Jpirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (160c) (120 mg, 0,19 mmol) e Cs2CO;3 (189 mg, 0,58 mmol) em MeOH/THF (5 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a
100%], — (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (160d) (38 mg, 42 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,62 (s, 1H, permuta de D2O), 9,69 (s, 1H, D2O exchange), 8,18 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,27 — 4,15 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,78 — 3,62 (m, 5H), 3,62 — 3,51 (m, 1H), 3,40 — 3,32 (m, 2H), 1,95 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 466,4 (M+1); (ES-): 464,4 (M-1). Esquema 161 NA OMe E W ein QD-o uns Com 2-Propanol O OMe O OMe 150 ºC, uW 2 h NA Nê ”>W a Né CÁ H Wi CC NH, NS Tr 161a 140b CO O
[00945] “Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (161a)
[00946] O composto 161a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (140b) (0,06 g, 0,15 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,05 g, 0,47 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de 0 a 30%], (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- i)>amino)pirido[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (161a) (26 mg, 37 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 9,43 e 9,26 (2s, 1H), 8,47 e 8,46 (2s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11and 7,98 (2s, 1H), 7,83 e 7,80 (s, 1H), 7,71 — 7,59 (m, 1H), 7,37and 7,28 (2s, 1H), 7,18 — 6,84 (m, 3H), 4,52 e
4,33 (2d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 e 3,89 (2s, 6H), 3,83 — 3,57 (m, 5H), 2,38 — 2,19 e 2,08 — 1,87 (2m, 4H); EM (ES+): 491,3 (M+1), EM (ES-): 525,3 (M+ClI). Esquema 162 Meo OMe mo) ne ove Meo, "o Ó ne Y FNE) io ado tis fe O cn Õ So O N 16% & 162 160b me Ne o
[00947] “Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (162b)
[00948] Etapa 1: Preparação de (S)-1-(5-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (162a)
[00949] O composto 162a foi preparado a partir de 2-cloro-5-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- amina (160b) (327 mg, 0,59 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (269 mg, 2,386 mmol) em NMP (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, e duas vezes purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%]; [sílica (12 9), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], (S)-1-(5-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (162a) (162 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,60 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (s, 1H), 8,00 — 7,77 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,30 — 6,80 (m, 4H; 2H, D2O permutável), 6,68 (s, 1H), 4,51 — 4,30 (m, 1H), 4,04 — 3,74 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,24 — 2,06 (m, 1H), 2,01 — 1,79 (m, 3H); EM (ES+): 633,2 (M+1);
655,2 (M+Na); (ES-): 631,5 (M-1).
[00950] Etapa2: Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il )pirrolidina-2- carboxamida (162b)
[00951] O composto 162b foi preparado a partir de (S)-1-(5-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2- dlpirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (162a) (130 mg, 0,21 mmol) e Cs2C0O;3 (201 mg, 0,62 mmol) em MeOH/THF (5 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 60%], seguido por conversão de base livre em sal de HCl usando HCl a 1 N(2 mL) em CH3;CN, (S)1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (162b) (30 mg, 31 % de produção) sal de HCl como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,52 (s, 1H, D2O permutável), 12,02 (s, 1H, D2O permutável), 11,14 (s, 1H, D2O permutável), 8,29 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 — 7,59 (m, 1H), 7,56 (s, 1H, D2O permutável), 7,26 — 7,16 (m, 1H, D2O permutável), 7,12 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,52 (brs, 2H, D2O permutável), 3,93 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,62 — 3,49 (m, 1H), 2,36 — 2,24 (m, 1H), 2,13 — 1,97 (m, 3H); EM (ES+): 479,4 (M+1), 501,3 (M+Na); (ES-): 513,3 (M+Cl). Esquema 163 OoMe NA PN Com mo IC om o OMe 2-Propanol o OMe cr ) No 150 ºC, Microwave 60 min Cs N ão 028” CO" O O 141 163a Legendas da figura: micro-ondas
[00952] — Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-7-tosil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (163a)
[00953] O composto 163a foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (141b) (80 mg, 0,14 mmol), pirrolidina (62 mg, 0,87 mmol) em 2- Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], 2-(pirrolidin-1-il)-7-tosil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (163a) (65 mg, 76 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,15 (s, 1H, D2O permutável), 8,18 (s, 1H), 8,05 — 7,96 (m, 3H), 7,43 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,75 — 3,50 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,02 — 1,87 (m, 4H); EM (ES+): 590,3 (M+1); 612,3 (M+Na); (ES-): 588,5 (M-1). Esquema 164 OMe NE OMe ou id C-ome DA Me 2*Propanol, DIPEA y SS Me cê ? 150 ºC, uW 2 h A Ss O) "7, OH 158a nó 8 164a
[00954] Preparação de (S)-(1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il) metano! (164a)
[00955] O composto 164a foi preparado a partir de 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (120 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,09 mL, 0,86 mmol), DIPEA (0,15 mL, 0,86 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de 0 a 30%], (S)-(1-(7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5- il)pirrolidin-2-il) metanol (164a) (31 mg, 23 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,84 — 9,29 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,10 — 7,78 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,08 — 4,61 (m, 1H), 4,46 — 4,05 (m, 1H), 4,01 — 3,22 (m, 13H), 2,11 — 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 484,3 (M+1); EM (ES-): 482,3 (M-1); 518,2 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,37%. Esquema 165 de Cc (CX or Han QN 'OMe MeQ ove O. DIPEA, -PrOH “o = 57a mo (o) QQ sa se NR pag, ELO, DX om 165º pec ' 165b Legendas da figura: dioxano
[00956] Preparação de (S)-(1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (165b)
[00957] Etapa: Preparação de (S)-(1-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (165a)
[00958] O composto 165a foi preparado a partir de 7-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (153a) (1 g, 3,4 mmol) em 2-Propanol (5 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (344 mg, 3,4 mmol), DIPEA (0,89 mL, 5,1 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano] (S)-(1-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (165a) (1,13 g, 93 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,45 — 7,17 (m, 5H), 4,71 (t, J = 5,9 Hz, 1H, D2O permutável), 4,40 — 4,23 (m, 1H), 3,76
— 3,56 (m, 4H), 3,56 — 3,42 (m, 2H), 3,43 — 3,26 (m, 1H), 3,21 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,03 — 2,78 (m, 2H), 2,76 — 2,57 (m, 1H), 2,41 — 2,24 (m, 1H), 1,99 — 1,83 (m, 3H), 1,81 — 1,69 (m, 1H).
[00959] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (165b)
[00960] O composto 165b foi preparado a partir de (S)-(1-(7-benzil- 2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (165a) (300 mg, 0,84 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (313 mg, 1,25 mmol, base livre), 2,2- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 104 mg, 0,167 mmol), carbonato de césio (817 mg, 2,51 mmol) e Pd2(dba); (115 mg, 0,125 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, (S)-(1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (165b) (235 mg, 49 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,74 — 11,60 (m, 1H, D2O permutável), 10,20 (s, 1H, D2O permutável), 8,71 (s, 1H), 7,88 — 7,59 (m, 3H), 7,59 — 7,36 (m, 3H), 7,02 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,33 — 4,03 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,53 (m, 2H), 3,53 — 3,39 (m, 2H), 3,39 — 3,22 (m, 2H), 3,26 — 2,92 (m, 1H), 2,11 — 1,76 (m, 4H); EM (ES+): 572,4 (M+1), 594,3 (M+Na). Esquema 166
OMe O MEO — OMe CI [O No 'OMe moço O. SO, AO Ã = SN “Ã - ge ata RE Og Nan Õ E 166º Dioxane 166b Legendas da figura: dioxano
[00961] Preparação de (S)-1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (166b)
[00962] Etapa: Preparação de (S)-1-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (166a)
[00963] O composto 166a foi preparado a partir de 7-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (153a) (1 9, 3,4 mmol) em 2-Propanol (5 mL), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (388 mg, 3,4 mmol), DIPEA (0,89 mL, 5,1 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 in diclorometano]l (S)-1-(7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (166a) (1,1 9, 87 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 7,43 - 7,24 (m, 6H), 6,94 (s, 1H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 3,97 - 3,70 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,49 - 3,23 (m, 2H), 2,98 - 2,84 (m, 3H), 2,78 - 2,60 (m, 1H), 2,21 - 2,04 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 3H).
[00964] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (166b)
[00965] O composto 166b foi preparado a partir de (S)-1-(7-benzil-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (166a) (400 mg, 1,07 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina — (57a) (402 mg, 1,61, base livre) 2,2-
bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 134 mg, 0,21 mmol), carbonato de césio (1,05 g, 3,23 mmol) e Pd2(dba)3 (148 mg, 0,161 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, (S)-1-(7-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- i)>amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (166b) (105 mg, 17 % de produção) como sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,25 (s, 1H, D2O permutável), 10,11 (s, 1H, DO permutável), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H, DO permutável), 7,74 (dd, J=6,5, 2,9 Hz, 2H), 7,63 — 7,44 (m, 5H), 7,24 (s, 2H), 7,11 (s, 1H, D2O permutável), 4,74 — 4,59 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,36 — 3,97 (m, 4H), 3,91 (s, 6H), 3,82 — 3,47 (m, 5H), 3,47 — 3,00 (m, 4H), 2,38 — 2,11 (m, 1H), 2,08 — 1,69 (m, 3H); base livre de *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,59 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,39 — 7,24 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 4,72— 4,58 (m, 1H), 4,07 — 3,89 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,42 (d, J= 16,5 Hz, 1H), 3,16 (d, JU = 16,6 Hz, 1H), 2,87 (d, J= 10,1 Hz, 2H), 2,46 — 2,34 (m, 1H), 2,29 — 2,07 (m, 1H), 1,99 — 1,72 (m, 4H); EM (ES+): 585,4 (M+1), (ES-): 619,5 (M+Cl]). Esquema 167 o EEN Do! a Qro — s o = end GN o AS AH * O * Qeeoro C.0 = HCIHN 167d
[00966] Preparação de (S)-5-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iN)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-11)-2,3-
dimetoxibenzonitrila (167f)
[00967] Etapa 1: Preparação de 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167e)
[00968] O composto 167e foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazina (4a) (670 mg, 2,38 mmol) em DCM (20 mL) usando DIPEA (1,38 g, 10,72 mmol) e cloridrato de 5-(4-amino-1H-imidazol|-1- 11)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167d) (1,0 g, 5,31 mmol). Isto forneceu, após preparação, 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2, 4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167) (1,03 g, 21% de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,66 (s, 1H), 9,22 (m, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,35-7,34 (s, 1H), 6,79 (s, 1H) 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
[00969] Etapa 2: Preparação de (S)-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4il)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167f)
[00970] O composto 167f foi preparado a partir de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazo|-1-11)-2,3- dimetoxibenzonitrila (167e) (300 mg, 0,76 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (770 mg, 7,58 mmol) em NMP (12 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com metanol em acetato de etila O a 10%], (S)-5-(4-((2- (2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167f) (50 mg, 14 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,66 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,45 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,12 — 4,01 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,66 — 3,56 (m, 1H), 3,55 — 3,38 (m, 3H), 2,08
— 1,74 (m, 4H). Esquema 168 OMe e MO — OMe CI Q RN oMe moço GQ NÓ DE TEA, -PrOH — NÓ AE 57a N OE BINAP, 168a E520Os 168b Legendas da figura: dioxano
[00971] Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2-amina (168b)
[00972] Etapa: Preparação de 2-cloro-4-(pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (168a)
[00973] O composto 168a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,02 g, 5,44 mmol) em 2- Propanol (30 mL), pirrolidina (0,49 mL, 5,98 mmol), TEA (1,52 mL, 10,87 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 in diclorometano] 2- cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (168a) (550 mg, 45 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,69 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,90 (p, J = 6,8 Hz, 2H).
[00974] Etapa 2: Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2-amina (168b)
[00975] O composto 168b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (168a) (0,5 9, 2,25 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (840 mg, 3,37, base livre), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 280 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (2195 mg, 6,74 mmol) e Pd2(dba)3 (308 mg, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA-80 em CH2Cl>2 de O a 30%], [sílica (259), eluindo com (9:1) acetato de etila/metanol em hexano de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (168b) (21 mg, 2 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,53 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,75 (dd, JU = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,83 — 3,71 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,15 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 436,3 (M+1), 458,3 (M+Na). Esquema 169 o e OoMe o E OoMe OO DIPEA, i-PrOH mm Com 2-Propanol mo Qro aê nº Reflux ONe OO OMe EA vs LO OMe 169a "o. e e E CC SM ex 57a —OMe Legendas da figura: refluxo
[00976] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (169c)
[00977] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (169b)
[00978] O composto 169b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirido[2,3- d]lpirimidina (169a) (0,5 g, 2,5 mmol; CAS f 126728-20 a 9) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,31 mL, 7,5 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,86 9, 3,0 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com metanol em DMC (0 a 30%)] 2- Cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4- amina (169b) (0,7 g, 68% de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 435,7 (M+Na); EM (ES-): 411,3 & 413,3 (M-1).
[00979] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (169c)
[00980] O composto 169c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (169b) (0,15 g, 0,36 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,11 mL, 1,09 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (25 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano (0 a 30%)], (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (169c) (06 mg, 35 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (as uma mistura de dois rotâmeros) 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,70 e 10,49 (s, 1H), 8,88 e 8,86 (2d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 — 8,63 (m, 1H), 8,32 — 8,23 (m, 1H), 8,13 e 8,04 (2s, 1H), 7,16 — 7,02 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,72— 5,59 e 5,01 — 4,88 (2m, 1H), 4,54 — 4,40 e 4,33 — 4,17 (2m, 1H), 3,99 — 3,35 (m, 13H), 2,14 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 478,3 (M+1); EM (ES-): 512,3 (M+Cl). Esquema 170 NA OMe NA e Com
DL OO eme —“"“““"m NON Ná dA 150 ºC, uW 2h Cr
CI NON CO NH 169b À O 170a que
[00981] “Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (170a)
[00982] O composto 170a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (169b) (0,15 g, 0,36 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (124 mg, 1,09 mmol), DIPEA (0,19 mL, 1,09 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano (0 a 30%)], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel, C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (170a) (31 mg, 17% de produção) sal de HCI como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,93 (s, 1H), 9,60 — 9,20 (m, 1H), 9,01 — 7,93 (m, 2H), 7,63 — 7,45 (m, 2H), 7,380 — 7,11 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 4,82 — 4,68 (m, 1H), 4,12— 3,81 (m, 7H), 3,79 — 3,64 (m, 4H), 2,40 — 1,88 (m, 4H); EM (ES+): 491,3 (M+1), 513,3 (M+Na); EM (ES-): 489,4 (M-1), 525,4 (M+CI). Pureza por HPLC: 97,96%. Esquema 171 - OMe NA OMe Don NMP DA -ome SN OMe Wo 7 NES OMe AO, CW. SE A 1459 nr. Mg NÃe A 171a o
[00983] “Preparação de (S)-1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (171a)
[00984] O composto 171a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4- amina (145g) (300 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,65 9, 5,75 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida,. (Sílica-gel, eluindo com 0 a 4 % metanol em DMC) o composto (171a) (0,28 g, 77%), como um sólido off-white. O sólido foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água (O a 50%)] para fornecer (S)-1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (171a) (34 mg) sal de HCI como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,31 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,08 — 6,94 (m, 1H), 4,80 — 4,68 (m, 1H), 4,14 — 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 7H), 3,69 (s, 4H), 2,38 — 1,94 (m, 4H), 1,37 (d, J= 5,9 Hz, 6H); EM (ES+): 548,4 (M+1); EM (ES-): 582,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,90%. Esquema 172 c CH; 1 PH, Pra ss e, o o o. O o nl DIPEA ANNA DIPEA, NMP aa / 4752 475b “OH 4750 Legendas da figura: dioxano
[00985] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (172a)
[009868] O composto 172a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (0,91 9, 3,6 mmol), 1-fenil-1AH-imidazol-4-amina (8a) (860 mg, 5,40, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-ilfosfina (XPhos, 0,77 g, 1,62 mmol), carbonato de césio (3,52 g, 10,8 mmol) e Pd2(dba)3 (490 mg,
0,54 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA-80 em CH>2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-fenil-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il )pirrolidin-2-il) metanol (172a) (370 mg, 27 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,12 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,68 — 7,49 (m, 5H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,59 — 4,33 (m, 1H), 4,09 — 3,34 (m, 4H), 2,26 — 1,65 (m, 4H); EM (ES+): 376,3 (M+1), 398,3 (M+Na). Esquema 173 OMe fe] N= NH: A FS ne E Dra À DIPEA, i-PrOH o er NeN —— NS 57a — OMe 028º Reflux A N >> O. O e! N LO BrettPhos Palladacycle Y"SN os Pdo(dba)s, BrettPhos 141a HaN H "oO Cs2CO;, tBuOH MeO OMe Meo Du NH: moço CA 2 moço Qt O Cs,CO; N N NSA — o
EO LDO NONONÓON SA do H 025º EN N 173b O 173c Legendas da figura: refluxo / paladaciclo
[00987] “Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (173c)
[00988] Etapa1: Preparação de —(S)1-(2-cloro-7-tosil-rH- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (173a)
[00989] O composto 173a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (141a) (1,54 9, 4,5 mmol) em 2-Propanol (10 mL), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,51 g, 4,50 mmol), DIPEA (1,18 mL, 6,75 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-1-(2-cloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (173a) (600 mg, 32% de produção) como um sólido branco; EM (ES-): 418,4 (M-1), 454,2, 456,3 (M+Cl).
[00990] Etapa 2: Preparação de (S)1-(7-tosil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (173b)
[00991] O composto 173b foi preparado a partir de (S)-1-(2-cloro-7- tosil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (173a) (500 mg, 1,49 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (848 mg, 2,38, base livre), Pda(dba)s (109 mg, 0,12 mmol), BrettPhos (63,9 mg, 0,12 mmol), BrettPhos Palladaciclo (64,8 mg, 0,071 mmol) e Cs2C0O;3 (776 mg, 2,38 mmol) em t-BuOH (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 50%]; [sílica (24 9), eluindo com EtOAc/MeOH(9:1) em hexano de O a 100%], (S)-1- (7-tosil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (173b) (420 mg, 56% de produção) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,52 (s, 1H, D2O permutável), 8,65 — 8,34 (m, 1H), 8,34 — 8,17 (m, 1H), 8,14 — 7,88 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 3H, 1H é D2zO permutável), 7,26 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,15 — 6,91 (m, 3H, 1H é D2O permutável), 6,84 — 6,68 (m, 1H), 4,72 — 4,51 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,70 — 3,62 (m, 5H),
2,30 (s, 3H), 2,12— 1,87 (m, 4H); EM (ES+): 633,3 (M+1), 655,3 (M+Na).
[00992] Etapa3:Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (173c)
[00993] O composto 173c foi preparado a partir de (S)-1-(7-tosil-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (173b) (220 mg, 0,35 mmol), in MeOH/THF (5 mL, 1:1) usando Cs2CO; (340 mg, 1,04 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu após preparação e purificação duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 60%], base livre do composto 173c. A base livre foi agitada durante 30 min em CH3CN na presença de HCI (1N, 2 mL) para fornecer após liofilização, sal de HCI de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (173c) (39 mg, 23 % de produção) como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,24 (s, 1H, D2O permutável), 10,75 e 10,33 (2s, 1H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 7,89 — 7,73 (m, 1H, D2O permutável), 7,48 e 7,34 (2 bs, 1H, D2O permutável), 7,21 — 6,94 (m, 4H, D2O parcialmente permutável), 6,70 e 6,49 (2 bs, 1H), 4,92 — 4,72 (m, 2H), 4,31 — 4,20 (m, 2H), 3,91 (s, 7H), 3,70 (s, 3H), 2,37 — 2,18 (m, 1H), 2,14 — 1,92 (m, 3H); EM (ES+): 479,4 (M+1), 501,3 (M+Na); (ES-): 513,4 (M+Cl). Esquema 174 Ná OMe Meo OMe a | CA Oo mo o CA NA, DIPEA, -PrOH 57º OMe AO CO AO Pd(dba); NE CO 169a “OH AE) NORNONOON 174a toluene 174b Legendas da figura: tolueno
[00994] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (174b)
[00995] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-cloropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (174a)
[00998] O composto 174a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirido[2,3-d]pirimidina (169a) (0,5 g, 2,5 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 mL, 2,5 mmol) e DIPEA (1,31 mL, 7,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em diclorometano] (S)-(1-(2-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (174a) (0,46 9, 70 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 265,3 (M+1), 287,2 (M+Na); EM (ES-): 263,2 (M-1), 299,3 (M+Cl).
[00997] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (174b)
[00998] O composto 174b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (174a) (0,25 g, 0,94 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57 a) (280 mg, 1,13, base livre), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,071 g, 0,113 mmol), terc-butóxido de sódio (0,27 g, 2,83 mmol) e Pd2(dba)3 (90 mg, 0,09 mmol) em tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2z de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (174b) (31 mg, 7 % de produção) sal de HCl como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,29 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 4,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,17 — 4,88 (m, 1H), 4,88 — 4,66 (m, 1H), 4,17 — 3,55 (m, 13H), 2,21 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 478,3 (M+1), 500,3 (M+Na). Pureza por HPLC: 96,94%. Esquema 175 NA PMe Neo NA oMe im NAS ove FE im NAC -ove MO OMe DIPEA, NMP II OMe 140 ºC N 453c DO o 7 Legendas da figura: tolueno
[00999] “Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (175b)
[001000] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloropirido[3,2- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (175a9) O composto 175a foi preparado a partir de 2,4-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (140a) (0,3 9, 1,50 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,15 mL, 1,50 mmol) e DIPEA (0,79 mL, 4,50 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em diclorometano O a 30%], (S)-(1-(2- cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) metano! (175a) (0,21 g, 53 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 265,3 (M+1), 287,2 (M+Na); EM (ES-): 263,3 & 265,3 (M-1).
[001001] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (175b)
[001002] O composto 175b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-
cloropirido[3,2-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) metanol (175a) (0,2 9, 0,76 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (280 mg, 1,13, base livre), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP, 0,06 g, 0,09 mmol), terc-butóxido de sódio (0,22 g, 2,27 mmol) e Pd2(dba)3s (70 mg, 0,08 mmol) em toluene (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2z de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirido[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (175b) (33 mg, 9 % de produção) sal de HCl como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,82 (s, 1H), 8,77 — 8,68 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 — 7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,63 — 4,46 (m, 1H), 4,46 — 4,31 (m, 1H), 4,18 — 3,99 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,87 — 3,75 (m, 1H), 3,75 — 3,59 (m, 4H), 2,34 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 478,3 (M+1), 500,3 (M+Na); EM (ES-): 512,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,16%. Esquema 176 OMe Cc IPA, TEA O). NH, Pon 57a —OMe MR Ne O NH: vão h N “ moço nO 2 o 50ºC 5h o Reto N o LO en se. SA so HN H 176a H 1760 Legendas da figura: dioxano
[001003] Preparação de (R)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (176b)
[001004] Etapa 1: Preparação de (R)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (176a) O composto 176a foi preparado a partir de 2,4-dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (3 9, 15,968 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidina-2- carboxamida (2,0 g, 17,55 mmol) e TEA (4,45 mL, 31,9 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com mistura de 9:1 de acetato de etila e metanol em hexanosJ] (R)1-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- iNpirrolidina-2-carboxamida (176a) (3,85 g, 91 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,83 - 7,62 (m, 1H), 7,41 (d, J = 70,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 19,1, 3,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,57 (m, 1H), 5,01 - 4,51 (m, 1H), 4,22 - 3,56 (m, 2H), 2,43 - 1,72 (m, 4H).
[001005] Etapa 2: Preparação de (R)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (176b)
[001006] O composto 176b foi preparado a partir de (R)1-(2- cloropirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (176a) (0,5 9, 1,88 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (700 mg, 2,82 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 0,40 g, 0,84 mmol), carbonato de césio (1,83 g, 5,65 mmol) e Pd2(dba)3 (250 mg, 0,28 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C18, 150 g) eluindo com acetonitria e 0,1% de HCl em água], (R)1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (176b) (394 mg, 43,8 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,66 — 9,46, 9,46 — 9,27 (2m, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,90, 7,85 (2s, 1H), 7,78 — 7,67, 7,67 — 7,57
(2m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,380 — 7,08 (m, 2H), 7,08 — 6,85 (m, 1H), 6,75— 6,46 (m, 1H), 4,95 — 4,82, 4,75 — 4,59 (2m, 1H), 4,33 — 4,05 (m, 1H), 4,01 — 3,75 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 2,30 — 1,81 (m, 4H); *H RMN (300 MHz, DMSO-d65-D20) 5 9,11 (s, 1H), 7,72 — 7,55, 7,87 — 7,72 (2m, 1H), 7,18 — 7,05 (m, 2H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,73 — 6,50 (m, 2H), 4,74 — 4,61, 4,94 — 4,88 (2m, 1H), 4,25 — 4,13 (m, 1H), 4,01 — 3,93 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,73 (s, 3H), 2,32 — 1,91 (m, 4H); EM (ES+): 479,4 (M+1), 501,4 (M+Na), (ES-): 513,4 (M+Cl). Esquema 177 OMe Do Meo OMe pá " DIPEA, IPA GQ Fou 57a —OMe moço CA N 177a Dioxane 1 Legendas da figura: dioxano
[001007] Preparação de (S)-(1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (177b)
[001008] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-benzil-2-cloro-5,6,7,8- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (177a)
[001009] O composto 177a foi preparado a partir de 6-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (149a) (0,5 g, 1,7 mmol) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (172 mg, 1,7 mmol) e DIPEA (0,45 mL, 2,55 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 9), eluindo com DMA 80 em clorofórmio (0 a 50%), (S)-(1-(6-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (177a) (511 mg, 84 % de produção) como um óleo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,40 - 7,18 (m, 5H), 4,79 - 4,63 (m, 1H, D2O permutável), 4,37 - 4,18 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 4H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 2,89 - 2,72
(m, 1H), 2,72 - 2,54 (m, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 1,97 - 1,79 (m, 3H), 1,78 - 1,63 (m, 1H).
[001010] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (177b)
[001011] O composto 177b foi preparado a partir de (S)-(1-(6-benzil- 2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- ilmetanol (177a) (0,33 g, 0,91 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (340 mg, 1,36 mmol, base livre), diciíclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 195 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (890 mg, 2,73 mmol) e Pd2(dba); (125 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCl de (S)-(1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (177b) (140 mg, 27 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,50 — 11,73 (m, 1H, D2O permutável), 10,61 — 10,07 (m, 1H, D2O permutável), 8,58 — 8,26 (m, 1H), 7,79 — 7,65 (m, 3H), 7,55 — 7,42 (m, 3H), 6,98 (s, 2H), 4,67 — 4,30 (m, 7H), 3,87 (s, 6H), 3,83 — 3,72 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,38 (m, 2H), 3,37 — 2,95 (m, 2H), 2,10 — 1,75 (m, 4H); *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D2O0) 5 8,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68 — 7,59 (m, 2H), 7,57 — 7,47 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 4,65 — 4,36 (m, 7H), 3,87 (s, 6H), 3,70 — 3,68 (m, 4H), 3,67 — 3,56 (m, 1H), 3,57 — 3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,14 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 572,4(M+1), 595,5(M+Na), (ES-): 606,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,17%. Esquema 178
OMe Meo N= e OMe DA mo o) E 57a OMe Y BrettPhos Palladacycle ú À BrettPhos, CsxCOs, dioxane N N 178a 178h Legendas da figura: paladaciclo - dioxano
[001012] Preparação de N-(naftalen-2-il)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (178b)
[001013] A uma solução de 2-bromonaftaleno (178a) (100 mg, 0,48 mmol, em um frasconete de 40 mL) em dioxano (5 mL) foi adicionado 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (181 mg, 0,72 mmol, base livre), BrettPhos Paladaciclo (22 mg, 0,024 mmol), BrettPhos (23 mg, 0,048 mmol) e Cs2CO;3 (393 mg, 1,21 mmol). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada com argônio e aquecida a 95 ºC durante 12h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (120 mL), filtrada para remover os sólidos inorgânicos. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 9), eluindo com DMA8O em DMC O a 60%], para fornecer o composto 178b como uma base livre. A base livre foi agitada durante 30 min em CH;CN na presença de HCI (1N, 2 mL) para fornecer após liofilização, sal de HCI de N-(naftalen-2-il)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (178b) (26 mg, 14% de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,23 (s, 1H), 8,99 (brs, 1H, D2O permutável), 8,02 (s, 1H, D2O permutável), 7,87 — 7,70 (m, 3H), 7,45 — 7,40 (m, 1H), 7,40 — 7,33 (m, 2H), 7,33 — 7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,72 (s, 3H); EM (ES*) 376,3 (M+1); (ES-) 410,3 (M+Cl). Esquema 179
Na OMe Meo O DA mo o Ne sa Me À S Co BrettPhos Palladacycle SALTO BrettPhos, Cs,CO;, dioxane H 179a 179b Legendas da figura: paladaciclo - dioxano
[001014] Preparação de N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il) quinolin-2-amina (179b)
[001015] O composto 179b foi preparado a partir de 2-cloroquinolina (179a) (75 mg, 0,46 mmol) em dioxano (5 mL), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (171 mg, 0,69 mmol), BrettPhos Palladaciclo (21 mg, 0,023 mmol), BrettPhos (25 mg, 0,046 mmol) e Cs2CO;3 (299 mg, 0,92 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
178. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 9), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinolin-2- amina (179b) (138 mg, 80 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,86 (s, 1H, D2O permutável), 8,21 — 8,15 (m, 1H), 8,13 — 8,06 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,62— 7,51 (m, 1H), 7,29 — 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 377,3 (M+1); 399,3 (M+Na); (ES-): 375,3 (M-1). Esquema 180 OMe PA Ó NH Nem Me —OMe Ó o od, CE on . o o moço "DS DO PERA IRES o N N no Q D O NA 10% ADO BrettPhos, Cs;6Os, doxane o / 160a 180a 180b Legendas da figura: paladaciclo - dioxano
[001016] Preparação de (S)-(1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-
imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) netano] (180b)
[001017] Etapa: Preparação — de (S)-(1-(2-cloro-5-tosil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metano!| (180a)
[001018] O composto 180a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5-tosil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (160a) (1,23 g, 3,59 mmol) em IPA (15 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,36 g, 3,59 mmol), DIPEA (0,94 mL, 5,39 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-(1-(2-cloro-5-tosil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (180a) (1,21 g, 83 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,88 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,47 — 7,36 (m, 2H), 7,33 — 7,23 (m, 2H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,80 (t, 1H, D2O permutável), 4,61 — 4,45 (m, 1H), 4,07 — 3,93 (m, 1H), 3,65 — 3,48 (m, 2H), 3,44 — 3,34 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11 — 1,84 (m, 3H), 1,82 — 1,66 (m, 1H).
[001019] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il)]metano! (180b)
[001020] O composto 180b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-5- tosil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (180a) (350 mg, 0,86 mmol) em dioxano (15 mL), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- amina (57a) (322 mg, 1,29 mmol), BrettPhos Palladaciclo (39 mg, 0,043 mmol), BrettPhos (46 mg, 0,086 mmol) e Cs2C0O;3 (561 mg, 1,72 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 178. Isto forneceu, após preparação, e duas vezes purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 60%], [sílica (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], o composto 180b as a base livre. A base livre foi convertida em sal de HCl usando HCl a 1 N (2 mL) em acetonitrila para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (180b) (75 mg, 14 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,32 — 12,00 (m, 1H, D2O permutável), 10,83 — 10,49 (m, 1H, D2O permutável), 8,52 (s, 1H), 8,05 — 7,88 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 — 6,96 (m, 3H), 4,84 — 4,57 (m, 1H), 4,28 — 4,08 (m, 1H), 3,98 — 3,83 (m, 8H), 3,72 — 3,62 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,13 — 1,91 (m, 4H); EM (ES+): 620,3 (M+1); (ES-): 618,4 (M-1). Esquema 181 OMe OA IPA, DIPEA E de ssa Cove . o” "ol e os 181b Dioxane Meo OMe Meo — OMe mo o) YO ke CF3COH moço CX N NA NO CH2Cl N =
DO DO 181c 181d Legendas da figura: dioxano
[001021] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (181d)
[001022] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)- carboxilato de (S)-terc-butila (181b)
[001023] O composto 181b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de terc-butila (181a) (2,0 g, 6,58 mmol, CAS tt 635698-56-5) em 2-Propanol (20 mL) usando (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (0,67 g, 6,58 mmol) e DIPEA (1,72 mL, 9,86 mmol)
de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA 80 em clorofórmio (0 a 50%)] 2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[4,3- d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (S)-terc-butila (181b) (511 mg, 84% de produção) como um óleo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,79 — 4,71 (m, 1H, D2O permutável), 4,56 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 3,83 — 3,55 (m, 2H), 3,57 — 3,28 (m, 4H), 2,67 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 2,04 — 1,85 (m, 3H), 1,85 — 1,69 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
[001024] Etapa 2: Preparação de 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidropirido[4,3- d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (S)-terc-butila (181c)
[001025] O composto 181c foi preparado a partir de 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)- carboxilato de (S)-terc-butila (181b) (0,5 g, 1,36 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (422 mg, 1,689 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,29 9, 0,61 mmol), carbonato de césio (1,33 g, 4,07 mmol) e Pd2(dba); (186 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)- carboxilato de (S)-terc-butila (181c) (350 mg, 44 % de produção) sal de HCI como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D20) 5 8,33 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 7,74 — 7,56 (m, 1H), 6,94 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,80 — 4,44 (m, 3H), 3,93 — 3,84 (m, 8H), 3,84 — 3,71 (m,2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,22 (m, 2H), 2,89 — 2,71 (m, 2H), 2,21 — 1,79 (m, 4H), 1,43 (s,
9H); EM (ES+) 582,4 (M+1), 604,3 (M+Na), (ES-) 616,5 (M+Cl); Pureza por HPLC: 90,07%.
[001026] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (181d)
[001027] O composto 181d foi preparado por hidrólise de Boc de 4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (S)- terc-butila (181c) (260 mg, 0,45 mmol) em DCM usando ácido trifluoroacético (0,69 mL, 8,94 mmol). Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com 0,1% HCl e acetonitrilal, sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido [4,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (181d) (95 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,48 — 9,44 (m, 3H, D2O permutável), 8,41 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,97 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 4,74 — 4,47 (m, 2H), 4,47 — 4,22 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,69 — 3,54 (m, 4H), 3,55 — 3,36 (m, 2H), 3,36 — 3,16 (m, 1H), 3,12 — 2,95 (m, 2H), 2,14 — 1,71 (m, 4H); EM (ES+): 482,4 (M+1), 504,3 (M+Na), (ES-): 516,3 (M+Cl]). Esquema 182 OMe H y Pro ás Ne xo A 657 OMe CN O e Paddoals XPhos CG J Oo 22CO;, toluene/t-BuOH NOW NON
H 486a o Õ 486b z
OH Legendas da figura: dioxano
[001028] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (182d)
[001029] Etapa1: Preparação de (S)-terc-butila 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)- carboxilato de (182b)
[001030] O composto 182b foi preparado a partir de terc-butila 2,4- dicloro-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (182a) (2,0 g, 6,58 mmol, CAS f 916420 a 27-4) em 2-Propanol (20 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,67 g, 6,58 mmol) e DIPEA (1,72 mL, 9,86 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA 80 em clorofórmio (0 a 50%)] 2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-5,6-di-hidropirido[3,4- dlpirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (182b) (1,85 9, 76 % de produção) como um óleo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,77 — 4,62 (m, 1H), 4,47 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 4,39 — 4,26 (m, 1H), 4,23 — 4,01 (m, 1H), 4,00 — 3,84 (m, 2H), 3,76 — 3,55 (m, 2H), 3,54 — 3,34 (m, 1H), 3,12 — 2,79 (m, 2H), 2,76 — 2,62 (m, 1H), 2,03 — 1,83 (m, 3H), 1,81 — 1,63 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
[001031] Etapa 2: Preparação de 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (182c)
[001032] O composto 182c foi preparado a partir de 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)- carboxilato de (S)-terc-butila (182b) (0,5 g, 1,36 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (422 mg, 1,69 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 290 mg, 0,61 mmol), carbonato de césio (1,33 g, 4,07 mmol) e Pd2(dba)3 (186 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (80 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, sal de HCI de 4-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- dlpirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (182c) (320 mg, 41 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds- D20) 5 8,43 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,64 — 4,52 (m, 2H), 4,28 — 4,17 (m, 1H), 4,01 — 3,67 (m, 12H), 3,67 — 3,53 (m, 1H), 3,53 — 3,42 (m, 2H), 3,32 — 3,04 (m, 2H), 2,07 — 1,91 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+): 582,4 (M+1), (ES-): 616,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 90,76 %.
[001033] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (182d)
[001034] O composto 182d foi preparado por hidrólise de Boc de 4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)- terc-butila (182c) (255 mg, 0,44 mmol) em DCM usando ácido trifluoroacético (0,68 mL, 8,77 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g) eluindo com 0,1% HCI e acetonitrilal, sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (182d) (155 mg, 73 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,20 (s, 1H), 10,03 — 9,76 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,82 — 3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,56 (m, 1H), 3,52 — 3,35 (m, 2H), 3,22 — 3,05 (m, 2H), 3,01 — 2,85 (m, 1H), 2,09 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 482,4 (M+1), 504,4 (M+Na), (ES-):
516,4 (M+CI); Análise calculada para C24H31N7O4(HCI)3a(H2O) «a: C, 43,48; H, 6,39; CI, 16,04; N, 14,79; Encontrada: C, 43,49; H, 6,22; CI, 15,85; N, 14,56. Esquema 183 NA Pe a DIPEA, i-PrOH ACO -ou 2-Propanol DO Ref DO OMe AA
OTTEK NOK O 182a . OMe 1832 % OH NA Me = porte il ACO -ou nO imo Oo o OMe O , bMe on , Y Com 1836 183c
[001035] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (183c)
[001036] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)- carboxilato de terc-butila (183a)
[001037] O composto 183a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5,6-di- hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de ferc-butila (182a) (1,0 9, 3,29 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (2,3 mL, 13,15 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,98 g, 3,95 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA-80 em DMC (0 a 80%)] 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di- hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (183a) (0,87 9, 51 % de produção) as a buff solid; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,65 (s, 1H, D2O permutável), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d J= 1,6
Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,61 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
[001038] Etapa 2: Preparação de 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (183b)
[001039] O composto 183b foi preparado a partir de 2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (183a) (0,4 9, 0,77 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (235 mg, 2,32 mmol) em 2-Propanol (7 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel, (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)- terc-butila (183b) (0,41 g, 91% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d;s) 5 8,79 (s, 1H, D2O permutável), 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,26 — 4,70 (m, 1H, D2O permutável), 4,39 — 3,97 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,77 — 3,56 (m, 4H), 3,66 — 3,40 (m, 4H), 3,39 — 3,23 (m, 1H), 2,58 — 2,53 (m, 2H), 2,06 — 1,79 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); EM (ES+): 582,4 (M+1), 604,3 (M+Na), (ES-): 580,4 (M-1); Pureza por HPLC: 95,74 %.
[001040] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (183c)
[001041] O composto 183c foi preparado por hidrólise de Boc de 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)- terc-butila (183b) (363 mg, 0,624 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,96 mL, 12,48 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com 0,1% HCI e acetonitrilal (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (183c) (210 mg, 70 % de produção) sal de HCI como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D2O) 5 8,27 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,47 — 4,31 (m, 1H), 4,21 — 4,10 (m, 2H), 3,86 — 3,80 (m, 6H), 3,66 (s, 3H), 3,65 — 3,45 (m, 2H), 3,45 — 3,31 (m, 4H), 2,82 — 2,69 (m, 2H), 2,09 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 482,3 (M+1), 504,4 (M+Na), (ES-): 516,4 (M+CI); HPLC: 99,46 %; Análise calculada para C2a4H31N7O4(HCI)2,75(H20)3: C, 45,33; H, 6,30; CI, 15,33; N, 15,42; Encontrada: C, 45,13; H, 6,18; CI, 15,74; N, 15,22. Esquema 184 N oMe Ne ome OMe Ta 2-Propanol DA -o cream Draw OO o OMe —— DO Ú OMe eme” ee OMe cn é Y X Cm CO A Y K Co " Z
[001042] Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (184b)
[001043] Etapa 1: Preparação de 2-(pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- dlpirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (184a)
[001044] O composto 184a foi preparado a partir de 2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]Jpirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (183a) (0,2 g, 0,39 mmol), pirrolidina (83 mg, 1,16 mmol) em 2-Propanol (3 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (25 9), eluindo com DMA 80 em diclorometano], 2-(pirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-
dlpirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (184a) (0,18 9, 84 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,84 (s, 1H, D2O permutável), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 6H), 2,61 — 2,40 (m, 2H), 1,98 — 1,81 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+): 552,4 (M+1), 574,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 96,29%.
[001045] Etapa 2: Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin- 4-amina (184b)
[001046] O composto 184b foi preparado por hidrólise de Boc de 2- (pirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-5,6-di- hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (184a) (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,42 mL, 5,44 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
122. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com 0,1% HCl e acetonitrilal, sal de HCI de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (184b) (91 mg, 74 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D20) 5 10,61 (s, 1H, D2O permutável), 9,92 (s, 2H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,70 — 3,52 (m, 2H), 3,47 — 3,31 (m, 4H), 2,91 — 2,78 (m, 2H), 1,99 (m, 4H); EM (ES+): 452,4 (M+1), (ES- ): 486,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 98,30 %; Análise calculada para Cao3H29N7O3(HCI)2,5(H20)3: C, 46,29; H, 6,33; Cl, 14,85; N, 16,43; Encontrada: C, 46,70; H, 6,22; CI, 14,74; N, 16,51. Esquema 185
OoMe OMe OMe O o OMe ..—.— OOo . OMe mo O OMe
OK AQ COTA OX 189% % d 1850 d “1850
[001047] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (185b)
[001048] Etapa 1: Preparação de 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- dlpirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (185a)
[001049] O composto 185a foi preparado a partir de 2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (183a) (293 mg, 0,57 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (194 mg, 1,7 mmol) em 2-Propanol (7 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (25 g), eluindo com DMA 80 in diclorometano], 2-(2- carbamoilpirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)- terc-butila (185a) (0,29 g, 86 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 — 8,44 (m, 1H, D2O permutável), 8,15 (s, 1H), 7,99 — 7,71 (m, 1H), 7,29 — 6,75 (m, 4H), 4,45 — 4,34 (m, 1H), 4,33 — 4,10 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,41 — 3,27 (m, 2H), 2,62 — 2,44 (m, 2H), 2,30 — 2,07 (m, 1H), 2,02 — 1,76 (m, 3H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+): 595,4 (M+1), 617,3 (M+Na); Pureza por HPLC: 94,40 %.
[001050] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (185b)
[001051] O composto 185b foi preparado por hidrólise de Boc de 2-(2-
carbamoilpirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)- terc-butila (185a) (260 mg, 0,44 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,674 mL, 8,74 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C- 18, 100 g) eluindo com 0,1% HCl e acetonitrila], sal de HCI de (S)-1-(4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (185b) (133 mg, 62 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d65-D20) 5 10,49 — 10,12 (m, 1H, D2O permutável), 10,12 — 9,72 (m, 2H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,26 — 6,90 (m, 3H), 4,82 — 4,43 (m, 1H), 4,43 — 4,04 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,64 — 3,51 (m, 1H), 3,48 — 3,31 (m, 3H), 2,94 — 2,78 (m, 2H), 2,41 — 2,13 (m, 1H), 2,09 — 1,89 (m, 3H); EM (ES+): 495,3 (M+1), (ES- ): 5294 (M+CI)) HPLC: 96,21%; Análise calculada para C2aH3oN8gOa(HCI)2,5(H20)4,5: C, 43,23; H, 6,27; Cl, 13,29; N, 16,81; Encontrada: C, 43,29; H, 6,11; CI, 13,44; N, 16,37.
Esquema 186 NA OMe OMe Dou AN> Qr-om 2-Propanol DO OMe DO Ne 150 ºC, uW 2h CO NNE
CIO NON O 169b 186a
[001052] Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (186a)
[001053] O composto 186a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-amina (169b) (0,15 g, 0,36 mmol), pirrolidina (0,09 mL, 1,09 mmol), DIPEA
(0,19 mL, 1,09 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 9), eluindo com DMA 80 em diclorometano (0 a 30%)], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água, sal de HCI de 2- (pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3- d]Jpirimidin-4-amina (186a) (43 mg, 26 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,88 (s, 1H), 9,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,77 — 3,62 (m, 5H), 2,15 — 1,88 (m, 4H). EM (ES+): 448,3 (M+1); EM (ES-): 446,4 (M-1). Pureza por HPLC: 98,41%. Esquema 187 OMe EQ / Reflix o OMe
NA EQ Á 187a HAN Io 1870 57a OMe Legendas da figura: refluxo
[001054] Preparação de N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (187b)
[001055] O composto 187b foi preparado a partir de 4-cloropirrolo[(2,1- fI[1,2,4]triazina (187a) (0,1 g, 0,65 mmol; CAS tt 888720 a 29-4) em 2- Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,34 mL, 1,95 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (243 mg, 0,98 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (4 g) eluindo com MeOH em DMC (0 a 30%)]; seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água N-(1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (187b) (36 mg, 15 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,61 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). EM (ES+): 367,3 (M+1); EM (ES-): 401,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 99,62%. Esquema 188 OMe NA OMe Dove IPA, DIPEA Ao O Me 150º, vw 2h O ove
CI N 1406 NO C! 188a
[001056] Preparação de 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (188a)
[001057] O composto 188a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (140b) (80 mg, 0,19 mmol), pirrolidina (0,05 mL, 0,58 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g), eluindo com DMA 80 em DMC O a 30%], 2-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (188a) (46 mg, 53 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 9,34 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,83 — 3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 — 3,45 (m, 2H), 2,03 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 448,3 (M+1). Pureza por HPLC: 97,56%. Esquema 189 nn OMe Dow me Com AN RE NS, OMe OS Me 150 oo DO cê 75 rm me 180a
O O
[001058] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (189a)
[001059] O composto 189a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a) (500 mg, 1,49 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (273 mg, 2,39 mmol) em NMP (20 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com 0 a 10 % de metanol em acetato de etila) o composto (189a) (0,16 g, 27%), como um sólido. O sólido foi repurificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(Sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%)] para fornecer sal de HCI de (S)-1-(4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2- i)pirrolidina-2-carboxamida (189a) (69 mg) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,41 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 — 7,55 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 4,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,13 — 3,82 (m, 7H), 3,77 — 3,57 (m, 4H), 2,40 — 1,90 (m, 4H); EM (ES+): 496,3 (M+1); EM (ES-): 530,3 (M+Cl]). Esquema 190
N OMe EN E io QD-om en ACam tr O OMe Nao) OMe — 150ºC, 16h NADA
O CX CC W 103a My Ne & 190a Oo
[001060] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (190a)
[001061] O composto 190a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]-amina / (103a) (300 mg, 0,75 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,85 g, 7,46 mmol) em NMP (20 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com O a 10% de metanol em acetato de etila) o composto 190a (90 mg, 24%), base livre de como um sólido. Este foi re-purificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [coluna de sílica-gel C-18, (24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%), seguida por liofilização, para fornecer sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (190a) (40 mgs) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,84 (s, 1H), 8,53 — 8,34 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 — 7,03 (m, 3H), 4,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08 — 3,83 (m, 7H), 3,74 — 3,54 (m, 4H), 2,40 — 1,87 (m, 4H); EM (ES+): 480,3 (M+1); EM (ES-): 514,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 98,13%. Esquema 191
OMe CI OsÉ, O $ a. Pod mo ve Po DIPEA, i-ProH — HaN DO sm - NA 60º ae BretPhos, Páxtdbads. 160a 191a Cs,CO;, dioxane, 95 *C MEO —OMe Ó MEO —OMe mA Vad AS 4
IATA LATA 191b 191 Legendas da figura: paladaciclo - dioxano
[001062] Preparação de (S)-1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (191b) e (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- i)>amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (191c)
[001063] Etapa1: Preparação — de (S)-1-(2-cloro-5-tosil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (191a)
[001064] O composto 191a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5-tosil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (160a) (1,91 g, 5,58 mmol) em IPA (15 mL), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,64 g, 5,58 mmol), DIPEA (1,46 mL, 8,38 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-1-(2-cloro-5-tosil-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (191a) (1,6 g, 68 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,52 — 7,40 (m, 2H), 7,34 — 7,20 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,11 — 3,94 (m, 1H), 3,79 — 3,65 (m, 1H), 2,41 — 2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,01 — 1,76 (m, 3H).
[001065] Etapa 2: Preparação de (S)1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (191b) e (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (191c)
[001066] O composto 191b e 191c foi preparado a partir de (S)-1-(2- cloro-5-tosil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (191a) (400 mg, 0,95 mmol) em terc-BuOH (15 mL), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina / (57a) (261 mg, 1,05 mmol), BrettPhos Palladacycle (43 mg, 0,048 mmol), BrettPhos (77 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (174 mas, 0,19 mmol) e Cs2CO;3 (621 mg, 1,91 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 178. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 60%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 column, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água (0 a 50%)] e liofilização, sal de HCI de (S)1-(5-tosil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- iNpirrolidina-2-carboxamida (191b) (16 mg, 3 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,49 (brs, 1H, D2O permutável), 10,46 (s, 1H, 1H, D2O permutável), 8,26 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,57 — 7,41 (m, 3H, 1H é D2O permutável), 7,26 — 6,96 (m, 5H, 1H é D2O permutável), 4,83 — 4,73 (m, 1H), 443 — 4,30 (m, 1H), 4,08 — 3,97 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 — 2,23 (m, 1H), 2,14 — 1,98 (m, 3H); EM (ES+): 633,3 (M+1); 655,3 (M+Na); (ES-): 631,4 (M-1); 667,3 (M+CI), e (S)-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (191c) (15 mg, 3 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,58 (s, 1H, DO permutável), 11,97 (s, 1H, DO permutável), 10,21 (s, 1H, DO permutável), 8,29 — 8,20 (m, 1H), 7,71 — 7,66 (m, 1H), 7,63 (t, J= 31
Hz, 1H, D2O permutável), 7,56 (s, 1H), 7,23 — 7,16 (m, 1H, DO permutável), 7,10 (s, 2H), 6,51 — 6,40 (m, 1H), 4,85 — 4,72 (m, 1H), 4,40 — 4,30 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,76 — 3,73 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,31 — 2,23 (m, 1H), 2,15 — 2,02 (m, 3H); EM (ES+): 479,3 (M+1); 493,5 (M+Na); (ES-): 513,3 (M+Cl). Esquema 192 NA pre MEO — OMe x DIPEA, -PrOH % OQ A V NOSIA ao SB —— LO CM" LO gagídvals O ” nos ão 102 Legendas da figura: dioxano
[001067] Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2-amina (192b)
[001068] Etapa1: Preparação de 2-cloro-4-(pirrolidin-1- il)pirido[2,3-d]pirimidina (192a)
[001069] O composto 192a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirido[2,3-d]pirimidina (169a) (0,5 g, 2,50 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando pirrolidina (0,21 mL, 2,5 mmol) e DIPEA (1,31 mL, 7,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com MeOH em diclorometano O a 30%], 2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidina (192a) (0,41 9, 70% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 235,2 & 237,1 (M+1).
[001070] Etapa 2: Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2-amina (192b)
[001071] O composto 192b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (pirrolidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidina (192a) (0,15 9g, 0,684 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (160 mg, 0,64 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tricisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos,
180 mg, 0,38 mmol), Pd2(dba); (180 mg, 0,419 mmol) e carbonato de césio (630 mg, 1,92 mmol) em dioxano (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2-amina (192b) (50 mg, 16 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,86 (s, 1H), 9,06 — 8,64 (m, 2H), 8,59 — 8,13 (m, 1H), 7,98 — 7,66 (m, 1H), 7,64 — 7,31 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,47 — 3,25 (m, 13H), 2,26 — 1,81 (m, 4H). EM (ES+): 448,3 (M+1); EM (ES-): 446,0 (M-1). Esquema 193 OMe
DQ AAA IPA, DIPEA EX dk HN 572 — OMe o OD DO . vem nu N o “69 8200 MeO —OMe Me = Oome moÇo “e ) o k CF.COH moço FP N H2N o EReh QN OO Sd | Ss ) 193 193c Legendas da figura: dioxano
[001072] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (193c)
[001073] X00ux Etapa 1: Preparação de 4-(2-carbamoilpirrolidin- 1-i1)-2-cloro-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (S)- terc-butila (193a)
[001074] O composto 193afoi preparado a partir de terc-butila 2,4-
dicloro-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (181a) (2,0 g, 6,58 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando (S)-pirrolidina-2- carboxamida (0,75 g, 6,58 mmol) e DIPEA (1,72 mL, 9,86 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em clorofórmio (0 a 50%)] (S)-terc-butila 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-cloro-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (193a) (1,8 9, 72 % de produção) como um óleo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,43 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,75 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,92 - 3,70 (m, 2H), 3,69 - 3,41 (m, 2H), 2,67 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,88 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
[001075] Etapa 2: Preparação — de (S)-terc-butila — 4-(2- carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (193b)
[001076] O composto 193b foi preparado a partir de (S)-terc-butila 4- (2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-cloro-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina- 6(5H)-carboxilato de (193a) (0,52 g, 1,35 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (422 mg, 1,69 mmol, base livre), dicíclo- hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,29 g, 0,61 mmol), carbonato de césio (1,33 g, 4,07 mmol) e Pd2(dba)s (186 mg, 0,2 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (80 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [[C18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-terc- butila 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)- carboxilato de (193b) (340 mg, 42 % de produção) sal de HCl como um sólido branco; EM (ES+): 595,4 (M+1), (ES-): 593,5 (M-1).
[001077] Etapa3: Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (193c)
[001078] O composto 193c foi preparado por hidrólise de Boc de 4-(2- carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de (S)- terc-butila (193b) (250 mg, 0,42 mmol) em DCM (5 mL) usando ácido trifluoroacético (0,65 mL, 8,41 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrilal, sal de HCl de (S)-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (193c) (42 mg, 20% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,30 (s, 2H, D2O permutável), 9,72 (s, 1H, D2O permutável), 8,49 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,72 — 4,57 (m, 2H), 4,44 — 4,27 (m, 1H), 4,19 — 4,02 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,85 — 3,69 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52 — 3,37 (m, 1H), 3,36 — 3,19 (m, 1H), 3,11 — 2,95 (m, 2H), 2,34 — 2,21 (m, 1H), 2,11 — 1,78 (m, 3H); EM (ES+): 495,4 (M+1), (ES- ): 529,4 (M+Cl). Esquema 194 OMe Ss %. Q OQ o %.. O. N EX Pasídos)a ” MeO — OMe o O CF3CO2H mo o) NES N ER | HAN N HAN ÃO CHAClb ET DO. SA, | MOX N N N ng O 194c Legendas da figura: dioxano
[001079] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (194c)
[001080] Etapa1: Preparação de 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-2- cloro-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de (S)-terc- butila (194a)
[001081] O composto 194afoi preparado a partir de 2,4-dicloro-5,6-di- hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butila (182a) (2,0 g, 6,58 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando (S)-pirrolidina-2- carboxamida (0,75 g, 6,58 mmol) e DIPEA (1,72 mL, 9,86 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 9), eluindo com DMA 80 em clorofórmio (0 a 50%)] 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-cloro-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina- 7(8H)-carboxilato de (S)-terc-butila (194a) (0,51 g, 21 % de produção) como um óleo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,37 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,38 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,97 - 3,75 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 1H), 2,99 — 2,75 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,73 (m, 3H), 1,43 (s, 9H).
[001082] Etapa 2: Preparação de 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de(S)-terc-butila (194b)
[001083] O composto 194b foi preparado a partir de (S)-terc-butila 4- (2-carbamoilpirrolidin-1-il)-2-cloro-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina- 7(8H)-carboxilato de (194a) (0,52 g, 1,35 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (422 mg, 1,69 mmol, base livre), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 29 mg, 0,61 mmol), carbonato de césio (1,33 g, 4,07 mmol) e Pd2(dba)3 (186 mg, 0,203 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 9), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], 4-(2-carbamoilpirrolidin-1-11)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de(S)-terc-butila (194b) (320 mg, 40 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,13, 9,94 (2s, 1H, rotâmeros), 8,77, 8,42 (2s, 1H, rotâmeros), 7,86, 7,79 (2s, 1H, rotâmeros), 7,52 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 - 7,03 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,57 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 49,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,85 - 3,69 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,56 - 3,17 (m, 2H), 3,17 - 2,93 (m, 1H), 2,93 - 2,69 (m, 1H), 2,35 - 2,16 (m, 1H), 2,06 - 1,74 (m, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,45 (s, 6H); EM (ES-): 593,5 (M- 1), 629,4 (M+Cl).
[001084] Etapa3:Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (194c)
[001085] O composto 194c foi preparado por hidrólise de Boc de 4-(2- carbamoilpirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidina-7(8H)-carboxilato de(S)- terc-butila (194b) (251 mg, 0,42 mmol) em DCM (5 mL) usando ácido trifluoroacético (0,65 mL, 8,44 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g) eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrilal, sal de HCI (S)-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (194c) (60 mg, 29 % de produção) de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 10,10 (s, 1H), 9,95 (s, 3H), 8,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,73 — 4,58 (m, 1H), 4,25 — 4,04 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,85 — 3,74 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 — 3,37 (m, 1H), 3,15 (d, J= 27,5 Hz, 4H), 2,33 — 2,14 (m, 1H), 2,09 — 1,76 (m, 3H); EM (ES+): 495,4
(M+1), (ES-): 529,4. Esquema 195 Scheme 195 pre MEO — OMe IDA moço td Pdz(dba); CAIO Xphos H nesa reuófidiens 195b Legendas da figura: tolueno
[001086] Preparação de N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iNisoquinolin-3-amina (195b)
[001087] O composto 195b foi preparado a partir de 3- cloroisoquinolina (195a) (0,125 g, 0,76 mmol; CAS tt 19493-45-9), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (190 mg, 0,76 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 150 mg, 0,31 mmol), Pd2(dba)3 (140 mg, 0,195 mmol) e carbonato de césio (0,5 g, 1,53 mmol) em t-BuOH/tolueno (12 mL, relação de 1:3) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com EtoOAc/MeOH(9:1) em hexano de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica- gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)isoquinolin-3-amina (195b) (22 mg, 8 % de produção) sal de HCI de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,73 (s, 1H, D2O permutável), 9,11 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,04 — 7,93 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 — 7,59 (m, 1H), 7,43 — 7,35 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,72 (s, 3H); EM (ES+): 377,3 (M+1); 399,3 (M+Na); (ES-): 411,3 (M+Cl). Esquema 196
OMe NA, Meo — OMe CI i EN Y O O A, Q o DIPEA, FPrOH O Os a No O E e e ADO ra LA NL) 1065 cioxanêftotiene ps o H Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001088] Preparação de (S)-1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (196b)
[001089] Etapa 1: Preparação de (S)-1-(5-clorotiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (196a)
[001090] O composto 196a foi preparado a partir de 5,7- diclorotiazolo[5,4-d]pirimidina (150a) (0,2 g, 0,97 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,11 g, 0,97 mmol) e DIPEA (0,51 mL, 2,91 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM em metanol (0 a 30%) (S)-1-(5-clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida (196a) (0,17 g, 61 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 306,1 (M+Na); EM (ES-): 282,3 (M-1), 318,1 & 320,1 (M+Cl).
[001091] Etapa2: Preparação de (S)-1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (196b)
[001092] O composto 196b foi preparado a partir de (S)-1-(5- clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-2-carboxamida (196a) (0,17 9, 0,6 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (150 mg, 0,6 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,17 g, 0,36 mmol), carbonato de césio (0,58 g, 1,79 mmol) e Pd2(dba)3 (160 mg, 0,18 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL)
de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH>2Cl>2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-1-(5-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-2-carboxamida (196b) (10 mg, 4 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,01 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,04 — 8,67 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 — 6,81 (m, 4H), 4,77 — 4,03 (m, 3H), 4,02 — 3,50 (m, 9H), 2,32 — 1,83 (m, 4H). EM (ES+): 497,3 (M+1); EM (ES-): 495,3 (M-1). Esquema 197 OMe OMe PA 2-Propanol DL HN OMe — IPEA HN OMe Oo OMe 150% on man OO OMe “ Q o
N H 187a
[001093] Preparação de B5-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (197a)
[001094] O composto 197a foi preparado a partir de 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (0,15 g, 0,36 mmol), pirrolidina (0,09 mL, 1,07 mmol), DIPEA (0,19 mL, 1,07 mmol) em 2-Propanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 30%], 5-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (197a) (0,11 g, 68 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,60 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,81 — 3,43 (m, 7H), 2,02 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+):
454,3 (M+1); EM (ES-): 452,4 (M-1). Esquema 198 OMe MeO OMe IDA meo o) CO” HoN 57º OMe y ” É rag, O 198a tBuoÃro juene 198b Legendas da figura: tolueno
[001095] Preparação de N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)quinazolin-2-amina (198b)
[001096] O composto 198b foi preparado a partir de 2- cloroquinazolina (198a) (0,1 g, 0,61 mmol; CAS * 6141-13-5), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (151 mg, 0,61 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 116 ma, 0,24 mmol), Pd2(dba)s (111 mg, 0,12 mmol) e carbonato de césio (396 mg, 1,53 mmol) em t-BuOH/tolueno (12 mL, relação de 1:3) de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica- gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2-amina (198b) (13 mg, 6% de produção) sal de HCI de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,29 (s, 1H, D2O permutável), 9,33 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 — 7,78 (m, 2H), 7,47 — 7,34 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 378,3 (M+1); 400,3 (M+Na); (ES-): 376,3 (M-1). Esquema 199
OMe E DPS" 08 UV $so ' Nosso OMe Nó Oss, O DIPEA, i-PrOH Da o 57a dy o o e ho DE 160a 199a E 1606
[001097] Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-5-tosil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (199b)
[001098] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-5-tosil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (199a)
[001099] O composto 199a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5-tosil- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (160a) (1,4 g, 4,09 mmol) em IPA (10 mL), pirrolidina (290 mg, 4,09 mmol), DIPEA (1,07 mL, 6,14 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], 2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)-5-tosil-5H-pirrolo[3,2- d]pirimidina (199a) (1,3 g, 84 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,78 — 3,63 (m, 2H), 3,60 — 3,45 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,07 — 1,92 (m, 2H), 1,92 — 1,78 (m, 2H).
[001100] Etapa 2: Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-5-tosil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (199b)
[001101] O composto 199b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (pirrolidin-1-il)-5-tosil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (199a) (350 mg, 0,93 mmol) em DMA (15 mL), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (231 mg, 0,93 mmol), Pd2(dba)3 (170 mg, 0,19 mmol), X-Phos (177 mg, 0,387 mmol) e Cs2CO;3 (756 mg, 2,32 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 178. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (409), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 60%], base livre de 4- (pirrolidin-1-il)-5-tosil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (199b) (95 mg, 17 % de produção) como um sólido off-white. A base livre (28 mg) foi apreendida e misturada com HCI a 1% durante 1h, o excesso de HCl foi em seguida removido, e o resíduo foi apreendido com água/CH3CN e liofilizado para fornecer 4- (pirrolidin-1-il)-5-tosil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina (199b) (29 mg) sal de HCI de como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,07 (s, 1H, D2O permutável), 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H, D2O permutável), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,44 — 7,30 (m, 3H), 7,11 (s, 2H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,75 — 3,62 (m, 7H), 2,31 (s, 3H), 2,02 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 590,3 (M+1); 612,3 (M+Na); (ES-): 588,3 (M-1). Esquema 200 ouve Meo —OMe CS, CAR Do — — & A O LO a Páginas NAO um 200 1 mioxaretodans 2005 Y Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001102] Preparação de (S)-(1-(8-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]metano! (200b)
[001103] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-8- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (200a) O composto 200a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-8-isopropoxiquinazolina (143f) (0,5 9,1,95 mmol) em 2-DCM (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-il metanol (0,98 g, 9,76 mmol) e DIPEA (0,756 g, 5,85 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (25 g), eluindo com DCM em metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloro-8- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (200a) (0,6 9, 96% de produção) como um sólido off-white; EM (ES+): 322,3 (M+1), 344,3 (M+Na); EM (ES-): 320,3 (M-1).
[001104] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(8-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (200b)
[001105] O composto 200b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-8- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (200a) (0,25 9, 0,78 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (190 mg, 0,78 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 220 mg, 0,47 mmol), carbonato de césio (0,76 g, 2,33 mmol) e Pd2(dba)3 (210 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH>2Cl>2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, (S)-(1-(8- isopropóxi-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (200b) (50 mg, 11 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 13,78 — 13,65 e 11,98 (2m, 1H), 11,65 e 11,32 (2s, 1H), 8,51 — 8,32 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 — 7,29 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,29 — 4,04 (m, 1H), 3,99 — 3,49 (m, 13H), 2,27 — 1,86 (m, 4H), 1,56 — 1,29 (m, 6H); EM (ES+): 535,3 (M+1); EM (ES-): 569,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,33%. Esquema 201
NA Pro Me —OMe NON nao Qe oO AO o AO NO 201a de. NONO) dioxane 201b Legendas da figura: dioxano
[001106] Preparação de G6-benzil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (201b)
[001107] O composto 201b foi preparado a partir de 6-benzil-2-cloro- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (201a) (0,26 9g, 1,0 mmol, preparado de acordo com o procedimento reportado por Sun, Hao-Peng et al; in European Journal of Medicinal Chemistry, 79, 399-412; 2014), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (312 mg, 1,25, base livre), diciclo-hexil(2' 4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-iN)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), Pd2(dba)3s (137 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (978 mg, 3,0 mmol) em dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 9), eluindo com DMA-80 em diclorometano], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], 6-benzil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (201b) (124 mg, 26% de produção) sal de HCl de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,79 — 11,52 (m, 1H, D2O permutável), 10,22 (s, 1H, D2O permutável), 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 — 7,60 (m, 2H), 7,58 — 7,43 (m, 3H), 7,03 (s, 2H), 4,58 — 4,33 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,54 — 3,19 (m, 3H), 3,19 — 2,95 (m, 1H); EM (ES+) 473,3 (M+1), (ES-) 507,2 (M+ClI); Pureza por HPLC 98,29 %. Esquema 202 na OMe Meo oMe to não O OR vç aê à en à Pastana), SITIO as a = O
SS Legendas da figura: dioxano
[001108] Preparação de 7-benzil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (202b)
[001109] Etapa 1: Preparação de 7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidina (202a)
[001110] A uma solução de 7-benzil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidina (153a) (2 g, 6,80 mmol) em etanol (35 mL) foram adicionados zinco (3,56 g, 54,4 mmol) e hidróxido de amônio (4,73 mL, 34,0 mmol) e aquecidos a 90ºC durante 15 h. A reação foi resfriada, filtrada através de Celite, e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 25 g, eluindo com O a 100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 7-benzil-2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (202a) (800 mg, 45 % de produção) como xarope espesso; *H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,35 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H).
[001111] Etapa 2: Preparação de 7-benzil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (202b)
[001112] O composto 202b foi preparado a partir de 7-benzil-2-cloro- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (202a) (0,26 9, 1,0 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (312 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tricisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), Pd2(dba);s (137 mg, 0,15 mmol) e carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (80 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de 7-benzil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina — (202b) (145 mg, 31% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,76 (s, 1H, D2O permutável), 10,18 (s, 1H, D2O permutável), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 7,55— 7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,34 — 4,11 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,45 — 3,06 (m, 3H), 3,02 — 2,86 (m, 1H); EM (ES+): 473,3 (M+1), (ES-): 507,3 (M+CI); HPLC: 98,06%. Esquema 203 ” OMe MI OMe a Fen. Q um Dow Meo AY Q O DIPEA, rProH — O O 57a OMe nº DO NAN EN LE) PN Pda(dba), SI de nó 169a 2 N 203a Caco, ' dioxane/toluene 203 Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001113] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (203b)
[001114] Etapa1: Preparação de (S)-1-(2-cloropirido[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (203a)
[001115] O composto 203a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirido[2,3-d]pirimidina (169a) (0,5 g, 2,50 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,29 g, 2,5 mmol) e DIPEA (1,381 mL, 7,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com MeOH em diclorometano O a 30%], (S)-1-(2-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (203a) (0,51 g, 73 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 278,2 & 280,2 (M+1).
[001116] Etapa2: Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (203b)
[001117] O composto 203b foi preparado a partir de (S)-1-(2- cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-il )pirrolidina-2-carboxamida (203a) (0,25 9, 0,9 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (220 mg, 0,9 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 280 mg, 0,54 mmol), Pd2(dba);3 (0,25 g, 0,27 mmol) e carbonato de césio (0,88 g, 2,7 mmol) em dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA -O0 em CH2Clz de 0 a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirido[2,3-d]pirimidin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (203b) (30 mg, 6% de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,73 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 — 7,41 (m, 2H), 7,35- 6,84 (m, 3H), 5,00 — 4,77 (m, 1H), 4,52 — 4,06 (m, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,42 — 1,94 (m, 4H). EM (ES+): 591,3 (M+1), 513,3 (M+Na); EM (ES-): 525,3 (M+Cl). Esquema 204 " OMe Meo OVve Cc e mn Quo mo Q DO DIPEA, -PrOH DO a OMe NO O aê RN LU) e Páx(dba)a Sd a E nr E au Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001118] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (204b)
[001119] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-cloroquinazolin-4- iN)pirrolidina-2-carboxamida (204a)
[001120] O composto 204a foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina (21a) (0,5 g, 2,51 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,29 g, 2,5 mmol) e DIPEA (1,31 mL, 7,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com MeOH em diclorometano O a 30%], (S)1-(2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (204a) (0,27 g, 39 % de produção) como um sólido branco; EM (ES-): 311,2 & 313,2 (M+Cl]).
[001121] Etapa2: Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (204b)
[001122] O composto 204b foi preparado a partir de (S)-1-(2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (204a) (0,25 g, 0,9 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (230 mg, 0,9 mmol, base livre), diciclo-hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,26 g, 0,54 mmol), Pd2(dba)3 (0,25 g, 0,27 mmol) e carbonato de césio (0,88 g, 2,7 mmol) em dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 30%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-1- (2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)amino)quinazolin-4- iNpirrolidina-2-carboxamida (204b) (0,03 g, 7 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,68 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,71 — 7,54 (m, 2H), 7,49 (t, JU =7,8 Hz, 1H), 7,36 — 7,10 (m, 3H), 4,93 — 4,83 (m, 1H), 4,54 — 4,38 (m, 1H), 4,31 — 4,14 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,70 (s,
3H), 2,42 — 1,86 (m, 4H); EM (ES+): 490,3 (M+1), 512,2 (M+Na); EM (ES-): 524,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 95,00%. Esquema 205 fpue MEO —OMe À mora AP Dom mo 4) CO. JRPA, mi À st ova NI
SUA EE SO ul mo cosa 1 moiicidens 225 Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001123] Preparação de (S)-1-(8-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (205b)
[001124] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-cloro-8- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (205a) O composto 205a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-8-isopropoxiquinazolina (143f) (0,50 g, 1,94 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidina-2- carboxamida (1,1 g, 9,72 mmol) e DIPEA (0,75 g, 5,83 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (25 g), eluindo com acetato de etila em hexanos (10 a 80%)] (S)-1-(2-cloro-8-isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (205a) (0,615 g, 95%), como um sólido off-white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 — 7,21 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,78 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 4,07 (d, J= 20,4 Hz, 2H), 2,10 — 1,72 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,0 Hz, 6H); EM (ES+) 335,0 (M+1); Pureza por HPLC: 99,1%.
[001125] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(8-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (205b)
[001126] O composto 205b foi preparado a partir de (S)-1-(2-cloro-8- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (205a) (0,25 g, 0,78 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (190 mg, 0,78 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 210 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (0,73 g, 2,24 mmol) e Pd2(dba)3 (210 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH>2Cl>2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, (S)-1-(8- isopropóxi-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (205b) (20 mg, 5 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): à 11,51 (s, 1H), 8,50 — 8,25 (m, 1H), 7,99 — 7,79 (m, 2H), 7,68 — 7,54 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,27 — 7,12 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,00 — 4,79 (m, 2H), 4,57 — 4,09 (m, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,43 — 1,90 (m, 4H), 1,56 — 1,35 (m, 6H). EM (ES+): 548,3 (M+1), 570,4 (M+Na); EM (ES-): 582,3 (M+CI); Pureza por HPLC: 95,12%. Esquema 206 pre MeQ e À " 57 OMe Legenda da figura: tolueno.
[001127] Preparação de (S)4-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (206b)
[001128] Etapa: Preparação de (S)-2-cloro-4-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (206a)
[001129] O composto 206a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (400 mg, 2,13 mmol) em IPA (40 mL), (S)-2-(trifluorometil)pirrolidina (296 mag, 2,13 mmol), DIPEA (0,74 mL, 4,25 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila in hexano de O a 50%], (S)-2-cloro-4-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (206a) (590 mg, 95 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,88 — 7,80 (m, 1H), 7,14 — 7,05 (m, 1H), 6,82 — 6,74 (m, 1H), 5,48 — 5,33 (m, 1H), 4,16 — 4,08 (m, 1H), 4,09 — 3,95 (m, 1H), 2,23 — 2,09 (m, 4H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -71,87.
[001130] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- amina (206b)
[001131] O composto 206b foi preparado a partir de (S)-2-cloro-4-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4])triazina (206a) (300 mg, 1,03 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina / (57a) (309 mg, 1,24 mmol), Pd2(dba)3 (309 mg, 1,24 mmol), X-Phos (197 mg, 0,41 mmol) e Cs2CO;3 (1177 mg, 3,61 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por [sílica-gel (12 9), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], base livre do composto 206b. A base livre foi convertida no sal de HCl usando HCl a 5%, seguida por liofilização, para fornecer sal de HCI de (S)-4-(2- (trifluorometil)pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (206b) (276 mg, 50% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,49 (s, 1H, D2O permutável), 9,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H, D2O permutável), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,99 — 6,91 (m, 1H), 6,66 — 6,56 (m, 1H),
5,58 — 5,44 (m, 1H), 4,20 — 4,06 (m, 1H), 4,06 — 3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 2,23 — 2,09 (m, 4H); *?F RMN (282 MHz, DMSO) 5 - 71,95; EM (ES+): 504,3 (M+1), 526,3 (M+Na); (ES-): 538,3 (M+Cl). Esquema 207 DO os ES OU Oo Do, CEAR OMe mo o) GQ e / TA 4 O Fdddoak cc CA o 12a 207a So N NS " toluene/dioxane 207b Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001132] Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina (207b)
[001133] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(pirrolidin-1- iNtieno[3,2-d]pirimidina (207a)
[001134] O composto 207a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (1 g, 4,88 mmol) em IPA (10 mL), pirrolidina (0,4 mL, 4,88 mmol), DIPEA (2,56 mL, 14,63 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] 2-cloro- 4-(pirrolidin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (207a) (0,97 g, 83 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 240,1 & 242,1 (M+1), 262,1 & 264,1 (M+Na).
[001135] Etapa 2: Preparação de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina (207b)
[001136] O composto 207b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (pirrolidin-1-il)tieno[3,2-d]pirimidina (207a) (400 mg, 1,67 mmol) em tolueno/1,4-dioxano (10 mL, Relação: 1:1) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (420 g, 1,67 mmol), Pd2(dba); (460 mg, 0,50 mmol), X-Phos (480 mg, 1,0 mmol) e Cs2CO;3 (1630 mg, 5,01 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de
Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, sal de HCI de 4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina (207b) (40 mg, 5 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,69 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,10 — 3,91 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,30 — 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 453,3 (M+1), 475,3 (M+Na); EM (ES-): 487,4 (M+Cl). Esquema 208 * Com Meo — OMe Meo e CO na 57a —OMe mo) o 208a dioxane/toluene 208b Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001137] Preparação de Nº, N”-bis(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)naftaleno-2,7-diamina (208b)
[001138] O composto 208b foi preparado a partir de 2,7- dibromonaftaleno (208a) (400 mg, 1,4 mmol, CAS tt 58556-75-5) em tolueno/1,4-dioxano (25 mL, Relação: 1:5) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (523 mg, 2,1 mmol), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol), X-Phos (200 mg, 0,42 mmol) e Cs2CO;3 (912 mg, 2,8 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], Nº, Nº-bis(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)naftaleno-
2,7-diamina (208b) sal de HCI de (35 mg, 4% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 2H), 8,76 (s, 2H, D2O permutável), 7,89 (s, 2H, D2O permutável), 7,68 — 7,58 (m, 2H), 7,25 — 7,20 (m, 2H), 7,14 — 7,01 (m, 6H), 3,87 (s, 12H), 3,71 (s, 6H); EM (ES+): 623,4 (M+1); 645,3 (M+Na); (ES-): 657,4 (M+Cl). Esquema 209 C Pr NA o MEO — OMe oH CI N Q OQ mo o) CG o DIPEA, i-ProH o 57a = OMe à o CS en Pascoa): SAS * 205 toluena/cBuoH 2090 Legendas da figura: tolueno
[001139] Preparação de (R)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-3-o0l (209b)
[001140] Etapa 1: Preparação de (R)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-ol (209a)
[001141] O composto 209a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (520 mg, 2,77 mmol) em IPA (40 mL), (R)-pirrolidin-3-0l (241 mg, 2,77 mmol), DIPEA (0,97 mL, 5,53 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila in hexano de O a 50%], (R)-1-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-3-ol (209a) (601 mg, 91% de produção) como um sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,70 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 — 6,90 (m, 1H), 6,70 — 6,64 (m, 1H), 5,21 — 4,98 (m, 1H, D2O permutável), 4,53 — 4,29 (m, 1H), 4,10 — 3,92 (m, 2H), 3,86 — 3,75 (m, 1H), 3,70 — 3,62 (m, 1H), 2,16 — 1,88 (m, 2H); EM (ES+): 239,3 (M+1); (ES-): 237,3 (M-1).
[001142] Etapa 2: Preparação de (R)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-3-ol (209b)
[001143] O composto 209b foi preparado a partir de (R)1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-0l (209a) (800 mg, 1,26 mmol) em tolueno/t-BuUOH (25 mL, Relação: 5:2) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (3/6 mg, 1,51 mmol), Pd2(dba)3 (173 mg, 0,19 mmol), X-Phos (240 mg, 0,50 mmol) e Cs2CO3 (1433 mg, 4,40 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por [sílica-gel (12 9), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], 110 mg base livre de of o composto 209b. A base livre foi convertida no sal de HCI usando HCl a 1 N (1,0 mL) em CH3CN (0,5 mL), seguida por liofilização, para fornecer (R)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-01l (209b) (40 mg, 7% de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 9,65 (s, 1H, D2O permutável), 9,380 (s, 1H), 7,91 (s, 1H, DO permutável), 7,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,97 — 6,82 (m, 1H), 6,61 — 6,49 (m, 1H), 4,54 — 4,36 (m, 1H), 4,14 — 3,95 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,85 — 3,74 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,20 — 1,84 (m, 2H); EM (ES+): 452,9 (M+1); 475,4 (M+Na); (ES-): 486,3 (M+Cl). Esquema 210 v OMe NA OMe R O AQ-ove DIPEA, NMP " Dom oO OMe 120 ºC, 2 days N O OMe en NA A) nO 57b HN N As 210a HoN
[001144] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidina-2- carboxamida (210a)
[001145] O composto 210a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (57b) (400 mg, 0,1 mmol), (R)-pirrolidina-2-carboxamida (456 mg, 3,99 mmol) e DIPEA (0,52 mL, 2,99 mmol) em NMP (15 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 60%), seguida por cromatografia de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (R)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (210a) (196 mg, 41% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,73 (s, 1H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H, D2O permutável), 7,18 — 7,09 (m, 3H), 7,02 (s, 1H, D2O permutável), 6,49 — 6,39 (m, 1H), 4,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,83 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 — 3,39 (m, 1H), 2,27 — 2,12 (m, 1H), 2,01 — 1,85 (m, 3H); EM (ES+): 479,3 (M+1); (ES-): 477,3 (M-1); 513,3 (M+Cl). Esquema 211 e on - — OMe vm : Cc a [o Dor oo A o DIPEA, i-PrOH oO 57a = OMe v ro e NA Pasídoa): SA so ss 1a tolusne/tâuOH ' 2116 Legendas da figura: tolueno
[001146] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-3-o0l (211b)
[001147] Etapa1: Preparação de (S)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-01 (211a)
[001148] O composto 211a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (520 mg, 2,77 mmol) em IPA (40 mL), cloridrato de (S)-pirrolidin-3-ol (342 mg, 2,77 mmol), DIPEA (1,45 mL, 8,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de
Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de O a 50%], (S)-1-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- iNpirrolidin-3-ol (211a) (620 mg, 94 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,74 — 7,64 (m, 1H), 7,02 — 6,89 (m, 1H), 6,71 — 6,61 (m, 1H), 5,20 — 5,02 (m, 1H), 4,55 — 4,32 (m, 1H), 4,10 — 3,92 (m, 2H), 3,86 — 3,74 (m, 1H), 3,72 — 3,62 (m, 1H), 2,17 — 1,81 (m, 2H).
[001149] Etapa2: Preparação de (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-01 (211b)
[001150] O composto 211b foi preparado a partir de (S)-1-(2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i)pirrolidin-3-01l (211a) (300 mg, 1,26 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (3876 mg, 1,51 mmol), Pd>2(dba)3 (173 mg, 0,19 mmol), X-Phos (240 mg, 0,50 mmol) e Cs2CO;3 (1433 mg, 4,40 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMAB80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g) eluindo com ACN em água contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-0l — (211b) (135 mg, 24 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,68 (s, 1H, D2O permutável), 9,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H, DO permutável), 7,66 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,89 (dd, J=21,4,4,6 Hz, 1H), 6,61 — 6,50 (m, 1H), 5,04 (bs, 1H, D2O permutável), 4,55 — 4,35 (m, 1H), 4,10 — 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,84 — 3,73 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,19 — 1,83 (m, 2H); EM (ES+): 452,3 (M+1); (ES-): 486,3 (M+Cl). Esquema 212 o pre NH; NA NH NA 2 OT DADA Dum ADA e DIPEA, -PrOH eq 2126 180ºC, 12h Ox 2129
[001151] Preparação de (S)-1-(4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il)amino)-1H-imidazol|-1-i11)-2,3- dimetoxifenil)etanona (2129)
[001152] Etapa 1: Preparação de 1-(4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (212f)
[001153] O composto 212f foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,8 9, 9,57 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (5,01 mL, 38,81 mmol) e 1-(4-(4-amino-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (212€) (1,29 g, 7,69 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 70%)] 1-(4-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (212f) (0,27 g, 7 %), como um sólido off-white. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H), 8,27 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=4,4,2,6 Hz, 1H), 4,10 — 3,93 (m, 3H), 3,87 (d, JU = 0,8 Hz, 3H), 2,61 (d, J = 0,8 Hz, 3H); EM (ES+): 413,0 (M+1).
[001154] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(4-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il) amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (2129)
[001155] O composto 212g foi preparado a partir de 1-(4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (212f) (04 9, 0,96 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (0,60 g, 5,93 mmol) em NMP (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g), eluindo com acetato de etila em hexano O a 100%], o composto 2129 (0,05 9, 11%), base livre de como um sólido off-white; A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], para fornecer (S)-1-(4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (2129) (30 mg) sal de HCI de como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45 — 7,33 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,27 — 4,13 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,78 — 3,66 (m, 1H), 3,62 — 3,27 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,15— 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 478,3 (M+1); EM (ES-): 512,3 (M+Cl). Esquema 213 DC om MEO —OMe 1495 RENO 9 Didxenê "O Legendas da figura: dioxano
[001156] Preparação de (S)-1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (213b)
[001157] Etapa1: Preparação de (S)-1-(6-benzil-2-cloro-5,6,7,8- tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (213a)
[001158] O composto 213a foi preparado a partir de 6-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (149a) (0,5 g, 1,7 mmol) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidina-2-carboxamida (194 mg, 1,7 mmol) e DIPEA (0,445 mL, 2,55 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em clorofórmio (0 a 50%), (S)-1-(6-benzil- 2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (213a) (496 mg, 78 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,46 — 7,25 (m, 6H), 6,91 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,56 — 4,35 (m, 1H), 3,93 — 3,57 (m, 4H), 2,82 — 2,60 (m, 4H), 2,20 — 2,03 (m, 1H), 1,95 — 1,70 (m, 3H).
[001159] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- dlpirimidin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (213b)
[001160] O composto 213b foi preparado a partir de (S)-1-(6-benzil-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (213a) (320 mg, 0,86 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (268 mg, 1,08 mmol, base livre), dicíclo- hexil(2' 4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 185 mg, 0,387 mmol), carbonato de césio (841 mg, 2,58 mmol) e Pd2(dba);s (118 mg, 0,129 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 9), eluindo com DMA 80 em CH>2CL], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal], sal de HCI de (S)-1-(6-benzil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidina-2-carboxamida (213b) (125 mg, 25 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d: + D2O) 5 8,50 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 7,56 — 7,41 (m, 3H), 7,12 (s, 2H), 4,76 — 4,51 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,81 — 3,63 (m, 5H), 3,43 (s, 2H), 3,11 — 2,98 (m, 2H), 2,35 — 2,14 (m, 1H), 2,08 — 1,75 (m, 3H); EM (ES+): 585,4 (M+1), (ES-): 619,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 96,6 %. Esquema 214
OH Ho, pre MeO oH dr ; PA Í 57a OMe À * 27 tous EuoH 2146 Legendas da figura: tolueno
[001161] Preparação de (3R,5S)-S-(hidroximetil)-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-3-o1 (214b)
[001162] Etapa: Preparação de (3R,5S)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-i1)-S-(hidroximetil)pirrolidin-3-o1 (214a)
[001163] O composto 214a foi preparado a partir de cloridrato de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (400 mg, 2,13 mmol) em IPA (40 mL), (SR,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol (327 mg, 2,13 mmol), DIPEA (1,115 mL, 6,38 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de O a 50%], (3R,5S)-1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-i1)-S-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol (214a) (425 mg, 74 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,15 — 7,67 (m, 1H), 6,97 — 6,86 (m, 1H), 6,73 — 6,61 (m, 1H), 5,14 — 5,00 (m, 1H, D2O permutável), 4,82 (t, J = 5,8 Hz, 1H, D2O permutável), 4,56 — 4,40 (m, 2H), 4,08 — 3,95 (m, 1H), 3,91 — 3,75 (m, 2H), 3,66 — 3,46 (m, 1H), 2,35 — 2,12 (m, 1H), 2,09 — 1,88 (m, 1H).
[001164] Etapa 2: Preparação de (3R,5S)-5-(hidroximetil)-1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- iNpirrolidin-3-o1 (214b)
[001165] O composto 214b foi preparado a partir de (3R,58S)-1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-0l (214a) (300 mg, 1,12 mmol) em tolueno/t-BuOH (42 mL, Relação: 5:2) usando
1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (334 mg, 1,34 mmol), Pd2(dba)3 (153 mg, 0,17 mmol), X-Phos (213 mg, 0,45 mmol) e Cs2CO;3 (1273 mg, 3,91 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 50 g), eluindo com CH3CN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (3R,58S)-5- (hidroximetil)-1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-01 (214b) (395 mg, 74% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,59 (s, 1H, D2O permutável), 9,37 (s, 1H), 7,92 (bs, 1H, DO permutável), 7,65 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,87 — 6,75 (m, 1H), 6,60 — 6,50 (m, 1H), 5,42 (brs, 2H, D2O permutável), 4,67 — 4,56 (m, 1H), 4,56 — 4,45 (m, 1H), 4,08 — 3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 — 3,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65 — 3,52 (m, 1H), 2,23 — 2,11 (m, 1H), 2,02 — 1,86 (m, 1H); EM (ES+): 482,3 (M+1); (ES-): 470,4 (M-1).
Esquema 215 O2N Nº ON HCI HAN, nv noz Fe/HCl ne a NS FerHCI s Pra E na a a EA E Meo" CN Meo CN EH mo ON Meo CN oo Pe 1670 OMe OMS 167
[001166] Preparação de (S)-(1-(7-(4-(trifluorometil)benzil)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (215a)
[001167] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal 2,2,2-trifluoroacetato), 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)Denzeno (96 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol)
e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA-80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C- 18, 25 g), eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrila) para fornecer (S)-(1- (7-(4-(trifluorometil)benzil)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (215a) (47 mg, 37 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-das) 5 10,20 (s, 1H, D2O permutável), 8,67 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,68 — 4,46 (m, 5H), 4,31 — 4,01 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,55 (m, 2H), 3,53 — 3,36 (m, 2H), 3,37 — 3,16 (m, 2H), 3,13 — 2,90 (m, 1H), 2,10 — 1,78 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -61,19; EM (ES+): 640,4 (M+1), (ES-): 674,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 96,4 %. Esquema 216 en “rs Pé Ts Eme E o ne DDS
[001168] Preparação de (S)-(1-(7-(piridin-3-ilmetil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (216a)
[001169] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal de 2,2,2-trifluoroacetato), hidrobrometo de 3-(bromometil)piridina (101 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida
(síilica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C- 18, 25 g, eluindo com HCI a 0,1% e acetonitrila)] para fornecer sal de HCl de (S)-(1-(7-(piridin-3-ilmetil)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (216a) (19 mg, 17 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,27 (s, 1H, D2O permutável), 9,16 (s, 1H), 9,01 — 8,86 (m, 1H), 8,75 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,21 — 4,60 (m, 3H), 4,29 — 4,21 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,53 — 3,36 (m, 2H), 3,37 — 3,16 (m, 2H), 3,15 — 2,90 (m, 1H), 2,15 — 1,73 (m, 4H); EM (ES+): 573,4 (M+1), 595,4 (M+Na), (ES-): 607,4 (M+ClI); Pureza por HPLC: 99,09 %. Esquema 217 Me — OMe GF MO OM mo CX O moço CX N nÔ Br N nº DO a ASIA, 182d
[001170] Preparação de (S)-(1-(7-(3-(triluorometóxi)benzil)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (217a)
[001171] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal de 2,2,2-trifluoroacetato), 1-(bromometil)-3-(trifluorometóxi)benzeno (102 mg, 0,40 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa
[(silica-gel C-18, 25 g, eluindo com HCI a 0,1% e acetonitrilal, para fornecer (S)-(1-(7-(3-(trifluorometóxi)benzil)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (217a) (55 mg, 42% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s, 1H, D2O permutável), 8,68 (s, 1H), 7,77 (d, J = 16,6 Hz, 3H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,67 — 4,47 (m, 2H), 4,48 — 4,00 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,54 (m, 1H), 3,52 — 3,36 (m, 1H), 3,37 — 3,08 (m, 1H), 3,11 — 2,78 (m, 1H), 1,94 (d, J = 17,5 Hz, 4H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -56,66 ; EM (ES+): 656,4 (M+1), 678,3 (M+Na), 690,3 (M+Cl); Pureza por HPLC 97,5%. Esquema 218 MEO — OMe Meo — OMe moço GA A moço GA N NG nas N SO NHs OO DIPEA Sh > Noho 182d
[001172] Preparação de (S)-2-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-7(8H)-il)acetamida (218a)
[001173] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal de 2,2,2-trifluoroacetato), 2-bromoacetamida (55 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 25 g), eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrila], para fornecer sal de HCI de (S)-2-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-
iN)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)acetamida (218a) (32 mg, 30% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,16 (s, 1H, D2O permutável), 8,68 (s, 1H), 8,10 (s, 1H, D2O permutável), 7,77 (s, 1H, D2O permutável), 7,74 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,68 — 4,45 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,29 — 3,99 (m, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,87 — 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,49 (m, 2H), 3,49 — 3,27 (m, 2H), 3,27 — 3,10 (m, 1H), 3,09 — 2,91 (m, 1H), 2,07 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 539,3 (M+1), 561,3 (M+Na), (ES-): 573,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,3%.
Esquema 219 meo A Ano ES mea rar E ue no rs Rs rs Ersssraatas Co ça ANIS “2 ns
[001174] Preparação de (S)-4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- dlpirimidin-7(8H)-il)]metil)benzonitrila (219a)
[001175] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal de 2,2,2-trifluoroacetato), 4-(bromometil)benzonitrila (78 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA-80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18 25 g), eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrila], para fornecer sal de HCI de (S)-4-((4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il) metil)benzonitrila (219a) (52 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300
MHz, DMSO-d6s-D20) 5 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,70 — 4,49 (m, 3H), 4,33 — 4,09 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,87 — 3,70 (m, 1H), 3,66 — 3,56 (m, 2H), 3,55 — 3,37 (m, 2H), 3,37 — 3,23 (m, 2H), 3,19 — 2,98 (m, 1H), 1,94 (tt, J= 18,8, 8,8 Hz, 4H); EM (ES+): 597,4 (M+1), (ES-): 631,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,2 %. Esquema 220
ON HAN OMe O He ÓMe O Ethanol — MeO ue) H, Meo Sue 5 234a 234b 234c 234d
[001176] Preparação de (S)-3-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-7(8H)-il)metil)benzonitrila (220a)
[001177] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (182d) (119 mg, 0,2 mmol, sal de 2,2,2-trifluoroacetato), 3-(bromometil)benzonitrila (78 mg, 0,4 mmol) em DCM (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,14 mL, 0,8 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 25 g), eluindo com HCl a 0,1% e acetonitrila], para fornecer sal de HCI de (S)-3-((4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il) metil)benzonitrila (220a) (56 mg, 47 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,22 (s, 1H, D2O permutável), 8,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 14,3, 6,1 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 4,59 — 4,51 (m, 1H), 4,33 — 4,01 (m, 2H), 3,87
(s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,51 (m, 1H), 3,51 — 3,37 (m, 2H), 3,38 — 3,20 (m, 2H), 3,20 — 2,91 (m, 1H), 2,10 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+) 597,5 (M+1); Pureza por HPLC: 91,15 %. Esquema 221 O2N N HAN cl Ls que que Db. OE O 249a O2N 249b H2oN 249c Legendas da figura: tolueno
[001178] Preparação de (S)-(1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (221c)
[001179] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (221b)
[001180] O composto 221b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7- dimetoxiquinazolina (221a) (1,0 g, 3,86 mmol; CAS * 27631-29-4) em IPA (40 mL), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (390 mg, 3,86 mmol), DIPEA (1,35 mL, 7,72 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], (S)-(1-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (221b) (1 g, 80 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,51 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,86 (t, J = 5,5 Hz, 1H, D2O permutável), 4,62 — 4,50 (m, 1H), 4,16 — 4,00 (m, 1H), 4,00 — 3,92 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,74 — 3,51 (m, 2H), 2,13 — 1,93 (m, 3H), 1,93 — 1,75 (m, 1H).
[001181] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (221c)
[001182] O composto 221c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (221b) (350 mg, 1,08 mmol) em tolueno/t-BuUOH (40 mL, Relação: 5:2) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (323 mg, 1,380 mmol), Pd2(dba)3 (148 mg, 0,16 mmol), X-Phos (206 mg, 0,43 mmol) e Cs2CO3 (881 mg, 2,7 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 50g), eluindo com CH;CN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (221c) (286 mg, 49 % de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, Metanol-da) 5 8,81 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,31 — 4,16 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (d, J = 2,9 Hz, 9H), 3,86 — 3,79 (m, 5H), 2,29 — 1,96 (m, 4H); EM (ES+): 537,4 (M+1); (ES-): 535,4 (M-1); Pureza por HPLC: 97,62%. Esquema 222
ON IN OMe OMe Sme o MeOH NO Ha O 250a O2N 250b H2oN 250c Legendas da figura: tolueno
[001183] Preparação de (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)propan- 2-0| (222b)
[001184] Etapa1: Preparação de (S)-2-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)Dropan-2-ol (222a)
[001185] O composto 222a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (3800 mg, 1,6 mmol) in IPA (10 mL),
(S)-2-(pirrolidin-2-il)propan-2-ol (206 mg, 1,6 mmol), DIPEA (0,56 mL, 3,19 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com EtOAc in hexano de O a 50%], (S)-2-(1-(2-cloropirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il)propan-2-ol (222a) (260 mg, 58 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,73 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,74 — 6,61 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,75 — 4,61 (m, 1H), 4,15 — 3,91 (m, 2H), 2,30 — 2,13 (m, 1H), 2,13 — 2,01 (m, 1H), 1,96 — 1,74 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 1,10 (s, 3H).
[001186] Etapa 2: Preparação de (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2- il)propan-2-ol (222b)
[001187] O composto 222b foi preparado a partir de (S)-2-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)propan-2-ol (222a) (250 mg, 0,89 mmol) em tolueno/t-BuUOH (40 mL, Relação: 5:2) usando 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (266 mg, 1,07 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol), X-Phos (170 mg, 0,36 mmol) e Cs2CO;z3 (725 mg, 2,23 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 50g), eluindo com CH3CN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-2-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)propan- 2-0l (222b) (138 mg, 31 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,73 (s, 1H, D2O permutável), 9,29 (s, 1H), 7,98 — 7,88 (m, 1H, D2O permutável), 7,70 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,02 — 6,91 (m, 1H), 6,64 — 6,51 (m, 1H), 4,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,16 — 3,95 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 2,29 — 2,11 (m, 1H), 2,07 — 1,79 (m,
3H), 1,16 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); EM (ES+): 494,4 (M+1); 516,4 (M+Na); (ES-): 528,4 (M+Cl).
Esquema 223 O2N N EX OEt OEt "o No, O" Pac OS" de Et Meon NO H2 O 2564 O2N 256b H2N 256c Legendas da figura: tolueno
[001188] Preparação de (S)-(4,4-difluoro-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (223b)
[001189] Etapa 1: Preparação de —(S)-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-i1)-4,4-difluoropirrolidin-2-il) metano! (223a)
[001190] O composto 223a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,30 g, 6,91 mmol) em IPA (10 mL), cloridrato de (S)-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)metanol (1,2 g, 6,91 mmol), DIPEA (3,62 mL, 20,74 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de O a 50%], (S)-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-i1)-4,4-difluoropirrolidin-2-il) metano! (223a) (1,59, 75% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,37 — 5,00 (m, 1H, DO permutável), 4,89 — 4,61 (m, 1H), 4,52 — 4,21 (m, 2H), 3,79 — 3,53 (m, 2H), 2,81 — 2,57 (m, 2H).
[001191] Etapa 2: Preparação de (S)-(4,4-difluoro-1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (223b)
[001192] O composto 223b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-4 ,4-difluoropirrolidin-2-il) metano!
(223a) (250 mg, 0,87 mmol) em tolueno/t-BuOH (20 mL, Relação: 5:2) usando 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57 a) (259 mg, 0,87 mmol), Pd2(dba)3 (119 mg, 0,13 mmol), X-Phos (165 mg, 0,35 mmol) e Cs2C0O;3 (705 mg, 2,17 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18 50g), eluindo com CH3CN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-(4,4-difluoro-1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (223b) (233 mg, 54 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,57 (s, 1H, D2O permutável), 9,25 (s, 1H), 7,92 (s, 1H, D2O permutável), 7,69 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94 — 6,85 (m, 1H), 6,63 — 6,53 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,52 — 4,20 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,77 — 3,64 (m, 5H), 2,78 — 2,54 (m, 2H); 1ºF RMN (282 MHz, DMSO) 5 -95,62; EM (ES+): 502,3 (M+1); 524,3 (M+Na), (ES-): 536,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,45%. Esquema 224 “x : "O No. Wo, Pare Dn Ive MeOH v Hz Tv 257a 2570 257e Legendas da figura: dioxano
[001193] Preparação de 6-benzil-4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin- 2-amina (224b)
[001194] Etapa1: Preparação de 6-benzil-2-cloro-4-(pirrolidin-1- i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (224a)
[001195] O composto 224a foi preparado a partir de 6-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (149a) (0,5 9, 1,7 mmol)
em 2-Propanol (5 mL) usando pirrolidina (0,121 g, 1,700 mmol) e DIPEA (0,89 mL, 5,1 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (40 g), eluindo com (9:1) acetato de etila/metanol em hexanos) 6-benzil-2-cloro-4-(pirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (224a) (4380 mg, 77 % de produção) como um sólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,42 - 7,19 (m, 5H), 3,70 - 3,60 (m, 4H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 2,65 (s, 4H), 1,89 - 1,72 (m, 4H).
[001196] Etapa 2: Preparação de G6-benzil-4-(pirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3- d]pirimidin-2-amina (224b)
[001197] O composto 224b foi preparado a partir de 6-benzil-2-cloro- 4-(pirrolidin-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina (224a) (0,33 9, 1 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (287 mg, 1,15 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6"'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 g), eluindo com DMA-80 em CH>2Ch2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de 6-benzil-4- (pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (224b) (72 mg, 13 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,09 (s, 1H, D2O permutável), 10,44 (s, 1H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 7,78 — 7,71 (m, 1H), 7,71 — 7,64 (m, 2H), 7,55 — 7,43 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 4,65 — 4,00 (m, 4H), 3,86 (s, 6H), 3,85 — 3,69 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,37 — 3,01 (m, 4H), 2,06 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 542,4 (M+1), (ES-
): 576,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 95,59 %. Esquema 225 O2N EN OMe OMe OMe N CN CN CN No, O PAC OS 258a ooo 258b od 258c Legendas da figura: dioxano
[001198] Preparação de 7-benzil-4-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin- 2-amina (225b)
[001199] Etapa 1: Preparação de 7-benzil-2-cloro-4-(pirrolidin-1- i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (225a)
[001200] O composto 225a foi preparado a partir de 7-benzil-2,4- dicloro-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (153a) (0,5 g, 1,7 mmol) em 2-Propanol (5 mL) usando pirrolidina (121 mg, 1,7 mmol) e DIPEA (0,89 mL, 5,1 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em DMC] 7-benzil-2-cloro-4-(pirrolidin-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidina (225a) (350 mg, 63 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,41 - 7,20 (m, 5H), 3,69 - 3,56 (m, 6H), 3,34 (m, 2H), 2,89 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,88 - 1,78 (m, 4H); EM (ES+) 329,3 (M+1),
[001201] Etapa 2: Preparação de 7-benzil-4-(pirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-amina (225b)
[001202] O composto 225b foi preparado a partir de 7-benzil-2-cloro- 4-(pirrolidin-1-i1)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidina (225a) (0,33 9, 1 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (287 mg, 1,15 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina
(XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (80 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de 7-benzil-4- (pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (225b) (115 mg, 21 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D2O0) 5 8,45 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 — 7,55 (m, 2H), 7,54 — 7,45 (m, 3H), 6,92 (s, 2H), 4,50 — 4,30 (m, 2H), 4,15 — 3,97 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,83 — 3,74 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,58 — 3,41 (m, 2H), 3,20 — 3,08 (m, 2H), 1,95 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 542,4 (M+1); Pureza por HPLC: 96,69 %. Esquema 226
ON Es OCFs OCFs OCF;3 N
E EO EO HoN MeOH — 2 — 262a oa 262b CO Legendas da figura: dioxano
[001203] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)mnetano! (226c)
[001204] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (226b)
[001205] O composto 226b foi preparado a partir de 2,4-dicloro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina (226a) (0,5 g, 2,46 mmol, CASH 1127-85- 1) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 9, 2,46 mmol) e DIPEA (1,29 mL, 7,39 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 9), eluindo com DMA-80 em clorofórmio (0 a 50%), (S)-(1-(2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (226b) (350 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 4,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,23 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 1H), 2,79 - 2,53 (m, 4H), 1,89 (m, 6H), 1,77 - 1,29 (m, 2H).
[001206] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (226c)
[001207] O composto 226c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (226b) (1,0 9, 3,73 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,07 9, 4,29 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 801 mg, 1,68 mmol), carbonato de césio (3,65 g, 11,2 mmol) e Pd2(dba)3 (513 mg, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (35 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 g), eluindo com DMA-80 em CH2Ch], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (226c) (665 mg, 37% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 12,93 (s, 1H, DO permutável), 10,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H, DO permutável), 7,64 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,01 — 3,90 (m, 2H), 3,90 — 3,78 (m, 6H), 3,67 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,57 — 3,38 (m, 2H), 2,84 — 2,57 (m, 4H), 2,07 — 1,74 (m, 6H), 1,72 — 1,39 (m, 2H); EM (ES+): 481,3 (M+1), (ES-): 515,3 (M+CI); Pureza por HPLC: 99,05 %. Esquema 227 so So Pr Ps o EE a EE E Legendas da figura: dioxano
[001208] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano] (227b)
[001209] Etapa 1: Preparação de —(R)-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (227a) A uma solução de 2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (0,5 g, 2,7 mmol) em 2-Propanol (5 mL) foram adicionados (R)-pirrolidin-2-ilmetano!l (0,27 g, 2,66 mmol), DIPEA (1,39 mL, 8,00 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 5 h. O sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer (R)-(1-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (227a) (0,43 g, 64 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,70 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=4,7, 1,6 Hz, 1H), 6,80 — 6,57 (m, 1H), 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H, DO permutável), 4,87 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,05 — 3,82 (m, 1H), 3,72 3,39 (m, 2H), 2,22 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 253,3, (M+1); EM (ES-): 287,2 (M+Cl).
[001210] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (227b)
[001211] O composto 227b foi preparado a partir de (R)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (227a) (253 mg, 1 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (287 mg, 1,15 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C18, 24 g) eluindo com acetonitria e 0,1% de HCl em águal, (R)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (227b) (178 mg, 38 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,35 (s, 1H, D2O permutável), 9,00 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,67 — 4,36 (m, 1H), 4,11 — 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,71 — 3,60 (m, 2H), 3,61 — 3,31 (m, 2H), 2,21 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 466,3 (M+1), 488,3 (M+Na), (ES-): 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,29 %. Esquema 228
AN An ou Ce a 228c Meo “<Q CA o Ro o e NA Guess SAS 96a 28 Legendas da figura: dioxano
[001212] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2-il) metano! (228d)
[001213] O composto 228d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg, 1 mmol), 1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (228c) (238 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, (S)-(1-(2-((1-(5-metoxipiridin- 3-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (228d) (160 mg, 39 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,46 (s, 1H, D2O permutável), 9,02 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,97 — 7,86 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 6,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,95 — 3,78 (m, 2H), 3,74 — 3,36 (m, 2H), 2,23 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 407,3 (M+1), 429,3 (M+Na), (ES-): 405,1 (M-1); Pureza por HPLC: 99,51 %. Esquema 229
ON GS o, AF N LX x. LX e es F NS QN o “Pao NM º HoN Sr MeOH = Hd pn Va ON 2 339a 339b 3390 Legendas da figura: dioxano
[001214] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (229d)
[001215] O composto 229d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg, 1 mmol), 1-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-amina (229c) (322 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil- 2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)s (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(4- metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (229d) (225 mg, 48 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,38 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 — 3,71 (m, 2H), 3,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 2,23 — 1,82 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -61,08; EM (ES+): 474,3 (M+1), 496,2 (M+Na), (ES-): 508,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,86%. Esquema 230 O2N " ON “A "o GQ NS OMe NO? Pdic o Ethanol De He No OMe OMe 350a 350b Legendas da figura: dioxano
[001216] Preparação de (S)-1-(2-((1-(3-carbamoil-4,5-dimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidina-2- carboxamida (230f)
[001217] O composto 230f foi preparado a partir de (S)-1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (147a) (400 mg, 1,5º mmol), 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (230e) (550 mg, 2,10 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 287 mg, 0,6 mmol), carbonato de césio (1470 mg, 4,51 mmol) e Pd2(dba)3 (206 mg, 0,225 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (20 9), eluindo com metanol em CH2Cl2J, (S)-1-(2-((1-(3-carbamoil-4,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il )pirrolidina-2-carboxamida — (230f) (80 mg, 12 % de produção) como um sólido off-white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,58 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,43 — 7,31 (m, 1H), 7,30 — 7,00 (m, 1H), 6,90 — 6,73 (m, 1H), 6,71 — 6,42 (m, 1H), 4,85 — 4,66 (m, 1H), 4,18 — 4,09 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 — 3,72 (m, 4H), 2,20 — 1,93 (m, 4H). EM (ES+): 492,3 (M+1), 514,3 (M+Na); EM (ES-): 490,3 (M-1), 526,4 (M+Cl). Esquema 231
ON HAN '2) P "5 n Y D-v N Pd À OMeOH — DMF ÓMe O oO OMe O 267e 351a 3510 Legendas da figura: dioxano
[001218] Preparação de (S)-5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A]triazin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzamida (231a)
[001219] O composto 231a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (400 mg, 1,5 mmol), 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (230e) (0,52 g, 2,21 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 0,30 g, 0,63 mmol), carbonato de césio (1,54 9, 4,74 mmol) e Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (20 g), eluindo com O a 10% metanol em CH2Cl2], (S)- 5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-2- iN)>amino)-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (231a) (80 mg, 11 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 8,63 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J= 4,5 Hz, 2H), 7,59 — 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (m, 7H), 2,21 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 501,3 (M+Na); EM (ES-): 477,4 (M-1). Esquema 232 Fa NH) nNÕN OMe Me oe cê DIPEA, -PrOH Sa no sr .m.. XE. “as j e? ss 2222 ” co. NOS o toluene/t-BuOH Legendas da figura: tolueno
[001220] Preparação de (S)-1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (232b)
[001221] Etapa: Preparação de (S)-1-(2-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (232a)
[001222] O composto 232a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7- dimetoxiquinazolina (221a) (1,0 g, 3,86 mmol) em IPA (40 mL), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (441 mg, 3,86 mmol), DIPEA (1,35 mL, 7,72 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 50%], (S)-1-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2-
carboxamida (232a) (1,1 g, 85 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,59 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,83 — 4,67 (m, 1H), 4,20 — 4,09 (m, 1H), 4,09 — 3,98 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,31 — 2,15 (m, 1H), 2,06 — 1,80 (m, 3H).
[001223] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2- carboxamida (232b)
[001224] O composto 232b foi preparado a partir de (S)-1-(2-cloro-6,7- dimetoxiquinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (232a) (350 mg, 1,04 mmol) em tolueno/t-BuOH (40 mL, Relação: 3:2) usando 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (311 mg, 1,25 mmol, base livre), Pda(dba);s (143 mg, 0,16 mmol), X-Phos (198 mg, 0,42 mmol) e Cs2CO;3 (847 mg, 2,6 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 50g), eluindo com CH3CN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(6,7-dimetóxi-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (232b) (23 mg, 4 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 12,71 (s, 1H, D2O permutável), 10,44 (s, 1H, D2O permutável), 8,28 (s, 1H), 7,89 — 7,52 (m, 3H), 7,32 — 7,02 (m, 4H, 1H é D2O permutável), 4,96 — 4,81 (m, 1H), 4,58 — 4,38 (m, 1H), 4,31 — 4,14 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 9H), 3,69 (s, 3H), 2,44 — 2,31 (m, 1H), 2,16 — 1,95 (m, 3H); EM (ES-): 548,8 (M-1): 584,4 (M+Cl). Esquema 233
NA E MEO —OMe o O Ra O emo DD AD Ad ? 50 1 233a dioxanetoluene 233% Legendas da figura: dioxano/tolueno
[001225] Preparação de 7-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-amina (233b)
[001226] Etapa1: Preparação de B-cloro-7-(pirrolidin-1- iDNtiazolo[5,4-d]pirimidina (233a)
[001227] O composto 233a foi preparado a partir de 5,7- diclorotiazolo[5,4-d]pirimidina (150a) (0,5 g, 2,43 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando pirrolidina (0,2 mL, 2,43 mmol) e DIPEA (1,27 mL, 7,28 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM em metanol (0 a 30%)] B-cloro-7-(pirrolidin-1-il)tiazolo[5,4-d]pirimidina (233a) (0,45 9, 77 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 241,3 (M+1).
[001228] Etapa 2: Preparação de 7-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-amina (233b)
[001229] O composto 233b foi preparado a partir de 5-cloro-7- (pirrolidin-1-il)tiazolo[5,4-d]pirimidina (233a) (0,3 g, 1,25 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (310 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,36 9, 0,75 mmol), carbonato de césio (1,22 g, 3,74 mmol) e Pd2(dba)3 (0,34 9, 0,37 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e tolueno (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cb], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], 7-(pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-amina — (233b) (20 mg, 3 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 10,28 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,70 — 6,90 (m, 4H), 4,35 — 4,02 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,17 — 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 454,3 (M+1).
Esquema 234 Oo Cor ONA or Ne ove N mn IO O. oO 234ag — OM? NW N O cn S Pda(dba); SA AÇO dioxane 234e Legendas da figura: dioxano
[001230] Preparação de (S)-1-(5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (234e)
[001231] O composto 234e foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (300 mg, 1,18 mmol), 1-(5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (234d) (0,37 g, 142 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,230 g, 0,47 mmol), carbonato de césio (1,16 g, 3,56 mmol) e Pd2(dba)3 (0,16 g, 0,18 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (20 g), eluindo com O a 10% metanol em CH2Cl2] para fornecer o composto (234e) (70 mg, 12 % de produção) base livre de como um sólido off-white. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C- 18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], para fornecer (S)-1-(5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-
il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (234e) (15 mg) sal de HCI de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,60 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,03 — 6,79 (m, 1H), 6,65 — 6,48 (m, 1H), 4,73 — 4,29 (m, 1H), 4,17 — 3,28 (m, 10H), 2,61 (s, 3H), 2,23 — 1,81 (m, 4H). EM (ES+): 478,3 (M+1); EM (ES-): 512,3 (M+Cl).
Esquema 235 NA OMe NA, OMe one NMP, DIPEA uns “Ciro nv VB bMe — DS OMe en A 2Eo ONONÃ 108a e) NS 235a
[001232] Preparação de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (235a)
[001233] O composto 235a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-i1)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-amina (103a) (300 mg, 0,75 mmol) e 1-metilpiperazina (299 mg, 2,99 mmol) em NMP (6 mL) usando DIPEA (0,39 mL, 2,24 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, o composto 235a como um sólido que foi misturado com HCl (1%), em acetonitrila e liofilizado para fornecer sal de HCI de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (235a) (183 mg, 53 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,70 (s, 2H, D2O permutável), 8,88 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 — 7,99 (m, 1H, D2O permutável), 7,20 — 6,93 (m, 3H), 4,76 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,74 — 3,58 (m, 5H), 3,56 — 3,40 (m, 2H), 3,28 — 3,08 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,1 Hz, 3H); EM (ES*) 466,3 (M+1); (ES-) 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC, 95,54%.
Esquema 236 OMe =. OMe AC NMP, DIPEA Don v PB Me ———— O OMe cr / us 2 days Ho N 103a O on 236a
[001234] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol (236a)
[001235] O composto 236a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- dlpirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-i]--amina (103a) (300 mg, 0,75 mmol) e (R)-pirrolidin-3-ol (260 mg, 2,99 mmol) em NMP (6 mL) usando DIPEA (0,78 mL, 4,48 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, seguida por purificação por cromatografia de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 3-ol (236a) (59 mg, 18 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,33 (s, 1H, D2O permutável), 11,96 (s, 1H, D2O permutável), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,08 — 7,95 (m, 1H), 7,05 — 6,99 (m, 1H), 6,99 — 6,91 (m, 2H), 4,51 — 4,45 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,78 — 3,63 (m, 5H), 2,20 — 1,81 (m, 2H); EM (ES+): 453,3 (M+1); (ES-): 451,6 (M-1); Pureza por HPLC, 96,88%. Esquema 237 OMe NE OMe DC on NMP, DIPEA AC -om O Me NE [DS OMe a A / 2days — po. O N 103a Her Son 237a
[001236] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol (237a)
[001237] O composto 237a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-i]-amina (103a) (300 mg, 0,75 mmol) e cloridrato de (S)-pirrolidin-3-ol (369 mg, 2,99 mmol) em NMP (6 mL) usando DIPEA (0,78 mL, 4,48 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, seguida por purificação por cromatografia de fase reversa [(sílica-gel C-18, 509), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol (237a) (43 mg, 13 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,31 (s, 1H, D2O permutável), 11,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 — 7,89 (m, 1H), 7,07 — 6,89 (m, 3H), 4,57 — 4,26 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,76 — 3,62 (m, 5H), 2,19 — 1,79 (m, 2H); EM (ES+): 453,3 (M+1); (ES-): 487,3 (M+Cl); Pureza por HPLC, 96,60%. Esquema 238 OMe OMe NA, NA = un AQove NMP, DIPEA 2 AC-on o OMe 150 ºC, 19h o OMe cena 1 SW pesa 1 57b OH As 238a
[001238] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (238a)
[001239] O composto 238a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amina (57b) (2 g, 4,99 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,97 mL, 19,96 mmol)
em NMP (10 mL) usando DIPEA (5,23 mL, 29,9 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2z de O a 30%], seguida por cromatografia de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCl de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (238a) (1,35 g, 58 % de produção) como um sólido off-white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 1,2 Hz, 2H), 6,42 (ddd, J = 4,5, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 4,26 — 4,13 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,76 — 3,66 (m, 4H), 3,60 — 3,25 (m, 3H), 2,15 — 1,68 (m, 4H). EM (ES+): 466,3 (M+1), 488,3 (M+Na); EM (ES-): 464,2 (M-1), 500,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 96,69%. Esquema 239 MEO — OMe Meo —OMe moço) [CX or fo mo A) CX N À Ss N AA IDO DÁ, SAS H 181d à 2398
[001240] Preparação de (S)-ciclopropil(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- 11)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di- hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)metanona (239a)
[001241] A uma solução de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metanol (181d) (179 mg, 0,3 mmol), em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido ciclopropanocarboxílico (0,036 mL, 0,450 mmol), EDCI (86 mg, 0,450 mmol) e DIPEA (0,210 mL, 1,200 mmol). À solução foi agitada em temperatura ambiente diluída com diclorometano (50 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada, filtrada, concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [((sílica-gel C-18, 100 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], para fornecer sal de HCI de (S)-ciclopropil(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidropirido[4,3- dlpirimidin-6(5H)-il)metanona (239a) (95 mg, 58 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,23 (s, 1H, D2O permutável), 10,27 (s, 1H, D2O permutável), 8,43 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,15 — 4,78 (m, 2H), 4,78 — 4,39 (m, 2H), 4,27 — 4,07 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,84 — 3,55 (m, 5H), 3,55 — 3,39 (m, 2H), 2,97 — 2,65 (m, 2H), 2,22 — 2,01 (m, 1H), 2,01 — 1,80 (m, 4H), 0,85 — 0,63 (m, 4H); EM (ES+): 550,4 (M+1), (ES-): 584,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,49. Esquema 240 Meo — OMe Meo —OMe mo o) ( ) or 52 meo A) CX V O A o ST DRE ço Sata
[001242] Preparação de (S)-5-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidina-6-carbonil)pirrolidin-2-0na (240a)
[001243] A uma solução de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (181d) (179 mg, 0,3 mmol), em diclorometano (10 mL) foram adicionados ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (58,1 mg, 0,45 mmol), EDCI (86 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente diluída com diclorometano (50 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada, filtrada, concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, para fornecer sal de HCl (S)-5-(4-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidina-6-carbonil)pirrolidin- 2-ona (240a) (41 mg, 23 % de produção) de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,33 (s, 1H, D2O permutável), 8,51 (s, 1H), 7,80 (d, J = 32,8 Hz, 1H, D2O permutável), 7,73 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,94 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 4,84 — 4,56 (m, 3H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,92 — 3,78 (m, 8H), 3,75 — 3,44 (m, 6H), 3,06 — 2,68 (m, 2H), 2,18 — 2,05 (m, 2H), 2,03 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 593,4 (M+1), (ES-): 627,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 94,07 %. Esquema 241 Meo —OMe MeO —OMe y O Des a oa. 4h kh) 4 & EA LO* ' CA " nº
[001244] Preparação de (S)-4-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidina-6-carbonil)benzonitrila (241a)
[001245] A uma solução de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (181d) (179 mg, 0,3 mmol), em diclorometano (10 mL) foram adicionados ácido 4-cianobenzoico (66 mg, 0,45 mmol), EDCI (86 mg, 0,45 mmol) e DIPEA (0,21 mL, 1,2 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente diluída com diclorometano (50 mL), lavada com salmoura (2 x 20 mL), secada, filtrada, concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 25 g, eluindo com DMA-80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], para fornecer sal de HCI de (S)-4-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidropirido[4,3-d]pirimidina-6-carbonil)benzonitrila (241a) (61 mg, 33 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,31 — 9,94 (m, 1H, D2O permutável), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,78 — 7,56 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,23 — 4,87 (m, 1H), 4,87 — 4,57 (m, 2H), 4,01 — 3,73 (m, 7H), 3,75 — 3,66 (m, 3H), 2,12 — 1,64 (m, 4H), 3,87 (m, 7H), 3,69 — 3,21 (m, 4H), 3,05 — 2,61 (m, 2H); EM (ES+): 611,3 (M+1), 633,3 (M+Na), (ES-): 645,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 90,45 %. Esquema 242 OMe N HAN oO) e... o 722 oe N À = crÁnd I Pdx(dba), ADO 96a Cor Y dioxane 2429 Legendas da figura: dioxano
[001246] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (242a)
[001247] O composto 242a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[(2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (72a) (274 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6"'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com mistura a O a 100% (9:1) de acetato de etila e metanol em hexanos], a base livre de composto (242a) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(2-((1- (3,5-dimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (242a) (230 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,37 (s, 1H, DO permutável), 9,03 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 6,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,58 — 4,40 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,68 — 3,32 (m, 4H), 2,09 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 436,3 (M+1), 458,3 (M+Na); Pureza por HPLC: 99,16%. Esquema 243 OMe Qu DA “A
N HN CG CX NA 73a N Êo KO Pazídba)s ADO phos H ” o. 243 Legendas da figura: dioxano
[001248] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (243a)
[001249] O composto 243a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (73a) (274 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida
[silica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], base livre de composto (243a) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (S)-(1-(2-((1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (243a) (160 mg, 37 % de produção) como um sal de HCl branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,55 — 9,44 (m, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44 — 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,54 — 4,48 (m, 1H), 4,05 — 3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,74 — 3,60 (m, 2H), 3,63 — 3,39 (m, 1H), 2,14 — 1,99 (m, 4H); EM (ES+): 436,3 (M+1), 458,3 (M+Na), (ES-): 470,3 (M+CI); HPLC: 95,57%. Esquema 244
EE A Me —omMe cê: LO Co E " Co Ae AA poor, cx Bm Do. Aa EO E, NÃO, toluene/-BuOH Ps 2440 Legenda da figura: tolueno
[001250] Preparação de (S)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (244b)
[001251] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (244a)
[001252] O composto 244a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-7- isopropoxiquinazolina (145f) (200 mg, 0,77 mmol) em DCM (10 mL) usando DIPEA (0,4 mL, 3,09 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,39 gm, 3,85 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano O a 60%), (S)-(1-(2-cloro-7-isopropoxiquinazolin-4- il)pirrolidin-2-il)]metanol (244a) (0,15 g, 60 %), como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,15 — 6,87 (m, 2H), 4,82 (dt, J = 8,0, 5,5 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 — 3,74 (m, 1H), 3,61 (q, J= 5,4, 4,4 Hz, 2H), 2,20 — 1,62 (m, 4H), 1,32 (dd, J=6,0, 2,2 Hz, 6H); EM (ES-): 320,0 (M-1).
[001253] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (244b)
[001254] O composto 244b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (244a) (500 mg, 1,55 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (580 mg, 2,33 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6"-tricisopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 290 mg, 0,6 mmol), carbonato de césio (2020 mg, 6,2 mmol) e Pd2(dba)3 (210 mg, 0,23 mmol) em tolueno e t-BuOH (50 mL, ratio 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano 0 a 5%], base livre de (S)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (244b) (250 mg, 30% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,83 — 6,65 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,76 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,93 — 3,73 (m, 9H), 3,67 (d, J = 9,8 Hz, 5H), 2,03 (s, 4H), 1,43 — 1,23 (m, 6H); EM (ES+): 535,4 (M+1), 557,7 (M+Na). Pureza por HPLC: 87,35%. Esquema 245 om NA OMe LOS Do om DA one e) & o eo NÓ OMe NaBH(OAc); ss NÁ EE DCE 0º sx o 79b 245a v OMe OMe DA one DA on o OMve moto o OMe N Nº Í Cm Nice Cm NOM º 245b º 2450
[001255] Preparação de (S)-1-(7-(piperazin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (245c)
[001256] Etapa 1: Preparação de 4-((2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- iNmetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (245a)
[001257] O composto 245a foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105 de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (79b) (2000 mg, 4,67 mmol) em dicloroetano (200 mL) usando piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 mL, 5,13 mmol), ácido acético (0,54 mL) e NaABH(OAc)3 (2,56 g, 12,1 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com metanol em DMC de 0 % a 15%), 4-((2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) metil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (245a) (1,2 g, 43% de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 11,22 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,66 (d, J = 4,5 Hz,
1H), 3,88 (s, 9H), 3,81 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 2,38 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,38 (s, 9H); EM (ES+): 599,0 (M+1), EM (ES-): 597,3 (M-1).
[001258] Etapa 2: Preparação de 4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-7-il)metil)piperazina-1-carboxilato — de — (S)-terc-butila (245b)
[001259] O composto 245b foi preparado a partir de 4-((2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-7- il)metil)piperazina-1-carboxilato de ferc-butila (245a) (500 mg, 0,84 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (950 mg, 8,36 mmol) em DMA (30 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema
76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (Sílica-gel, eluindo com metanol em DMC de 0 % a 5%), 4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)]|metil )piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (245b) (0,22 9, 39% ) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,17 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 15,2 Hz, 3H), 6,39 (s, 1H), 4,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 35,0 Hz, 9H), 3,69 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,20 (s, 2H), 1,95 (s, 5H), 1,42 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); EM: ES (+): 677,3 (M+1).
[001260] Etapa 3: Preparação de (S)-1-(7-(piperazin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (245c)
[001261] Auma solução agitada de 4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il)metil)piperazina-1-carboxilato — de — (S)-terc-butila (245b) (200 mg, 0,3 mmol) em etanol (2,0 mL) foi adicionado HCI etanólico a 4N (2,0 mL, 8,0 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e sólido obtido foi triturada com dietil éter coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer (S)-1-(7-(piperazin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iNpirrolidina-2-carboxamida (245c) (150 mg, 88%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,46 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 10,39 — 9,72 (m, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,32 — 7,03 (m, 4H), 6,77 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 4,69 — 4,47 (m, 2H), 4,46 — 4,20 (m, 1H), 4,01 — 3,08 (m, 19H), 2,36 — 1,74 (m, 4H). EM (ES+): 577,3 (M+1); EM (ES-): 611,2 (M+CI). Esquema 246 Na OMe Na OMe um TD AC-om NMP, DIPEA TD ACD-om O OMe 140ºC, 14h O OMe E 103a POr De no ' 246a
[001262] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il) metano! (246a)
[001263] O composto 246a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]--amina / (103a) (350 mg, 0,87 mmol) e (R)-pirrolidin-3-ilmetanol (352 mg, 3,48 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,46 mL, 2,61 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, a base livre de composto 246a como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,20 (s, 1H, D2O permutável), 8,20 (s, 1H), 8,07 — 8,00 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, TH), 3,45 — 3,38 (m, 2H), 2,41 — 2,34 (m, 1H), 2,04 — 1,93 (m, 1H), 1,80 — 1,67 (m, 1H); EM (ES+): 489,3 (M+Na); (ES-): 465,3 (M-1); Pureza por HPLC, 97,16%. A base livre foi convertida em sal de HCI usando cromatografia de fase reversa [(sílica-gel C-18 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-
il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il) metanol (246a) (160 mg, 37 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 13,18 (s, 1H, D2O permutável), 11,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 8,38 — 8,30 (m, 1H), 8,07 — 7,94 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,15 (s, 1H, D2O permutável), 4,04 — 3,77 (m, 8H), 3,75 — 3,60 (m, 5H), 3,55 — 3,31 (m, 3H), 2,22 — 1,69 (m, 2H); EM (ES+): 467,3 (M+1); (ES-): 501,2 (M+CI); Pureza por HPLC, 96,98%.
Esquema 247 DO "SE x O " Ya YV"
[001264] Preparação de (S)-N-ciclopropil-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (247b)
[001265] Etapa 1: Preparação de ácido (S)1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxílico (247a)
[001266] A uma solução de L-Prolina (2,71 g, 23,52 mmol) e NaOH (0,94 g, 23,52 mmol) em dioxano/água (10 mL) foram adicionados (2- cloro-furo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-i1]- amina (103a) (1,89 g, 4,7 mmol), DIPEA (1,23 mL, 7,06 mmol) e aquecidos em refluxo durante a noite. Mais NaOH (0,75 g, 18,82 mmol) em água (5 mL) foi adicionado à reação e aquecido em refluxo durante mais 8h. O sólido (material de partida) foi removido por filtragem e filtrado foi tratado com HOAc (20 mL). A mistura de reação foi e agitada em temperatura ambiente durante 1h e concentrada em vácuo para fornecer ácido (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico (247a) (1,688 9, 74,3 % de produção), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 481,2 (M+1); (ES-): 479,3 (M-1).
[001267] Etapa 2: Preparação de (S)-N-ciclopropil-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (247b)
[001268] A uma solução de ácido (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico (247a) (250 mg, 0,52 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados ciclopropanamina (36 mg, 0,62 mmol), DIPEA (0,18 mL, 1,04 mmol), HATU (237 mg, 0,62 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 4h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (3 xs), salmoura, secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 100%], seguida por outra purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C- 18, 50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-N-ciclopropil-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (247b) (79 mg, 29 % de produção) como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,68 (bs, 1H, D2O permutável), 11,88 (bs, 1H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 — 8,07 (m, 1H, D2O permutável), 7,81 (s, 1H), 7,23 — 7,06 (m, 3H), 4,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,09 — 3,80 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,52 (m, 1H), 2,47 — 2,38 (m, 1H), 2,36 — 2,12 (m, 1H), 2,13 — 1,76 (m, 3H), 0,62 — 0,36 (m, 2H), 0,36 — 0,08 (m, 2H); EM (ES+): 520,3 (M+1); 542,3 (M+Na); (ES-): 518,4 (M-1); 554,3 (M+CI); Pureza por HPLC 97,27%. Esquema 248
OMe = onte ID-C-ow Dow á HATU RO OMe Cr ou A nº 1 & 247a o À 24ba
[001269] Preparação de (S)-N-(ciclopropilmetil)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (248a)
[001270] O composto 248a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 247 de ácido (S)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxílico (247a) (160 mg, 0,33 mmol) em DMF (10 mL) usando ciclopropilmetanamina (28,4 mg, 0,4 mmol), DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol), HATU (152 mg, 0,4 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por outra purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 50g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-N-(ciclopropilmeti!)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (248a) (45 mg, 25 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 13,15 (s, 1H, DO permutável), 11,80 (s, 1H, DO permutável), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 — 8,07 (m, 1H, D2O permutável), 7,79 (s, 1H), 7,15 — 7,02 (m, 3H), 4,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 — 3,89 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 3,63 — 3,53 (m, 1H), 3,04 — 2,91 (m, 1H), 2,82 — 2,69 (m, 1H), 2,36 — 2,22 (m, 1H), 2,16 — 1,91 (m, 3H), 0,78 — 0,64 (m, 1H), 0,17 — 0,04 (m, 2H), -0,03 — -0,11 (m, 2H); EM (ES+): 534,3 (M+1); (ES-): 532,3 (M-1); 568,2 (M+ClI); Pureza por HPLC 98,3%.
Esquema 249 OMe Que OO noçt N HN moço CX" o 249 CI N era 4 Pdx(dba), & A o 96a Ends " à asa Dioxane Legenda da figura: dioxano
[001271] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (249d)
[001272] O composto 249d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (249c) (280 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iDNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba); (137 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano], a base livre de composto (249d) como um sólido. A base livre foi repurificada por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (249d) (30 mg, 7 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,63 — 9,20 (m, 1H, D2O permutável), 8,99 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,66 — 4,38 (m, 1H), 4,08 — 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 — 3,61 (m, 2H), 3,64 — 3,37 (m, 1H), 2,23 — 1,86 (m, 4H), EM (ES+): 440,2 (M+1), 462,2 (M+Na), (ES-): 474,2 (M+Cl); Pureza por HPLC:
98,71%. Esquema 250 OMe NA e GA ENO A) GA NE, a N NÉ Es 96a Dioxane 250d Legenda da figura: dioxano
[001273] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (250d)
[001274] O composto 250d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (250c) (280 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba);s (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], a base livre de composto (250d) como um sólido. A base livre foi repurificada por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (250d) (43 mg, 10 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,39 (s, 1H, D2O permutável), 9,02 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,714 — 7,59 (m, 2H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 — 7,32 (m, 1H), 6,86 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,64 — 4,39 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 1H), 3,75 — 3,62 (m, 2H), 3,61 — 3,33 (m, 1H), 2,19 — 1,83 (m, 4H);
EM (ES+): 440,3 (M+1), 462,2 (M+Na) (ES-): 474,2 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,33%. Esquema 251 OMe OMe PB Me ". 12h PB Me e 103a OQ C ' 261a
P AN
[001275] Preparação de (R)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (251a)
[001276] O composto 251a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de (2-cloro- furo[3,2-d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il])-amina (103a) (422 mg, 1,05 mmol) e (R)-N N-dimetilpirrolidin-3-amina (600 mg, 5,25 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,55 mL, 3,15 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, por trituração do rsíduo cru com MeOH (10 mL) seguida por filtragem e secagem em vácuo, a base livre de composto 251a (160 mg, 32% de produção) como um sólido off- white; "H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,24 (s, 1H, D2O permutável), 8,16 (s, 1H), 8,08 — 7,98 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,78 — 6,70 (m, 1H), 3,92 — 3,78 (m, 8H), 3,68 (s, 3H), 3,61 — 3,46 (m, 1H), 3,31 — 3,16 (m, 1H), 2,83 — 2,66 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,13 — 2,03 (m, 1H), 1,86 — 1,72 (m, 1H); EM (ES+): 480,3 (M+1); (ES-): 514,3 (M+CI); A base livre foi convertida em sal de HCl usando cromatografia de fase reversa [(sílica- gel C-18, 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%, para fornecer sal de HCI de (R)-2-(3- (dimetilamino)pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (251a) (108 mg, 20 % de produção) como um sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,23 — 11,64 (m,
2H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,11 — 6,96 (m, 3H), 4,16 — 3,99 (m, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,84 — 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,81 (s, 6H), 2,49 — 2,34 (m, 2H); EM (ES*) 480,3 (M+1); (ES-): 514,3 (M+CI); EM (ES+): 480,3 (M+1); (ES-): 514,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 96,58%. Esquema 252 ' OMe NA OMe a o AQom NMP, DIPEA um TDQ-om en A IX 103a NH a 252a HC! o Legenda da figura: dias
[001277] Preparação de (S)-N-metil-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (252a)
[001278] O composto 252a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]--amina / (103a) (850 mg, 0,87 mmol) e cloridrato de (S)-N-metilpirrolidina-2- carboxamida (574 mg, 3,48 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,91 mL, 5,23 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, por trituração do resíduo cru com MeOH (10 mL) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 509), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-N-metil-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (252a) (245 mg, 57% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5d 13,36 (s, 1H, DO permutável), 11,84 (s, 1H, DO permutável), 8,46 — 8,28 (m, 2H), 8,17 — 7,99 (m, 1H, D2O permutável), 7,73 (s, 1H), 7,19 — 7,01 (m, 3H), 4,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 — 3,88
(m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,64 — 3,51 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,35 — 2,17 (m, 1H), 2,15 1,86 (m, 3H); EM (ES+): 494,2 (M+Na); 516,2 (M+Na); (ES- ): 528,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 94,53%. Esquema 253 não O Ao AN Fer DO Me & 12h OO 25% AO Aê 255 a as 253 e Nº 57a Legenda da figura: refluxo
[001279] Preparação de (S)-1-(1-metil-7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirrolidina-2- carboxamida (253c)
[001280] Etapa 1: Preparação de 5-cloro-1-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (253b)
[001281] O composto 253b foi preparado a partir de 5,7-dicloro-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (253a) (300 mg, 1,48 mmol) em 2- Propanol (50 mL) usando DIPEA (0,77 mL, 4,43 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (387 mg, 1,55 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 5-cloro-1-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina (253b) (320 mg, 52 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,38 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 438,1 (M+Na); (ES-): 414,2 (M-1).
[001282] Etapa 2: Preparação de (S)1-(1-metil-7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5- il)pirrolidina-2-carboxamida (253c)
[001283] O composto 253c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 5-cloro-1-metil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-amina (253b) (300 mg, 0,72 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (412 mg, 3,61 mmol) em NMP (10 mL) usando DIPEA (0,38 mL, 2,16 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 100%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(1- metil-7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (253c) (152 mg, 43 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 12,75 (s, 1H, D2O permutável), 9,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H, D2O permutável), 7,23 (s, 2H), 7,17 (s, 1H, DO permutável), 4,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 3H), 4,00 — 3,83 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,60 — 3,47 (m, 1H), 2,34 — 2,17 (m, 1H), 2,06 — 1,90 (m, 3H); EM (ES+): 494,3 (M+Na); 516,3 (M+Na); (ES-): 492,3 (M-1); 528,3 (M+CI). Pureza por HPLC, 98,77% Esquema 254 OoMe Ne OMe DD AD-on o DD ACO-on OO OMe BN E: OO OMe CO Na DIPEA Cs “o ço OH % OH —254a 183c
[001284] Preparação de (S)-3-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6-di-hidropirido[3,4- d]pirimidin-7(8H)-i|)propanamida (254a)
[001285] A uma suspensão agitada de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (183c) (417 mg, 0,7 mmol), 3-
bromopropanamida (213 mg, 1,4 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado DIPEA (0,489 mL, 2,80 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 25 g), eluindo com HCI aquoso a 0,1% e acetonitrila) para fornecer sal de HCl de (S)-3-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,6-di-hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-i)opropanamida (254a) (95 mg, 25 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,95 (s, 1H, DO permutável), 10,59 (s, 1H, DO permutável), 8,52 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (s, 1H, D2O permutável), 7,14 (s, 1H, D2O permutável), 6,99 (s, 2H), 4,72 — 4,04 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,82 — 3,57 (m, 5H), 3,60 — 3,45 (m, 4H), 3,45 — 3,15 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,01 (s, 4H); EM (ES+): 553,4 (M+1), (ES-): 587,4 (M+ClI); Pureza por HPLC: 93,71%. Esquema 255 OMe OMe NA a NA PD AQD-om de Dom OO Me HAN Br DO Me CO NH DIPEA a Ny e No 1866 "e NH 2552 9 o Õ
[001286] Preparação de (S)-1-(7-(3-amino-3-oxopropil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (255a)
[001287] A uma suspensão agitada de (S)1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (185b) (426 mg, 0,7 mmol), 3- bromopropanamida (213 mg, 1,4 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado
DIPEA (0,489 mL, 2,8 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 24 g eluindo com DMA 80 em diclorometano) seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 25 g), eluindo com HCI aquoso a 0,1% e acetonitrila) para fornecer sal de HCI de (S)-1-(7-(3-amino-3- oxopropil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8- tetra-hidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (255a) (77 mg, 20 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,32 — 11,60 (m, 1H, D2O permutável), 10,43 (s, 1H, D2O permutável), 8,59 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H, D2O permutável), 7,54 (s, 1H, D2O permutável), 7,27 — 6,96 (m, 4H, 2 H D2O permutável), 4,60 — 4,47 (m, 1H), 4,46 — 4,21 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,88 — 3,68 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 — 3,20 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,35 - 2,15 (m, 1H), 2,09 — 1,83 (m, 3H); EM (ES+): 566,4 (M+1), 588,3 (M+Na), (ES-): 600,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 96,19%. Esquema 256 OEt NANA -oa EO Ce RN o, 2) CA 2 DS S— — N En
LO AO Cs,CO; H 96a Dioxane 256d Legendas da figura: dioxano
[001288] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (256d)
[001289] O composto 256d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (256c) (309 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e
Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], a base livre de composto (256d) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCl de (S)-(1-(2-((1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (256d) (205 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,45 (s, 1H), 9,11 (s, 1H, D2O permutável), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 — 6,75 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,12 (da, J = 14,2, 7,0 Hz, 4H), 4,03 — 3,73 (m, 2H), 3,72 — 3,35 (m, 2H), 2,23 — 1,80 (m, 4H), 1,37 (q, J = 6,6 Hz, 6H); EM (ES+): 464,3 (M+1), 486,3 (M+Na), (ES-): 498,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,19 %. Esquema 257 OMe 2 CA" Nose o CA NÓ, ND N NÓ, SD oo ao 96a Dioxane 257d Legendas da figura: dioxano
[001290] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3-metóxi-5-metilfenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (257d)
[001291] O composto 257d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3-metóxi-5-metilfenil)- 1H-imidazol-4-amina (257c) (254 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba); (137 mg, 0,415 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], a base livre de composto (257d) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3-metóxi-5-metilfenil)-1 H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano] (257d) (200 mg, 48 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,43 (s, 1H, D2O permutável), 9,09 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (d, J= 9,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,08 — 3,83 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 — 3,38 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 420,3 (M+1), 442,3 (M+Na), (ES-): 454,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,77%. Esquema 258 OMe GA" EN sã. vo O) CA ns am N o SO .. SAS 96a Dioxane 258d Legenda da figura: dioxano
[001292] Preparação de (S)-4-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2- metoxibenzonitrila (258d)
[001293] O composto 258d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (253 mg,
1,0 mmol), 4-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2-metoxibenzonitrila (258c) (268 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil- 2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)s (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], a base livre de composto (258d) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 9), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCl de (S)-4-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2- metoxibenzonitrila (258d) (71 mg, 17 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,35 (s, 1H, D2O permutável), 8,89 (s, 1H), 8,06 — 7,79 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,64 — 4,45 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,05 — 3,31 (m, 4H), 2,24 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 431,3 (M+1), 453,3 (M+Na), (ES-): 465,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,56 %. Esquema 259 Ss IPA, DIPEA CO Se CO X 7 RT2h NNE NÓ 259a 259b OMe ty OE MI Os O GQ rn) ss 'OMe mo o CO os EO e DO as o O Tofuen/t.BuOH Ô o O ' 259c 259d Legenda da figura: tolueno
[001294] Preparação de (S)-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- iN)(piperidin-1-il)netanona (259d)
[001295] Etapa 1u Preparação de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7 -carbaldeído (259a)
[001296] A uma solução de 2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7- carbaldeído (79a) (0,4 g, 1,85 mmol) em 2-Propanol (10 mL) foram adicionados (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,85 mmol) e DIPEA (0,97 mL, 5,55 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e o sólido obtido foi coletado por filtragem, purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel 12 g, eluindo com DCM e metanol O a 30%), para fornecer (S)-2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carbaldeído (259a) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 (s, 1H), 7,47 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,44 (t, JU = 5,6 Hz, 1H), 4,50 — 4,40 (m, 1H), 4,10 — 3,86 (m, 2H), 3,78 — 3,68 (m, 1H), 3,59 — 3,45 (m, 1H), 2,27 — 2,02 (m, 3H), 1,93 — 1,78 (m, 1H).
[001297] Etapa 2: Preparação de ácido (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazina-7 -carboxílico (259b)
[001298] A uma solução agitada de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazina-7 -carbaldeído (259a) (2,0 g, 9,3 mmol) e in THF/água (66 mL, 8:2) foram adicionados 2-metil-2-buteno (5,4 g, 76,98 mmol) e sodium di-hidrogen fosfate (9,2 9, 76,79 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, resfriada para 0 ºC e adicionado NaClIO»> (3,3 g, 36,48 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi acidificado com HCl a 1 Ne o sólido obtido foi coletado por filtragem, lavado com água, secado sob vácuo para fornecer ácido (S)-2-cloro-4-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazina-7-carboxílico (259b) (2,0 g, 73%), como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,8 (S, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 3,9 (m,1H), 3,67-3,60 (m, 2H), 2,25-1,95 (m, 4H); EM: (ES+): 296,9 (M+1), (ES -): 295,1 (M-1).
[001299] Etapa 3: Preparação de (S)-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-7-il) (piperidin-1- il)metanona (259c)
[001300] A uma solução agitada de ácido (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazina-7 -carboxílico (259b) (1,0 g, 3,37 mmol) em acetonitrila (30 mL) foram adicionados TBTU (1,62 g, 5,05 mmol), DIPEA (1,0 g, 8,42 mmol) e piperidina (0,29 9, 3,37 mmol) sequencialmente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h, diluída com água e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo cru obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com metanol em DMC O a 5%), para fornecer (S)-(2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iNpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona (259c) (1,0 g, 82 %), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,04-7,02 (d, 1H), 6,77-6,76 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,01-3,9 (m, 2H), 3,6- 3,5 (m, 4H), 3,1 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 4H), 1,58-1,39 (m, 6H); EM (ES+): 363,1 (M+1).
[001301] Etapa4: Preparação de (S)-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-7-il) (piperidin-1-il)metanona (259d)
[001302] O composto 259d foi preparado a partir de (S)-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(piperidin-1- ilmetanona (259c) (400 mg, 1,410 mmol) 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-
imidazol-4-amina (57a) (411 mg, 1,65 mmol, base livre), diciclo- hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 209 mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (1000 mg, 3,08 mmol) e Pd2(dba)3 (151 mg, 0,17 mmol) em tolueno/t-BuOH (56 mL, Relação: 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, eluindo com metanol em DMC O a 10%], seguida por purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCl de (S)-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) (piperidin-1- i)metanona (259d) (80 mgs, 11%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,80 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,92 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,75 — 6,60 (m, 1H), 4,68 — 4,28 (m, 1H), 4,10 — 2,91 (m, 18H), 2,30 — 1,72 (m, 4H), 1,65 — 1,17 (m, 6H). EM (ES+): 577,4 (M+1), 599,3 (M+Na); EM (ES-): 611,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,17%. Esquema 260 OMe OMe DD AD-om Ne Drs VT. Non O Me 125º 2 days O OMe cn EX EXONOS 103a He 260a Legenda da figura: dias
[001303] Preparação de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (260a)
[001304] O composto 260a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]-amina (103a) (350 mg, 0,87 mmol) e cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (500 mg, 3,48 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,91 mL, 5,23 mmol) como base.
Isto forneceu, após preparação, por trituração do resíduo cru com MeOH (10 mL) seguida por purificação duas vezes por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (260a) (42 mg, 10 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,79 (s, 1H, D2O permutável), 8,43 — 8,31 (m, 2H), 8,01 (s, 1H, D2O permutável), 7,08 — 6,91 (m, 3H), 4,34 — 4,17 (m, 2H), 4,02 — 3,93 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,72 — 2,55 (m, 2H); **F RMN (282 MHz, DMSO) 3 -100,01; EM (ES+): 473,2 (M+1); Pureza por HPLC: 94,94%. Esquema 261 NA mo NMP, DIPEA ENO Aee wo Lou E un Qro ro Me 135 e 2 Oo bue e 103a Q AC ' 261a
A Legendas da figura: dias
[001305] Preparação de (S)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilfuro[3,2-d]pirimidin-4-amina (261a)
[001306] O composto 261a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-il]--amina (103a) (350 mg, 0,87 mmol) e (S)-N N-dimetilpirrolidin-3-amina (398 mg, 3,48 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,46 mL, 2,61 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação, por trituração do resíduo cru com MeOH (10 mL), seguida por purificação duas vezes por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)2-(3-
(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iI)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (261a) (33 mg, 8 % de produção) como um sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,92 (s, 1H, DO permutável), 11,61 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H, 1H é D2O permutável), 8,00 (s, 1H), 7,09 — 6,93 (m, 3H), 4,10 — 3,96 (m, 4H), 3,83 — 3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,87 — 2,73 (m, 6H), 2,48 — 2,43 (m, 2H); EM (ES+): 480,2 (M+1); (ES-): 514,2 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,36%.
Esquema 262 OCF; E. CA O o, neo ÇO CA NÉ a N NE 96a Dioxane 262d Legendas da figura: dioxano
[001307] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (262d)
[001308] O composto 262d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metano!l (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (262c) (304 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba); (137 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano], a base livre de composto (262d) como um sólido. A base livre foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 9), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (262d) (214 mg, 47 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,84 — 9,52 (m, 1H, D2O permutável), 9,12 (s, 1H), 8,04 — 7,84 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,09 — 3,75 (m, 1H), 3,75 — 3,51 (m, 2H), 3,51 — 3,29 (m, 1H), 2,25 — 1,86 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -56,78; EM (ES+): 460,2 (M+1), 482,2 (M+Na), (ES-) 494,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 95,39 %. Esquema 263 OCF, NA, CA no no ro CA NÉ = N o OD oo ao 96a Dioxane 263d Legendas da figura: dioxano
[001309] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2- il)mnetano! (263d)
[001310] O composto 263d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (96a) (253 mg, 1,0 mmol), 1-(3-metil-S-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (263c) (322 mg, 1,25 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)s (137 mg, 0,15 mmol) em 1,4- dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (40 g), eluindo com DMA 80 em diclorometano], a base livre de composto (263d) como um sólido. À base livre foi repurificada por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%, para fornecer (S)-(1-(2-((1-(3-metil-5- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)pirrolidin-2-il) metano! (263d) (205 mg, 43 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,87 — 9,37 (m, 1H, D2O permutável), 9,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 — 7,64 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,59 — 4,50 (m, 1H), 4,08 — 3,76 (m, 1H), 3,75 — 3,51 (m, 2H), 3,51 — 3,33 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,27 — 1,86 (m, 4H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -56,66; EM (ES+): 474,2 (M+1), 496,2 (M+Na), (ES-): 508,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 95,69%. Esquema 264 OMe OMe ÃO MEO —OMe OO IPA, DIPEA QD sv M EO Sta moço GQ WB , o NO h N. É
BAD EU ADO N 2642 Dioxane 2646 Legendas da figura: dioxano
[001311] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]netano! (264b)
[001312] Etapa: Preparação de (R)-(1-(2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (264a)
[001313] O composto 264a foi preparado a partir de 2,4-dicloro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina (226a) (0,5 g, 2,46 mmol, CAS t 1127-85- 1) em 2-Propanol (5 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 g, 2,46 mmol) e DIPEA (1,29 mL, 7,39 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em clorofórmio (0 a 50%), (R)-(1-(2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (264a) (550 mg, 83 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 4,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 — 4,22 (m, 1H), 3,74 — 3,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,78 — 2,54 (m, 4H), 1,99 — 1,51 (m, 6H), 1,47 — 1,30 (m, 1H).
[001314] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]metano! (264b)
[001315] O composto 264b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-cloro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (264a) (1,46 9, 5,45 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,56 9, 6,27 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 1,17 g, 2,45 mmol), carbonato de césio (5,33 g, 16,36 mmol) e Pd2(dba)3 (749 mg, 0,82 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI (R)-(1-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4- iNpirrolidin-2-il) metano! (264b) (799 mg, 32 % de produção) de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,35 (s, 1H, D2O permutável), 10,01 (s, 1H, D2O permutável), 8,25 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,94 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,77 — 4,44 (m, 1H), 3,96 — 3,86 (m, 2H), 3,87 (d, J = 1,0 Hz, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,32 (m, 2H), 2,79 — 2,60 (m, 4H), 2,08 — 1,75 (m, 6H), 1,70 — 1,41 (m, 2H); EM (ES+): 481,4 (M+1), (ES-): 515,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 96,8 %. Esquema 265 ou NA OMe = º NA Ao ” DIPEA o Qro O OMe 135 q days O CI” *N O Õ 103a 265a HNO v Legendas da figura: dias
[001316] Preparação de N2-metil-N2-(1-metilpiperidin-4-il)-N4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (265a)
[001317] O composto 265a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de (2-cloro-furo[3,2- d]pirimidin-4-il)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]--amina / (103a) (350 mg, 0,87 mmol) e N,1-dimetilpiperidin4-amina (893 mg, 6,97 mmol) em NMP (6 mL) usando DIPEA (0,46 mL, 2,61 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 60%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de o a 100%], N2-metil-N2-(1-metilpiperidin-4-il)-N4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidina-2,4-diamina (265a) (103 mg, 24 % de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,87 (s, 1H, D2O permutável), 11,21 (s, 1H, DO permutável), 8,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,15— 6,99 (m, 3H), 4,85 — 4,66 (m, 1H), 3,94 — 3,77 (m, 7H), 3,76 — 3,60 (m, 4H), 3,55 — 3,39 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,69 — 2,58 (m, 2H), 2,37 — 2,18 (m, 2H), 2,01 — 1,87 (m, 2H); EM (ES+): 494,3 (M+1); (ES-): 528,3 (M+ClI); Pureza por HPLC: 91,01%. Esquema 266 e - fe T DIPEA, -PrOH Dow NMP, DIPEA DAS ONte nÔ — — kh oue AO, Se " AO, ” a. ” ÃO. mao Z oMe 0 Ô Legendas da figura: refluxo
[001318] Preparação de (S)-1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (266c)
[001319] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-fluoro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (266b)
[001320] O composto 266b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- fluoroquinazolina (266a) (500 mg, 2,3 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,21 mL, 6,91 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (690 mg, 2,76 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-7-fluoro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iNquinazolin-4-amina (266b) (0,91 g, 92 % de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 430,3 (M+1), 452,1 & 454,1 (M+Na); EM (ES-): 428,3 & 430,3 (M-1).
[001321] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (266c)
[001322] O composto 266c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7-fluoro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina — (266b) (300 mg, 0,7 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (320 mg, 2,79 mmol) em NMP (10 mL) usando DIPEA (0,73 mL, 4,19 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo
HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (266c) (220 mg, 62 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,98 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,37 (dt, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,21 — 4,06 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,85 — 3,58 (m, 4H), 2,42 — 2,20 (m, 1H), 2,19 — 1,93 (m, 3H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO-d6s): 5 -101,24; EM (ES+): 508,2 (M+1); EM (ES-): 506,3 (M-1). Pureza por HPLC: 95,29%. Esquema 267 AL 32 DE pao pd o 26 Come > NS me o ” cn NAL p—— o ” 150ºC,6h CE / 4a 267h O XOH 267
[001323] Preparação de (S)-N-(ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il) amino)-1H- imidazol-1-il)-2-metoxibenzamida (267i)
[001324] Etapa 71: Preparação de 5-(4-((2-cloropirrolo([2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-2,3- dimetoxibenzamida (267h)
[001325] O composto 267h foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (400 mg, 2,12 mmol) em 2- Propanol (60 mL) usando DIPEA (0,82 mL, 6,38 mmol) e 5-(4-amino- 1H-imidazol-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-2,3-dimetoxibenzamida (2679) (807 mg, 2,55 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-2,3- dimetoxibenzamida (267h) (0,35 g, 59 %), como um sólido off-white; *H
RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,32 (s, 1H) 8,44 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,89 -7,88 (s 1H) 7,78 (s, 1H), 7,46-7,40 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,73 (s, 1H) 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,20 a 3,16 (m, 2H), 1,05-1,02 (m, 1H), 0,47-0,45 (m, 2H), 0,024-0,019 (m, 2H); EM (ES+): 468,0 (M+1), (ES-): 466,0 (M-1).
[001326] Etapa 2: Preparação de (S)-N-(ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5- (4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- i)>amino)-1H-imidazol-1-il)-2-metoxibenzamida (267i)
[001327] O composto 267i foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-il)-N- (ciclopropilmetil)-2,3-dimetoxibenzamida (267h) (300 mg, 0,64 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (650 mg, 6,14 mmol) em NMP (15 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com metanol em acetato de etila (0 a 10%)] seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-N- (ciclopropilmetil)-3-hidróxi-5-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-11)-2- metoxibenzamida (267i) (20 mg) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,10 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 9,12 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,12 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,3, 2,4 Hz, 1H), 4,30 — 4,12 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82 — 3,27 (m, 4H), 3,21 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,09 — 1,77 (m, 4H), 1,17 — 0,95 (m, 1H), 0,54 — 0,37 (m, 2H), 0,33 — 0,19 (m, 2H). EM (ES+): 519,3 (M+1), 541,2 (M+Na); EM (ES-): 517,3 (M-1); 553,3 (M+Cl). Esquema 268
Meo NH) HJN - 3 NHz AI . ns. && Dion Oo A a O Rue O A
[001328] Preparação de (S)-2-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-3-metoxibenzamida (268b)
[001329] Etapa 71: Preparação de 5-(4-((2-cloropirrolo([2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (268a)
[001330] O composto 268a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1000 mg, 5,31 mmol) em 2- Propanol (60 mL) usando DIPEA (2,06, 15,95 mmol) e 5-(4-amino-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (230e) (1,67 g , 6,38 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (268a) (0,5 9, 32 %), como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,45- 7,40 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) ,3,86 (s, 3H); EM (ES+): 414,0 (M+1).
[001331] Etapa 2: Preparação de (S)-2-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-3-metoxibenzamida (268b)
[001332] O composto 268b foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzamida (268a) (500 mg, 1,2 mmol) e (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (1120 mg, 12,08 mmol) em NMP (15 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com metanol em acetato de etila (0 a 10 %)], a base livre de composto 268b (40 mg, 7 %), como um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCl de (S)2-hidróxi-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-3-metoxibenzamida (268b) (20 mg) como um sólido off- white; "H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,78 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,44 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,48 — 6,38 (m, 1H), 4,27 — 4,13 (m, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,76 — 3,25 (m, 1H), 3,58 — 3,46 (m, 1H), 3,44 — 3,25 (m, 2H), 2,06 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 465,3 (M+1), 487,2 (M+Na); EM (ES-): 463,3 (M-1); 499,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 81,95%. Esquema 269 OMe ”» ome NA Pe Coe NMP, DIPEA mea no Go o e Ee DO, LO, e F COM O CT om vo 266b feroH 269a 269
[001333] Preparação de (S)-(1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (269a) e ((28,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)quinazolina-2,7-di-il)bis(pirrolidina-2,1-di-il) dimetanol (269b)
[001334] O composto 269a e 269b foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7-fluoro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina — (266b) (300 mg, 0,7 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetano!l (0,28 mL, 2,79 mmol) em NMP (15 mL) usando DIPEA (0,73 mL, 4,19 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação, duas vezes por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de 0 a 50%], seguida por purificação por reverse phase cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água
(contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de composto (269a) (0,09 g, 26 %), como um sólido branco e o sal de HCI de composto (269b) (0,02 g, 4 % de produção) como um sólido branco.
[001335] Dados analíticos para (S)-(1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (269a): *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,81 (s, 1H), 8,80 (td, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 — 7,97 (m, 2H), 7,41 — 7,25 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,80 — 4,40 (m, 1H), 4,09 — 3,30 (m, 13H), 2,24 — 1,83 (m, 4H). **F RMN (282 MHz, DMSO-d6): 5 -101,53; EM (ES+): 495,2 (M+1); EM (ES-): 493,3 (M-1); Pureza por HPLC: 99,43%.
[001336] Dados analíticos para ((28,2'S)-1,1'-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-2,7-di- i)bis(pirrolidina-2,1-di-il))dimetano!l (269b): *H RMN (300 MHz, DMSO- des): 5 11,31 (s, 1H), 8,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,46 (d, JU = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,05 (q, J = 17,0, 15,2 Hz, 3H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,64 — 4,39 (m, 1H), 4,00 — 3,72 (m, 8H), 3,72 — 3,03 (m, 10H), 2,20 — 1,76 (m, 8H). EM (ES+): 576,4 (M+1); EM (ES-): 610,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 86,39%. Esquema 270 Pda(dba); NA one NA ove C&x00s In om ACO Dioxane o O OMe A OMe QN PA A 7 ca / DD" “7 OH 103a 270a Legendas da figura: dioxano
[001337] Preparação de (S)-5-(hidroximetil)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-ona (270a)
[001338] O composto 270a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (103a) (500 mg, 1,24 mmol), (S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-o0na (215 mg, 1,87 mmol), diciclo-hexil(2'4',6'-tridisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 289 mg, 0,5 mmol), carbonato de césio (811 mg, 2,49 mmol) e Pd2(dba)3 (228 mg, 0,25 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [Ssíilica-gel (24 9), eluindo com DMA 80 em DMC de O a 100%], base livre de composto (270a) como um sólido. A base livre foi repurificada por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-5-(hidroximetil)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-ona (270a) (142 mg, 24 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,87 (s, 1H, D2O permutável), 9,23 (s, 1H), 8,91 — 8,57 (m, 1H, D2O permutável), 8,55 — 8,30 (m, 1H), 7,45 — 6,96 (m, 3H), 5,85 (s, 1H), 4,85 — 4,58 (m, 1H), 4,05 — 3,43 (m, 13H), 2,97 — 2,73 (m, 1H), 2,29 — 1,99 (m, 2H); EM (ES+): 481,3 (M+1); 503,2 (M+Na); (ES-): 479,2 (M- 1), 515,3 (M+CI); Pureza por HPLC; 94,57%.
Esquema 271 OMe o Meo — OMe S SS A CO A NO Sa come mo QO" ROLO amoo a a ad Fa ÃO 271 N 2716 paca RN “ o Legendas da figura: tolueno
[001339] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metanol| (271c)
[001340] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (271b)
[001341] O composto 271b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (271a) (0,25 g, 1,32 mmol, CAS*+ 5466- 43-3 ) em 2-Propanol (50 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 g, 1,32 mmol) e DIPEA (0,46 mL, 2,64 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 60%], (S)-(1-(2- cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano] (271b) (286 mg, 85 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 4,91 — 4,73 (m, 1H, D2O permutável), 4,28 — 4,14 (m, 1H), 3,81 — 3,40 (m, 3H), 3,32 — 3,27 (m, 1H), 3,17 — 2,95 (m, 2H), 2,75 — 2,60 (m, 2H), 2,02 — 1,73 (m, 6H); EM (ES+): 276,2 (M+Na); (ES-): 252,2 (M-1).
[001342] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (271c)
[001343] O composto 271c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (271b) (200 mg, 0,79 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (196 mg, 0,79 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil- 2-il)fosfina (XPhos, 150 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (514 mg, 1,58 mmol) e Pd2(dba)3 (144 mg, 0,16 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (271c) (130 mg, 35 % de produção) como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,44 (s, 1H, D2O permutável), 10,44 (d, J = 24,5 Hz, 1H, D2O permutável), 8,50 (s, 1H), 7,85 — 7,67 (m, 1H), 7,08 — 6,85 (m, 2H), 4,64 — 4,32 (m, 1H), 4,04 — 3,92 (m, 1H), 3,92 — 3,74 (m, 6H), 3,74 — 3,58 (m, 3H), 3,49 — 3,30 (m, 1H), 3,19 — 2,96 (m, 2H), 2,92 — 2,72 (m, 2H), 2,10 — 1,87 (m, 6H); EM (ES+): 467,3 (M+1); 489,3 (M+Na); (ES-): 501,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,23%. Esquema 272 OMe O oH Dom MEO — OMe OOo IPA, DIPEA O HoN 57a —OMe moço QD Do o VS Pdo(dba); N 2 Topo EL SO H 272a 272b Legendas da figura: tolueno
[001344] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (272b)
[001345] Etapa1: Preparação de (R)-(1-(2-cloro-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (272a)
[001346] O composto 272a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (271a) (0,25 9, 1,82 mmol) em 2- Propanol (50 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,13 g, 1,32 mmol) e DIPEA (0,46 mL, 2,64 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com EtoOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 60%], (R)-(1-(2-cloro-6,7-di-hidro- S5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (272a) (221 mo, 66 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 4,92 — 4,75 (m, 1H, D2O permutável), 4,29 — 4,15 (m, 1H), 3,78 — 3,42 (m, 3H), 3,32 — 3,22 (m, 1H), 3,14 — 2,97 (m, 2H), 2,75 — 2,58 (m, 2H), 2,01 — 1,79 (m, 6H); EM (ES+): 254,2 (M+1); (ES-): 252,3 (M-1).
[001347] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (272b)
[001348] O composto 272b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-cloro- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (272a) (200 mg, 0,79 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (196 mg, 0,79 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil- 2-ilfosfina (XPhos, 150 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (514 mg, 1,58 mmol) e Pd2(dba)3 (144 mg, 0,416 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal], sal de HCI de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (272b) (137 mg, 37 % de produção) como um sólido branco. 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,46 (s, 1H, D2O permutável), 10,68 — 10,17 (m, 1H, D2O permutável), 8,50 (s, 1H), 7,85 — 7,66 (m, 1H), 7,07 — 6,91 (m, 2H), 4,64 — 4,35 (m, 1H), 4,03 — 3,91 (m, 1H), 3,90 — 3,78 (m, 7H), 3,73 — 3,61 (m, 4H), 3,48 — 3,33 (m, 1H), 3,17 — 2,97 (m, 2H), 2,93 — 2,80 (m, 2H), 2,11 — 1,85 (m, 6H); EM (ES+): 467,3 (M+1); 489,3 (M+Na); (ES-): 501,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 96,28%. Esquema 273 Po OMe A Meo OMe fot IPA, DIPEA oO ul sm mo o aa 273a "o. 2736 (oldene t.BuOH A ore Legendas da figura: tolueno
[001349] Preparação de (S)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2-((1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H- tiopirano[4,3-d]pirimidina 6,6-dióxido (273c)
[001350] Etapa1: Preparação de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina 6,6-dioxide (273b)
[001351] O composto 273b foi preparado a partir de 6,6-dióxido de 2 ,4-dicloro-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina (273a) (0,2 9, 0,79 mmol, CASH 1187830 a 50 a 7) em 2-Propanol (50 mL) usando (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (80 mg, 0,79 mmol) e DIPEA (0,28 mL, 1,58 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com EtoOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 60%, G66dióxido de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina (273b) (234 mg, 93 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 318,3 (M+1); 340,1 (M+Na); (ES-): 316,2 (M-1).
[001352] Etapa 2: Preparação de G6,6-dióxido de (S)4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3-d]pirimidina (273c)
[001353] O composto 273c foi preparado a partir de 6,6-dióxido de (S)- 2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3- d]lpirimidina (273b) (200 mg, 0,63 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (157 mg, 0,63 mmol, base livre), diciíclo- hexil(2' 4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 120 mg, 0,25 mmol), carbonato de césio (410 mg, 1,26 mmol) e Pd2(dba); (115 mg, 0,13 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g)
eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de 6,6- dióxido de (S)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-tiopirano[4,3- d]Jpirimidina (273c) (110 mg, 33 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,32 (s, 1H, D2O permutável), 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,73 — 4,57 (m, 2H), 4,47 — 4,34 (m, 1H), 3,93 — 3,72 (m, 9H), 3,71 — 3,59 (m, 5H), 3,57 — 3,46 (m, 3H), 3,36 — 3,13 (m, 2H), 2,05 — 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 531,2 (M+1); (ES-): 565,2 (M+ClI); Pureza por HPLC: 97,84%. Esquema 274 e OMe oMe a O 'OMe ne ros DX on O Qo nó HN 657a no SE PA 100º Tv e 274a 16h, 90 ºC 2740 274c Legendas da figura: micro-ondas
[001354] Preparação de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-6- isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (274c)
[001355] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-isopropil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)- ona (274b)
[001356] O composto 274b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6- isopropil-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (274a) (200 mg, 0,813 mmol, CASH 1079649-94-7) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,43 mL, 245 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (203 mg 0,81 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-6- isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (274b) (0,21 g, 56 %), como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,97 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83
(s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,50 — 4,29 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
[001357] Etapa 2: Preparação de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 6-isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (274c)
[001358] O composto 274c foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-6-isopropil-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona (274b) (100 mg, 0,218 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (55 mg, 0,55 mmol) em 2-Propanol (1 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 6-isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (274c) (106 mg, 93 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,39 (d, J = 22,6 Hz, 1H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,40 (d, J = 12,6 Hz, 5H, 1 H D2O permutável), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 4H), 3,66 — 3,51 (m, 2H), 3,55 — 3,36 (m, 1H), 2,00 (s, 4H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (ES+): 524,3 (M+1), 546,3 (M+Na), (ES-): 522,2 (M-1); Pureza por HPLC: 96,16 %. Esquema 275 - OMe NA OMe Dou SET” Com NÉ OMe NÉ OMe o CX o; o 274b 2755 Legendas da figura: micro-ondas
[001359] Preparação de (R)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-6- isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-
pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (275a)
[001360] O composto 275a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-6-isopropil-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 7(6H)-ona (274b) (86 mg, 0,187 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (47 mg, 0,469 mmol) em 2-Propanol (1 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 6-isopropil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (275a) (86 mg, 88 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,55 — 11,18 (m, 1H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,19 — 4,15 (m, 5H, 1 H D2O permutável), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 4H), 3,66 — 3,51 (m, 2H), 3,51 — 3,37 (m, 1H), 2,12 — 1,70 (m, 4H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H); EM (ES+): 524,3 (M+1), 546,4 (M+Na), (ES-): 522,3 (M-1); Pureza por HPLC: 94,71 %. Esquema 276 OMe
OE a NEN oMe Meo —OMe DO. IPA, DIPEA Q 1 sm moço) GQ cn F soºcan DO. O Pad Cl DOI 266a Ho) ela í CCO, NOWON F N 276a toluene/t-BuOH 276b Legendas da figura: tolueno
[001361] Preparação de (S)-(1-(7-fluoro-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (276b)
[001362] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7- fluoroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (276a)
[001363] O composto 276a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- fluroquinazolina (266a) (0,4 9, 1,84 mmol) em 2-Propanol (10 mL)
usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,84 mmol) e DIPEA (0,97 mL, 5,53 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloro-7-fluoroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (276a) (0,467 g, 90 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 282,2 (M+1); (ES-): 316,2 (M+Cl).
[001364] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-fluoro-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]metano! (276b)
[001365] O composto 276b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- fluoroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il)metano!l (276a) (0,3 9, 1,07 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,26 g, 1,07 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,31 g, 0,64 mmol), carbonato de césio (1,041 g, 3,19 mmol) e Pd2(dba)s (0,293 g, 0,319 mmol) em tolueno/t-BuUOH (40 mL, Relação: 3:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-(1-(7-fluoro- 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (276b) (0,04 9, 8 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,02 (s, 1H), 8,49 — 8,22 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,56 — 7,19 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 4,94 — 4,73 (m, 1H), 4,33 — 4,00 (m, 2H), 3,96 — 3,35 (m, 11H), 2,27 — 1,78 (m, 4H). **F RMN (282 MHz, DMSO-d6s): 5 -101,99; EM (ES+): 495,3 (M+1); EM (ES-): 529,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 96,22%. Esquema 277
OMe NE OMe o NÃo Lo NON 1 A 1459 HoN Ao A H2N 277a
[001366] Preparação de (R)-1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (277a)
[001367] O composto 277a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- isopropóxi-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4- amina (145g) (300 mg, 0,63 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (0,65 9, 5,7 mmol) em NMP (10 mL) usando DIPEA (0,24 g, 1,91 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com DMA8O0 MeOH em DMC (0 a 4 %)] O composto 277a (0,28 g, 81 %), base livre de como um sólido off-white; 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,48 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 8,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,07 — 6,96 (m, 1H), 4,88 — 4,60 (m, 2H), 4,16 — 4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,83 — 3,55 (m, 4H), 2,40 — 1,74 (m, 4H), 1,37 (d, J = 5,9 Hz, 6H); EM (ES+): 548,4 (M+1). A base livre foi convertida em sal de HCI usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (R)-1-(7-isopropóxi-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (277a) sal de HCI de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,66 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,67 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,07 — 6,98 (m, 1H), 4,86 — 4,60 (m, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,92 — 3,83 (m, 1H), 3,80 — 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,42 — 1,87 (m, 4H), 1,37 (dd, J=
6,1, 21 Hz, 6H); EM (ES+): 548,4 (M+1); EM (ES-): 582,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 93,76 %. Esquema 278 OMe O Meo — OMe E A? Qu ie 'OMe moço GQ fã | W 27 nã, 2766 Legendas da figura: tolueno
[001368] Preparação de (R)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (278b)
[001369] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-cloro-7- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (278a)
[001370] O composto 278a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloro-7- isopropoxiquinazolina (145f) (200 mg, 0,77 mmol) em DCM (10 mL) usando DIPEA (0,4 mL, 3,09 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,39 gm, 3,85 mmol). Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano O a 60%), (R)-(1-(2-cloro-7f-isopropoxiquinazolin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (278a) (0,15 g, 60 %), como um sólido off white; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,22-8,19 (d, 1H), 7,10 a 7,04 (m, 2H), 4,91-4,84 (m, 2H), 4,62-4,58 (m, 4H), 3,69-3,64 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 4H), 1,91-1,39 (d, 6H); EM (ES): 320,0 (M-1).
[001371] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (278b)
[001372] O composto 278b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-cloro-7- isopropoxiquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (278a) (500 mg, 1,55 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (580 mg, 2,33 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tridisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 290 mg, 0,6 mmol), carbonato de césio (2020 mg, 6,2 mmol) e Pd2(dba)3 (210 mg, 0,23 mmol) em tolueno e t-BuOH (50 mL, ratio 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com metanol em diclorometano 0 a 5%], base livre de composto (278b) (300 mg, 36% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5- 9,45 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 3H), 6,79-6,75 (m, 1H), 4,80 a 4,78 (s,1H), 4,76-4,74 (m,2H), 3,89-3,85 (s,6H),3,79-3,75 (m, 3H), 3,68 (m, 4H), 2,07-2,04 (d, 4H), 1,54-1,50 (d, 6H); EM (ES*) 535,0 (M+1); Pureza por HPLC: 90,4%; A base livre foi repurificada por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], para fornecer sal de HCI de (R)-(1-(7-isopropóxi-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (278b) (110 mgs) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,41 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 9,3, 24 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,75 (dd, J = 12,6, 6,5 Hz, 2H), 4,23 — 3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,78 — 3,46 (m, 5H), 2,30 — 1,79 (m, 4H), 1,33 (dd, J = 6,0, 1,6 Hz, 6H). EM (ES-): 569,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 96,79%. Esquema 279 OMe OH NA e Me —OMe Êo IPA, DIPEA os OL moço) QQ" a o 50ºCSh EO Pas EL PO n dioxane 2790 Legendas da figura: dioxano
[001373] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-
il)]netano! (279c)
[001374] Etapa: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (279b)
[001375] O composto 279b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina (279a) (0,3 g, 1,57 mmol; CASH 848398-41-4) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,16 gm, 1,57 mmol) e DIPEA (0,823 mL, 4,71 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em DMC] (S)-(1-(2-cloro-5,7 -di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il)metanol (279b) (374 mg, 93 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 278,1 (M+Na).
[001376] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)]netano! (279c)
[001377] O composto 279c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (279b) (256 mg, 1,0 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (287 mg, 1,150 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMCI], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,7 -di-hidrofuro[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (279c) (140 mg, 30 % de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,66 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,42 — 5,12 (m, 2H), 5,06
— 4,81 (m, 2H), 4,70 — 4,28 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,86 — 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,55 — 3,28 (m, 2H), 2,13 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 469,3 (M+1), (ES-): 503,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,4 %. Esquema 280 OMe cr Q nu O! OQ o O). PH NÓ IPA, DIPEA 2 57a OMe Ns IO 50ºC5h DO Pa: Ç A O 27% Ho ()) 280a C5x0Os NONO N dioxane 280b Legendas da figura: dioxano
[001378] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (280b)
[001379] Etapa1: Preparação de (R)-(1-(2-cloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (280a)
[001380] O composto 280a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina (279a) (0,3 g, 1,57 mmol, CAS tt 848398-41- 4) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,16 gm, 1,57 mmol) e DIPEA (0,823 mL, 4,71 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em DMC] (R)-(1-(2-cloro-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (280a) (368 mg, 92 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 278,2 (M+Na), (ES-): 254,3.
[001381] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (280b)
[001382] O composto 280b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-cloro- 5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (280a) (256 mg, 1,0 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (287 mg, 1,15 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (977 mg, 3,0 mmol) e Pd2(dba)3 (137 mg, 0,15mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 9), eluindo com DMA-80 em DMCI], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)-(1-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (280b) (135 mg, 29 % de produção) como um sólido marrom claro; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,41 — 5,07 (m, 2H), 5,03 — 4,74 (m, 2H), 4,64 — 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,86 — 3,68 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,69 — 3,57 (m, 1H), 3,56 — 3,29 (m, 2H), 2,09 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 469,3 (M+1), (ES-): 503,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,1%. Esquema 281 e ou we ns oMe PN 'OMe NA ' ,, 20H ANOS QD-om “o O sta 4 o ce x oo cr DIPEA Hoi ELO 2h, microwave ox 279a fon an io 281a 281b Legendas da figura: micro-ondas
[001383] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7 -di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (281b)
[001384] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (281a)
[001385] O composto 281a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidina (279a) (400 mg, 2,09 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,1 mL, 6,28 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-amina (57a) (522 mg, 2,09 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,7-di- hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina — (281a) (545 mg, 64 % de produção)como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 8,16 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 404,1 (M+1); 426,3 (M+Na), (ES-): 402,3 (M-1)
[001386] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)mnetano!| (281b)
[001387] O composto 281b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (281a) (200 mg, 0,5 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (125 mg, 1,24 mmol) em 2-Propanol (1 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano] (281b) (178 mg, 77 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,96 (s, 4H), 4,56 — 4,39 (m, 1H), 4,37 — 3,89 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,57 — 3,38 (m, 2H), 2,16 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 469,3 (M+1), (ES-): 503,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,31 %. Esquema 282
NA OMe Ns, o CA ou mn Q-om ein Aron Os OMe O Ome IPA 150º de Lo ks ll o 2h, microwave A. N
CIÓTN OH 281a 282a Legendas da figura: micro-ondas
[001388] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (282a)
[001389] O composto 282a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (281a) (200 mg, 0,5 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (125 mg, 1,24 mmol) em 2-Propanol (1 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (282a) (125 mg, 54 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,13 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,95 (s, 4H), 4,58 — 4,41 (m, 1H), 4,40 — 3,96 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,58 — 3,40 (m, 4H), 2,13 — 1,92 (m, 4H); EM (ES+): 469,3 (M+1), (ES- ): 503,3 (M+CI); HPLC: 98,2 %. Esquema 283 oo OH pre Meo OMe OH Cc V os Dor moço) Ss o IPA, DIPEA oO 57a OMe N o c a so%c2an QN Pás(dba)s SS 4 om toúende-Buon sa Legendas da figura: tolueno
[001390] Preparação de (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano] (283b)
[001391] Etapa: Preparação — de —(R)-(1-(2-cloropirrolo[1,2- fI[1,2 A]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (283a)
[001392] O composto 283a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,86 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidin-3-ilmetanol (188 mg, 1,86 mmol) e DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), EIOAc em hexano de O a 50%, (R)-(1-(2-cloropirrolo[1,2-f][1,2,A]triazin-4-il)pirrolidin-3- il)metano! (283a) (446 mg, 95 % de produção) como um semissólido amarelo; EM (ES+): 253,2 (M+1); (ES-): 287,2 (M+Cl).
[001393] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3- il)metano! (283b)
[001394] O composto 283b foi preparado a partir de (R)-(1-(2- cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (283a) (430 mg, 1,7 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (424 mg, 1,7 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6"'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 324 mg, 0,68 mmol), carbonato de césio (1109 mg, 3,4 mmol) e Pda(dba)3s (311 mg, 0,34 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC 0 a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)pirrolo[1,2- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metanol (283b) (195 mg, 25 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,62 (s, 1H, D2O permutável), 9,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H, D2O permutável), 7,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,94 — 6,82 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,25 (s, 1H, D2O permutável), 4,07 — 3,81 (m, 9H), 3,75 — 3,65 (m, 4H), 3,60 — 3,36 (m, 3H), 2,20 — 1,67 (m, 2H); EM (ES+): 466,3 (M+1); (ES-): 500,2 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,98%. Esquema 284 2 ove OoMe = one a A Com CA om Com DO. , 57a DO. OMS DPEA NMP. DO. bue e en DIPEA, i-ProH cê CF3 180ºC, 20h OX Fr 284a Sh, 60ºC 284b ga) 2840
[001395] Preparação de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (284c)
[001396] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-(trifluorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (284b)
[001397] O composto 284b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- (trifluorometil)quinazolina (284a) (500 mg, 1,872 mmol, CAS* 396-02-1) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,62 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (513 mg, 2,06 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-7-(trifluorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (284b) (741 mg, 82 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 11,45 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+) 480,2 (M+1), 502,2 (M+Na); (ES-): 478,3 (M-1); 957,3 (2M-1)
[001398] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (284c)
[001399] O composto 284c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- (trifluorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4- amina (284b) (300 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 mL, 2,5 mmol), DIPEA (0,66 mL, 3,75 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCl de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (284c) (31 mg, 9 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 12,86 (s, 1H), 8,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,75 — 8,60 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,84 — 4,50 (m, 1H), 4,13 — 3,43 (m, 13H), 2,22 — 1,94 (m, 4H). *?F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -62,17; EM (ES+): 545,3 (M+1); EM (ES-): 543,4 (M-1), 579,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 91,18 %. Esquema 285 " OMe Ne, ove CO" im DC-om un Crow s Ne DO. OMe DO. ouve DIPEA, NM, XX CF; CIÓN 'CF3 150 ºC, 20 h NH 284b a ? 2852
[001400] Preparação de (S)-1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (285a)
[001401] O composto 285a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- (trifluorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4- amina (284b) (300 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (285 mg, 2,5 mmol), DIPEA (0,66 mL, 3,75 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI de (S)-1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (285a) (46 mg, 13 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,06 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 846 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,14 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 — 4,07 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,86 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,44 — 1,87 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -62,16; EM (ES+): 558,3 (M+1), 580,3 (M+Na); EM (ES-): 556,3 (M-1), 592,4 (M+CI). Pureza por HPLC: 91,99%. Esquema 286 e ame Cc CA [Cor 2 EG [CX or AO es DPEA Oo. O o N o. PECA a TO Va, 296 Res iBuOH 2860 Legendas da figura: tolueno
[001402] Preparação de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol! (286b)
[001403] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7- (trifluorometil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (286a)
[001404] O composto 286a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- (trifluorometil)quinazolina (284a) (400 mg, 1,5 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0,15 mL, 1,5 mmol) e DIPEA (0,79 mL, 4,49 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de
Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), DOM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloro-7-(trifluorometil)|quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (286a) (0,41 g, 83 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 — 4,53 (m, 1H), 4,11 — 3,91 (m, 2H), 3,76 — 3,56 (m, 2H), 2,18 — 1,82 (m, 4H); EM (ES-): 330,2 (M-1).
[001405] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]netano! (286b)
[001406] O composto 286b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- (trifluorometil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (286a) (300 mg, 0,9 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (225 mg, 0,9 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 259 mg, 0,54 mmol), carbonato de césio (884 mg, 2,7 mmol) e Pd2(dba);s (248 mg, 0,27 mmol) em tolueno/t-BuOH (40 mL, Relação: 3:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCl de (S)-(1-(7-(trifluorometil)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) netanol (286b) (178 mg, 36 % de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,79 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,01 — 4,72 (m, 1H), 4,34 — 4,02 (m, 2H), 3,93 — 3,47 (m, 11H), 2,28 — 1,80 (m, 4H). *?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -62,07; EM (ES+): 545,3 (M+1); EM (ES-): 543,4 (M-1), 579,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 88,78%.
Esquema 287 OMe NH Ns o OD C-om Dre o Coon OL" e ÃO do DIPEA, NMP. s.º N CF3 CN CF;3 140 ºC, 18h NH) 2840 Õ 287a
[001407] Preparação de (R)-1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (287a)
[001408] O composto 287a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7- (trifluorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4- amina (284b) (100 mg, 0,208 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (95 mg, 0,83 mmol), DIPEA (0,22 mL, 1,25 mmol) em NMP (4 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI de (R)-1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (287a) (46 mg, 40 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,88 (s, 1H), 8,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,20 — 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,83 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,39 — 1,95 (m, 4H). **F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -62,17; EM (ES+): 558,3 (M+1); EM (ES-): 556,4 (M- 1), 592,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 98,63%. Esquema 288
OMe nã OMe
NA N Dom NMP, DIPEA mn Crow Po OMe STE DO. OMe ein F & Ar F NH? NH2 266b Õ Õ 288a
[001409] Preparação de (R)-1-(7-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (288a)
[001410] O composto 288a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-7-fluoro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina — (266b) (1500 mg, 3,49 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (1593 mg, 13,96 mmol) em NMP (10 mL) usando DIPEA (3,66 mL, 20,94 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-1-(7-fluoro-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (288a) (192 mg, 11 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,05 (s, 1H), 8,87 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (dt, J = 10,1, 24 Hz, 1H), 7,98 — 7,87 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 4,75 4,70 (m, 1H), 4,21 — 4,06 (m, 1H), 3,93 (d, J = 1,4 Hz, 6H), 3,84 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,42 — 1,80 (m, 4H). **F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -101,18; EM (ES+): 508,3 (M+1); EM (ES-): 506,3 (M-1), 542,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,90%. Esquema 289 e ve OMe c Nem JO-C-om O on ano o nº 57a HN OO OMe DD Es om rea EI oo Os 271a ' 289a 289b
[001411] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (289b)
[001412] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a)
[001413] O composto 289a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (271a) (1,7 g, 8,99 mmol) em 2- Propanol (50 mL) usando DIPEA (4,71 mL, 27,0 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (2,35 g, 9,44 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (1 9, 28 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 9,87 (s, 1H, D2O permutável), 8,16 — 8,09 (m, 1H), 7,80 — 7,72 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,85 — 2,72 (m, 4H), 2,10 — 1,93 (m, 2H); EM (ES+): 402,1 (M+1), 424,1 (M+Na); (ES-): 400,2 (M-1), 436,1 (M+ClI).
[001414] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il) metano! (289b)
[001415] O composto 289b foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (200 mg, 0,5 mmol) e (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (151 mg, 1,49 mmol), DIPEA (0,26 mL, 1,49 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g) eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (289b) (122 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,78 (s, 1H, D2O permutável), 10,83 (s, 1H, D2O permutável), 8,47 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,51 — 4,34 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,73 — 3,59 (m, 5H), 3,54 — 3,41 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,86 — 2,75 (m, 2H), 2,15 — 1,94 (m, 6H); EM (ES+): 467,3 (M+1); (ES- ): 501,2 (M+CI); Pureza por HPLC, 98,77% Esquema 290 NA OMe NA A CX on CO -one mn Q-ow OD OMe XD EE q
CI N OH 289a 290a
[001416] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (290a)
[001417] O composto 290a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (200 mg, 0,5 mmol) e (R)- pirrolidin-2-ilmetanol (151 mg, 1,49 mmol), DIPEA (0,26 mL, 1,49 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g) eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água
(contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (290a) (103 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,11 (s, 1H, D2O permutável), 10,99 (s, 1H, D2O permutável), 8,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,32 — 6,50 (m, 2H, D2O permutável, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,82 — 3,71 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,53 — 3,36 (m, 2H), 3,09 — 2,89 (m, 2H), 2,85 — 2,63 (m, 2H), 2,22 — 1,84 (m, 6H); EM (ES+): 467,3 (M+1); (ES-): 501,2 (M+CI); Pureza por HPLC, 98,47%. Esquema 291 O: & NA OMe = e o ON Ao HoN NÓ Coon O bMe NMP, DIPEA o e | 125 ºC, 15h NON CI N A x 289a d 291a
[001418] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (291a)
[001419] O composto 291a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-i1)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (200 mg, 0,5 mmol) e (R)- pirrolidina-2-carboxamida (227 mg, 1,99 mmol), DIPEA (0,26 mL, 1,49 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g) eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (291a) (130 mg,
55 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 13,30 (s, 1H, D2O permutável), 10,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H, D2O permutável), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H, D2O permutável), 7,22 — 7,11 (m, 3H), 4,59 — 4,50 (m, 1H), 4,00 -3,85 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,53 (m, 1H), 3,06 — 2,96 (m, 2H), 2,87 — 2,76 (m, 2H), 2,30 — 2,20 (m, 1H), 2,17 — 1,91 (m, 5H); EM (ES+): 480,3 (M+1); (ES-): 514,2 (M+Cl); Pureza por HPLC, 94,64% Esquema 292 NH OMe OMe Cr NA NA “o Ass N OMe AN OMe HN AN HN OMe
NÓS nº OMe NMP, DIPEA A dk | 125ºC, 15h CO Ná CIÓN > qo Nee 289a à 292a
[001420] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (292a)
[001421] O composto 292a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (200 mg, 0,5 mmol) e (S)- pirrolidina-2-carboxamida (227 mg, 1,99 mmol), DIPEA (0,26 mL, 1,49 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g) eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (292a) (157 mg, 66 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-
de) 5 13,35 (s, 1H, D2O permutável), 11,01 (s, 1H, D2O permutável), 8,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 — 8,04 (m, 1H, D2O permutável), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H, DO permutável), 7,18 (s, 3H), 4,60 — 4,52 (m, 1H), 4,02 — 3,95 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,54 (m, 1H), 3,08 — 2,96 (m, 2H), 2,88 — 2,75 (m, 2H), 2,32 — 2,20 (m, 1H), 2,17 — 1,89 (m, 5H); EM (ES+): 480,2 (M+1); (ES-): 514,2 (M+Cl); Pureza por HPLC, 90,63% Esquema 293 OMe NA OMe Con CX on in Con DO. OMS DIPEA, NMP. DO. Ne e Né CF 140ºC, 18h A N CF;
OH 284b 293a
[001422] Preparação de (R)-(1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (293a)
[001423] O composto 293a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 7-(trifluorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin- 4-amina (284b) (100 mg, 0,21 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,082 mL, 0,83 mmol), DIPEA (0,22 mL, 1,25 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI (R)-(1-(7-(trifluorometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (293a) (0,021 g, 19 % de produção) como um sal de HCl off-white; *"H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) (uma mistura de dois rotâmeros) 5 12,69 (s, 1H), 12,06 e 11,92 (2s, 1H), 9,03 — 8,89 (m, 1H), 8,63 e 8,55 (2d, J = 4,7 Hz,
1H), 8,48 — 8,39 (m, 1H), 8,10 e 8,09 (2s, 1H), 7,84 — 7,74 (m, 1H), 7,01 e 6,97 (2d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,83 — 4,53 (m, 1H), 4,16 — 3,44 (m, 13H), 2,24 — 1,79 (m, 4H). *?ºF RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -62,16; EM (ES+): 545,3 (M+1); EM (ES-): 543,8 (M-1). Pureza por HPLC: 98,81%. Esquema 294 OMe Na ” N-Co-on ED ACD-om IPA, microwave HN ——-—“ NRO, OMe o OMe 150ºC, 3h EO
CIÓN 103a LP OH —294a Legendas da figura: micro-ondas
[001424] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (294a)
[001425] O composto 294a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de (2-cloro-furo[3,2-d]pirimidin- 4-11)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1 H-imidazol-4-il]--amina (103a) (500 mg, 1,24 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (315 mg, 3,11 mmol) em 2- Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(coluna de sílica-gel C- 18, 100 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], seguida por liofilização, (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (294a) (358 mg, 62 %), sal de HCl de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 13,18 — 12,46 (m, 1H, D2O permutável), 12,08 — 11,66 (m, 1H, D2O permutável), 8,36 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,99 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,56 — 4,41 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,60 — 3,40 (m, 4H), 2,17 — 1,87 (m, 4H); EM (ES+): 467,3 (M+1), (ES-): 501,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 95,46 %. Esquema 295
OMe N OMe a OQ Cow or Com nº 57a OMe HN IPA, 150 ºC DO OMe DO NS DO OMe Pri 226a 12h, 90ºC Do5a OH 205b Legendas da figura: micro-ondas
[001426] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (295b)
[001427] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a)
[001428] O composto 295a foi preparado a partir de 2,4-dicloro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina (226a) (2 g, 9,85 mmol, CAS * 1127-85- 1) em 2-Propanol (50 mL) usando DIPEA (5,16 mL, 29,5 mmol) e 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (2,58 g, 10,34 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a) (1,64 9, 40 % de produção) como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,33 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,67 — 2,53 (m, 4H), 1,84 — 1,66 (m, 4H).
[001429] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol! (295b)
[001430] O composto 295b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a) (300 mg, 0,721 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (182 mg, 1,8 mmol) em 2-Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 100 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-
4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (295b) (250 mg, 72 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,88 — 11,24 (m, 1H, D2O permutável), 10,34 — 9,99 (m, 1H, D2O permutável), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,52 — 4,39 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,69 — 3,38 (m, 4H), 2,78 — 2,64 (m, 2H), 2,59 — 2,37 (m, 2H), 2,07 — 1,91 (m, 4H), 1,81 — 1,67 (m, 4H); EM (ES+): 481,3 (M+1), (ES-): 515,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,66 %.
Esquema 296 OMe
NA NA ve CX OH uns CQD-om DD ACQD-om C ÃO OMe À ve IPA, 150 ºC À | O 3h, microwave Cr N CI N ", OH 295a 296a Legendas da figura: micro-ondas
[001431] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano!l (296a)
[001432] O composto 296a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a) (300 mg, 0,72 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (182 mg, 1,8 mmol) em 2-Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 100 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)>amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (296a) (245 mg, 71 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,82 — 11,49 (m, 1H, D2O permutável), 10,31 — 10,01 (m, 1H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,96 (s, 2H),
4,49 — 4,41 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,34 (m, 4H), 2,78 — 2,65 (m, 2H), 2,58 — 2,35 (m, 2H), 2,06 — 1,90 (m, 4H), 1,81 — 1,63 (m, 4H); EM (ES+) 481,3 (M+1), (ES-) 515,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,7%. Esquema 297 OMe NE OMe Cove DIPEA, NMP me Con ss OMe 130ºC, 18h o ' 4a CX on OH 297a
[001433] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (297a)
[001434] O composto 297a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (500 mg, 1,2 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,47 mL, 4,79 mmol), DIPEA (1,25 mL, 7,18 mmol) em NMP (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metanol (297a) (295 mg, 51 % de produção) como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,57 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,65 — 4,28 (m, 1H), 4,14 — 3,26 (m, 13H), 2,380 — 1,70 (m, 4H); EM (ES+): 483,2 (M+1); EM (ES-): 481,2 (M-1), 517,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,27%. Esquema 298
OMe NA OMS — DIPEA NMP Dom om ici o OMe a Né s É “se HoN NH? B4a O 298a
[001435] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (298a)
[001436] O composto 298a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (500 mg, 1,2 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (546 mg, 4,79 mmol), DIPEA (1,25 mL, 7,18 mmol) em NMP (5 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (298a) (330 mg, 56 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,42 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (d J = 5,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,81 — 4,48 (m, 1H), 4,13 — 3,78 (m, 7H), 3,79 — 3,43 (m, 4H), 2,39 — 1,80 (m, 4H). EM (ES+): 496,2 (M+1); EM (ES-): 494,3 (M-1), 530,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,58%. Esquema 299
NA OMe OCL om DIPEA, NMP uau HN SAN NS, OMe o Me 130ºC, 18h Po PD. dA NH N N CN vm. ss 75a õ Õ 299a
[001437] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (299a)
[001438] O composto 299a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a) (500 mg, 1,2 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (546 mg, 4,79 mmol), DIPEA (1,25 mL, 7,18 mmol) em NMP (5 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2CI> de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)- 1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2- dlpirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (299a) (535 mg, 90 % de produção) como um sólido de cor pêssego; *H RMN (300 MHz, DMSO- de): 5 13,75 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,79 — 4,51 (m, 1H), 4,11 — 3,83 (m, 7H), 3,74 — 3,56 (m, 4H), 2,42 — 1,82 (m, 4H). EM (ES+): 496,2 (M+1); EM (ES-): 530,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 95,76%. Esquema 300
NA OMe NA, us | Ao uns AQ-ove IPA, microwave O O Me o OMe — 150ºC, 3h NADA cs 7 -. CÁ se 103a Y NHAz ó So Legendas da figura: micro-ondas
[001439] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (300a)
[001440] O composto 300a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de (2-cloro-furo[3,2-d]pirimidin- 4-i1)-[1-(3,4,5-trimetóxi-fenil)-1H-imidazol-4-i]--amina / (103a) (500 mg, 1,24 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (355 mg, 3,11 mmol) em 2- Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização sal de HCl de, (R)1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (300a) (165 mg, 28% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,68 — 12,81 (m, 1H, D2O permutável), 11,88 (s, 1H, D2O permutável), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,62 (s, 1H, DO permutável), 7,25 (s, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 7,09 (d, J= 21 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,50 (m, 2H), 2,37 — 2,22 (m, 1H), 2,17 — 1,95 (m, 3H); EM (ES+): 480,3 (M+1), 502,3 (M+Na), (ES-): 514,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 94,9%. Esquema 301
OMe Cc CO). DA Me —OMe a DIPEA i-ProH — N é a 57a —OMe moço) C., A cn) VP 50º, 5h o Pd(dba)s à PO dd so1a 301b Legendas da figura: dioxano
[001441] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (301b)
[001442] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-clorofuro[3,2- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (301a)
[001443] O composto 301a foi preparado a partir de 2,4- diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (500 mg, 2,65 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (281 mg, 2,78 mmol), DIPEA (1,39 mL, 7,94 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (R)-(1-(2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (301a) (3860 mg, 54% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d;s) 5 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,05 — 4,78 (m, 1H), 4,60 — 4,20 (m, 1H), 4,05 — 3,75 (m, 1H), 3,72 — 3,39 (m, 3H), 2,16 — 1,82 (m, 4H).
[001444] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (301b)
[001445] O composto 301b foi preparado a partir de (R)-(1-(2- clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (301a) (0,35 g, 1,38 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (395 mg, 1,59 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 296 mg, 0,62 mmol), Pda(dba)3 (190 mg, 0,21 mmol) e carbonato de césio (1349 mg, 4,14 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (80 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl2], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)-(1- (2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il) metano! (301b) (125 mg, 19 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,92 — 10,79 (m, 1H, D2O permutável), 10,82 — 10,67 (m, 1H, D2O permutável), 8,49 (s, 1H), 8,43 — 8,30 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,15 — 3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,46 (m, 2H), 2,22 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 467,3 (M+1), 489,3 (M+Na), (ES-): 501,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,5 %. Esquema 302
NH ACO -ove IPA, 150 se À OMe ÃO bme GR micronate O ea CO o 295a ue 3022 Legendas da figura: micro-ondas
[001446] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (302a)
[001447] O composto 302a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a) (300 mg, 0,72 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (206 mg, 1,8 mmol) em 2-Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 100 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-
4-il)amino)-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (302a) (152 mg, 43 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,95 — 11,68 (m, 1H, D2O permutável), 10,22 — 9,90 (m, 1H, D2O permutável), 8,54 — 8,15 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H, D2O permutável), 7,24 (s, 1H, D2O permutável), 7,12 (s, 2H), 4,68 — 4,55 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,47 (m, 2H), 2,86 — 2,66 (m, 2H), 2,60 — 2,41 (m, 2H), 2,36 — 2,17 (m, 1H), 2,14 — 1,89 (m, 3H), 1,86 — 1,62 (m, 4H); EM (ES+): 494,3 (M+1), 516,3 (M+Na), (ES-): 528,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 99,22 %. Esquema 303 OMe — OMe Ao DIPEA, NMP Con O OMe LO h DO OMe
CN N AA 75a Ho OH 3093
[001448] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (303a)
[001449] O composto 303a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-4-amina (75a) (500 mg, 1,2 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,47 mL, 4,79 mmol), DIPEA (1,25 mL, 7,18 mmol) em NMP (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2z de O a 50%], seguida por cromatografia rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (303a) (0,335 g, 58,0 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,60 (s, 1H), 12,07 (s,
1H), 8,80 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 — 6,94 (m, 2H), 4,65 — 4,32 (m, 1H), 4,12 — 3,33 (m, 13H), 2,25 — 1,69 (m, 4H). EM (ES+): 483,3 (M+1); EM (ES-): 517,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 97,38%. Esquema 304 OMe OMe Com DIPEA, NMP DC -oe DO OMe 130 ºC, 18h DO OMe e À on sa 86a OH 304a
[001450] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (304a)
[001451] O composto 304a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (86a) (370 mg, 0,9 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,36 mL, 3,59 mmol), DIPEA (0,94 mL, 5,39 mmol) em NMP (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia rápida de fase reversa [(sílica-gel C18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (304a) (195 mg, 46 % de produção) como um sólido marrom; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,59 (s, 1H), 11,92 (s, 1H), 9,00 — 8,58 (m, 1H), 8,37 — 7,98 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 — 7,29 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 4,81 — 4,41 (m, 1H), 4,12— 3,35 (m, 13H), 2,30 — 1,65 (m, 4H); EM (ES+): 477,4 (M+1); EM (ES-): 511,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 92,69%. Esquema 305
OMe NH NA Ne Co . one HN O ve HoN O bme PO DIPEA, NMP No CN 130 ºC, 18 h Ao 8a HAN 305a
[001452] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (305a)
[001453] O composto 305a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (86a) (370 mg, 0,9 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (410 mg, 3,59 mmol), DIPEA (0,94 mL, 5,39 mmol) em NMP (5 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2CI>2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C18 column, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCl de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (305a) (255 mg, 58,0 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 12,69 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,48 (t, Jy = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 — 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,82 — 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,40 — 1,72 (m, 4H). EM (ES+): 490,4 (M+1); EM (ES- ): 524,4 (M+CI). Pureza por HPLC: 93,74%. Esquema 306
NE OoMe OMe “x Cone NMP, DIPEA No Co DO. OMe 140ºC, 18h A À Pias E: SW OH HO" 266b OH 306a
[001454] Preparação de ((2R,2'R)-1,1'-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolina-2,7-di-il)bis(pirrolidina-2,1-di- il))dimetano! (306a)
[001455] O composto 306a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 7-fluoro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (266b) (300 mg, 0,47 mmol) e (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,86 mmol) em NMP (4 mL) usando DIPEA (0,49 mL, 2,79 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de 0 a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de ((2R,2'R)-1,1"-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-2,7-di-il)bis(pirrolidina-2,1-di- il))dimetanol (306a) (62 mg, 23 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,85 (2s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,27 — 6,95 (m, 3H), 6,81 (d J= 8,8 Hz, 1H), 4,65 — 4,32 (m, 1H), 4,09 — 2,95 (m, 18H), 2,27 — 1,57 (m, 8H). EM (ES+): 576,5 (M+1). Pureza por HPLC: 93,12%. Esquema 307
OMe NH OE" CI CX on [9 on NAN OMe Oo DIPEA, i-PrOH n= 57a NO a 7 DO ao fo 70º e NON O XPhos, 1a À Es 307a MeO — OMe MI Ms mo Q on ceco, Meo O QD À o N o hs 25 Sh de y 307b O 307c Legendas da figura: dioxano
[001456] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (307c)
[001457] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-cloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (307a)
[001458] O composto 307a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7-tosil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (141a) (1 g, 2,92 mmol) em 2-Propanol (10 mL), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,3 gm, 2,92 mmol), DIPEA (0,77 mL, 4,38 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (R)-(1-(2-cloro-7-tosil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (307a) (562 mg, 47 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) 5 8,06 — 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 (2s, 1H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90 (2s, 1H), 4,94 (2s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,91 — 3,58 (m, 2H), 3,59 — 3,38 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,20 — 1,77 (m, 4H).
[001459] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(7-tosil-2-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (307b)
[001460] O composto 307b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-cloro-7- tosil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (307a) (562 mg, 1,38 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (396 mg, 1,59 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 296 mg, 0,62 mmol), carbonato de césio (1349 mg, 4,14 mmol), Pd2(dba); (190 mg, 0,21 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (80 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 60%], (R)-(1-(7- tosil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (307b) (215 mg, 25% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 642,3 (M+Na), (ES-): 618,4 (M-1), 655,3 (M+Cl).
[001461] Etapa 3: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (307c)
[001462] O composto 307c foi preparado a partir de (R)-(1-(7-tosil-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]Jpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (307b) (200 mg, 0,324immol) e Cs2C0O;3 (315 mg, 0,97 mmol) em MeOH/THF (10 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], seguida por HPLC prep de fase reversa [(síilica-gel C-18, 100 g) eluindo com CH3CN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HC! de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (307c) (45 mg, 30 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz,
DMSO-ds) 5 12,12 (s, 1H, D2O permutável), 10,73 — 10,32 (2s, 1H, D2O permutável), 8,43 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21 — 7,06 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,68 — 4,38 (m, 1H), 4,08 — 3,92 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,89 — 3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,38 (m, 2H), 2,23 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 466,4 (M+1), 488,3 (M+Na), (ES-): 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,79 %. Esquema 308 oMe OoMe SO. OMe — pa 150% O OMe esco o oMe 028º Microwave 3 h As ms ao s Legendas da figura: micro-ondas
[001463] Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (308b)
[001464] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (308a)
[001465] O composto 308a foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (141b) (500 mg, 0,9 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (273 mg, 2,7 mmol) em 2-Propanol (3 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em diclorometano] (R)-(1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (308a) (460 mg, 82 % de produção) como um sólido marrom EM (ES+): 620,2 (M+1), (ES-): 654,2 (M+Cl).
[001466] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-
il)metano! (308b)
[001467] O composto 308b foi preparado a partir de (R)-(1-(7-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (308a) (450 mg, 0,73 mmol) e Cs2C0O;3 (710 mg, 2,18 mmol) em MeOH/THF (20 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], seguida por HPLC prep de fase reversa [(sílica-gel C-18, 100 g) eluindo com CH3CN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (308b) (149 mg, 44 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,69 — 11,08 (bs, 2H, D2O permutável), 8,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,97 — 6,92 (m, 2H), 4,55 — 4,28 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,84 — 3,46 (m, 4H), 2,07 — 1,99 (m, 4H); (ES+): 466,3 (M+1), (ES-): 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 96,37 %. Esquema 309 e le Meo le Cl DIPEA, -PrOH Qu o 57a C ES QD
AQ AO AO 31a CX on 309a fotenein.BuOH NONO : 309b Legendas da figura: tolueno
[001468] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (309b)
[001469] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-clorotieno[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (309a)
[001470] O composto 309a foi preparado a partir de 2,4-
diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (1 g, 4,88 mmol) em 2-Propanol (10 mL), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,48 mL, 4,88 mmol), DIPEA (2,56 mL, 14,63 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (R)-(1-(2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4- iNpirrolidin-2-il)metanol (309a) (0,22 g, 17 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES-): 304,1 (M+Cl).
[001471] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (309b)
[001472] O composto 309b foi preparado a partir de (R)-(1-(2- clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (309a) (0,2 g, 0,74 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (185 mg, 0,741 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 212 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (725 mg, 2,22 mmol), Pd2(dba)s (204 mg, 0,22 mmol) em tolueno/n-butanol (30 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HC! de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (309b) (52 mg, 15 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 4,71 — 4,43 (m, 1H), 4,10 — 3,31 (m, 13H), 2,24 — 1,71 (m, 4H). EM (ES+): 483,3 (M+1); EM (ES-): 517,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,16%. Esquema 310 e GI QI HO OMe o CN. O DIPEA, i-PrOH y De Nba ú OS SANA E SAL? CX on 310a toluend Bio 3100 Legendas da figura: tolueno
[001473] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (310b)
[001474] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-clorotieno[3,2- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (310a)
[001475] O composto 310a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (1 g, 4,88 mmol) em 2-Propanol (10 mL), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,48 mL, 4,88 mmol), DIPEA (2,56 mL, 14,63 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu (R)-(1-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (310a) (780 mg, 59 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,50 — 4,30 (m, 1H), 4,09 — 3,73 (m, 2H), 3,61 (ddd, J = 10,7, 5,7, 3,5 Hz, 1H), 3,49 (dt, J = 11,2, 6,5 Hz, 1H), 2,16 — 2,03 (m, 2H), 1,97 (s, 2H); EM (ES-): 268 (M-1), 304,1 (M+Cl).
[001476] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (310b)
[001477] O composto 310b foi preparado a partir de (R)-(1-(2- clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (310a) (300 mg, 1,11 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (277 mg, 1,11 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tridisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 318 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (1087 mg, 3,34 mmol), Pd2(dba)3 (306 mg, 0,33 mmol) tolueno/t-butanol (40 mL, Relação: 3:1)
de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) etanol (310b) (108 mg, % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 10,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,79 — 4,48 (m, 1H), 4,15 — 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,79 — 3,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,36 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 483,3 (M+1); EM (ES-): 517,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,03%. Esquema 311 OMe
NA OMe H (o) uns OMe
NA NOM e N OMe Cy NH? né OMe HN o À E nº Oome — 1PAISOO, Cx o Oo 3 h, microwave dk | Do
CIÓN É 281a HN 311a Legendas da figura: micro-ondas
[001478] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (311a)
[001479] O composto 311a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (281a) (400 mg, 0,99 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (339 mg, 2,97 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-
gel C-18, 100 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (311a) (315 mg, 66 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H, D2O permutável), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H, D2O permutável), 7,24 (s, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 5,07 — 4,91 (m, 4H), 4,57 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,93 — 3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,63 — 3,49 (m, 1H), 2,39 — 2,16 (m, 1H), 2,14 — 1,88 (m, 3H); (ES+): 482,3 (M+1), (ES-): 516,3 (M+CI), 997,5 (2M+Cl); Pureza por HPLC: 98,35 %. Esquema 312 OMe NA, NA OMe MH o uns ACí-om id ACQ-one Cm o OMe O OmMe — 1PA15S0C, NON À | Oo 4 h, microwave As
CIÓN 281a HN 312 Legendas da figura: micro-ondas
[001480] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,7 -di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (312a)
[001481] O composto 312a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,7-di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-4-amina (281a) (400 mg, 0,99 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (339 mg, 2,97 mmol) em 2-Propanol (3,5 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18 100 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-
imidazol-4-il)amino)-5,7 -di-hidrofuro[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (312a) (106 mg, 22 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,23 (s, 1H, D2O permutável), 8,38 (s, 1H), 7,82 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H, D2O permutável), 7,24 (s, 1H, D2O permutável), 7,11 (s, 2H), 5,07 — 4,91 (m, 4H), 4,67 — 4,46 (m, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,90 — 3,83 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,50 (m, 1H), 2,37 — 2,18 (m, 1H), 2,11 — 1,94 (m, 3H); (ES+): 482,3 (M+1), (ES-): 516,3 (M+CI), 997,5 (2M+Cl); Pureza por HPLC: 93,15%. Esquema 313 me O-Lo W DS OMe Done IPA, Es O OMe O OMe 3h, microwave nº | p” o HN 313a Legendas da figura: micro-ondas
[001482] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (313a)
[001483] O composto 313a foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-amina (295a) (400 mg, 0,96 mmol) e (R)-pirrolidina-2-carboxamida (329 mg, 2,89 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18 (100 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (313a) (286 mg, 60 % de produção) como um sólido branco; *H RMN
(300 MHz, DMSO-ds) 5 11,99 (s, 1H, D2O permutável), 10,12 (s, 1H, D2O permutável), 8,48 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (s, 1H, DO permutável), 7,22 (s, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 4,64 — 4,50 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,50 (m, 2H), 2,90 — 2,63 (m, 2H), 2,62 — 2,39 (m, 2H), 2,36 — 2,16 (m, 1H), 2,13 — 1,86 (m, 3H), 1,86 — 1,62 (m, 4H); EM (ES+): 494,3 (M+1), 516,3 (M+Na), (ES-): 528,3 (M+ClI); Pureza por HPLC: 99,397 %. Esquema 314 OMe oMe row im DA -one OC om o OMe — IPA 150ºC o OMe 10 nº OMe ec o Microwave 3 h NO N o os CKum Ao Ls. H Q vo o 9 O me o 3140 Legendas da figura: micro-ondas
[001484] Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (314b)
[001485] Etapa 1: Preparação de (R)1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (314a)
[001486] O composto 314a foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (141b) (500 mg, 0,9 mmol), (R)-pirrolidina-2-carboxamida (308 mg, 2,7 mmol) em 2-Propanol (3 mL) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 9), eluindo com DMA- 80 em diclorometano] (R)-1-(7-tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (314a) (430 mg, 75 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 633,4 (M+1); (ES-): 631,4 (M-1)
[001487] Etapa 2: Preparação de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (314b).
[001488] O composto 314b foi preparado a partir de (R)-1-(7-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (314a) (421 mg, 0,67 mmol) e Cs2CO; (650 mg, 2,0 mmol) em MeOH/THF (14 mL, 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 141. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], seguida por HPLC prep de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g) eluindo com CH3CN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCl de (R)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (314b) (88 mg, 28 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,33 (s, 1H, DrO permutável), 11,17 (s, 1H, D2O permutável), 8,34 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,54 (s, 1H, D2O permutável), 7,23 (s, 1H, D2O permutável), 7,12 (s, 2H), 7,00 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,66 — 4,56 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,69 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,66 — 3,48 (m, 2H), 2,37 — 2,23 (m, 1H), 2,16 — 1,92 (m, 3H); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds/D20) 5 11,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 4,61 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,69 (d, J=1,8 Hz, 3H), 3,62 — 3,37 (m, 2H), 2,31 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H); EM (ES+): 479,2(M+1), (ES-): 513,3 (M+CI), 991,5 (2M+Cl); Pureza por HPLC: 98,43%. Esquema 315
CI “s >s O O NaSMe O n-BuLi A HN s | | ca THF cr 41 pmF cr / NaBHIOAO: 1a 315a 315b OMe >s & ID A-ore DB SOC, ÁB HoN Me —-— 57a en cr L/ N o 315c q ) 3156 <>) DIPEA, i-PrOH 16 h, 90 ºC OMe OM: NA NA, º H ? Cone en OMe Cy NH> DB OMe NO OMe — [PA 150º%C de LA XB 3 h, microwave O N C >
CI N N O 3215e q) HA 315f Legendas da figura: micro-ondas
[001489] Preparação de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (315f)
[001490] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)furo[3,2- d]pirimidina (315a)
[001491] O composto 315a foi preparado a partir de 2,4- diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (1 g, 5,29 mmol) e triometóxido de sódio (385 mg, 5,29 mmol) em THF (20 mL) e DMF (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 70. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, 24 g eluindo com acetato de etila em hexanos (0 a 20)] 2-cloro-4- (metiltio)furo[3,2-d]pirimidina (315a) (0,6 g, 56% de produção) ; "H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
[001492] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)furo[3,2- d]pirimidina-6-carbaldeído (315b)
[001493] O composto 315b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (metiltio)furo[3,2-d]pirimidina (315a) (583 mg, 2,91) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 70. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 40 g) eluindo com acetato de etila e hexanos] 2-cloro-4- (metiltio)furo[3,2-d]pirimidina-6-carbaldeído (315b) (403 mg, 61 % de produção) como um sólido vermelho claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 2,73 (s, 3H).
[001494] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-4-(metiltio)-6-(piperidin-1- ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315c)
[001495] O composto 315c foi preparado de acordo com o procedimento reportado para aminação redutiva na etapa | de Esquema 105 de 2-cloro-4-(metiltio) furo [3, 2-d] pirimidina-6- carbaldeído (315b) (400 mg, 1,75 mmol) em diclorometano (10 mL) usando piperidina (0,2 mL, 2,0 mmol), e NaBH(OAc) 3 (556 mg, 2,62 mmol). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 40 g) eluindo com ma mistura de (9:1) metanol/acetato de etila em hexanos) 2-cloro-4-(metiltio)-6-(piperidin-1- ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315c) (400 mg, 77 % de produção) como um mieraial viscoso vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,01 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,44 — 2,40 (m, 4H), 1,56 — 1,43 (m, 4H), 1,43 — 1,28 (m, 2H).
[001496] Etapa 4: Preparação de 2,4-dicloro-6-(piperidin-1- ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315d)
[001497] O composto 315d foi preparado a partir de 2-cloro-4- (metiltio)-6-(piperidin-1-ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315c) (390 mg, 1,31 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
70. Isto forneceu, após preparação, 2,4-dicloro-6-(piperidin-1- ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315d) (0,32 g, 85 % de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,17 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,45 (t, J = 5,1 Hz,
4H), 1,59 — 1,44 (m, 4H), 1,43 — 1,30 (m, 2H).
[001498] Etapa 5: Preparação de 2-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (315e)
[001499] O composto 315e foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6- (piperidin-1-ilmetil)furo[3,2-d]pirimidina (315d) (320 mg, 1,12 mmol) em 2-Propanol (7 mL) usando DIPEA (0,59 mL, 3,35 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (2/9 mg, 1,412 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (315e) (132 mg, 24 % de produção)como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,80 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,47 — 2,36 (m, 4H), 1,54 — 1,42 (m, 4H), 1,42 — 1,29 (m, 2H).
[001500] Etapa 6: Preparação de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2- iNpirrolidina-2-carboxamida (315f)
[001501] O composto 315f foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4-amina (315€) (120 mg, 0,24 mmol) e (S)-pirrolidina-2-carboxamida (82 mg, 0,72 mmol) em 2-Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 100 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (315f) (50 mg, 36 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,40 (s, 1H, DO permutável), 11,97 (s, 1H, DO permutável), 11,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,35 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (s, 1H, D2O permutável), 7,40 (s, 1H, D2O permutável), 7,28 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 4,62 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,66 - 3,45 (m, 4H), 3,20 - 2,92 (m, 2H), 2,40 - 2,19 (m, 1H), 2,19 - 1,98 (m, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 1H), 1,48 - 1,27 (m, 1H); EM (ES+): 577,4 (M+1), (ES-): 611,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,99 %. Esquema 316 NA OMe nã OMe R E» Corom NMP, DIPEA Wo ÍNCQ-om NAN OMe 130 ºC, 18h DS OMe AO A. OX” 253b - "OH 316a
[001502] Preparação de (S)-(1-(1-metil-7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-2- il)metano!l (316a)
[001503] O composto 316a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 5-cloro- 1-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-amina (253b) (200 mg, 0,48 mmol) e (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,19 mL, 1,92 mmol) em NMP (3 mL) usando DIPEA (0,5 mL, 2,89 mmol) como base. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA- 80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 509), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(1-metil-7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il) metanol (316a) (92 mg, 40 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 12,79 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,56 — 4,39 (m, 1H), 4,37 (s, 3H), 4,05 — 3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,89
— 3,69 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,41 (m, 2H), 2,23 — 1,72 (m, 4H); EM (ES+): 481,4 (M+1); EM (ES-): 479,4 (M-1), 515,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,07%. Esquema 317 2 OMe NA OMe ion Cone OO me — NMP, DIPEA OE e cê ” 130ºC, 18h OS .
A OH 158a no N 317a
[001504] Preparação de (R)-(1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il )pirrolidin-2-il) metano! (317a)
[001505] O composto 317a foi preparado a partir de 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (400 mg, 0,968 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,38 mL, 3,82 mmol), DIPEA (1,0 mL, 5,73 mmol) em NMP (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2z de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], (R)-(1-(7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5- iN)pirrolidin-2-il) metanol (317a) (0,065 g, 14 % de produção) sal de HCI de como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,06 (s, 1H), 9,22 — 9,08 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,21 — 8,07 (m, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,50 — 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,84 — 3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,47 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 10,5, 7,7 Hz, 1H), 2,22 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 484,3 (M+1), 506,3 (M+Na); EM (ES-): 518,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 91,19 %. Esquema 318
OMe NA OMe PQ Com NE OMe HN O Me — NMP,DIPEA O OMe aê “ 130ºC, 18h ax S NH NH? 158a Cm O 318a Oo
[001506] Preparação de (R)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (318a)
[001507] O composto 318a foi preparado a partir de 5-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amina (158a) (400 mg, 0,96 mmol), (R)-pirrolidina-2-carboxamida (436 mg, 3,82 mmol), DIPEA (1,0 mL, 5,73 mmol) em NMP (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)- 1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4- d]Jpirimidin-5-il)pirrolidina-2-carboxamida (318a) (58 mg, 12 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (uma mistura de dois rotâmeros) 10,90 (2s, 1H), 9,31 (2s, 1H), 8,99 (2s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,50 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,90 — 3,82 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 — 3,49 (m, 1H), 2,38 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 497,3 (M+1); EM (ES-): 495,3 (M-1), 531,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 93,36%. Esquema 319 e OEt "” OEt - )-om O. Os, O end / DIPEA, i-PrOH cr Na Á 4a 12h, 90 ºC 319a NA OEt (NX or io
IO CO Á “OH 319b Legendas da figura: micro-ondas
[001508] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (319b)
[001509] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4-dietoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (319a)
[001510] O composto 319a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (3850 mg, 1,86 mmol) em 2- Propanol (7 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) e 1-(3,4- dietoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (256c) (460 mg, 1,86 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (319a) (320 mgs, 43%), como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,32 (s, 1H), 8,15 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42 — 7,35 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,72 (dd, J= 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,07 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,41 — 1,36 (m, 3H), 1,36 — 1,30 (m, 3H).
[001511] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4-dietoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (319b)
[001512] O composto 319b foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3,4- dietoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-amina — (319a) (250 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,19 mL, 1,88 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo com DMA-80 em clorofórmio] o composto 319b como uma base livre. A base livre foi redissolvida em acetonitrila (5 mL), HCl (1 N, 5 mL) e secada por congelamento para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4- dietoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (319b) (131 mg, 45 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,65 (s, 1H, D2O permutável), 8,43 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,29 — 7,19 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 4,4, 2,5 Hz, 1H), 4,24 — 4,11 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 3,59 — 3,46 (m, 1H), 3,48 — 3,27 (m, 2H), 2,08 — 1,79 (m, 4H), 1,36 (q, J = 6,9 Hz, 6H); EM (ES+): 464,4 (M+1), 486,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 98,47 %. Esquema 320 E ocH; Nõ ve NS e ” oca et UNIAO amena (CON! 320a 320b Legendas da figura: micro-ondas
[001513] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (320b)
[001514] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4-metóxi-3- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (320a)
[001515] O composto 320a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (250 mg, 1,33 mmol) em 2- Propanol (5 mL) usando DIPEA (0,7 mL, 3,99 mmol) e 1-(4-metóxi-3- (triluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-amina (229c) (342 mg, 1,33 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(4-metóxi-3- (triluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (320a) (290 mg, 53 % de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 — 7,90 (m, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,77 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
[001516] Etapa 2: Preparação de (S)(1-(4-((1-(4-metóxi-3- (triluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (320b)
[001517] O composto 320b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(4-metóxi-3- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (320a) (200 mg, 0,49 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,14 mL, 1,47 mmol) em 2-Propanol (2 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo com DMA-80 em clorofórmio] seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 100 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(4- metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (320b) (70 mg, 30 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,66 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 8,06 — 7,99 (m, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45 — 7,36 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 6,42 (dd, JU = 4,8, 2,2 Hz, 1H), 4,21 — 4,10 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H), 3,55 — 3,43 (m, 1H),
3,45 — 3,27 (m, 2H), 2,08 — 1,82 (m, 4H); *ºF RMN (282 MHz, DMSO-d6) õ -61,02; EM (ES*), 474,3 (M+1), (ES), 508,3,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,68 %. Esquema 321 Port OCH; NA = Pes 4a 12h, 90 ºC 321a Eva Legendas da figura: micro-ondas
[001518] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (321b)
[001519] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(5-metoxipiridin-3-il)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (321a)
[001520] O composto 321a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazina (4a) (420 mg, 2,23 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,17 mL, 6,7 mmol) e 1-(5- metoxipiridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (228c) (425 mg, 2,23 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (321a) (290 mg, 53 % de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,37 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, JU = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
[001521] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(5S-metoxipiridin-3-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (321b)
[001522] O composto 321b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(5-metoxipiridin- 3-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (321a) (300 mg, 0,88 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,35 mL, 3,51 mmol) em 2- Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo como DMA 80 em clorofórmio], o composto 321b como a base livre. A base livre foi redissolvida em acetonitrila (5 mL), HCl (1 N, 5 mL) e secada por congelamento para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(5-metoxipiridin- 3-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (321b) (180 mg, 51 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H, D2O permutável), 8,75 — 8,62 (m, 1H), 8,57 — 8,44 (m, 1H), 8,41 — 8,29 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 — 7,78 (m, 1H), 7,49 — 7,37 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,42 (dt, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 4,27 — 4,12 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 10,1, 3,5 Hz, 1H), 3,57 — 3,44 (m, 1H), 3,41 — 3,25 (m, 2H), 2,08 — 1,81 (m, 4H).; EM (ES+): 407,3 (M+1), 429,3 (M+Na), 441,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,89 %. Esquema 322 Pers OCH; NA Pers NA N= e N end Fo LO Teen O / 4a 12h,90º% 3220 EE Legendas da figura: micro-ondas
[001523] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (322b)
[001524] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3-cloro-5-metoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (322a)
[001525] O composto 322a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,86 mmol) em 2-
Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) e 1-(3-cloro-5- metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (249c) (416 mg, 1,86 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (322a) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,33 (s, 1H), 8,34 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (q, J = 1,5, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,23 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 4,3, 2,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
[001526] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-cloro-5-metoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (322b)
[001527] O composto 322b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3-cloro-5- metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina — (322a) (250 mg, 0,67 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,26 mL, 2,67 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(silica-gel, 25 g) eluindo como DMA 80 em clorofórmio], composto 322b como a base livre. A base livre foi re- dissolvida em acetonitrila (5 mL), HCl (1 N, 5 mL) e secada por congelamento para fornecer sal de HCl de (S)-(1-(4-((1-(3-cloro-5- metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iN)pirrolidin-2-il)metano!l (322b) (96 mg, 33 % de produção) como um sólido branco;'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,72 (s, 1H, DO permutável), 8,55 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (t J = 2,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,26 — 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,57 — 3,45 (m, 1H), 3,44 — 3,28 (m, 2H), 2,07 — 1,84 (m, 4H); (ES+): 440,3 (M+1), 462,3 (M+Na), 474,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,39 %.
Esquema 323 OMe ac QD OQ Me — OMe É DIPEA, -PrOH O 57a —OMe moço CA 323a toluene/t-BuOH Da OH 323b Legendas da figura: tolueno
[001528] Preparação de (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (323b)
[001529] Etapa 1: Preparação de —(R)-(1-(5-clorotiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (323a)
[0015380] O composto 323a foi preparado a partir de 5,7- diclorotiazolo[5,4-d]pirimidina (150a) (500 mg, 15,87 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,24 mL, 2,43 mmol), DIPEA (1,27 mL, 7,28 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com MeOH em CH2Clz de 0 a 30%], (R)-(1-(5-clorotiazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (323a) (0,301 g, 46 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,18 (s, 1H), 5,16 — 4,96 (m, 1H), 4,94 — 4,63 (m, 1H), 4,52 — 3,87 (m, 2H), 3,79 — 3,20 (m, 2H), 2,53 — 1,69 (m, 6H); EM (ES-): 269,1 (M-1), 305,1 (M+CI).
[001531] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (323b)
[001532] O composto 323b foi preparado a partir de (R)-(1-(5- clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metanol (323a) (0,3 g, 1,11 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (276 mg, 1,11 mmol), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 317 mg, 0,67 mmol), carbonato de césio (1083 mg, 3,32 mmol), Pd2(dba)s (304 mg, 0,33 mmol) em Tolueno (20 mL) e t-Butanol (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de 0 a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, seguida por liofiização, sal de HCI de c (R)-(1-(5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (323b) (128 mg, 24 % de produção) omo um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (bs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,93 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 5,27 — 4,99 (m, 1H), 4,72 —- 4,41 (m, 1H), 4,31 — 4,10 (m, 1H), 4,10 — 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,69 — 3,55 (m, 1H), 3,54 — 3,36 (m, 1H), 2,32 — 1,82 (m, 4H); EM (ES- ): 518,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 97,15%. Esquema 324 OMe Fel Va e MeO IN 'OMe le OoMe À H Cc no NH LS E o. mo Ts o DIPEA iProH HO Ud > o MTL O o “ 3240 tohsnóRBion 2206 Legendas da figura: tolueno
[001533] Preparação de ((1S,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il) metano! (324b)
[001534] Etapa 1: Preparação de ((18,2R,5R)-3-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2- il)metano!l (324a)
[001535] O composto 324a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazina (4a) (113 mg, 0,6 mmol) em 2-
Propanol (4 mL) usando cloridato de (1S,2R,5R)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-ilmetanol (105 mg, 0,4 mmol), DIPEA (0,32 mL, 1,81 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação, ((1S,2R,5R)-3-(2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i1)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2- il)metano! (324a) (105 mgs, 66% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,72 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 — 4,39 (m, 1H), 4,18 — 4,06 (m, 2H), 4,05 — 3,91 (m, 1H), 3,38 — 3,25 (m, 1H), 2,04 — 1,90 (m, 1H), 1,90 — 1,76 (m, 1H), 0,85 — 0,70 (m, 1H), 0,62 (q, J = 4,5 Hz, 1H); EM (ES-): 263,2 (M-1); 299,2 (M+Cl).
[001536] Etapa 2: Preparação de ((1S8,2R,5R)-3-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il) metano! (324b)
[001537] O composto 324b foi preparado a partir de ((18,2R,5R)-3-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2- ilmetanol (324a) (0,1 9, 0,38 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (94 mg, 0,38 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 108 mg, 0,23 mmol), carbonato de césio (369 mg, 1,13 mmol), Pd2(dba)3 (104 mg, 0,11 mmol) em Tolueno (10 mL) e t-Butanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA- 80 em CH2Cl2z de O a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], seguida por liofilização, sal de HCI de ((18,2R,5R)-3-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- i1)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)metanol (324b) (55 mg, 31% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,04 — 7,88 (m, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,18
(s, 2H), 6,93 — 6,78 (m, 1H), 6,54 (dd, J = 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,67 — 4,42 (m, 1H), 4,23 — 3,94 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,53 (m, 1H), 3,30 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 2,07 — 1,73 (m, 2H), 0,90 — 0,47 (m, 2H); EM (ES+): 478,4 (M+1), 500,3 (M+Na); EM (ES-): 512,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,28%. Esquema 325 o > ao * TFA z a e E E o 325a 325b 325c , A OoMe : a GQ QQe" ORI" Que Cc & 60º%,3n CI N Pros SA h 325d toluene/t-BuOH 325€ Legendas da figura: tolueno
[001538] Preparação de ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il) metano! (325e)
[001539] Etapa 1: Preparação de 3-(hidroximetil)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butila (325b)
[001540] À solução agitada de ácido (1R,38,5R)-2-(terc- butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (325a) (100 mg, 0,44 mmol; CAS * 197142-34-0) e N-metilmorfolina (0,05 mL, 0,44 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado cloroformiato de isobutila (0,06 mL, 0,44 mmol) a -5ºC. Após 10 min, a mistura foi filtrada sobre Celite e o precipitado foi lavado com THF (3 x 20 mL). O filtrado foi resfriado para 0ºC e uma solução de NaBHa, (25 mg, 0,66 mmol) em água (0,8 mL) foram adicionados cuidadosamente (um gás foi liberadamente, de forma rápida). Após diluição com água (10 mL), a solução foi lavada com EtOAc (3 x). As camadas orgânicas foram coletadas, secadas, filtradas evaporadas em pressão reduzida para fornecer 3-(hidroximetil)-2-
azabiciclo[3,1,0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butila (325b) (100 mg) como um óleo claro; EM (ES+): 236,2 (M+Na).
[001541] Etapa2: Preparação de (1R,38,5R)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-ilmetano! (325c)
[001542] Auma solução de 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano- 2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butila (325b) (100 mg, 0,47 mmol) em DCM (6 mL) foram adicionados TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente35 foi then removido em vácuo para fornecer (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-ilmetanol (325c) (100 mg, 100 % de produção) sal de TFA de as a clear oil, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
[001543] Etapa3: Preparação de ((1R,38S,5R)-2-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)]metano! (325d)
[001544] A uma solução de 2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (83 mg, 0,44 mmol) em IPA (5 mL) foram adicionados sal de TFA de (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-ilmetanol (325c) (100 mg, 0,44 mmol) e DIPEA (0,23 mL, 1,32 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 3h a 60ºC, resfriada para RT e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica- gel (12 g), eluindo com O a 60% EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], para fornecer ((1R,38S,5R)-2-(2-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4- i1)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il) metano! (325d) (75 mg, 64% de produção) as a semi-solid. *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,73 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24 — 7,16 (m, 1H), 6,72 — 6,64 (m, 1H), 4,96 (t, J = 5,8 Hz, 1H, D2O permutável), 4,55 — 4,44 (m, 1H), 3,77 — 3,68 (m, 1H), 3,66 — 3,50 (m, 2H), 2,35 — 2,24 (m, 1H), 1,98 — 1,80 (m, 2H), 1,28 — 1,16 (m, 1H), 0,68 — 0,57 (m, 1H); EM (ES+): 265,2 (M+1); (ES-): 299,2, 301,2 (M+Cl]).
[001545] Etapad4: Preparação de ((1R,38,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-11)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanol (325e)
[001546] O composto 325e foi preparado a partir de ((1R,38,5R)-2-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- ilmetanol (325d) (75 mg, 0,28 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (78 mg, 0,31 mmol, base livre), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 54 mg, 0,11 mmol), carbonato de césio (185 mg, 0,57 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0,06 mmol) em t-BuOH/tolueno (10 mL, 3:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 9) eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], ((1R,38S,5R)-2-(2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i1)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il) metanol (325€) (15 mg, 11% de produção) sal de HCI de como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,63 (s, 1H, D2O permutável), 9,37 (s, 1H), 7,91 (d, J= 1,8 Hz, 1H, D2O permutável), 7,69 — 7,62 (m, 1H), 7,18 — 7,06 (m, 3H), 6,60 — 6,51 (m, 1H), 4,65 — 4,60 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,67 — 3,56 (m, 3H), 2,31 — 2,18 (m, 1H), 1,96 — 1,78 (m, 2H), 1,27 — 1,43 (m, 1H), 0,58 (s, 1H); EM (ES+): 478,3 (M+1); (ES-): 512,4 (M+Cl); Pureza por HPLC, 96,96%. Esquema 326 OMe e OoMe NA = OMe O QE or Don rQ ml Dow 326a 17h80'E 3266 O Fº
[001547] Preparação de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (326c)
[001548] Etapa 1: Preparação de 6-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina (326b)
[001549] O composto 326b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (326a) (500 mg, 1,83 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Su, Qibin et al; em Journal of Medicinal Chemistry, 57(1), 144-158; 2014) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (0,96 mL, 5,49 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (479 mg, 1,92 mmol, base livre) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 6-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (326b) (660 mg, 74 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,46 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,79 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 — 3,92 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 2,47 — 2,23 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,65 — 1,38 (m, 2H); EM (ES+): 486,3 (M+1), (ES-): 484,3 (M-1).
[001550] Etapa 2: Preparação de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (326c)
[001551] O composto 326c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 6-cloro- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (326b) (200 mg, 0,41 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (0,16 mL, 1,685 mmol) e DIPEA (0,43 mL, 2,47 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo com DMA-80 em clorofórmio O a 50%], ((28S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-
d]lpirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (326c) (128 mg, 57 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, mistura de rotâmeros) 5 10,57 (2s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,13 — 7,81 (2s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,84 — 5,52 (m, 1H), 4,98 (2s, 1H), 4,52 — 4,07 (2s, 1H), 3,99 — 3,90 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,85 — 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,38 (m, 4H), 2,46 — 2,32 (m, 1H), 1,88 (m, 6H), 1,54 (m, 2H); EM (ES+): 551,4 (M+1), 573,3 (M+Na); EM (ES-): 549,4 (M-1). Pureza por HPLC: 96,22%.
Esquema 327 OMe DA MeO OMe o DIPEA, i-PrOH Ce o” Sta Omo moço) Qu NE ma AO ao ÃO sá COM 227a tolusnêRBioH “NOS “— OH 327b Legendas da figura: tolueno
[001552] Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (327b)
[001553] Etapa 1: Preparação de (R)-(1-(2-cloroquinazolin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (327a)
[001554] O composto 327a foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina (21a) (1 9, 5,02 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,5 mL, 5,02 mmol), DIPEA (2,63 mL, 15,07 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (R)-(1-(2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (327a) (230 mg, 17% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 264,3 (M+1); (ES-) 298,2 (M+CI)
[001555] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (327b)
[001556] O composto 327b foi preparado a partir de (R)-(1-(2-
cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (327a) (140 mg, 0,53 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (132 mg, 0,53 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 152 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (519 mg, 1,59 mmol), Pd2(dba)s (146 mg, 0,16 mmol) em Tolueno (15 mL) e t-Butanol (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel, (12 g) eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 100%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, sal de HCl de (R)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (327b) (35 mg, 14 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,40 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,380 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 — 7,50 (m, 1H), 7,49 — 7,38 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,98 — 4,72 (m, 1H), 4,29 — 4,04 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 — 3,72 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,22 — 1,88 (m, 4H); EM (ES+): 477,4 (M+1), 499,3 (M+Na); EM (ES-): 511,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,57%. Esquema 328 A o MEO — OMe e YW Q an AQ" mo o Q OE tonetifBion seno Legendas da figura: tolueno
[001557] Preparação de (S)-(1-(1-metil-5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2- il)metano! (328c)
[001558] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(5-cloro-1-metil-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (328b)
[001559] O composto 328b foi preparado a partir de 5,7-dicloro-1-
metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (328a) (0,2 g, 0,99 mmol; CAS * 939979-32-5) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,1 mL, 0,99 mmol), DIPEA (0,52 mL, 2,96 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(5-cloro-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metano! (328b) (252 mg, 96% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 268,2 (M+1); (ES- ) 266,2 (M-1).
[001560] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(1-metil-5-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iN)pirrolidin-2-il) metano! (328c)
[001561] O composto 328c foi preparado a partir de (S)-(1-(5-cloro-1- metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metanol (328b) (250 mg, 0,934 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (233 mg, 0,93 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 267 mg, 0,56 mmol), carbonato de césio (913 mg, 2,8 mmol), Pd2(dba)3 (257 mg, 0,28 mmol) em tolueno (20 mL) e t-Butanol (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (12 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl, de 0 a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, (S)-(1-(1-metil-5-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il)>amino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-2-il) metanol — (328c) (48 mg, 11 % de produção) sal de HCl de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,78 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,97 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 4,90 — 4,60 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 4,12 — 4,00 (m, 1H), 3,99 — 3,90 (m, 1H), 3,88 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 3,85 — 3,69 (m, 1H), 3,68 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,67 — 3,37 (m, 1H), 2,18 — 1,91
(m, 4H), 1,87 — 1,69 (m, 1H); EM (ES+): 481,3 (M+1), 503,3 (M+Na); EM (ES-): 515,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 98,00%. Esquema 329 OMe OMe HN OMe TF” OMe NÓS OMe NA OMe Dm "e DO ",— OH “ oH 329a 326c
[001562] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2- il)metano! (329a)
[001563] A uma solução de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (326c) (50 mg, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3 M em MeOH) (3,31 mg, 0,09 mmol) e aquecida a 90ºC durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, purificada por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], e cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 gq) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (329a) (34 mg, 80 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6; mistura ou rotâmeros) 5 12,63 (2s, 2H), 12,07 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,98 (2s, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,69 — 4,27 (2m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 — 3,40 (m, 2H), 2,23 — 1,76 (m, 4H); EM (ES+): 467,3 (M+1); EM (ES-): 501,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 92,77%. Esquema 330
OCF3 HoN CS ocr NA a E» ROM PO Re O O ama OD EE OO 4a 16h, 90 ºC o es Legendas da figura: micro-ondas
[001564] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano] (330b)
[001565] Etapa 1u Preparação de 2-cloro-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-amina (330a)
[001566] O composto 330a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,868 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,58 mmol) e 1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (262c) (453 mg, 1,86 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (330a) (0,29 g, 39% de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,37 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 2H), 7,77 — 7,66 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 6,73 (dd, J= 4,5, 2,6 Hz, 1H); ?F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -56,76.
[001567] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (330b)
[001568] O composto 330b foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (330a) (250 mg, 0,63 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 mL, 2,53 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo como DMA-80 em clorofórmio] o composto 330b como a base livre. A base livre foi re-dissolvida em acetonitrila (10 mL), HCl (1 N, 10 mL) e secada por congelamento para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il)]metano!l (330b) (43 mg, 15 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,59 (s, 1H, DO permutável), 8,38 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,63 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,25 — 4,12 (m, 1H), 3,80 — 3,66 (m, 1H), 3,66 — 3,48 (m, 1H), 3,36 — 3,21 (m, 2H), 2,12 — 1,77 (m, 4H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -56,77; EM (ES+): 460,3 (M+1), 482,2 (M+Na), (ES-): 458,4 (M-1); Pureza por HPLC: 99,17 %. Esquema 331 ne OCFz3 e PS ns, OCF;3 Cc são) OQ CX mn <Q NAO 263c À no O O Eres LO See O / “ fat ado sta no Legendas da figura: micro-ondas
[001569] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2- il)metanol (331b)
[001570] Etapa 1: Preparação de —2-cloro-N-(1-(3-metil-5- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (331a)
[001571] O composto 331a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (285 mg, 1,52 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,79 mL, 4,55 mmol) e 1-(3-metil-5- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (263c) (0,93 g, 1,52 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu,
após preparação, 2-cloro-N-(1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (331a) (312 mg, 50% de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,34 (s, 1H), 8,32 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,25 (d, Jy = 2,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -56,65.
[001572] Etapa 2: Preparação de (S)(1-(4-((1-(3-metil-5- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (331b)
[001573] O composto 331b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(3-metil-5- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (331a) (250 mg, 0,61 mmol) e (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,24 mL, 2,45 mmol) em 2-Propanol (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo como DMA 80 em clorofórmio] o composto 331b como a base livre. À base livre foi redissolvido em acetonitrila (10 mL), HCl (1 N, 10 mL) e secada por congelamento para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3- metil-5-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (331b) (125 mg, 43 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,64 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,45 — 7,37 (m, 1H), 7,24 — 7,19 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,26 — 4,12 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 10,1, 3,6 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,43 — 3,27 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,13 — 1,80 (m, 4H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -56,67; EM (ES+): 474,3 (M+1), 496,3 (M+Na), (ES- ): 508,3 (M+CI); Pureza por HPLC: 98,18 %. Esquema 332
H H OMe & 4. O ORA" XE or oO à À on sa om À 332a dioxane 3326 Legendas da figura: dioxano
[001574] Preparação de ((18,2S8,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il)metano! (332b)
[001575] Etapa1: Preparação de ((18,28,5R)-3-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2- il)metano! (332a)
[001576] O composto 324a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (113 mg, 0,6 mmol) em 2- Propanol (4 mL) usando cloridato de (18,28,5R)3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-ilmetanol (90 mg, 0,6 mmol, CASH 1818847- 65-2), DIPEA (0,32 mL, 1,81 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu após preparação ((18,28,5R)-3-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il) metano! (332a) (117 mas, 74 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,74 — 7,68 (m, 1H), 6,98 — 6,90 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,93 (t J= 5,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 1H), 4,14 — 4,00 (m, 2H), 3,76 — 3,48 (m, 2H), 1,84 — 1,58 (m, 2H), 0,78 — 0,66 (m, 1H), 0,20 — 0,05 (m, 1H).
[001577] Etapa 2: Preparação de ((18,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il) metano! (332b)
[001578] O composto 332b foi preparado a partir de ((18,2S,5R)-3-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-2- il)metano!l (332a) (110 mg, 0,42 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (129 mg, 0,52 mmol, base livre), dicíclo-
hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 89 mg, 0,19 mmol), carbonato de césio (406 mg, 1,25 mmol), Pd2(dba)3 (57 mg, 0,06 mmol) dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl7 de O a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], seguida por liofilização, ((18,2S,5R)-3-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-3- azabiciclo[3,1,0]hexan-2-il) metano! (332b) (45 mg, 23 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,47 (d, J = 17,2 Hz, 1H, D2O permutável), 9,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,54 — 4,16 (m, 1H), 4,09 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,69 — 3,35 (m, 2H), 1,96 — 1,55 (m, 2H), 0,83 — 0,67 (m, 1H), 0,21 —0,05 (m, 1H); EM (ES+): 478,3 (M+1), 500,3 (M+Na), (ES-): 512,3 (M+Cl]). Pureza por HPLC: 99,35%. Esquema 333 S a ave cl V QÇ OA" Gõ “o DIPEA, j-PrOH “o 57a —OMe S o cr W 50%, 2h LU eo SE 7 toluene/t-BuoH 333b Legendas da figura: tolueno
[001579] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (333b)
[001580] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (333a)
[001581] O composto 333a foi preparado a partir de 2,4-
dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina (4a) (500 mg, 2,66 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (269 mg, 2,66 mmol) e DIPEA (1,39 mL, 7,98 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), ELOAc em hexano de O a 50%], (S)-(1-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3- il)metano! (333a) (577 mg, 86 % de produção) como um semissólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,70 (s, 1H), 7,02 — 6,79 (m, 1H), 6,73 — 6,55 (m, 1H), 4,90 — 4,63 (m, 1H, D2O permutável), 4,15 — 3,86 (m, 2H), 3,81 — 3,58 (m, 2H), 3,50 — 3,40 (m, 2H), 2,44 — 2,24 (m, 1H), 2,21 — 1,59 (m, 2H); EM (ES-): 251,1 (M-1), 287,1 (M+Cl]).
[001582] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-3- il)]metano! (333b)
[001583] O composto 333b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (333a) (550 mg, 2,18 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (651 mg, 2,61, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tricisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 415 mg, 0,87 mmol), carbonato de césio (709 mg, 2,18 mmol) e Pd2(dba)3 (299 mg, 0,33 mmol) em tolueno/t-BuOH (40 mL, Relação: 3:2) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40 g), eluindo com DM80 em DMC O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCl de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2, 4]triazin-4-il)pirrolidin-3-il) metano! (333b) (325 mg, 32 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,65 (s, 1H, D2O permutável), 9,27 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H, DO permutável), 7,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,89 (d, J = 4,0 Hz,
1H), 6,56 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 9H), 3,76 — 3,63 (m, 4H), 3,59 — 3,39 (m, 2H), 2,48 — 2,31 (m, 1H), 2,22 — 1,67 (m, 2H); EM (ES+): 466,3 (M+1), (ES-): 500,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,71%. Esquema 334 ' OMe nã OMe Dove DIPEA, NMP Com nv O OMe 130 e days oO OMe AN / —N NH O Wo 57b é 334a Legendas da figura: dias
[001584] Preparação de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (334a)
[001585] O composto 334a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- amina (57b) (200 mg, 0,5 mmol), 1-metilpiperazina (0,22 mL, 2,0 mmol) e DIPEA (0,52 mL, 2,99 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel (12 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%), seguida por cromatografia de fase reversa [(sílica-gel C18, 209), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água de O a 100%], sal de HCI de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- amina (334a) (152 mg, 66 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 11,35 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,19 — 2,97 (m, 2H), 2,75 (d, J = 4,4 Hz, 3H). EM (ES+): 465,4 (M+1), 487,4 (M+Na); EM (ES-): 463,1 (M-1), 499,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,64%. Esquema 335
" Ou CA Ow CA ON DIPER Dem *N DMF, K2CO; XxX NÃO O RT.2h” ss O RTAHO e) Br Br “o 335a 335b 335c So Meo OMe e of qo Foo 57a —OMe CN .. a NONO Péénos O touro 335d Legendas da figura: tolueno
[001586] Preparação de (S)-(1-(8-(piperidin-1-ilmetil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (335d)
[001587] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(8-(bromometil)-2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (335b)
[001588] O composto 335b foi preparado a partir de 8-(bromometil)- 2 4-dicloroquinazolina (335a) (3,0 g, 10,27 mmol; CASH: 192218-38-5; Preparado de acordo com o procedimento reportado por Holmes, Jane L. et al; in Synthesis, 48(8), 1226-1234; 2016) em DCM (30 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,5 g, 4,95 mmol) e DIPEA (3,9 9g, 30,17 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com O a 100% EtOAc em n-hexano) (S)-(1-(8-(bromometil)-2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (335b) (1,4 g 38%), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,22 (d, J = 8,7, 1H), 7,92 (d, J = 7,0, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,15 — 3,82 (m, 2H), 3,76 — 3,56 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,85 (m, 1H).
[001589] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-8-(piperidin-1- ilmetil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (335c)
[001590] A uma solução agitada de (S)-(1-(8-(bromometil)-2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il)metano! (335b) (1,4 9, 3,92 mmol) em DMF (30 mL) em temperatura ambiente foram adicionados piperidina (0,4 g, 4,69 mmol) e K2CO;3 (1,6 g, 11,55 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente, extinta com água (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentradados e purificados através de coluna de sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DMC para fornecer (S)-(1-(2- cloro-8-(piperidin-1-ilmetil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol — (335c) (220 mg, 16%), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds): 5 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 4,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,65 — 4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,03 (d, m, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,46 — 1,36 (m, 2H), 1,23 (m, 1H); EM (ES+): 361,3 (M+1), EM (ES-): 359,2 (M-1).
[001591] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(8-(piperidin-1-ilmetil)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]metano! (335d)
[001592] O composto 335d foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-8- (piperidin-1-ilmetil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (335c) (150 mg, 0,416 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (104 mg, 0,42, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 119 mg, 0,25 mmol), carbonato de césio (406 mg, 1,25 mmol) e Pd2(dba)3 (114 mg, 0,13 mmol) em tolueno/t-BuOH (15 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HC!
de (S)-(1-(8-(piperidin-1-ilmetil)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (335d) (12 mg, 5 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,94 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,44 — 8,31 (m, 2H), 8,22 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,09 — 4,41 (m, 5H), 4,32 — 4,03 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,53 — 3,10 (m, 4H), 2,22 — 1,86 (m, 4H), 1,85 — 1,62 (m, 6H); EM (ES+): 574,4 (M+1), 596,4 (M+Na); EM (ES-): 608,5 (M+ClI). Pureza por HPLC: 92,95%.; EM (ES+): 574,4 (M+1), 596,4 (M+Na); EM (ES-): 608,5 (M+ClI). Pureza por HPLC: 92,95%. Esquema 336 pre OMe NA, pre NA a OQ DD AQ-oe CX imo o 57a Oo OMe . o: OMe a Nº DIEAIPION CINE nº TênbPER Cs N 3362 17h, 60ºC 336 “ow 3360
[001593] Preparação de (S)-(1-(1-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2- il)metanol! (336c)
[001594] Etapa 1: Preparação de G6-cloro-1-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (336b)
[001595] O composto 336b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina —(336a) (0,5 gg, 2,463 mmol; CAStH98141-42-5) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,29 mL, 7,39 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (645 mg, 2,59 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto —“forneceuy/ após preparação, G6-cloro-1-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (336b) (827 mg, 81 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d,
J=1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 438,2 (M+Na); (ES-): 414,3 (M-1).
[001596] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(1-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidin-2-il) metano! (336c)
[001597] O composto 336c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 6-cloro- 1-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina / (336b) (200 mg, 0,48 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (0,19 mL, 1,92 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,89 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], (S)-(1-(1-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- iN)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol — (336c) (117 mg, 51 % de produção) sal de HCI de como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,90 (2s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,06 — 3,89 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,32 (m, 1H), 2,20 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 481,3 (M+1), 503,2 (M+Na); EM (ES-): 479,3 (M-1), 515,2 (M+Cl). Pureza por HPLC: 99,23%. Esquema 337 NA OMe - OMe CX w“ ACam mn AQov E ? DA OMe O MS E NMP, 130% NX Nó ci >nó N 18h, DIPEA “, -NHo 336b & 337a
[001598] Preparação de (S)-1-(1-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-
imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il )pirrolidina-2- carboxamida (337a)
[001599] O composto 337a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 6-cloro- 1-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-4-amina (336b) (200 mg, 0,48 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (220 mg, 1,92 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,89 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de ((S)-1-(1-metil-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (337a) (106 mg, 48 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) 5 11,73 (2s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (2s, 1H), 7,41 (2s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,06 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 4,52 (dd, J=8,5, 2,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,40 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 494,3 (M+1), 516,2 (M+Na); EM (ES-): 492,7 (M-1). Pureza por HPLC: 97,68%. Esquema 338 SM & NA Cs : MEO —OMe o DIPEA, ísos roi RC MM mo (o CO e Né N RT,2h E ———) EI 336a XPhos H À 338a towuenêrBuom 338b Legendas da figura: tolueno
[001600] Preparação de (S)-(1-(1-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (338b)
[001601] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(6-cloro-1-metil-1H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metano! (338a)
[001602] O composto 338a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1- metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (336a) (400 mg, 1,97 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0,19 mL, 1,97 mmol) e DIPEA (1,0 mL, 5,91 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il) metano! (338a) (278 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 268,2 (M+1); (ES-): 266,2 (M-1) 302,2 (M+ClI).
[001603] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(1-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (338b)
[001604] O composto 338b foi preparado a partir de (S)-(1-(6-cloro-1- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (338a) (200 mg, 0,75 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (186 mg, 0,745 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2- iDNfosfina (XPhos, 214 mg, 0,448 mmol), carbonato de césio (730 mg, 2,24 mmol) e Pd2(dba)3 (205 mg, 0,22 mmol) em tolueno/t-BuOH (30 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, sal de HCI de (S)-(1-(1-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)]metano! (338b) (76 mg, 21 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (dm, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,09 (s, 2H), 4,74 — 4,26 (m, 2H), 4,07 — 3,91 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,83 — 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,38
(m, 1H), 2,37 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 481,4 (M+1); EM (ES-): 515,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 98,33%. Esquema 339 Ney o EN CA NA da EN o e ado o ec) DrPEA Pro — ecran Ne LL i " 67 h, 90 ºC 3390 Ss $508 Legendas da figura: micro-ondas
[001605] (S)-(1-(4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]Jdioxol-5-il)-1H- imidazol-4-ilamino)furo[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (339e)
[001606] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4- amina (339d)
[001607] O composto 339d foi preparado a partir de 2,4- diclorofuro[3,2-d]pirimidina (1a) (3824 mg, 1,71 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (09 mL, 5,14 mmol) e 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-amina / (339c)(410 mg, 1,71 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-Cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)furo[3,2-d]pirimidin-4- amina (339d) (268 mg, 40 % de produção) como um sólido estanho; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 8,37 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H); *ºF RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -48,75.
[001608] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-ilamino)furo[3,2- d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (339e)
[001609] O composto 339e foi preparado de acordo com o procedimento — reportado no Esquema 2 de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il )furo[3,2-d]pirimidin-4-
amina (339d) (250 mg, 0,64 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,25 mL, 2,55 mmol) em IPA (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 25 g) eluindo como DMA 80 em clorofórmio] o composto 339e como a base livre. A base livre foi dissolvido em acetonitrila (10 mL), HCI (1 N, 10 mL) e secada por congelamento para fornecer (S)-(1-(4-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-ilamino)furo[3,2- d]Jpirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (339e) (0,25 g, 86 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,83 (s, 1H, D2O permutável), 11,88 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 — 7,49 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,78 — 3,58 (m, 2H), 3,58 — 3,29 (m, 2H), 2,04 (d, J = 28,2 Hz, 4H); ?*F RMN (282 MHz, DMSO-d6) -48,71; EM (ES+): 457,2 (M+1); (ES-) 491,3 (M+Cl); 947,5 (2M+ClI). Esquema 340 NA o” OoMe NH La e FE OQ TD ACO -one O mm ES e aê DIPEA iProH — cr Ne 18h,DIPER | Tm 3405 17h, 60ºC 340b o 3400
[001610] Preparação de (S)-1-(5-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (340c)
[001611] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-5-fluoro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (340b)
[001612] O composto 340b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5- fluoroquinazolina (340a) (500 mg, 2,3 mmol; CAS* 87611-00 a 5) em 2- Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,21 mL, 6,91 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (603 mg, 242 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-5-fluoro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (340b) (734 mg, 74 % de produção)
como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,42 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (td, J=8,2,6,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 12,2, 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 430,2 (M+1), 452,2 & 454,1 (M+Na) ; EM (ES-): 428,2 (M-1).
[001613] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(5-fluoro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (340c)
[001614] O composto 340c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- S-fluoro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il) quinazolin-4-amina (340b) (200 mg, 0,47 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,212 9, 1,861 mmol) e DIPEA (0,488 mL, 2,79 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(síilica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, (S)1-(5-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (340c) (145 mg, 61 % de produção) sal de HCI de como um sólido off-white; *"H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,09 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 — 7,80 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 12,4, 8,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,70 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 4,20 — 4,03 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,88 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,41 — 1,88 (m, 4H); ?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -109,40; EM (ES+): 508,3 (M+1); EM (ES-): 542,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 98,48%. Esquema 341
NA OMe NA pre ED ACQD-om O OH 9 Con O Me NvP, não ºc DO Que an 18h, DIPEA ” XX 340b “ OH 341a
[001615] Preparação de (S)-(1-(5-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (341a)
[001616] O composto 341a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 5-fluoro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (340b) (200 mg, 0,47 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,86 mmol) e DIPEA (0,49 mL, 2,79 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(5-fluoro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (341a) (110 mg, 48 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 12,85 (s, 1H), 9,93 (brs, 1H), 8,61 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,18 — 8,02 (m, 2H), 7,93 — 7,78 (m, 1H), 7,42 — 7,26 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,86 — 4,47 (m, 1H), 4,12 — 3,90 (m, 1H), 3,88 (d, JU = 2,5 Hz, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,67 — 3,60 (m, 1H),, 2,13 — 1,98 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-ds): 5 -109,73; EM (ES+): 495,3 (M+1), 517,3 (M+Na); EM (ES- ): 529,3 (M+CI). Pureza por HPLC: 98,70%. Esquema 342 Ns + OMe ns Cs N— OMe SA le v R A ' ou AC -oue o ES e OO Sao OOo OMe NMRI90% NE “VW DIPEA, i-PrOH av 18h, DIPEA Ts 342a 17h, 60ºC 3426 3420
[001617] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano!| (342c)
[001618] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (342b)
[001619] O composto 342b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7,8-di- hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (342a) (120 mg, 0,585 mmol; CASH 944902-88-9) em 2-Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (153 mg, 0,62 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i1)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-amina (342b) (62 mg, 25 % de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 418,2 (M+1); 440,2 (M+Na); (ES-): 416,2 (M-1).
[001620] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il)metano!| (342c)
[001621] O composto 342c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-4-amina (342b) (55 mg, 0,13 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,052 mL, 0,53 mmol) e DIPEA (0,14 mL, 0,79 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel, C18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metanol (342c) (35 mg, 55 % de produção) como um sólido off- white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,38 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,63
(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,53 — 4,37 (m, 1H), 3,98 — 3,88 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,84 — 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,39 (m, 2H), 3,01 — 2,72 (m, 2H), 2,21 — 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 483,3 (M+1); EM (ES-): 517,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 93,78%. Esquema 343 Cx" ve " OMe MO — OMe a om CX OQ mo Ao) Qr OOo DIPEA, i-PrOH O 57a — OMe NV DO a RT2h PN Pda(dba) SALA XPhos H os 4a totusnif Sion 43h Legendas da figura: tolueno
[001622] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)metano! (343b)
[001623] Etapa1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7,8-di-hidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (343a)
[001624] O composto 343a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7,8-di- hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidina (342a) (120 mg, 0,59 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0,058 mL, 0,59 mmol) e DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloro-7,8-di-hidro-5H- pirano[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (343a) (0,151 9, 96 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 270,2 (M+1); (ES-): 268,2 (M-1); 304,2 (M+Cl).
[001625] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (343b)
[001626] O composto 343b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 7 ,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (343a)
(150 mg, 0,56 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (139 mg, 0,56, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 159 mg, 0,33 mmol), carbonato de césio (544 mg, 1,67 mmol) e Pd2(dba)3 (153 mg, 0,17 mmol) em tolueno/t-BuOH (30 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (343b) (0,119 g, 0,247 mmol, 44,3 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,37 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,88 — 4,71 (m, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,83 — 3,72 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,63 — 3,35 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 1,90 (m, 2H); EM (ES+): 483,4 (M+1), 505,3 (M+Na); EM (ES-): 517,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,19%. Esquema 344 1D-Cd-om OMe NA PNe LN = me Com on nO Co ca Br NEN DO. o” SEbrER* IE 344a 5h,60º É “440 " “OH 344c
[001627] Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (344c)
[001628] Etapa 1: Preparação de 7-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (344b)
[001629] O composto 344b foi preparado a partir de 7-bromo-2,4- dicloroquinazolina (344a) (660 mg, 2,38 mmol; CAS* 959237-68-4) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,24 mL, 7,12 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (651 mg, 2,61 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 7-bromo-2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (344b) (890 mg, 76 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,26 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H).
[001630] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-bromo-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (344c)
[001631] O composto 344c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 7-bromo- 2-Cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (344b) (0,3 9, 0,61 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,24 mL, 2,45 mmol) e DIPEA (0,64 mL, 3,67 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de 0 a 50%], (S)-(1- (7-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin- 2-il)pirrolidin-2-il)]metano!l (344c) (0,265 g, 78 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,47 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,52 — 4,14 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,85 — 3,67 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,25 (m, 1H), 2,11 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 556,8 (M+1); EM (ES-): 553,4 & 555,3 (M-1). Pureza por HPLC: 89,30%. Esquema 345 OMe OMe om a. ue CO id C-oue o e. oe EX Quem que DO. OMe e SN DPEA HROR CI PA, Bebe CX " à 345a 1h,90ºC 345b 5 3450
[001632] Preparação de (S)-1-(7-ciano-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (345c)
[001633] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (345b)
[001634] O composto 345b foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina-7-carbonitrila (345a) (500 mg, 2,23 mmol; CASH 864292-40 a 0) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,17 mL, 6,7 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (556 mg, 2,23 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (345b) (818 mg, 84 % de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds): à 11,48 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). EM (ES+): 459,2 (M+Na); EM (ES-): 435,3 (M-1).
[001635] Etapa 2: Preparação de (S)1-(7-ciano-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (345c)
[001636] O composto 345c foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7- carbonitrila (345b) (200 mg, 0,46 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (209 mg, 1,83 mmol) e DIPEA (0,48 mL, 2,75 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-1-(7-ciano-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (345c)
[001637] (140 mg, 59 % de produção) como um sólido amarelo; *H
RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,23 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 — 8,48 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,73 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,23 — 3,99 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,88 — 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,41 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 515,3 (M+1); EM (ES-): 513,4 (M-1), 549,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,60 %. Esquema 346 pre Meo — OMe a Cr QI O moço) CO [DO DIPEA, i-PrOH DO 57a —OMe a DO cr microwave, 1h /— Cl Pda(dba); N N FÊ 9462 o oo a 460 Legendas da figura: tolueno
[001638] Preparação de (S)-(1-(3-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)isoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (346c)
[001639] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(3-cloroisoquinolin-1- il)pirrolidin-2-il) metano! (346b)
[001640] O composto 346b foi preparado a partir de 1,3- dicloroisoquinolina (346a) (1000 mg, 5,05 mmol; CASH: 7742-73-6) em 2-Propanol (4 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (560 mg, 5,55 mmol) e DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-(1-(3-cloroisoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (346b) (1,15 g, 87 % de produção) como um óleo amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 — 7,68 (m, 1H), 7,68 — 7,58 (m, 1H), 7,50 — 7,40 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H, D2O permutável), 4,58 — 4,45 (m, 1H), 4,08 — 3,93 (m, 1H), 3,77 — 3,59 (m, 2H), 3,56 — 3,47 (m, 1H), 2,13 — 1,87 (m, 3H), 1,80 — 1,63 (m, 1H); EM (ES+): 285,2 (M+Na); (ES-): 261,2 (M-1).
[001641] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(3-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-il)amino)isoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (346c)
[001642] O composto 346c foi preparado a partir de (S)-(1-(3- cloroisoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metanol (346b) (700 mg, 2,66 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (731 mg, 2,93 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 508 mg, 1,07 mmol), carbonato de césio (1736 mg, 5,33 mmol) e Pd2(dba)3 (487 mg, 0,53 mmol) em tolueno/t-BuOH (10 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-(1-(3- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)isoquinolin-1- il)pirrolidin-2-il) metano! (346c) (166 mg, 13 % de produção) sal de HCI de como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,08 (s, 1H, D2O permutável), 9,18 (d, JU = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H, D2O permutável), 7,67 — 7,49 (m, 2H), 7,28 — 7,18 (m, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,58 (s, 1H, D2O permutável), 4,80 — 4,65 (m, 1H), 4,17 — 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,76 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,69 — 3,64 (m, 1H), 3,63 — 3,53 (m, 1H), 2,21 — 2,10 (m, 1H), 2,06 — 1,90 (m, 2H), 1,87 — 1,73 (m, 1H); EM (ES+): 476,3 (M+1), 485,3 (M+Na); (ES-): 474,4 (M-1); Pureza por HPLC, 92,19%.
Esquema 347 OMe » OMe NA ion CM MO AC-om NS OMe ——. DO. OM: Ne S NERO CO N “)! “N "7, OH 345b 347a
[001643] Preparação de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila
(347a)
[001644] O composto 347a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)amino)quinazolina-7- carbonitrila (345b) (200 mg, 0,46 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,83 mmol) e DIPEA (0,48 mL, 2,75 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (347a) (81 mg, 35 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,85 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 8,86 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,64 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 — 7,79 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,86 — 4,43 (m, 1H), 4,12 — 3,92 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,47 (m, 2H), 2,32 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 502,4 (M+1); EM (ES-): 500,4 (M-1), 536,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,21%. Esquema 348 — OMe NA OMe A -one NMP Dom 2 OMe CT OMe EQ 150ºC, 4h SO OO A Aos O Ho H 105a 348a
[001645] Preparação de (R)-(1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (348a)
[001646] O composto 348a foi preparado a partir de 2-cloro-7-
(piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a) (500 mg, 1,01 mmol), (R)- pirrolidin-2-ilmetanol (1001 mg, 10 mmol) em NMP (20 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel 40 g, eluindo com MeOH em DMC de 0 % a 10%), (R)-(1-(7- (piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (348a) (200 mg, 35 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,66 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 — 6,88 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 5,05 — 4,67 (m, 1H), 4,50 — 4,07 (m, 2H), 4,04 — 2,61 (m, 18H), 2,15— 0,69 (m, 10H); EM (ES+): 498,2 (M+1); EM (ES-): 496,1 (M-1). HPLC: 85,92%; Sal de cloridrato do composto 348a foi obtido por purificação de mistura de reação crua de acima etapa por cromatografia rápida de fase reversa [(Sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água ] seguida por liofilização, para fornecer o sal de HCI de composto 348a como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,17 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,96 — 4,72 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,10— 3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 — 3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,54 (m, 1H), 3,54 — 3,38 (m, 2H), 2,84 — 2,51 (m, 4H), 2,12 — 1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 5H), 1,47 — 1,25 (m, 3H); EM (ES+): 563,5 (M+1); EM (ES-): 597,5 (M+Cl). Pureza por HPLC: 93,73 %.
Esquema 349 NA OMe NS OMe OD ACQD-om CX 1 uns AQom A OMe NÓ OMe KO —- SR O 150 ºC, 16h Am O
O 105a 349a
[001647] Preparação de (R)-1-(7-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (349a)
[001648] O composto 349a foi preparado a partir de 2-cloro-7- (piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (105a) (400 mg, 0,8 mmol), (R)- pirrolidina-2-carboxamida (917 mg, 8,0 mmol) em NMP (20 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida (sílica-gel, eluindo com MeOH em DMC de O % a 10%), (R)-1-(7- (piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (349a) (90 mg, 19,44 %), base livre de como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,04 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 — 6,91 (m, 5H), 6,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,51 — 4,31 (m, 3H), 4,01 — 3,55 (m, 11H), 3,32 (dd, J = 32,2, 11,7 Hz, 2H), 2,94 — 2,69 (m, 2H), 2,33 — 1,18 (m, 10H); EM (ES+): 576,2 (M+1); Pureza por HPLC; 83,51% . A base livre foi repurificada por cromatografia rápida de fase reversa [(Síilica-gel C-18, 24 9) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água ] seguida por liofilização, para fornecer o composto 349a sal de HCI de como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,04 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47 — 6,91 (m, 5H), 6,77 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,51 — 4,31 (m, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,49 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 2,94 — 2,69 (m, 2H), 2,33 — 1,18 (m, 10H); EM (ES+): 576,3 (M+1); EM (ES-): 610,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 91,36 %. Esquema 350 o en" / DIPEA, i-PrOH en / º 150ºC, 16h CX us 4a RT, 12h 35do rs ? 3500
[001649] Preparação de (S)-metil 5-(4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1- iN)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoate (350d)
[001650] Etapa 1: Preparação de 5-(4-((2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-11)-2,3-dimetoxibenzoato de metila (350c)
[001651] O composto 350c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,5 g, 7,97 mmol) em 2-Propanol (45 mL) usando DIPEA (3,09 g, 23,93 mmol) e metil 5-(4-amino-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzoate (350b) (265 g, 9,577 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzoato de metila (350c) (1,0 9, 29%), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 11,32 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 — 7,23 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); EM (ES+): 429,3 (M+1); EM (ES-): 427,1 (M-1).
[001652] Etapa 2: Preparação de 5-(4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de (S)-metila (350d)
[001653] O composto 350d foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de metila (350c) (500 mg, 1,416 mmol), (S)-pirrolidina- 2-carboxamida (266 mg, 2,32 mmol) em NMP (10 mL). Isto forneceu,
após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, eluindo com (0 a 5%), MeOH in acetato de etila] (S)- 5-(4- ((2-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzoato de metila (350d) (35 mg , 6 %), base livre de como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10,54 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,58 — 7,43 (m, 2H), 7,32 — 7,17 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,22 (m, 2H), 1,99 (m, 4H); EM (ES+): 507,3 (M+1), EM (ES-): 505,2 (M-1). A base livre foi convertida em sal de HCl por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], para fornecer sal de HCI de 5-(4-((2-(2-carbamoilpirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de (S)-metila (350d) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DM SO-ds) 5 10,51 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 — 7,11 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,00 — 3,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,55 — 3,40 (m, 1H), 2,30 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 507,3 (M+1), 529,3 (M+Na); EM (ES-): 541,3 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,50%. Esquema 351 9 “EO fa Tr OC ç 'OMe NVvF NE Ove Rot o é E ção 4a RT, 18h 351 que 351d
[001654] Preparação de (S)1-(4-((1-(3-(ciclopentylcarbamoil)-4- hidróxi-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (351d)
[001655] Etapa 1: Preparação de 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1-
fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)-N-ciclopentil-2,3- dimetoxibenzamida (351c)
[001656] O composto 351c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (500 mg, 2,685 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,0 g, 7,95 mmol) e 5-(4-amino-1H- imidazol-1-il)-N-ciclopentil-2,3-dimetoxibenzamida (351b) (1,3 g, 3,93 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1. Isto forneceu, após preparação, metil 5-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)>amino)-1H-imidazol-1-il)-N-ciclopentil-2,3-dimetoxibenzamida (351c) (0,26 g, 20%), como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,32 (s, 1H), 8,31 — 8,17 (m, 2H), 7,89 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,48 — 7,32 (m, 2H), 7,22 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,72 — 1,42 (m, 6H); EM (ES+): 482,1 (M+1); EM (ES- ): 480,0 (M-1).
[001657] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(4-((1-(3- (ciclopentylcarbamoil)-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (351d)
[001658] O composto 351d foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-il)-N- ciclopentil-2,3-dimetoxibenzamida (351c) (250 mg, 0,52 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (590 mg, 5,16 mmol) em NMP (5 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(silica-gel, eluindo com MeOH em DMC (0 a 20 %)] (S)-1-(4-((1- (3-(ciclopentlcarbamoil)-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (351d) (160 mg , 57 %), base livre de como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,82 (s, 1H), 9,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz,
1H), 7,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 — 7,12 (m, 1H), 6,538 — 6,42 (m, 1H), 4,44 — 4,36 (m, 1H), 4,36 — 4,29 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 — 3,69 (m, 1H), 3,53 — 3,40 (m, 1H), 2,21 — 1,47 (m, 12H); EM (ES+): 546,2 (M+1); EM (ES-): 544,0 (M-1); HPLC: 95,8%. A base livre foi convertida em sal de HCI por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], para fornecer sal de HCI de (S)-1- (4-((1-(3-(ciclopentilcarbamoil)-4-hidróxi-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (351d) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,82 (s, 1H), 9,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,22 — 7,12 (m, 1H), 6,53 — 6,42 (m, 1H), 4,44 — 4,36 (m, 1H), 4,36 — 4,29 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,79 — 3,69 (m, 1H), 3,53 — 3,40 (m, 1H), 2,21 — 1,47 (m, 12H); EM (ES+): 546,4 (M+1), 568,3 (M+Na); EM (ES-): 580,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,02 %. Esquema 352
NH a nO 2 CE o EO o 352a o DIPEA, NMP N 6 CsCOs “OH dioxane 3526 352c legendas da figura: dioxano — micro-ondas
[001659] Preparação de (S)-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (352c)
[001660] Etapa 1: Preparação de N-(2-clorotieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)benzo[d]oxazol-2-amina (352b)
[001661] O composto 352b foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[3,2-d]pirimidina (12a) (300 mg, 1,46 mmol), benzo[d]oxazol- 2-amina (352a) (196 mg, 1,46 mmol, CASH 4570 a 41-6), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 209 mg, 0,44 mmol),
carbonato de césio (715 mg, 2,19 mmol) e Pd2(dba); (201 mg, 0,22 mmol) em dioxano (20 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 50%], N-(2-clorotieno[3,2- d]pirimidin-4-il)benzo[d]oxazol-2-amina (352b) (65 mg, 15% de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 12,41 (s, 1H), 8,41 — 8,27 (m, 1H), 7,63 — 7,53 (m, 2H), 7,52 — 7,47 (m, 1H), 7,39 — 7,25 (m, 2H); EM (ES+) 303,1 (M+1); (ES-) 301,2 (M-1).
[001662] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2- ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (352c)
[001663] O composto 352c foi preparado a partir de N-(2- clorotieno[3,2-d]pirimidin-4-il)benzo[d]oxazol-2-amina (352b) (60 mg, 0,2 mmol) em NMP (5 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (40 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], (S)-(1-(4- (benzo[d]oxazol-2-ilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (352c) (10 mg, 14 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,69 (s, 1H, D2O permutável), 8,13 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,40 — 7,12 (m, 3H), 5,45 -—4,58 (m, 1H, D2O permutável), 4,36 — 4,15 (m, 1H), 3,82 — 3,45 (m, 4H), 2,19 — 1,92 (m, 4H); EM (ES+): 368,3 (M+1), 390,3 (M+Na); (ES-): 366,3 (M- 1); Pureza por HPLC 98,40%. Esquema 353
N
CÊ (Xen NH, CA N 353a - DO DO BretiPhos Palladacycle BN = NA Nê CIÓN rettPhos H 1152 Cs,COz, t-BuOH/toluene 353b Legendas da figura: paladaciclo /tolueno
[001664] Preparação de (S)-(1-(2-((1H-indazol-3-il)amino)quinazolin- 4-il)pirrolidin-2-il)]metano! (353b)
[001665] A uma solução de (S)-(1-(2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (115a) (300 mg, 1,14 mmol) em t-BuOH (5 mL) e tolueno (4 mL) foram adicionados 1H-indazol-3-amina (353a) (303 mg, 2,28 mmol; CASHtt 874-05-5), BrettPhos Palladaciclo (62 mg, 0,07 mmol), BrettPhos (73 mg, 0,14 mmol) e Cs2CO;3 (741 mg, 2,28 mmol). A mistura de reação foi totalmente desgaseificada e carregada com Ar, a mistura resultante foi agitada a 10ºC durante 2 dias em banho um de óleo. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (120 mL) e filtrada para remover os sólidos inorgânicos. O filtrado foi lavado com água, salmoura, secado, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (409), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 60%], e oluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (S)-(1-(2- ((1H-indazol-3-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (353b) (39 mg, 10 % de produção) como um sólido vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô 13,13 (s, 1H, DO permutável), 12,83 (s, 1H, DO permutável), 11,49 (s, 1H, DO permutável), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 — 7,69 (m, 1H), 7,60 — 7,40 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,78 — 4,54 (m, 1H), 4,22— 4,11 (m, 2H), 3,89 — 3,69 (m, 2H), 3,63 — 3,46 (m, 1H), 2,22 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 361,3 (M+1), 383,2 (M+Na); (ES-): 395,3; Pureza por
HPLC, 95,51%. Esquema 354 77 ne OH CA ( mo CS O 354a RE O e O Cs2COs 148a toluene/t-BuOH 354b Legendas da figura: tolueno
[001666] Preparação de (S)-(1-(2-((5-fenil-1H-pirazol-3- il)>amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) etanol (354b)
[001667] A uma solução desgaseifica de diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (169 mg, 0,36 mmol) em tolueno (30 mL) e t- Butanol (10 mL) foram adicionados carbonato de césio (578 mg, 1,77 mmol) e Pd2(dba);s (162 mg, 0,18 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada e aquecida a 110 ºC durante 15 min. Em seguida (S)-(1- (2-clorofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (148a) (300 mg, 1,18 mmol) e 5-fenil-1H-pirazol-3-amina (354a) (94 mg, 0,59 mmol; CASH 1572-10 a 7) foram adicionados, desgaseificados e carregados com Ar. A mistura resultante foi aquecida a 110 ºC durante 17 h. À mistura de reação foi diluída com uma mistura de EtOAc (100 mL) e metanol (10 mL), agitada durante 10 mins, filtrada para remover os sólidos inorgânicos. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], para fornecer (S)-(1-(2-((5-fenil- 1H-pirazol-3-il)amino)furo[3,2-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (354b) (23 mg, 10 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,01 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,10 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,60 — 7,02 (m, 4H), 6,90 — 6,70 (m, 1H), 5,10 — 4,68 (m, 1H), 4,63 — 4,31 (m, 1H), 4,07 — 3,42 (m, 4H), 2,20 — 1,66 (m, 4H). EM (ES+): 377,2 (M+1); 399,1 (M+Na); EM (ES-): 375,3
(M-1); 411,2 (M+CI). Pureza por HPLC: 88,13%. Esquema 355 N= o OMe QOA 3500 — OMe ou o CA NARA ————— o Pda(dba); N o Cc No Csx0o, Sd o / Legendas da figura: dioxano
[001668] Preparação de 5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de (S)-metila (355a)
[001669] O composto 355a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (400 mg, 1,58 mmol), 5-(4-amino-1H-imidazol-1-11)-2,3-dimetoxibenzoato de metila (350b) (610 mg, 2,21 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 330 mg, 0,71 mmol), carbonato de césio (1,54 g, 4,74 mmol) e Pd2(dba)s (210 mg, 0,23 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com (0 a 5%), MeOH in acetato de etila] o composto 355a (40,0 mg, 5 %), como um sólido off- white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,59 — 4,43 (m, 1H), 4,03 — 3,76 (m, 10H), 3,76 — 3,42 (m, 3H), 2,32 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+) 494,0 (M+1). A base livre foi convertida em sal de HCI usando cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], para fornecer sal de HCI 5-(4-((4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-2,3-
dimetoxibenzoato de (S)-metila (355a) como um off-white; 'H RMN (3 00 MHz, DMSO-ds): 5 9,13 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,59 — 4,43 (m, 1H), 4,03 — 3,76 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 — 3,42 (m, 3H), 2,32 — 1,74 (m, 4H). EM (ES+): 494,3 (M+1), 516,3 (M+Na); EM (ES-): 528,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 98,18%. Esquema 356 NH OMe MeO OMe a Cs GA! OQ mo o Qe X DIPEA, i-PrOH SN 57a —OMe NR toluene/t-BuOH Legendas da figura: micro-ondas /tolueno
[001670] Preparação de (S)4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (356b)
[001671] Etapa1: Preparação de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)quinazolina-7-carbonitrila (356a)
[001672] O composto 356a foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina-7-carbonitrila (345a) (400 mg, 1,79 mmol) em 2- Propanol (15 mL) usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol (0,18 mL, 1,79 mmol) e DIPEA (0,94 mL, 5,36 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 50%) (S)-2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)quinazolina-7-carbonitrila (356a) (427 mg, 83 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 4,87 (tl, J = 5,9 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 — 3,87 (m, 2H), 3,78 — 3,55 (m, 2H), 2,20 — 1,76 (m, 4H). EM (ES+): 289,2 (M+1), 311,2 (M+Na); EM
(ES-): 287,2 (M-1).
[001673] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7- carbonitrila (356b)
[001674] O composto 356b foi preparado a partir de (S)-2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolina-7-carbonitrila (356a) (300 mg, 1,04 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (259 mg, 1,04 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 297 mg, 0,62 mmol), carbonato de césio (1016 mg, 3,12 mmol) e Pd>2(dba)3 (285 mg, 0,31 mmol) em tolueno/t-BuOH (40 mL, Relação: 3:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de — (S)4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (356b) (91 mg, 18 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,18 (s, 1H), 8,58 — 8,22 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,34 — 4,02 (m, 1H), 4,00 — 3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,85 — 3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,30 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 502,3 (M+1); EM (ES-): 536,3 (M+ClI). Pureza por HPLC: 94,11%. Esquema 357
Rg no MON ACNIHÃO Meo S W e OMe M Meo 3570 357a NÓ NH, QN 357b A NH? Meo. RN CA o MeO 2º QQ DO — E OA DO cê boa” SW NON 115a tolusnátÉioM s57a Legendas da figura: tolueno
[001675] Preparação de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- il)>amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (357d)
[001676] Etapa 1: Preparação de 5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- amina (357c)
[001677] A uma solução de 5-bromopiridin-2-amina (357b) (300 mg, 1,783 mmol) em ACN/HO (10 mL) foram adicionados 3,4,5- trimetoxifenilborônico acid (357a) (551 mg, 2,6 mmol), PA(PPh3)2Cl2 (122 mg, 0,17 mmol) e K3PO.s (1,47 g, 6,94 mmol). A mistura foi desgaseificada, carregada com Ar e aquecida 110ºC em micro-ondas durante 1h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 100%], para fornecer 5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-2-amina (357c) (125 mg, 28 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 261,2 (M+1).
[001678] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-2-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano] (357d)
[001679] O composto 357d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (115a) (300 mg, 1,14 mmol), 5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2-amina (357c) (296 mg, 1,14 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 325 mg, 0,68 mmol), carbonato de césio (1112 mg, 3,41 mmol) e Pd2(dba)s (313 mg, 0,34 mmol) em tolueno/t-BuOH (40 mL, Relação: 3:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [Ssilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 9) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1- (2-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (357d) (208 mg, 38 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 14,40 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,00 — 7,85 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 — 7,48 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,91 — 4,58 (m, 1H), 4,31 — 3,99 (m, 2H), 3,97 — 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,85 — 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 488,4 (M+1); EM (ES-): 522,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 96,38%. Esquema 358 NA OMe H NA OMe Com O Cone NS OMe “Pda(dbais | DO. OMe “7 OH 72 OH 344c 358a Legendas da figura: tolueno
[001680] Preparação de (S)-(1-(7-(piperidin-1-il)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (358a)
[001681] O composto 358a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo-
4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (344c) (300 mg, 0,54 mmol), piperidina (0,27 mL, 27 mmol), diciclo-hexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPhos, 151 mg, 0,32 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (260 mg, 2,7 mmol) e Pd2(dba)3 (148 mg, 0,16 mmol) em tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, sal de HCI de (S)-(1-(7-(piperidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (358a) (110 mg, 37 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,09 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 9,02 — 8,74 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 — 7,38 (m, 1H), 7,26 — 6,92 (m, 3H), 4,76 — 4,24 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,83 — 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,27 — 1,76 (m, 4H), 1,78 — 1,28 (m, 6H); EM (ES+): 560,5 (M+1); EM (ES-): 598,5 (M- 1). Pureza por HPLC: 93,48%.
Esquema 359 NH OMe o E o (Xe for : N HoN NO eos DIPEA, i-PrOH O 572 — OMe ca Rn 6h ec à peoo Pdo(dba); XPhos 359a 359b Cs,CO; toluene/t-BuOH Meo OMe Meo — OMe mo o) CO moço CO N 2 TFA W À ta Ie Ta IDO" 3590 359d Legendas da figura: tolueno
[001682] Preparação de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metano!| (359d)
[001683] Etapa 1: Preparação de (S)-terc-butila 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (359b)
[001684] O composto 359b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (359a) (CAS H: 903129-71-5) (500 mg, 1,72 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (174 mg, 1,72 mmol) e DIPEA (0,6 mL, 3,45 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 100%], 2-cloro-4-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-il)-SH-pirrolo[3,4- dlpirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (359b) (510 mg, 83 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 4,93 — 4,66 (m, 3H), 4,40 — 4,29 (m, 2H), 4,26 — 3,94 (m, 1H), 3,78 — 3,43 (m, 3H), 2,05 — 1,75 (m, 4H), 1,44 (s, 9H); EM (ES+): 355,3 (M+1); 377,2 (M+Na); (ES-): 353,3 (M-1).
[001685] Etapa2, Preparação de 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (359c)
[001686] O composto 359c foi preparado a partir de 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (359b) (400 mg, 1,413 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) ((309 mg, 1,24 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'- tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (735 mg, 2,26 mmol) e Pd2(dba)3 (206 mg, 0,23 mmol) em t- BuOH/tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação, e duas vezes purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-11)-2- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (359c) (220 mg, 34 % de produção) como um sólido off white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 9,16 (s, 1H, D2O permutável), 8,07 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,00 — 4,87 (m, 1H, D2O permutável), 4,80 — 4,61 (m, 2H), 4,30 — 4,22 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,81 — 3,72 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,65 — 3,53 (m, 2H), 3,33 — 3,20 (m, 2H), 2,02 — 1,85 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+): 568,5 (M+1); 590,4 (M+Na); (ES-): 602,5 (M+Cl); Pureza por HPLC: 95,97%.
[001687] Etapa3:Preparação de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)metano! (359d)
[001688] O composto 359d foi preparado por hidrólise de 4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-11)-2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (359c) (185 mg, 0,37 mmol) em DCM (20 mL) usando ácido trifluoroacético (0,25 mL, 3,26 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 50 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1- (2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (359d) (85 mg, 56 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,40 — 10,19 (m, 3H, D2O permutável), 8,96 (s, 1H), 7,89 — 7,78 (m, 1H, D2O permutável), 7,06 (s, 2H), 4,77 — 4,61 (m, 2H), 4,35 — 4,24 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,84 — 3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,59 (m, 1H), 3,43 — 3,32 (m, 1H), 2,06 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 468,4 (M+1); (ES- ): 502,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 98,83%.
Esquema 360 OMe DA o NA Ne O 1 ED EC NO 2 OMe a e A DIPEA, i-PrOH Lex 4Bh,DIPEA ” 359a oie 360a NE OMe NA OMe Don ACO -ove TO exe QE É LOW o qo Ne gone O 360b O 360c
[001689] Preparação de (S)-1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il )pirrolidina-2- carboxamida (360c)
[001690] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (360a)
[001691] O composto 360a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (359a) (1 g, 3,45 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,2 mL, 6,89 mmol) e 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (860 mg, 3,45 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (360a) (1,4 g, 81 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,55 - 10,26 (m, 1H, D2O permutável), 8,21 - 8,10 (m, 1H), 7,85 - 7,68 (m, 1H), 6,99 - 6,82 (m, 2H), 4,61 - 4,35 (m, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).); EM (ES+): 503,4 (M+1), 525,4 (M+Na); (ES-): 537,5 (M+Cl).
[001692] Etapa 2: Preparação de 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (360b)
[001693] O composto 360b foi preparado a partir de 2-cloro-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de terc-butila (360a) (275 mg, 0,547 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (250 mg, 2,187 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,286 mL, 1,640 mmol) em N-Metil-2- pirrolidinona (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 60%], 2-(2-carbamoilpirrolidin-1-i1)-4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)- carboxilato de (S)-terc-butila (360b) (184 mg, 58% de produção) como um sólido branco. EM (ES+): 581,4 (M+1), 603,4 (M+Na), (ES-): 579,5 (M-1).
[001694] Etapa 3: Preparação de (S)-1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (360c)
[001695] O composto 360c foi preparado por hidrólise de 2-(2- carbamoilpirrolidin-1-i1)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (360b) (184 mg, 0,32 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,49 mL, 6,34 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de O à 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-6,7- di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (360c)
(122 mg, 80 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,25 (s, 1H, DO permutável), 10,71 (s, 1H, DO permutável), 10,57 (s, 1H, D2O permutável), 8,52 (s, 1H), 7,86 (d, J= 1,6 Hz, 1H, D2O permutável), 7,59 (s, 1H, D2O permutável), 7,22 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,60 — 4,39 (m, 6H), 3,93 (s, 6H), 3,90 — 3,85 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,52 (m, 1H), 2,36 — 2,19 (m, 1H), 2,07 — 1,90 (m, 3H); EM (ES+): 481,4 (M+1), 503,3 (M+Na); (ES-): 515,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,27%. Esquema 361 HO, 5 OH ao Cr oa . Ô O e) 8" — DIPEA, PrOH O, EE FO ye fas 361a Pd(dpphCh 361 OMe Meo OMe NA, MeO- oH
ORNTO Ee O o EO CsKCO; 361c dioxane Legendas da figura: dioxano
[001696] Preparação de (S)-(1-(7-(3-aminofenil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (361c)
[001697] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(7-bromo-2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (361a) O composto 361a foi preparado a partir de 7-bromo-2 4-dicloroquinazolina (344a) (3 g, 10,79 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,2 mL, 11,87 mmol), DIPEA (5,66 mL, 324 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação, (S)-(1-(7-bromo-2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (361a) (2,5 g, 68 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,95 (dd, J = 15,1, 7,6 Hz, 2H), 3,75 - 3,48 (m, 2H), 2,15 - 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 364,1, 366,1 (M+Na), (ES-): 340,1, 342,1 (M-1).
[001698] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(3-aminofenil)-2- cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (361b)
[001699] O composto 361b foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (361a) (500 mg, 1,46 mmol) usando ácido 3-aminofenilborônico (200 mg dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (II), 1,46 mmol (51 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (309 mg, 2,92 mmol) em tolueno (15 mL), EtOH (7 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl> de 0 a 50%], (S)-(1-(7-(3-aminofenil)-2-cloroquinazolin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (361b) (365 mg, 71 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dt, J=7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J=8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,16 - 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 355,2 (M+1), 377,2 (M+Na), (ES-): 353,3 (M-1).
[001700] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(7-(3-aminofenil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (361c)
[001701] O composto 361c foi preparado a partir de (S)-(1-(7-(3- aminofenil)-2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (361b) (358 mg, 1,01 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (314 mg, 1,26 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 216 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (986 mg, 3,03 mmol), Pd2(dba)3 (139 mg, 0,15 mmol)in dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 9) eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (S)-(1-(7-(3-aminofenil)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (361c) (60 mg, 10 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6.D20) 5 8,35 (d, JU = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,91 — 7,73 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,92 — 4,67 (m, 1H), 4,24 — 4,06 (m, 2H), 4,03 — 3,91 (m, 1H), 3,84 (s, 6H), 3,81 — 3,65 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,24 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+) 568,4 (M+1); Pureza por HPLC: 96,68%. Esquema 362 HO. 5 OH oMe MEO — OMe e Ô QD OQ moço CX! 2 F 2 57a —OMe N nº O, 55 SOS um PO - TT ss SN Legendas da figura: dioxano
[001702] Preparação de (S)-(1-(7-(3-fluorofenil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (362b)
[001703] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7-(3- fluorofenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (362a)
[001704] O composto 362a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (361a) (0,5 g, 1,459 mmol), usando ácido 3-fluorofenilborônico (204 mg, 1,46 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(IIl) (51 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (309 mg, 2,92 mmol) em tolueno (15 mL), EtOH (7 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77.
Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl> de 0 a 50%], (S)-(1-(2-cloro-7-(3-fluorofenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (362a) (500 mg, 96 % de produção ) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,58 (td, J = 8,2, 6,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 1H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,16 - 3,86 (m, 2H), 3,66 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,18 - 1,73 (m, 4H); EM (ES+): 358,3 (M+1), 380,2 (M+Na), (ES-): 356,3 (M-1).
[001705] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(3-fluorofenil)-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (362b)
[001706] O composto 362b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- (3-fluorofenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (362a) (361 mg, 1,01 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina / (57a) (314 mg, 1,261 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 216 mg, 0,454 mmol), carbonato de césio (986 mg, 3,03 mmol), Pd2(dba)3 (138 mg, 0,15 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Clz de O a 50%], cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], (S)-(1-(7-(3-fluorofenil)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (362b) (115 mg, 20 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6-D20) 5 8,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,08 — 7,78 (m, 1H), 7,77 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 20,3, 7,4 Hz, 4H), 7,32 (ddd, J = 10,6, 6,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,31 — 4,02 (m, 2H), 3,90 — 3,83 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 3,79 — 3,67 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,23 — 1,84 (m, 4H), *F RMN (282 MHz, DMSO-
ds) 5 -112,13 ; EM (ES+): 571,4 (M+1), 593,4 (M+Na), (ES-): 605,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 94,06 %. Esquema 363 ho Meo te - sos pn EO Legendas da figura: paladaciclo /tolueno
[001707] Preparação de (S)-N-(3-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7- iNfenil)metanosulfonamida (363b)
[001708] Etapa1: Preparação de (S)-N-(3-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)quinazolin-7-il)'fenil)metanosulfonamida (363a)
[001709] O composto 363a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (361a) (500 mg, 1,46 mmol), ), usando ácido (3-(metilsulfonamido)fenil)borônico (314 mg, 1,46 mmol), cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (11) (51 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (309 mg, 2,92 mmol) em tolueno (15 mL), EtOH (7 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 50%], (S)-N-(3-(2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iNquinazolin-7-il)fenil)metanosulfonamida (363a) (384 mg, 61 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,96 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,15 3,87 (m, 2H), 3,66 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,18 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 433,2 (M+1), 455,2
(M+Na), (ES-): 431,3 (M-1).
[001710] Etapa 2: Preparação de (S)-N-(3-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)quinazolin-7-il)fenil)metanosulfonamida (363b)
[001711] O composto 363b foi preparado a partir de (S)-N-(3-(2-cloro- 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolin-7-ilfenil) metanosulfonamida (363a) (390 mg, 0,9 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (280 mg, 1,412 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 193 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (880 mg, 2,7 mmol), Pd2(dba)3 (124 mg, 0,14 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl> de 0 a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, (S)-N-(3-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)quinazolin-7-il)fenil) metanosulfonamida (363b) (225 mg, 39 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 13,27 (s, 1H, D2ZO permutável), 10,57 (s, 1H, D2O permutável), 10,07 (s, 1H, D2O permutável), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,34 - 4,12 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,86 - 3,69 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,27 - 1,90 (m, 4H); EM (ES+): 646,5 (M+1), (ES-): 644,4 (M-1), 680,5 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,78 %. Esquema 364 “ sou ee SO
Legendas da figura: dioxano
[001712] Preparação de (S)-N-(3-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-11)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7- iNfenil)acetamida (364b)
[001713] Etapa: Preparação de (S)-N-(3-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolin-7-il)fenil)acetamida (364a)
[001714] O composto 364a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (361a) (500 mg, 1,46 mmol), ), usando ácido (3-acetamidofenil)borônico (261 mg, 1,46 mmol), dicloreto de Bis(trifenilfosfina)pal ladium(ll) (51 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (309 mg, 2,92 mmol) em tolueno (15 mL), EtOH (7 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], (S)-N-(3-(2-cloro-4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il) quinazolin-7-il)fenil)acetamida (364a) (381 mg, 66 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,12 (s, 1H), 8,37 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,53 — 7,41 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,89 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 — 4,54 (m, 1H), 4,14 — 3,93 (m, 1H), 3,66 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,11 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 397,3, 399,2 (M+1), 419,3, 421,2 (M+Na), (ES-): 431,3, 433,3 (M+Cl]).
[001715] Etapa 2: Preparação de (S)-N-(3-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-7-il)fenil)acetamida (364b)
[001716] O composto 364b foi preparado a partir de (S)-N-(3-(2-cloro- 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)quinazolin-7-i)fenil)acetamida (364a) (357 mg, 0,9 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (280 mg, 1,43 mmol), diciclo-hexil(2',4',6"-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 193 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (880 mg, 2,7 mmol),
Pd2(dba)s (124 mg, 0,14 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (24 g) eluindo com DMA 80 em CH2Cl, de 0 a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, (S)-N-(3-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-7-il)fenil)acetamida (364b) (1868 mg, 34 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 13,21 (s, 1H, D2O permutável), 10,56 (s, 1H, D2O permutável), 10,31 (s, 1H, D2O permutável), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (s, 2H), 5,04 - 4,67 (m, 1H), 4,32 - 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,88 - 3,71 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,31 - 1,85 (m, 7H); EM (ES+): 610,4 (M+1), (ES-): 644,5 (M+Cl); Pureza por HPLC: 98,94 %. Esquema 365 Ns Pile CM" NA ue is mo some ” soe oe > Me e , O om OO oe
[001717] Preparação — de — (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il )pirrolidin- 2-il)]metano! (365b)
[001718] Etapa1: Preparação de 2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (365a)
[001719] O composto 365a foi preparado a partir de 2-cloro-4-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (360a) (275 mg, 0,55 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano!l (221 mg, 2,19 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,29 mL, 1,684 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (5 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 60%], 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)-SH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (365a) (212 mg, 68% de produção) como um sólido off white; "H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,71 (s, 1H, D2O permutável), 8,17 (s, 1H), 8,00 — 7,77 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,90 (t, J = 5,1 Hz, 1H, D2O permutável), 4,43 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 4,27 (d, J= 11,4 Hz, 2H), 4,16 — 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,80 — 3,57 (m, 5H), 3,34 — 3,18 (m, 2H), 2,04 — 1,83 (m, 4H), 1,46 (d, J = 6,0 Hz, 9H); EM (ES+): 568,4 (M+1), 590,4 (M+Na).
[001720] Etapa2: Preparação de (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (365b)
[001721] O composto 365b foi preparado por hidrólise de 2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (365a) (200 mg, 0,35 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,54 mL, 7,05 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], e cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18 (50g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (365b) (120 mg, 73% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) ô 11,14 (s, 1H, D2O permutável), 10,42 (s, 2H, D2O permutável), 8,43 (s, 1H), 8,05 — 7,89 (m, 1H, D2O permutável), 6,98 (s, 2H), 4,66 — 4,18 (m, 6H), 3,87 (s, 6H), 3,82 — 3,61 (m, 5H), 3,56
— 3,41 (m, 2H), 2,13— 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 468,4 (M+1); (ES-): 502,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,73% Esquema 366 NH OMe a or Q O EQ Ore DIPEA, i-PrOH v O 57a —OMe A nr óh ca 1 Nece Pd2(dba)s 359a 366a o toluene/t-BuOH Meo — OMe MeO — OMe mo [O PH mo o Q a OH N 2 TFA 2 366b 366c Legendas da figura: tolueno
[001722] Preparação de (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (366c)
[001723] Etapa 1: Preparação de (R)-terc-butila 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-SH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (366a)
[001724] O composto 366a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (359a) (500 mg, 1,72 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (174 mg, 1,72 mmol) e DIPEA (0,60 mL, 3,45 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 100%], 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (366a) (486 mg, 79% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 5,19 — 4,60 (m, 3H), 4,46 — 4,05 (m, 3H), 3,78 — 3,39 (m, 3H), 2,05— 1,73 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+):
355,3 (M+1), 377,2 (M+Na); (ES-): 353,3 (M-1).
[001725] Etapa2: Preparação de 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (366b)
[001726] O composto 366b foi preparado a partir de 2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-SH-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (366a) (400 mg, 1,413 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-amina (57a) (309 mg, 1,24 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 215 mg, 0,45 mmol), carbonato de césio (735 mg, 2,26 mmol) e Pd2(dba); (206 mg, 0,23 mmol) em t- BuOH/tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação, e duas vezes purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- (1-(3,4,5-trimetóxi-1H-imidazol-4-ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina- 6(7H)-carboxilato de (366b) (200 mg, 31% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 — 7,62 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,01 — 4,87 (m, 1H), 4,80 — 4,61 (m, 2H), 4,32 — 4,20 (m, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,82 — 3,69 (m, 2H), 3,68 — 3,58 (m, 5H), 3,34 — 3,26 (m, 1H), 2,03 — 1,81 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); EM (ES+): 568,4 (M+1), 590,4 (M+Na); (ES-): 566,5 (M-1).
[001727] Etapa 3: Preparação de (R)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (366c)
[001728] O composto 366c foi preparado por hidrólise de 4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- ilamino)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (366b) (185 mg, 0,33 mmol) em DCM (20 mL) usando ácido trifluoroacético (0,50 mL, 6,52 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (R)-(1- (2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (366c) (108 mg, 71 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,24 (s, 3H, D2O permutável), 9,00 — 8,80 (m, 1H), 7,84 (s, 1H, D2O permutável), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,77 — 4,60 (m, 2H), 4,53 — 4,38 (m, 1H), 4,37 — 4,18 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,84 — 3,74 (m, 1H), 3,74 — 3,51 (m, 5H), 3,45 — 3,33 (m, 1H), 2,08 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 468,4 (M+1); (ES-): 467,2 (M-1). Esquema 367
NH fe] e CI or co . nó W CO DIPEA, i-PrOH Co é í LO cr NÃ 150ºC, 2 h, uWw "7, OH 367a 367b 367c OMe NA NA OMe Cc OQ Come O o Pdx(dba)s ne o Co, Sa 367d 367b toluene/t-BuOH Legendas da figura: tolueno
[001729] Preparação — de — (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)quinolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (367d)
[001730] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(4-cloroquinolin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metanol (367b) e (S)-(1-(2-cloroquinolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (367c)
[001731] O composto 367b e o composto 367c foram preparados de 2 4-dicloroquinolina (367a, CAS Número 703-61-7) (1 g, 5,05 mmol) em
2-propanol (4 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,56 g, 5,55 mmol) e DIPEA (1,32 mL, 7,57 mmol) por aquecimento a 150 ºC em um micro- ondas durante 2h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-(1-(4-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (367b) (305 mg, 23% de produção) como um óleo claro, *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,93 — 7,86 (m, 1H), 7,66 — 7,51 (m, 2H), 7,34 — 7,20 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,18 (s, 1H), 3,67 — 3,51 (m, 2H), 3,50 — 3,37 (m, 2H), 2,04 — 1,86 (m, 4H); 'H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,90 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,61 — 7,54 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 8,2, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,97 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,64 — 3,53 (m, 2H), 3,49 — 3,35 (m, 2H), 2,05 — 1,96 (m, 2H), 1,96 — 1,88 (m, 2H); EM (ES+): 263,1 (M+1), 285,1 (M+Na); (ES-): 261,2 (M-1); e (S)-(1-(2-cloroquinolin-4-il)pirrolidin-2- i)metano! (367c) (135 mg, 10 % de produção) como um sólido branco, 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 1H), 7,47 — 7,37 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,83 (t, J = 5,7 Hz, 1H, D2O permutável), 4,21 — 4,10 (m, 1H), 4,03 — 3,90 (m, 1H), 3,69 — 3,48 (m, 2H), 3,46 — 3,37 (m, 1H), 2,24 — 2,10 (m, 1H), 2,05 — 1,87 (m, 2H), 1,82 — 1,62 (m, 1H); *H RMN (600 MHz, DMSO- ds) 5 8,18 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,4 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,80 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,21 —4,11 (m, 1H), 3,99 — 3,90 (m, 1H), 3,65 — 3,57 (m, 1H), 3,57 — 3,49 (m, 1H), 3,44 — 3,35 (m, 1H), 2,23 — 2,12 (m, 1H), 2,02 — 1,86 (m, 2H), 1,79 — 1,69 (m, 1H); EM (ES+): 263,1 (M+1), 285,2 (M+Na); (ES-): 261,2 (M-1).
[001732] Etapa2: Preparação de (S)-(1-(4-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)quinolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (367d)
[001733] O composto 367d foi preparado a partir de (S)-(1-(4-
cloroquinolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (367b) (638 mg, 2,43 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (666 mg, 2,67 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 463 mg, 0,97 mmol), carbonato de césio (158 mg, 4,86 mmol) e Pd2(dba)3 (444 mg, 0,49 mmol) em t-BuOH/tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-ilamino)quinolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (367d) (56 mg, 5 % de produção) como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,91 (s, 1H, DO permutável), 10,11 (s, 1H, D2O permutável), 8,60 — 8,48 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, DO permutável), 7,92 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,18 — 4,08 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,83 — 3,73 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62 — 3,47 (m, 3H), 2,14 — 1,95 (m, 4H); EM (ES+): 476,4 (M+1); (ES-): 510,4 (M+Cl).
Esquema 368 OMe O ID Me — OMe ON uno moço (Xe Ho co 57a —OMe Ú N S Cc | nó Pda(dba)z AÇO XPhos N To tolusnitSior 368a Legendas da figura: tolueno
[001734] Preparação de (S)-(1-(2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)quinolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (368a)
[001735] O composto 368a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloroquinolin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (367c) (320 mg, 1,22 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (334 mg, 1,34 mmol),
diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 232 mg, 0,49 mmol), carbonato de césio (794 mg, 2,44 mmol) e Pd2(dba)3 (223 mg, 0,24 mmol) em t-BuOH/tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 100%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(2-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)quinolin-4-il )pirrolidin-2-il) metano! (368a) (73 mg, 13 % de produção) como um sólido off white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,05 (s, 1H, D2O permutável), 10,93 (s, 1H, D2O permutável), 8,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 — 7,65 (m, 3H), 7,50 — 7,35 (m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,30 — 4,17 (m, 1H), 4,05 — 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,86 — 3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,61 — 3,58 (m, 2H), 2,23 — 2,12 (m, 1H), 2,12— 1,98 (m, 2H), 1,88 — 1,70 (m, 1H); EM (ES+): 476,4 (M+1); (ES-): 510,4 (M+Cl). Esquema 369 OMe a A o A O Ruas OD. on DO DIPEA, --PrOH DO 57a —OMe t . NR A scan O Peba): Sd O fios om toluená Taio 2600 legendas da figura: micro-ondas - tolueno
[001736] Preparação de (R)-(1-(3-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-ilamino)isoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (369b)
[001737] Etapa1: Preparação de (R)-(1-(3-cloroisoquinolin-1- iN)pirrolidin-2-il) metano! (369a)
[001738] O composto 369a foi preparado a partir de 1,3- dicloroisoquinolina (346a) (1,5 g, 7,57 mmol) em 2-Propanol (6 mL) usando (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (843 mg, 8,33 mmol) e DIPEA (1,98 mL, 11,36 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema
2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (R)-(1-(3-cloroisoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (369a) (1,59, 75 % de produção) como um óleo rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 58,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 — 7,67 (m, 1H), 7,66 — 7,56 (m, 1H), 7,48 — 7,39 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,79 — 4,63 (m, 1H, D2O permutável), 4,57 — 4,43 (m, 1H), 4,09 — 3,92 (m, 1H), 3,76 — 3,58 (m, 2H), 3,55 — 3,47 (m, 1H), 2,12 — 1,85 (m, 3H), 1,81 — 1,61 (m, 1H); EM (ES+): 263,1 (M+1), 285,1 (M+Na); (ES-): 261,2 (M-1).
[001739] Etapa 2: Preparação de (R)-(1-(3-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-ilamino)isoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (369b)
[001740] O composto 369b foi preparado a partir de (R)-(1-(3- cloroisoquinolin-1-il)pirrolidin-2-il) metano! (369a) (600 mg, 2,28 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (626 mg, 2,51 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tricisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 435 mg, 0,913 mmol), carbonato de césio (1,5 g, 4,57 mmol) e Pd2a(dba); (418 mg, 0,46 mmol) em tolueno/t-BuOH (10 mL, Relação: 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], (R)-(1-(3-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-ilamino)isoquinolin-1-il)pirrolidin-2- il)metano! (369b) (93 mg, 9 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,12 (s, 1H, D2O permutável), 9,20 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,64 — 7,51 (m, 2H), 7,28 — 7,18 (m, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,58 (s, 1H, DO permutável), 4,79 — 4,67 (m, 1H), 4,16 — 4,04 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 — 3,76 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,64 (m, 1H), 3,62 — 3,56 (m, 1H), 2,21 — 2,09 (m, 1H), 2,06 — 1,91 (m, 2H), 1,89 — 1,73 (m, 1H); EM (ES+):
476,4 (M+1); (ES-): 474,5 (M-1), 510,3 (M+ClI). Esquema 370 m Êo NHz OMe OMe a es CO es Cc Meo Áne 36570 eee nd N 3 OMe NOS SO DO NMP, 130 ºC, Wv AO DIPEA, i-PrOH O 18h, DIPEA ” DO 21a 90 ºC, 17h L É a Cs 370b
[001741] Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- il)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (370b)
[001742] Etapa 1: Preparação de 2-Cloro-N-(5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-2-il) quinazolin-4-amina (370a)
[001743] O composto 370a foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina (21a) (310 mg, 1,54 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (0,81 mL, 4,61 mmol) e 5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- amina (357c) (400 mg, 1,54 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com DMA 80 em CH2Cl;> de O a 50%], 2-cloro-N-(5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-2-il) quinazolin-4-amina (370a) (480 mg, 74 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 423,2 & 425,2 (M+1); EM (ES-): 421,3 & 423,2 (M-1).
[001744] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3,4,5- trimetoxifenil)piridin-2-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (370b)
[001745] O composto 370b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(5- (3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2-il)|quinazolin-4-amina (370a) (180 mg, 0,43 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,17 mL, 1,7 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,45 mL, 2,555 mmol) em N-Metil-2- pirrolidinona (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema ,76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl7 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (370b) (0,10 g, 48 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,63 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,44 — 8,09 (m, 3H), 7,89 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,72 — 4,60 (m, 1H), 4,46 — 4,24 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,74 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,50 (m, 2H), 2,30 — 1,84 (m, 4H). EM (ES+): 488,3 (M+1); EM (ES-): 486,4 (M- 1). Pureza por HPLC: 97,17 %. Esquema 371 OMe OMe OMe N D OMe E HN > un A NMP, 130 ºC DO 18h, DIPEA DO en CX e 370a E ? 371a
[001746] Preparação de (S)-1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- iN)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (371a)
[001747] O composto 371a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(5- (3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2-il) quinazolin-4-amina (370a) (180 mg, 0,43 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (194 mg, 1,7 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,45 mL, 2,55 mmol) em N-Metil-2- pirrolidinona (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl7 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (S)-1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-2- il)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (371a) (96 mg, 45 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,89 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (d, JU = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,66 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,00 — 3,92 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 — 3,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,40 — 1,87 (m, 4H); EM (ES+): 501,3 (M+1); EM (ES-): 499,4 (M-1); 535,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,97 %. Esquema 372 OMe NA OMe E <Q A -oue SW bb ove oH NÓS Dus DO. E NMP,130% TO. cr nÁ SN 18h, DIPEA SN 345b 372a
[001748] Preparação de (R)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (372a)
[001749] O composto 372a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 2-cloro- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7- carbonitrila (345b) (0,2 g, 0,46 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,18 mL, 1,83 mmol) e DIPEA (0,48 mL, 2,75 mmol) em NMP (3 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 12 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], sal de HCI de (R)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carbonitrila (372a) (89 mg, 39 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,95 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 8,94 — 8,81 (m, 1H), 8,74 — 8,65 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,18 — 7,99 (m, 1H), 7,93 — 7,75 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,84 — 4,48 (m, 1H), 3,88 (d, J = 3,8 Hz, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,64 — 3,40 (m, 1H), 2,29 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 502,3 (M+1), 524,3 (M+Na); EM (ES-): 500,4 (M-1), 536,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,92 %.
Esquema 373 NA, e oMe NH oMe OA mio o Dus NNP, 130%, A OMe an No DIPEA, -PrOH can o 18h, DIPEA A no 90ºC, 1h 373a 373b q NÃo 373c
[001750] Preparação de (S)-1-(1,3-dimetil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2- carboxamida (373c)
[001751] Etapa 1: Preparação de G6-cloro-1,3-dimetil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (373b)
[001752] O composto 373b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1,3- dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (373a) (500 mg, 2,3 mmol, CAS*H1072895-86-3) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,21 mL, 6,91 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (0,57 9, 2,3 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 6-cloro-1,3-dimetil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (373b) (0,67 g, 68 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,61 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
2,60 (s, 3H). EM (ES+): 452,2 & 454,2 (M+Na); EM (ES-): 428,3 & 430,3 (M-1).
[001753] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(1,3-dimetil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidina-2-carboxamida (373c)
[001754] O composto 373c foi preparado a partir de 6-cloro-1,3- dimetil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (373b) (200 mg, 0,467 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (200 mg, 1,86 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,49 mL, 2,79 mmol) em N-Metil-2-pirrolidinona (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-1-(1,3-dimetil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (373c) (0,17 g, 72 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 9,72 (2s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,46 — 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,82 — 3,72 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,60 (m, 1H), 3,58 — 3,27 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,17 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 508,3 (M+1), 530,3 (M+Na); EM (ES-): 542,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 96,64 %. Esquema 374 Ss OMe COM NA OMe ANT Aeon “ Coe
HO Ás OMe —NnNMP, 130 ºC É OMe e Né N 18h, DIPEA O né N 373b "o 374a nó
[001755] Preparação de (S)-(1-(1,3-dimetil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2- il)metanol (374a)
[001756] O composto 374a foi preparado a partir de 6-cloro-1,3- dimetil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina /(373b) (200 mg, 0,467 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,18 mL, 1,86 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,49 mL, 2,79 mmol) em N-Metil-2-pirrolidinona (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica- gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCl de (S)-(1-(1,3-dimetil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il)mnetanol — (374a) (0,16 g, 68 % de produção) como um sólido branco;'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,72 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 4,46 — 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,85 — 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,69 — 3,56 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,17 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 495,4 (M+1), 517,4 (M+Na); EM (ES-): 529,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,04 %. Esquema 375 OoMe N OMe ns O Ns in CQ-ome N Dome É O OMe —“pasdbais DO. OMe “, OH “ OH > 344c 375a Legendas da figura: tolueno
[001757] Preparação de (S)-(1-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-
il)metano! (375a)
[001758] O composto 375a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (344c) (150 mg, 0,27 mmol), 1-metilpiperazina (0,15 mL, 1,35 mmol), diciclo-hexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPhos, 76 mg, 0,16 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (130 mg, 1,35 mmol) e Pd2(dba)3 (74 mg, 0,08 mmol) em tolueno (25 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(7-(4-metilpiperazin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (375a) (75 mg, 48 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) (uma mistura de dois rotâmeros) 5 12,24 e 12,20 (2s, 1H), 11,638 —- 1149 e 11,49 — 11,39 (2m,1H), 8,66 — 8,52 (m, 2H), 8,05 e 8,04 (2s, 1H), 7,70 e 7,63 (2s, 1H), 7,21 e 7,18 (2s, 1H), 7,02 e 6,97 (2s, 2H), 4,63 — 4,47 (m, 1H), 4,09 e 4,04 (2s, 2H), 3,97 — 3,49 (m, 15H), 3,48 — 3,35 (m, 2H), 3,26 — 3,06 (m, 2H), 2,81 e 2,80 2(s, 3H), 2,22 — 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 575,5 (M+1); EM (ES-): 609,5 (M+ClI). Pureza por HPLC: 94,27 %. Esquema 376 OoMe Ú oMe ome im Cone Q im Ca CF.cOOH Com nã OMe —“pá(dbais ns OMe TT DO. OMe 344 376a 3760 Legendas da figura: tolueno
[001759] Preparação de (S)-(1-(7-(piperazin-1-i1)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (376b)
[001760] Etapa 1: Preparação de 4-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7- il)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (376a)
[001761] O composto 376a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- iN)pirrolidin-2-il) metanol (344c) (260 mg, 0,467 mmol), piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,44 g, 2,34 mmol), diciclo-hexil(2',6'- diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPhos, 130 mg, 0,28 mmol), 2- metilpropan-2-olato de sódio (230 mg, 2,34 mmol) e Pd2(dba)3 (130 mg, 0,14 mmol) em tolueno (25 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de 4-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)quinazolin-7-il)piperazina-1-carboxilato — de — (S)-terc-butila (376a) (60 mg, 20% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,22 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,18 — 7,85 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,92 — 6,84 (m, 1H), 6,70 — 6,57 (m, 1H), 5,12 — 4,79 (m, 1H), 4,65 — 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,54 — 3,38 (m, 4H), 3,33 — 3,24 (m, 4H), 2,16 — 1,74 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); EM (ES+): 661,5 (M+1); EM (ES-): 695,5 (M+Cl).
[001762] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-(piperazin-1-il)-4-((1- (3,4 ,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (376b)
[001763] O composto 376b foi preparado por hidrólise de 4-(2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)quinazolin-7-il)piperazina-1-carboxilato — de — (S)-terc-butila (376a) (50 mg, 0,08 mmol) em DCM (5 mL) usando trifluoroacético acid
(0,29 mL, 3,78 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(7-(piperazin- 1-i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (376b) (0,03 g, 68 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (mistura de rotâmeros) 12,11 (2s, 1H), 11,36 (2s, 1H), 9,73 — 9,37 (m, 1H), 8,61 — 8,49 (m, 1H), 8,43 (2s, 1H), 8,14 — 7,93 (m, 1H), 7,72 — 7,42 (m, 1H), 7,22— 7,12 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,67 — 4,47 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,76 — 3,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 — 3,44 (m, 4H), 3,35 — 3,06 (m, 4H), 2,29 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 561,5 (M+1); EM (ES-): 595,5 (M+Cl). Pureza por HPLC: 86,81 %. Esquema 377 NH pre MeO —OMe a CE QA . PD" mo Cm Os DIPEA, i-PrOH Os ? 57a —OMe 5 Ás cê N RT,2h an N Pesos r Wo “ ão ma toluenêr BO 7%
[001764] Preparação de (S)-(1-(1,3-dimetil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (377b)
[001765] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(6-cloro-1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (377a)
[001766] O composto 377a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1,3- dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (373a) (400 mg, 1,84 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (180 mg, 1,84 mmol) e DIPEA (0,97 mL, 5,53 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (O a 30%)] (S)-(1-(6-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)netano! (377a) (490 mg, 94 % de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 4,94 — 4,73 (m, 1H), 4,56 — 4,33 (m, 1H), 3,85 — 3,78 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,76 — 3,68 (m, 1H), 3,67 — 3,45 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,17 — 1,78 (m, 4H); EM (ES+): 282,2 & 284,2 (M+1); EM (ES-): 316,2 & 318,2 (M+Cl).
[001767] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(1,3-dimetil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- i)pirrolidin-2-il) metano! (377b)
[001768] O composto 377b foi preparado a partir de (S)-(1-(6-cloro- 1,3-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (377a) (300 mg, 1,07 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (270 mg, 1,07 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 310 mg, 0,64 mmol), carbonato de césio (1040 mg, 3,19 mmol) e Pda(dba); (290 mg, 0,32 mmol) em t-BuOH/tolueno (30 mL, 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(1,3-dimetil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (377b) (0,18 g, 33 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,74 — 4,58 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,87 — 3,80 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 — 3,74 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,48 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,22 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 495,4 (M+1), 517,4 (M+Na); EM (ES-): 529,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 98,48 %. Esquema 378
N= pre OM: OoMe NOS DIPEA, i-PrOH NS OMe — DIPEA, NMP OO Sue Legenda da figura: refluxo
[001769] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (378c)
[001770] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (378b)
[001771] O composto 378b foi preparado a partir de 2,4- dicloropirido[3,4-d]pirimidina (378a) (500 mg, 2,5 mmol; CASA 908240 a 50 a 6) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,31 mL, 7,5 mmol) e 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (623 mg, 2,5 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (378b) (784 mg, 76 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,58 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 435,2 (M+Na); (ES-): 411,3 (M-1).
[001772] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (378c)
[001773] O composto 378c foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (378b) (200 mg, 0,48 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,19 mL, 1,94 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,51 mL, 2,91 mmol) em NMP (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (378c) (162 mg, 70 % de produção) como um sólido de HCI amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, mistura de rotâmeros) 5 9,55 (2s, 1H), 8,70 — 8,58 (m, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,82 — 4,49 (m, 1H), 4,11 — 3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,63 — 3,44 (m, 1H), 2,34 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 478,4 (M+1); EM (ES-): 476,4 (M-1), 512,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,94 %. Esquema 379 NH OMe OMe Co NH> one un “Ciro Us HN O OMe — DIPEA NMP DO Dus e 2 130 ºC, 18h CO NX 3786 “Nr 376
Ô
[001774] Preparação de (S)-1-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (379a)
[001775] O composto 379a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (378b) (200 mg, 0,48 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (221 mg, 1,94 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,51 mL, 2,91 mmol) em NMP (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl7 de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (379a) (155 mg, 65 % de produção) como um sólido de HCI amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,61 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,64 (d, JU = 5,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,74 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,24 — 4,02 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,89 — 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,36 — 2,00 (m, 4H); EM (ES+): 491,4 (M+1), 513,3 (M+Na); EM (ES-): 489,4 (M-1), 525,4 (M+ClI); Pureza por HPLC: 93,57 %. Esquema 380 cl
1. NaBH, o >» eo Aa Is Der i-ProH e To s806 90ºC, 4h OMe NNW OMe MeQ om Io uno OQ moço Io N 57a —OMe N 2 LI N EE SO em O 380c toluendaLoH 380d Legendas da figura: tolueno
[001776] Preparação de (S)-(5-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-5- azaspiro[2,4]heptan-6-il) metano! (380d)
[001777] Etapa: Preparação de (S)-5-azaspiro[2,4]heptan-6- ilmetano! (380b)
[001778] O composto 380b foi preparado a partir de ácido (S)-5-(terc- butoxicarbonil)-5-azaspiro[2,4]heptano-6-carboxílico (380a) (500 mg, 2,07 mmol; CAS ft 1129634-44-1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 e etapa 2 de Esquema 325. Isto forneceu sal de
TFA de (S)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ilmetano! (380b) (488 mg, 98 % de produção) como um óleo claro. EM (ES+): 128,1 (M+1).
[001779] Etapa2: Preparação — de (S)-(5-(2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2,4]triazin-4-i1)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-il) metano! (380c)
[001780] O composto 380c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (180 mg, 0,96 mmol) em 2- Propanol (5 mL) usando (S)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-ilmetanol (380b) (122 mg, 0,96 mmol) e DIPEA (0,5 mL, 2,88 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com O a 60% EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], (S)-(5-(2-cloropirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-11)-5- azaspiro[2,4]heptan-6-il)metanol (380c) (81 mg, 30 % de produção) como um sólido branco; EM (ES-): 277,2 (M-1).
[001781] Etapa3: Preparação de (S)-(5-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-5- azaspiro[2,4]heptan-6-il)metanol (380d)
[001782] O composto 380d foi preparado a partir de (S)-(5-(2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i1)-5-azaspiro[2,4]heptan-6-il)metanol (380c) (75 mg, 0,27 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (67 mg, 0,27 mmol, base livre), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 77 mg, 0,16 mmol), carbonato de césio (263 mg, 0,81 mmol), Pd2(dba); (74 mg, 0,08 mmol) em t- BuOH/tolueno (30 mL, 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA- 80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (S)-(5-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i1)-5-
azaspiro[2,4]heptan-6-il) metanol (380d) (0,025 g, 19 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,58 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,96 — 6,68 (m, 1H), 6,68 — 6,31 (m, 1H), 4,78 — 4,38 (m, 1H), 4,08 — 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,65 — 3,34 (m, 3H), 2,28 — 2,01 (m, 1H), 1,92 — 1,61 (m, 1H), 0,86 — 0,45 (m, 4H); EM (ES+): 492,4 (M+1), 514,5 (M+Na); EM (ES-): 526,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,29 %.
Esquema 381 NH pre Me — OMe a O CX! OQ moço e DIPEA, -PrOH 57a OMe 2 LO an” AO DEN AXO S78a 381a A 3810 toluene/t-BuoOH Legendas da figura: tolueno
[001783] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (381b)
[001784] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloropirido[3,4-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il) metano! (381a)
[001785] O composto 381a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirido[3,4-d]pirimidina (378a) (400 mg, 1,84 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,2 mL, 2,0 mmol) e DIPEA (1,05 mL, 6,0 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (381a) (451 mg, 85 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,00 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,04 — 4,75 (m, 2H), 4,74 — 4,41 (m, 1H), 4,19 — 3,84 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 2,26 — 1,76 (m, 4H). EM (ES+): 265,2 (M+1); EM (ES-): 299,2 & 301,2 (M+Cl).
[001786] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (381b)
[001787] O composto 381b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirido[3,4-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) metanol (381a) (300 mg, 1,13 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (282 mg, 1,13 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 324 mg, 0,68 mmol), carbonato de césio (1108 mg, 3,4 mmol) e Pd2(dba)3 (311 mg, 0,34 mmol) em t-BuOH/tolueno (30 mL, 2:1) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCl de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (381b) (102 mg, 19 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 9,27 — 8,97 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 5,08 — 4,58 (m, 1H), 4,34 — 4,01 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,69 — 3,57 (m, 1H), 2,36 — 1,64 (m, 4H); EM (ES+): 478,4 (M+1); EM (ES-): 512,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 95,00%. Esquema 382 " . NS OMe - NH SS Com A o o Con crnNÁ Br 1 “e 344b OH 382a
[001788] Preparação de (R)-(1-(7-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (382a)
[001789] O composto 382a foi preparado de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76 a partir de 7-bromo- 2-Cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (344b) (1,5 g, 3,06 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (1,21 mL, 12,23 mmol) e DIPEA (3,2 mL, 18,34 mmol) em NMP (5 mL). Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [(sílica-gel, 40 g) eluindo como DMA-80 em CH2Cl2 de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 50 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)-(1-(7-bromo-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (382a) (820 mg, 48 % de produção) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,66 (bs, 1H), 11,82 (bs, 1H), 8,71 — 8,58 (m, 1H), 8,58 — 8,49 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 — 7,47 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,73 — 4,47 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,84 — 3,78 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67 — 3,60 (m, 1H), 3,59 — 3,43 (m, 2H), 2,26 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 555,3 & 557,2 (M+1). Pureza por HPLC: 97,42%. Esquema 383 OoMe Ú OMe na (O na AA one N Con DO. OMe Pda(dba)s DO. OMe NON Br NaOt-Bu Naa NO CA ss toluene CAs LON, 382a 383a Legendas da figura: tolueno
[001790] Preparação de (R)-(1-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (383a)
[001791] O composto 383a foi preparado a partir de (R)-(1-(7-bromo- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-
il)pirrolidin-2-il) metanol (382a) (150 mg, 0,27 mmol), 1-metilpiperazina (0,15 mL, 1,35 mmol), diciclo-hexil(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)fosfina (RuPhos, 76 mg, 0,16 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sódio (130 mg, 1,35 mmol) e Pd2(dba)3s (74 mg, 0,08 mmol) em tolueno (25 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de (R)-(1-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (383a) (24 mg, 16% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 12,12 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,62 — 8,51 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 — 7,47 (m, 1H), 7,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,73 — 4,38 (m, 1H), 4,16 — 3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 4H), 3,62 — 3,46 (m, 4H), 3,40 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,15 (q, J= 10,7 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,23 — 1,81 (m, 4H); EM (ES+): 575,5 (M+1); EM (ES-): 573,5 (M-1). Pureza por HPLC: 97,91%. Esquema 384 OoMe Ns Au = A PL re ao
[001792] Preparação de (S)-(1-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metano! (384b)
[001793] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (384a)
[001794] O composto 384a foi preparado a partir de 2-cloro-6-
(clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (97b) (500 mg, 1,07 mmol), DIPEA (410 mg, 3,21 mmol) e pirrolidina (380 mg, 5,34 mmol) em DCM (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 97. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com metanol em DMC O a 2%), 2-cloro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (384a) (230 mgs, 43%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,87 (2s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,61 — 2,53 (m, 2H), 1,79 — 1,55 (m, 4H), 1,34 — 1,45 (m, 4H); EM (ES+): 502,3 (M+1).
[001795] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (384b)
[001796] O composto 384b foi preparado a partir de 2-cloro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (384a) (250 mg, 0,49 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (490 mg, 4,85 mmol) em NMP (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 76. Isto forneceu, após a preparação e purificação por cromatografia rápida, [sílica-gel, eluindo com metanol em CH2Cl> de 0 a 8%], (S)-(1-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidin-2-il)metano!l (384b) (140 mg, 50% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,01 — 4,76 (m, 1H), 4,48 — 4,00 (m, 5H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,83 — 2,55 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 1,76 (m, 4H); EM (ES+): 566,5 (M+1); 588,4 (M+Na); EM (ES-): 600,4 (M+Cl).
Esquema 385
HO. 5 OH OMe (Net Õ (O) or or
N N N HAN n2 he, 57a —OMe AD EO ae 385a dioxane Meo — OMe MEO —OMe moço CP o moço CA No NÉ SM No NÉ
SO NO n NBoc n NH 385b 385c Legendas da figura: dioxano
[001797] Preparação de (S)-(1-(7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (385c)
[001798] Etapa 1: Preparação de 4-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (385a)
[001799] O composto 385a foi preparado a partir de (S)-(1-(7-bromo- 2-cloroquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (361a) (500 mg, 1,46 mmol), usando ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)borônico (331 mg, 1,46 mmol), dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio (11) (51 mg, 0,073 mmol) e carbonato de sódio (309 mg, 2,92 mmol) em tolueno (15 mL), EtOH (7 mL) e água (3 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 77. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida 4-(2-cloro- 4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolin-7-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (3885a) (520 mg, 80 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,40 — 8,06 (m, 1H), 7,90 — 7,28 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,25- 3,85 (m, 3H), 3,81— 3,48 (m, 4H), 2,18 — 1,93 (m, 4H), 1,96 — 1,71 (m,
2H), 1,63 — 1,18 (m, 9H); EM (ES+): 445,4 (M+1), 467,3 (M+Na).
[001800] Etapa 2: Preparação de 4-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7-i1)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (385b)
[001801] O composto 385b foi preparado a partir de 4-(2-cloro-4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il) quinazolin-7-i1)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (385a) (512 mg, 1,15 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (358 mg, 1,44 mmol), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 247 mg, 0,52 mmol), carbonato de césio (1124 mg, 3,45 mmol), Pd2a(dba);s (158 mg, 0,17 mmol) em dioxano (15 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, (40 g) eluindo com DMA- 80 em CH2Cl2z de O a 50%], cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], 4-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-11)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (385b) (400 mg, 53 % de produção) como um sólido amarelo claro que foi usado como tal na etapa seguinte.
[001802] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-11)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (385c)
[001803] O composto 385c foi preparado por hidrólise de 4-(4-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de (S)- terc-butila (385b) (300 mg, 0,46 mmol) em DCM (10 mL) usando ácido trifluoroacético (0,35 mL, 4,56 mmol) de acordo com o procedimento reportado no Esquema 122. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C- 18, 24 g), eluindo com acetonitrila em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (385c) (108 mg, 43 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,50 — 12,56 (m, 1H, D2O permutável), 10,86 — 10,36 (m, 1H, D2O permutável), 9,33 (s, 2H, D2O permutável), 8,39 — 8,22 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,64 — 7,41 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,49 — 5,02 (m, 1H, D2O permutável), 5,02 — 4,59 (m, 1H), 4,33 — 4,01 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,89 — 3,72 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,55 — 3,27 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,06 (m, 4H); EM (ES+): 558,4 (M+1), (ES- ): 592,4 (M+CI); Pureza por HPLC: 96,31%. Esquema 386 NA OMe OMe Ne OMe Cc DR OCS aa CD ou ae Cras OS DIPEA, -PrOH ' OO OMe — DIPEA NMP x > ' 3862 386hb 386c
[001804] Preparação de (S)-(1-(9-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (386c)
[001805] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-9-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-9H-purin-6-amina (386b)
[001806] O composto 386b foi preparado a partir de 2,6-dicloro-9- metil-9H-purine (386a) (500 mg, 2,46 mmol; CASH 2382-10 a 7) em 2- Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,29 mL, 7,39 mmol) e 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (0,61 g, 2,46 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-9-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-9H-purin-6-amina (386b) (0,67 g, 65 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,57 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 438,3, 440,2 (M+Na).
[001807] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(9-metil-6-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (386c)
[001808] O composto 386c foi preparado a partir de 2-cloro-9-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-9H-purin-6-amina (386b) (0,2 9, 0,48 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,19 mL, 1,92 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,5 mL, 2,89 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal], e liofilização, (S)-(1- (9-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-9H-purin-2- il)pirrolidin-2-il) metanol (386c) (0,13 g, 57 % de produção) como um sal de HCI branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,98 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,72 — 8,59 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,43 — 4,22 (m, 1H), 4,22 — 4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,75 — 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,65 — 3,25 (m, 1H), 2,20 — 1,71 (m, 4H). EM (ES+): 481,4 (M+1), 503,4 (M+Na). Pureza por HPLC: 98,88%. Esquema 387 NA OMe NA, ue CI" NH) Dom mn “Coram E O OMe CH 130 ºC, 18h 7 386b 9 387a
[001809] Preparação de (S)-1-(9-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-9H-purin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (387a)
[001810] O composto 387a foi preparado a partir de 2-cloro-9-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-9H-purin-6-amina (386b) (0,2
9, 0,48 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,22 g, 1,924 mmol), N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,5 mL, 2,89 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-1-(9-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-9H-purin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (387a) (0,13 g, 56 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 11,12 e 10,94 (2s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 e 7,98 (2s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 — 6,88 (m, 2H), 4,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,93 e 3,88 (2s, 6H), 3,85 (m 1H), 3,81 e 3,75 (2s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,50 (m, 1H), 2,35 — 1,81 (m, 4H). EM (ES+): 494,4 (M+1); EM (ES-): 528,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 99,17%. Esquema 388 OMe CI . E o GA a o CO xXx 9 PREA PICK O eos X O CN As n2h AN N Pdo(dba); SA Ad W &e SA sos 388a toluené/t-BuOH 388b Legendas da figura: tolueno
[001811] Preparação de (S)-(1-(9-metil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (388b)
[001812] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-9-metil-9H-purin-6- il)pirrolidin-2-il) metano! (388a)
[001813] O composto 388a foi preparado a partir de 2,6-dicloro-9- metil-9H-purine (386a) (400 mg, 1,97 mmol) em 2-Propanol (10 mL)
usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,2 mL, 2,0 mmol), DIPEA (1,03 mL, 5,91 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1- (2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (388a) (0,40 9, 76 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,98 — 4,88 (m, 1H), 4,88 — 4,76 (m, 1H), 4,36 — 4,24 (m, 1H), 4,14 — 3,95 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,58 (m, 1H), 3,52 — 3,40 (m, 1H), 2,29 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 268,2, 270,2 (M+1); EM (ES-): 302,2, 304,2 (M+Cl).
[001814] Etapa 2: Preparação de (S)(1-(9-metil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-9H-purin-6-il )pirrolidin-2- il)]metano! (388b)
[001815] O composto 388b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-9- metil-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (388a) (0,25 9, 0,93 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-amina (57a) (0,23 g, 0,93 mmol), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,27 g, 0,56 mmol), carbonato de césio (0,91 g, 2,80 mmol), Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol) em t-BuOH/tolueno (15 mL, 2:1) e aquecendo a 110 ºC durante h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema
101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de 0 a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofiização, sal de HCl de (S)-(1-(9-metil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-9H-purin-6-il)pirrolidin-2- il)metano! (388b) (0,13 g, 29 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,44 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,20 — 8,89 (m, 1H), 8,28 — 8,11 (m, 1H), 7,98 — 7,86 (m, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,18
— 4,85 (m, 1H), 4,62 — 4,43 (m, 1H), 4,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,89 (m, 7H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,59 (m, 1H), 3,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,22 — 1,85 (m, 4H). EM (ES+): 481,5 (M+1), 503,4 (M+Na); EM (ES-): 515,4 (M+CI). Pureza por HPLC: 98,32%. Esquema 389 NH de Meo — OMe SE SM ENO O oe moço ANA O DIPEA, i-PrOH [Sa HaN 57a À AE cê N 2h er Ne N Páx(doa)s SA ? 289 3890 tolusn Bion 389c Legendas da figura: tolueno
[001816] Preparação de (S)-(1-(7-metil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)netano! (389c)
[001817] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6- iN)pirrolidin-2-il) metano! (389b)
[001818] O composto 389b foi preparado a partir de 2,6-dicloro-7- metil-7H-purina (389a) (400 mg, 1,97 mmol; CASH: 2273-93-0) em 2- Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,19 mL, 1,97 mmol), DIPEA (1,03 mL, 5,91 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1-(2-cloro-7-metil-7H-purin-6-il)pirrolidin-2- il)metanol (389b) (0,41 g, 77 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,30 (s, 1H), 4,71 (dd, J = 6,7, 5,3 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 3,67 — 3,47 (m, 2H), 2,10 — 1,67 (m, 4H).; EM (ES+): 268,2, 270,2 (M+1); EM (ES-): 302,2, 304,2 (M+Cl).
[001819] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-metil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-purin-6-il )pirrolidin-2- il)metano! (389c)
[001820] O composto 389c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- metil-7 H-purin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (389b) (0,25 g, 0,93 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,23 g, 0,93 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 0,13 g, 0,28 mmol), carbonato de césio (0,91 g, 2,80 mmol), Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol) em t-BuOH/tolueno (15 mL, 2:1) e aquecendo a 110 ºC durante min de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água, e liofilização, sal de HCI de (S)-(1-(7-metil-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-purin-6-il )pirrolidin-2- il)metano! (389c) (0,10 g, 21 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,43 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,81 — 4,57 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,89 (m, 7H), 3,85 — 3,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,55 (m, 2H), 2,18 — 1,71 (m, 4H). EM (ES+): 481,4 (M+1), 503,3 (M+Na); EM (ES-): 515,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 97,84%. Esquema 390 OMe OMe Oo NA, ue o" NH> Aron em a aros Es RN om AS ameninos NC Cs ore NOIS AA 90º, 2h AO 130%, 18h O us 389a 390a rs E
[001821] Preparação de (S)-1-(7-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-purin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (390b)
[001822] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)- 7 H-purin-6-amina (390a)
[001823] O composto 390a foi preparado a partir de 2,6-dicloro-7- metil-7H-purina (389a) (500 mg, 2,46 mmol; CASH 2382-10 a 7) em 2-
Propanol (15 mL) usando DIPEA (1,29 mL, 7,39 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,61 g, 246 mmol) e aquecimento a 90ºC durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2- cloro-7-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-i1)-7H-purin-6- amina (390a) (0,50 g, 49 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 416,3, 418,2 (M+1); EM (ES-): 414,3 (M-1), 450,3, 452,3 (M+Cl]).
[001824] Etapa 2: Preparação de (S)1-(7-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-purin-2-il )pirrolidina-2- carboxamida (390b)
[001825] O composto 390b foi preparado a partir de 2-cloro-7-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i1)-7H-purin-6-amina (390a) (0,2 9, 0,48 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,22 g, 1,92 mmol), N-etil- N-isopropilpropan-2-amina (0,5 mL, 2,89 mmol) em NMP (3 mL) e aquecimento a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CHxCl de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-1-(7-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-7H-purin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (390b) (0,02 g, 9 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (uma mistura de dois rotâmeros): 5 10,01 (s, 1H), 8,82 e 8,74 (2s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 e 7,20 (2s, 1H), 7,13 e 7,05 (2s, 1H), 4,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,61 — 3,32 (m, 1H), 3,28 — 3,00 (m, 1H), 2,34 —
1,71 (m, 4H). EM (ES+): 494,4 (M+1), 516,3 (M+Na); EM (ES-): 492,3 (M-1), 528,4 (M+Cl). Pureza por HPLC: 94,48%. Esquema 391 OMe AQE" NA OMe " NA pre o cu a iron O o, ion DO. DIPEA, ProH DO. OMe — DIPEA, NMP DO. OMe an CH, 90%, 1h an CH; 130ºC, 18h Ox CHs 391a 391b 391c
[001826] Preparação de (S)-(1-(7-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (391c)
[001827] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-7-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (391b)
[001828] O composto 391b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- metilquinazolina (391a) (0,13 g, 0,59 mmol; CASH 25171-19-1) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,15 9g, 0,59 mmol) e aquecimento a 90ºC durante 1 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2- cloro-7-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)|quinazolin-4- amina (391b) (0,18 g, 72 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s): 5 11,01 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). EM (ES+): 426,3 (M+1), 448,3 & 450,2 (M+Na); EM (ES-): 424,3 & 426,3 (M-1).
[001829] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (391c)
[001830] O composto 391c foi preparado a partir de 2-cloro-7-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (391b)
(0,09 g, 0,21 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,08 mL, 0,85 mmol), N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,22 mL, 1,27 mmol) em NMP (3 mL) e aquecimento a 130 ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-(1-(7-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (391c) (0,08 g, 78 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 12,36 e 12,30 (2s, 1H), 11,69 e 11,59 (2s, 1H), 8,65 — 8,55 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,32 — 7,21 (m, 1H), 7,01 e 6,94 (2s, 2H), 6,02 (bs, 2 H), 4,70 — 4,47 (m, 1H), 3,88 (m, 8H), 3,68 (m, 4H), 3,63 — 3,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,27 — 1,84 (m, 4H). EM (ES+): 491,5 (M+1); EM (ES-): 489,4 (M-1), 525,5 (M+CI). Pureza por HPLC: 99,54%. Esquema 392
NH NA E Def Tm DA HN º O DO. OMe DO. OMe DIPEA, NMP XxX CH, ap CHa 130ºC, 18h me NHe 3910 O 392a
[001831] Preparação de (S)-1-(7-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (392a)
[001832] O composto 392a foi preparado a partir de 2-cloro-7-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)quinazolin-4-amina (391b) (0,09 g, 0,21 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (0,10 g, 0,85 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,22 mL, 1,27 mmol) em NMP (3 mL)
e aquecimento a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-1-(7-metil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (392a) (0,04 9, 37 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,35 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 — 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15 — 3,99 (m, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,78 — 3,72 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,38 — 1,92 (m, 4H). EM (ES+): 504,4 (M+1); EM (ES-): 538,4 (M+ClI). Pureza por HPLC: 89,25%. Esquema 393 OMe Cr" a AO Meo —OMe Cc OH n = e ove mo CX ns DIPEA, i-PrOH SNS HoN ? XPhos NONO CHa ts $93a toluenôR Bor 393b Legendas da figura: tolueno
[001833] Preparação de (S)-(1-(7-metil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (393b)
[001834] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (393a)
[001835] O composto 393a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- metilquinazolina (391a) (0,13 g, 0,59 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,06 mL, 0,59 mmol), DIPEA (0,31 mL, 1,76 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] (S)-(1- (2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (393a) (0,08 9, 50 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 — 4,46 (m, 1H), 4,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 — 3,84 (m, 1H), 3,71 — 3,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,17 — 1,71 (m, 4H). EM (ES+): 278,2 & 280,2 (M+1); EM (ES-): 312,4 & 314,4 (M+Cl]).
[001836] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-metil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)]netano! (393b)
[001837] O composto 393b foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- metilquinazolin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (393a) (0,08 g, 0,29 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,07 9, 0,29 mmol), diciclo-hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,04 g, 0,09 mmol), carbonato de césio (0,28 g, 0,86 mmol), Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,04 mmol) em t-BuOH/tolueno (15 mL, 2:1) e aquecimento a 110 ºC durante min de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-(1-(7-metil-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (393b) (0,02 g, 16 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,05 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,26 (d J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,99 — 4,65 (m, 1H), 4,27 — 3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,58 — 3,27 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 — 1,73 (m, 4H). EM (ES+): 491,5 (M+1); EM (ES-): 525,4 (M+Cl). Pureza por HPLC:
93,25%. Esquema 394 ” OMe Quer A e" MeO —OMe . GI | À 3250 QD Ns OMe mo o) EQ CN e RT, 17h AE Pax(doa), She 394a told dio 3941 Legendas da figura: tolueno
[001838] Preparação de ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanol (394b)
[001839] Etapa 1: Preparação de ((1R,3S,5R)-2-(2-cloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)metano!l (394a)
[001840] O composto 394a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-6,7-di- hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina (271a) (0,20 g, 1,06 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando (1R,3S,5R)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- ilmetanol (325c) (0,24 g, 1,06 mmol), DIPEA (0,55 mL, 3,17 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 17 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com O a 80% EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de 0 a 100%], ((1R,3S,5R)-2-(2-cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4- i1)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanol (394a) (0,11 9, 37% de produção) como um semissólido; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 4,87 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,34 — 4,25 (m, 1H), 3,59 — 3,49 (m, 2H), 3,43 — 3,33 (m, 1H), 3,18 (hept, J = 7,9, 7,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2,25- 2,15 (m, 1H), 1,96 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 1,87 — 1,69 (m, 2H), 0,96 — 0,86 (m, 1H), 0,52 — 0,45 (m, 1H); EM (ES+): 288,2 (M+Na); EM (ES-): 264,2 & 266,2 (M-1).
[001841] Etapa2: Preparação de ((1R,3S,5R)-2-(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metano! (394b)
[001842] O composto 394b foi preparado a partir de ((1R,3S,5R)-2-(2- cloro-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-i1)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metano! (394a) (0,1 g, 0,38 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,09 g, 0,38 mmol), diciclo- hexil(2' 4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,11 g, 0,23 mmol), carbonato de césio (0,37 g, 1,13 mmol), Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol) em t-BuOH/tolueno (20 mL, 3:1) aquecendo a 110 ºC durante 20 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA-80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], sal de HCI de ((1R,38,5R)-2-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)- 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-i1)-2-azabiciclo[3,1,0]hexan-3- il)metano! (394b) (0,03 g, 14 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,46 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,78 — 4,57 (m, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,81 — 3,72 (m, 1H), 3,72 — 3,62 (m, 4H), 3,58 — 3,42 (m, 1H), 3,32 — 3,12 (m, 2H), 2,90 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 2,31 — 2,15 (m, 1H), 2,13 — 1,97 (m, 2H), 1,97 — 1,78 (m, 2H), 1,19 — 0,95 (m, 1H), 0,74 — 0,63 (m, 1H); EM (ES+): 479,5 (M+1); EM (ES-): 477,5 (M-1), 513,6 (M+CI). Pureza por HPLC: 95,09%. Esquema 395
OMe N “Nx OMe e” ec uno 57a OMe as Não O DIPEA, i-PrOH A > NaoH Ps > by CIO ON N m—— can N —— Ts 90%, 1h 395a 395b NH Meo, Meo, O /=N /=N “NH N— mo), & 2 no) AN o CN DIPEA, NMP Meo Ns meo o =. XXI AA — 130º, 18h CO NON so5e CN Ts “7, NH, Ír 2 395d
O
[001843] Preparação de (S)-1-(5-ciano-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (395d)
[001844] Etapa 1: Preparação de 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila (395b)
[001845] A uma solução de 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbonitrila (395a) (0,45 9g, 2,11 mmol, CASH 1379367-43-7), cloreto de tosila (0,44 g, 2,32 mmol), sulfato de hidrogênio de tetrabutilamônio (0,04 g, 0,11 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado em temperatura ambiente hidróxido de sódio (50% aq, 0,40 mL, 4,96 mmol). A mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 30 min diluída com água e DCM. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e evaporada em vácuo para obter 2,4-dicloro-7-tosil-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidina-5-carbonitrila (395b) (0,62 g, 79 % de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 9,20 (s, 1H), 8,10 — 8,06 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).
[001846] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-7-tosil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carbonitrila (395c)
[001847] O composto 395c foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7-tosil-
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carbonitrila (395b) (0,32 g, 0,86 mmol) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (0,45 mL, 2,57 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,21 g, 0,86 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 1 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-7- tosil-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila (395c) (0,47 g, 94 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,76 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
[001848] Etapa 3: Preparação de (S)1-(5-ciano-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (395d)
[001849] O composto 395d foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila (395c) (0,23 g, 0,40 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (0,18 g, 1,59 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,42 mL, 2,38 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl> de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HCI de (S)-1-(5-ciano-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (395d) (0,05 g, 23% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds-D20): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 9,32 e 9,19 (2s, 1H), 8,14 e 8,05 (2s, 1H), 7,94 e 7,89 (2d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,20 e 7,12 (2s, 2H), 4,61 — 4,48 e 4,47 — 4,29 (m,
1H), 3,90 e 3,83 (2s, 6H), 3,80 — 3,73 (m, 1H), 3,69 e 3,68 (2s, 3H), 3,57 — 3,39 (m, 1H), 2,33 — 1,80 (m, 4H). EM (ES+): 504,4 (M+1), 526,4 (M+Na); EM (ES-): 502,4 (M-1), 538,4 (M+Cl). Esquema 396 2 Se Qd or OoMe DO a260 Coon ANOS fg. DIPEA, NMP * O OMe o Pis cÂNé 130ºC, 18h W N 289a 7 oH .
[001850] Preparação de ((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-i1)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il) metanol (396a)
[001851] O composto 396a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-4-amina (289a) (0,1 g, 0,25 mmol), (1R,38S,5R)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-ilmetanol (325c) (0,11 g, 1,00 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,26 mL, 1,49 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130 ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Clz de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 9), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HCI de ((1R,3S,5R)-2-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hexan-3-il)metanol (396a) (0,02 g, 13 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 12,86 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,63 — 4,41 (m, 1H), 3,92 — 3,86 (m, 1H), 3,85 (s, 7H), 3,67 (s, 4H), 3,64 — 3,48 (m, 1H),
2,97 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,26 — 1,77 (m, 5H), 1,13 — 0,95 (m, 1H), 0,68 — 0,40 (m, 1H). EM (ES+): 479,4 (M+1); EM (ES-): 513,4 (M+CI). Esquema 397 MeO NH queo /=N Meo Qu o A or o) o, CN med O DIPEA, NMP e o cê N 130 ºC, 18h CO NON 395c Ts “% OH 397a
[001852] Preparação de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-5-carbonitrila (397a)
[001853] O composto 397a foi preparado a partir de 2-cloro-7-tosil-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- d]lpirimidina-5-carbonitrila (395c) (0,23 g, 0,40 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,16 mL, 1,59 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,42 mL, 2,38 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl>2 de O a 50%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna rápida de fase reversa [(sílica-gel C-18, 24 g), eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], e liofiização, sal de HCI de (S)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidina-5-carbonitrila (397a) (0,02 g, 8 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D20O): 5 12,39 — 12,19 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,41 — 4,02 (m, 1H), 3,96 — 3,80 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,59 — 3,25 (m, 1H), 2,14 — 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 491,2 (M+1); EM (ES-): 489,4 (M-1). Pureza por HPLC: 94,55%.
Esquema 398 OMe O" ARO" Meo — OMe DO DIPEA, sou Q eo 57a ove mo o) Ce" AA Tam 7 DO aa DO CN XPhos Sh À > ssa 2980 tolusniR Bio e. .
Legendas da figura: tolueno
[001854] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (398c)
[001855] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-6,7,8,9-tetra-hidro- SH-ciclo-hepta[d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2-il) metanol (398b)
[001856] O composto 398b foi preparado a partir de 2,4-dicloro- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidina (398a) (0,12 g, 0,55 mmol; CASH: 76780 a 96-6) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin- 2-ilmetanol (0,06 mL, 0,55 mmol), DIPEA (0,29 mL, 1,66 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DCM e metanol (0 a 50%)] (S)-(1-(2-cloro-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol — (398b) (0,07 g, 46 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6-D20): 5 4,35 — 4,21 (m, 1H), 3,73 — 3,58 (m, 1H), 3,58 — 3,49 (m, 1H), 3,44 — 3,30 (m, 2H), 2,90 — 2,54 (m, 4H), 2,06 — 1,38 (m, 10H). EM (ES+): 282,2 & 284,2 (M+1); EM (ES-): 316,3 & 318,2 (M+Cl).
[001857] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (398c)
[001858] O composto 398c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano!
(398b) (0,07 g, 0,25 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,06 g, 0,25 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2- iNfosfina (XPhos, 0,07 g, 0,15 mmol), carbonato de césio (0,24 g, 0,75 mmol), Pd2(dba)3 (0,07 g, 0,08 mmol) em t-BuOH/tolueno (15 mL, 2:1) e aquecendo a 110ºC durante 15 min de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal], e liofilização, sal de HCI de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-ciclo-hepta[d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (398c) (0,02 9, 13 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s-D20): 5 13,27 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 4,77 — 4,46 (m, 1H), 3,87 (m, 6H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,60 — 3,44 (m, 2H), 2,98 — 2,69 (m, 4H), 2,16 — 1,48 (m, 10H). EM (ES+): 495,5 (M+1); EM (ES-): 529,5 (M+Cl). Pureza por HPLC: 91,95%. Esquema 399 NS, o pre OoMe a O Don ii CÓ-on DO. DIPEA, i-PrOH DO. OMe Ler, THF O OMe PElk DMAC cê cooEt RT, 2h a cooE — 90ºC,6h e RT, 2h 3998 399b 39900 —OH No oMe OMe nº ns. pve iron Q Grow Co mo “Coon NÓS om ÇA ome NM O AO DMF/TEA AO 150ºC, 16h O N À 399d CI RT, 3h 3996 AN 7 OH O O 399f
[001859] Preparação de (S)-(1-(7-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (399f)
[001860] Etapa 1: Preparação de etil 2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carboxilato de (399b)
[001861] O composto 399b foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina-7-carboxilato de etila (399a) (4,0 g, 14,75 mmol; CAS* 864291-31-6) em 2-Propanol (80 mL) usando DIPEA (5,71 mL, 44,25 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (3,67 9, 14,75 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)quinazolina-7-carboxilato de etila (399b) (7,0 g, 98 %), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,38 (s, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 13,0, 1,6 Hz, 1H), 8,17 — 7,85 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,52 — 4,14 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 1,58 — 1,21 (m, 3H); EM (ES+): 484,1(M+1).
[001862] Etapa 2: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7-il) metano! (399c)
[001863] A uma solução de etil 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolina-7-carboxilato de (399b) (7,0 g, 14,46 mmol) em THF (420 mL) foram adicionados a 0ºC LiBHa (0,78 g, 36,16 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90ºC durante 6 h resfriada para RT e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com MeOH em DMC de (0%-10%)] para fornecer (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)quinazolin-7-il)mnetanol (399c) (25 g, 39% de produção) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,03 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,78 — 7,46 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H); EM (ES+): 442,1 (M+1); EM (ES-): 440,0 (M-1).
[001864] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-7-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (399d)
[0018685] A uma solução agitada de (2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-7-il)metanol (399c) (1,0 g, 2,26 mmol) em N,N"-dimetilacetamida (DMAc) (20,0 mL) foi adicionado pentacloreto de fósforo em temperature ambiente (0,706 9, 3,39 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (600 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x50 mL). A fase orgânica combinada foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-7-(clorometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina — (399d) (1,04 g) que foi levado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[001866] Etapa 4: Preparação de 2-cloro-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (399e)
[001867] A uma solução agitada de 2-cloro-7-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-4-amina (399d) (1,04 g, 2,25 mmol) em DMF (15,0 mL) foram adicionados TEA (6,65 mL) e pirrolidina (0,24 g, 3,38 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3h e vertida em água (200 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2x200 mL). A fase orgânica combinada foi secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel, eluindo com MeOH em DMC (0 % a 10%)] para fornecer 2-cloro-7-(pirrolidin-1-ilmetil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)|quinazolin-4-amina (399e) (230 mg, 22 %), como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,06 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 — 7,53 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (m, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,86 (s, 4H); EM (ES+): 495,0 (M+1);
EM (ES-): 493,2 (M-1).
[001868] Etapa 5: Preparação de (S)-(1-(7-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (399f)
[001869] O composto 399f foi preparado a partir de 2-cloro-7- (pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)quinazolin-4-amina (399e) (0,23 g, 0,464 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,47 g, 4,64 mmol), em NMP (11,5 mL) e aquecendo a 150ºC durante 16 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com MeOH em CH2Cl2 de 0 a 10%), (S)-(1-(7-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4- il)>amino)quinazolin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (399f) (200 mg, 77 %), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,71 (s, 1H), 12,11 — 11,63 (m, 2H), 8,85— 8,71 (m, 1H), 8,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,33 — 8,20 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,76 — 4,55 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,12 — 3,78 (m, 7H), 3,68 (s, 3H), 3,61 — 3,45 (m, 1H), 3,45 — 3,28 (m, 2H), 3,17 — 2,99 (m, 2H), 2,79 — 2,65 (m, 1H), 2,27 — 1,60 (m, 8H); EM (ES+): 560,6 (M+1); EM (ES-): 594,6 (M+Cl). Esquema 400 OMe NA OMe NEN : Dre A -one CO" cn Nº — Ae DO ovo e CG —»€——— erONÉN RSS 90ºC, 17h o 130ºC, 18h 400a 400b GS OMe OMe in A Cone SEA -one OMe “72 OH CG OH 400c 400d
[001870] Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il)]metanol (400c) e (S)-(1-(3-metil-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-i) metano! (400d)
[001871] Etapa 1: Preparação de 6-cloro-3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (400b)
[001872] O composto 400b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-3- metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (400a) (0,3 g, 1,05 mmol; CAS* 1346447-97-9, preparado de acordo com o procedimento reportado por Gray, Nathanael S. e Zhou, Wenjun no Pedido Internacional de PCT, 2011140338) em 2-Propanol (15 mL) usando DIPEA (0,55 mL, 3,13 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57 a) (0,29 g, 1,15 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 17 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema
183. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de O a 50%], 6-cloro-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (400b) (0,40 9, 77 % de produção) como um sólido laranja; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 9,65 (s, 1H), 8,24 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 5,90 — 5,54 (m, 1H), 3,98 — 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,67 — 3,61 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 — 2,24 (m, 1H), 2,08 — 1,42 (m, 5H).
[001873] Etapa 2: Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il)metano!l (400c)
[001874] O composto 400c foi preparado a partir de 6-cloro-3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (400b) (0,2 g, 0,40 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetano! (0,16 mL, 1,60 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,42 mL, 2,40 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130 ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl de 0 a 50%], base livre de ((28S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (400c) (0,09 g, 38 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11 — 7,84 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,689 — 5,46 (m, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,51 — 4,31 (m, 1H), 4,30 — 4,06 (m, 1H), 3,98 — 3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,83 — 3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,39 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,47 — 2,28 (m, 1H), 2,11 — 1,42 (m, 8H). EM (ES+): 565,5 (M+1); EM (ES-): 563,6 (M-1).
[001875] Etapa 3: Preparação de (S)(1-(3-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- iNpirrolidin-2-il) metano! (400d)
[001876] A uma solução de ((28S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- 11)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol (400c) (0,09 g, 0,16 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3 M in MeOH) (1,59 mL, 4,78 mmol) e aquecida a 90 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(3-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-
il)pirrolidin-2-il)mnetanol (400d) (0,06 9, 81 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,33 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,60 — 4,27 (m, 1H), 3,97 — 3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,84 — 3,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 — 3,57 (m, 1H), 3,57 — 3,41 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,21 — 1,78 (m, 4H). EM (ES+): 481,4 (M+1); EM (ES-): 515,5 (M+CI) Pureza por HPLC: 94,47%. Esquema 401 OMe N= pure 2 OoMe Iron Sm Iron Irons v SS me 8 [Das OMe Da OMe G 130ºC, 18h qu CG que 400b 401a 401b
[001877] Preparação de (2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (401a) e (S)-1-(3-metil-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (401b)
[001878] Etapa 1: Preparação de (2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (401a)
[001879] O composto 401a foi preparado a partir de 6-cloro-3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (400b) (0,2 g, 0,40 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (0,18 g, 1,60 mmol), N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,42 mL, 2,40 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130 ºC durante 18 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (12 g), eluindo com DMA 80 em CH2Cl2 de 0 a 50%], base livre de (2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (401a) (0,10 g, 42 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): (uma mistura de dois rotâmeros) 5 8,77 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,27 e 8,21 (2s, 1H), 8,11 e 7,90 (2s, 1H), 7,49 — 7,23 (m, 1H), 7,19 e 7,14 (2s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,71 — 5,49 (m, 1H), 4,62 — 4,35 (m, 1H), 3,92 (s, 7H), 3,89 — 3,83 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,46 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,46 — 2,07 (m, 1H), 2,07 — 1,82 (m, 4H), 1,82 — 1,40 (m, 4H). EM (ES+): 578,5 (M+1); EM (ES-): 576,6 (M-1). Pureza por HPLC: 94,86%.
[001880] Etapa 2: Preparação de (S)1-(3-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- iN)pirrolidina-2-carboxamida (401b)
[001881] A uma solução de (28S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- i1)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidina-2-carboxamida (401a) (0,05 g, 0,09 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3 M in MeOH) (0,87 mL, 2,60 mmol) e aquecida a 90ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA80 em DMC de 0 a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água para fornecer sal de HCI de (S)-1-(3-metil-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidina-2-carboxamida (401b) (0,02 g, 56 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,14 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,89 — 3,83 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63 — 3,49 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,38 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 494,4 (M+1), 516,4 (M+Na); EM (ES-): 528,5 (M+Cl]).
Esquema 402 OMe . À no DIPEA, i-PrOH AO 2 6579 — OMe CG 42h GG Pda(dba)s XPhos 400a fe SSTEiON MEO — OMe Neo le a. 4) CH, mo) e & | DÓ Hc! N Da : A x NE 402b 402c Legendas da figura: tolueno
[001882] Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (402b) e (S)-(1-(3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (402c)
[001883] Etapa 1: Preparação de ((2S)-1-(6-cloro-3-metil-1-(tetra- hidro-2H-piran-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (402a)
[001884] O composto 402a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-3- metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (400a) (0,2 g, 0,70 mmol) em 2-Propanol (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (0,07 mL, 0,70 mmol), DIPEA (0,37 mL, 2,09 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com hexano e acetato de etila/metanol (9:1) (0 a 80%)] ((2S)-1-(6-cloro- 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (402a) (0,17 9, 69 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 5,77 — 5,65 (m, 1H), 4,91 — 4,75 (m, 1H), 4,55 — 4,40 (m, 1H), 3,99 — 3,48 (m, 7H), 2,57 (s, 3H), 2,46 — 2,23 (m, 1H), 2,18 — 1,41 (m, 8H). EM (ES+): 352,3 & 354,3 (M+1); EM (ES-): 386,3 & 388,3 (M+Cl).
[001885] Etapa 2: Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol! (402b)
[001886] O composto 402b foi preparado a partir de ((2S)-1-(6-cloro- 3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il)]metanol (402a) (0,17 9g, 047 mmol), 1-(34,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,12 g, 0,47 mmol), diciclo- hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,13 g, 0,28 mmol), carbonato de césio (0,46 g, 1,41 mmol), Pd2(dba)3s (0,13 g, 0,14 mmol) em t-BuOH/tolueno (20 mL, 3:1) e aquecendo a 110 ºC durante 15 min de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(síilica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em águal, e liofilização, sal de HC! de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (402b) (0,10 9, 37 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 3 9,16 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,10 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 5,88 — 5,65 (m, 1H), 4,97 — 4,73 (m, 1H), 4,72 — 4,50 (m, 1H), 3,99 — 3,93 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,84 — 3,69 (m, 5H), 3,68 (s, 3H), 3,63 — 3,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,47 — 2,18 (m, 1H), 2,17 — 1,36 (m, 8H). EM (ES+): 565,5 (M+1), 587,5 (M+Na).
[001887] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
il)pirrolidin-2-il) metano! (402c)
[001888] A uma solução de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- i1)-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (402b) (0,06 g, 0,11 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (3 M em MeOH) (1,06 mL, 3,19 mmol) e aquecida a 90ºC durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com acetato de etila e concentrada em vácuo para fornecer o produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa (C18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água e liofilização, para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (402c) (0,04 g, 78 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,59 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,86 — 4,58 (m, 1H), 4,02 — 3,91 (m, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,51 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,23 — 1,87 (m, 4H). EM (ES+): 481,4 (M+1); EM (ES-): 515,5 (M+CI) Pureza por HPLC: 96,87%. Esquema 403 *s >s DCM Cc ER PONBHO (À q or AO nº OAc SO2ChL 2 OAc Fes. E Pyridine E PÉ NO 70p 403a Dem 403b 403c OMe Dou = e oe pve o sa come IDCGrow K20O; JD C-om 2oM DIPEA, i-PrOH bs MeOH HN Ssock ——— Ps OMe ———— DP OMe - 25"C, 16h ec Ss Da ca Ss ou 403d 403e OMe oMe ove Cr Con = = "o HINO, e id -ove Y mon “o PP OMe Ds OMe —— DP OMe "MP CO Ss O cr s e. DI6EA a Ss 0àn ponío. So Te Nha 403f 4039 O o 403h
[001889] Preparação de (S)-1-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (403h)
[001890] Etapa 1: Preparação de (2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- d]pirimidin-6-il) metano! (403a)
[001891] Auma solução de 2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carbaldeído (70b) (40,0 g, 163,45 mmol) em THF (800 mL) foram adicionados cautiously em temperatura ambiente água (40,0 mL) e boro-hidreto de sódio (7,4 g, 195,76 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h e extinta caretotalmente com 1N HCl (500 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (3 x 600 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidin- 6-il)]metano! (403a) (35,0 g, 87 %), como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,29 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,78 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); EM (ES+): 247,2 (M+1).
[001892] Etapa 2: Preparação de (2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- d]pirimidin-6-il) acetato de metila (403b)
[001893] A uma solução agitada de (2-cloro-4-(metiltio)tieno[2,3- d]Jpirimidin-6-il)mnetano!l (403a) (30,0 g, 121,5 mmol) em DCM (300,0 mL) foram adicionados em temperatura ambiente piridina (30,0 mL) e anidrido acético (90,0 mL). A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 3 h e extinta com HCI a 1 N (300,0 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3 x 200,0 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer acetato de (2-cloro- 4-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metila (403b) (28,0 g, 80 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 7,58 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,10
(s, 3H); EM (ESI) 289,2 (M+1), EM (ES+): 287,1 (M-1).
[001894] Etapa 3: Preparação de acetato de (2,4-diclorotieno[2,3- d]pirimidin-6-il) metila (403c)
[001895] A uma solução agitada de acetato de (2-cloro-4- (metiltio)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metila (403b) (20,0 g, 69,26 mmol) em DCM (400,0 mL) a 10ºC foi adicionado cloreto de enxofreila (56,08 g, 415,53 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e extinta cuidadosamente por lenta adição de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso (500,0 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2 x 500,0 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer acetato de (2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metila (403c) (16,0 g, 83 % de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,67 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H); EM (ES+): 277,0 (M+1).
[001896] Etapa 4: Preparação de acetato de (2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metila (403d)
[001897] O composto 403d foi preparado a partir de acetato de (2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metila (403c) (14,0 g, 50,51 mmol) em 2- Propanol (70 mL) usando DIPEA (19,58 g, 151,55 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (16,0 9g, 64,18 mmol) e aquecendo a 85ºC durante 16 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu após filtragem, acetato de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metila (403d) (9,0 g, 37%), como um sólido off white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,03 (s, 1H), 8,19 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); EM (ES+): 488,4 (M-1).
[001898] Etapa 5: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metanol (403e)
[001899] A uma solução agitada de acetato de (2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metila (403d) (9,0 g, 18,36 mmol) em metanol (50 mL) foram adicionados em temperatura ambiente carbonato de potássio (2,4 g, 17,36 mmol). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em DMC (250,0 mL) e filtrado. O filtrado foi diluído com água (250 mL) e extraído com DCM (3 x 300,0 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metano! (403e) (5,0 9, 61% de produção) como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5: 8,18 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES!) 448,1 (M+1), EM (ES+): 446,4 (M-1).
[001900] Etapa 6: Preparação de 2-cloro-6-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f)
[001901] A uma solução agitada de (2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il) metanol (403e) (5,0 g, 11,16 mmol) em DCM (500 mL) e DMF (50 mL) foi adicionado a 0ºC cloreto de tionila (6,63 g, 55,80 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi triturado com água gelada (50,0 mL). O sólido obtido foi coletado por filtragem, secado para fornecer 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]jpirimidin-4-amina (403f) (4,5 g, 87%), como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,12 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,71 (s,
3H); EM (ES+): 466,0 (M-1).
[001902] Etapa 7: Preparação de 2-cloro-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (4039)
[001903] A uma solução agitada de 2-cloro-6-(clorometil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f) (900 mg, 1,92 mmol) em DCM (13,5 mL) em temperatura ambiente foram adicionados pirrolidina (204 mg, 2,88 mmol), DIPEA (748 mg, 5,76 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 5 h. A reação mass foi vertida em água (25,0 mL) e extraída com DCM (3 x 50,0 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O cru foi lioflizado usando DCM e n-hexano para fornecer 2-cloro- 6-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403g) (400 mg, 42 %), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,86 (s, 1H), 8,31 — 8,13 (m, 1H), 7,98 — 7,69 (m, 1H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 3,88 (s, 9H), 3,76 — 3,61 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,23 (m, 2H); EM (ES+): 502,0 (M+1).
[001904] Etapa 8: Preparação de (S)-1-(6-(pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (403h)
[001905] O composto 403h foi preparado a partir de 2-cloro-6- (pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (403g) (800 mg, 1,59 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (911 mg, 7,99 mmol), em NMP (16 mL) e aquecendo a 150ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(6- (pirrolidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-
iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (403h) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds; RMN mostra rotâmeros) 5 11,33 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,60 (m, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,11 — 1,83 (m, 8H); EM (ES+) 579,4 (M+1); EM (ES-) 613,4 (M+ClI).
Esquema 404 oMe "o oMe Õ Oo CT Dom DA -on " ' Se me ÚB Ove Ned A a AE e QCONONOS as a sm Q mesas OQ 403f 404a oH 9 404b
[001906] Preparação de (S)-1-(6-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (404b)
[001907] Etapa 1: Preparação de 1-((2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperidin-4-01 (404a)
[001908] O composto 404a foi preparado form 2-cloro-6-(clorometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f) (900mg, 1,92 mmol) em DCM (13,5 mL) usando piperidin-4-ol (292 mg, 2,89 mmol) e DIPEA (740 mg, 5,78 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 7 de Esquema 403. Isto forneceu, após preparação, e cristalização usando DCM e n-hexano 1-((2-cloro-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- il)metil)piperidin-4-01 (404a) (900 mg, 88 %), como um sólido marrom; EM (ES+): 531,0 (M+1).
[001909] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-((4-hidroxipiperidin-1- il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]Jpirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (404b)
[001910] O composto 404b foi preparado a partir de 1-((2-cloro-4-((1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-6- ilNmetil)piperidin-4-0l (404a) (800 mg, 1,50 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (861 mg, 7,54 mmol), em NMP (12 mL) e aquecendo a 150 ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema
2. Isto forneceu, após preparação, a base livre de composto 404b (430 mg, 47,0%), como um sólido off white. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-1-(6-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (404b) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds; RMN mostra rotâmeros) 3 11,25 (s, 1H), 10,91 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,15— 8,05 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,66 — 4,49 (m, 3H), 3,90 — 3,77 (m, 7H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 2,87 (m, 6H), 2,35 — 1,56 (m, 8H); EM (ES+) 609,4 (M+1); EM (ES-) 643,5 (M+Cl).
Esquema 405 oMe oMe e a SE CQ se a 403f tosa CH Õ oo O
[001911] Preparação de (S)-1-(6-((4-metilpiperazin-1-il)Metil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (405b)
[001912] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (405a)
[001913] O composto 405a foi preparado a partir de 2-cloro-6- (clorometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- dlpirimidin-4-amina (403f) (1,0 g, 2,14 mmol) em DCM (15 mL) usando 1I-metilpiperazina (322 mg, 3,21 mmol) e DIPEA (830 mg, 6,42 mmol)
de acordo com o procedimento reportado na etapa 7 de Esquema 403. Isto forneceu, após preparação, e cristalização usando DCM e n-hexano 2-cloro-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (405a) (600 mg, 53 %), como um sólido marrom; EM (ES+): 531,0 (M+1).
[001914] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (405b)
[001915] O composto 405b foi preparado a partir de 2-cloro-6-((4- metilpiperazin-1-il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iNtieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (405a) (500 mg, 0,943 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (538 mg, 4,71 mmol), em NMP (10 mL) e aquecendo a 150ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, a base livre de composto 405b (430 mg, 75%), como um sólido off white. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-1-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- i)pirrolidina-2-carboxamida (405b) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds; RMN mostra rotâmeros) 5 11,56 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,66 — 4,54 (m, 1H), 4,46 — 4,01 (m, 4H), 3,93 (s, 6H), 3,90 — 3,81 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,64 — 3,54 (m, 2H), 3,50 — 3,04 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,38 — 2,16 (m, 1H), 2,10 — 1,92 (m, 3H); EM (ES+) 608,4 (M+1); EM (ES-) 642,4 (M+Cl). Esquema 406 oMe oMe arma sm O ses Cm O ea 406a 9 406
[001916] Preparação de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (406b)
[001917] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-(piperidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (406a)
[001918] O composto 406a foi preparado form 2-cloro-6-(clorometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f) (0,9 g, 1,92 mmol) em DCM (13,5 mL) usando 1- piperidina (246 mg, 2,89 mmol) e DIPEA (748 mg, 5,78 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 7 de Esquema 403. Isto forneceu, após preparação, e cristalização usando DCM e n-hexano 2-cloro-6- (piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)tieno[2,3- dlpirimidin-4-amina (406a) (550 mg, 55%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,86 (s, 1H), 8,27 — 8,10 (m, 1H), 8,04 — 7,75 (m, 1H), 7,01 — 6,77 (m, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,83 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 1,47 (m, 6H); EM (ES+): 514,9,0 (M+1), 512,6(M-1).
[001919] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (406b)
[001920] O composto 406b foi preparado a partir de 2-cloro-6- (piperidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina (406a) (550,0 mg, 1,06 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (609 mg, 5,33 mmol), em NMP (10 mL) e aquecendo a 150ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, o composto 406b (600 mg,
95 %), base livre de como um sólido off white. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-1-(6-(piperidin-1-ilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (406b) como um sólido off-white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s/D20, RMN mostra rotâmeros) 5 8,42 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 4,59 — 4,40 (m, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,87 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,02 — 2,84 (m, 4H), 2,35 — 2,10 (m, 1H), 2,06 — 1,57 (m, 8H), 1,37 (m, 1H); EM (ES+): 593,4 (M+1); EM (ES): 627,5 (M+Cl). Esquema 407 OoMe oMe NE pme Oo. il D-om O, ion iam Q v A OM CHA : Pr OMe SA OMe ———— ea SS à — NvP nO S N a Sm Q Fes O nos 407a 9 407b
[001921] Preparação de (S)-1-(6-(morfolinometil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- iN)pirrolidina-2-carboxamida (407b)
[001922] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-6-(morfolinometil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (407a)
[001923] O composto 407a foi preparado form 2-cloro-6-(clorometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f) (1,5 g, 3,21 mmol) em DCM (30 mL) usando morfolina (420 mg, 4,82 mmol) e DIPEA (1,24 g, 9,63 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 7 de Esquema 403. Isto forneceu, após preparação, e cristalização usando DCM e n-hexano 2-cloro-6-(morfolinometil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (407a) (1,5 g, 90%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,88 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz,
1H), 6,92 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,47 (s, 4H); EM (ES+): 518,8 (M+1), 516,0 (M-1).
[001924] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-(morfolinometil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (407b)
[001925] O composto 407b foi preparado a partir de 2-cloro-6- (morfolinometil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3- d]pirimidin-4-amina / (407a) (1,0 g, 1,983 mmol), (S)-pirrolidina-2- carboxamida (1,1 g, 9,67 mmol), em NMP (10 mL) e aquecendo a 150ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, a base livre de composto 407b (800 mg, 70%), como um sólido off white. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-1-(6-(morfolinometil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- iN)>amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (407b) como um sólido off-white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-dsD20; RMN mostra rotâmeros) 5 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 4,68 — 4,53 (m, 3H), 4,08 — 3,94 (m, 6H), 3,92 (s, 6H), 3,88 — 3,82 (m, 3H), 3,45 — 3,00 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 3H); EM (ES+): 595,4 (M+1), 617,4 (M+Na); EM (ES-): 629,4 (M+Cl); Pureza por HPLC: 93,75%. Esquema 408 CG - OoMe = oMe asa SE Qi a Á 402 408a E o 1086 E
[001926] Preparação de (S)-1-(6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-
2-il)pirrolidina-2-carboxamida (408b)
[001927] Etapa1:Preparação de 2-cloro-6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i)tieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (408a)
[001928] O composto 408a foi preparado form 2-cloro-6-(clorometil)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (403f) (800 mg, 1,71 mmol) em DCM (12 mL) usando 1-(piridin-2- il)piperazina (420 mg, 2,57 mmol) e DIPEA (0,665 g, 5,14 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 7 de Esquema 403. Isto forneceu, após preparação, e cristalização usando DCM e n-hexano 2- cloro-6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il) meti! )- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (408a) (800 mg, 79 %), como um sólido marrom; EM (ES+): 593,0 (M+1).
[001929] Etapa 2: Preparação de (S)-1-(6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1- iNmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (408b)
[001930] O composto 408b foi preparado a partir de 2-cloro-6-((4- (piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (408a) (0,8 9, 1,34 mmol), (S)- pirrolidina-2-carboxamida (0,769 g, 6,74 mmol), em NMP (20 mL) e aquecendo a 150ºC durante 5 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação, o composto 408b (400 mg, 44%), base livre de como um sólido off white. A base livre foi purificada por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-1-(6-((4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)]metil)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin- 2-il)pirrolidina-2-carboxamida (408b) como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, D2O) 5 8,17 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,9, 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,23 — 7,04 (m, 2H),
7,01 — 6,87 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,1, 5,0 Hz, 1H), 4,55 — 4,33 (m, 1H), 4,02 — 3,76 (m, 6H), 3,67 (s, 6H), 3,46 (s, 3H), 3,45 — 3,34 (m, 6H), 2,22 (m, 1H), 1,93 (m, 3H); EM (ES+): 671,5 (M+1), 693,4 (M+Na); Pureza por HPLC: 97,69 %. Esquema 409 DO. DIPEA, DCM DO. BH, TAF n& PCs, DMAC No cooet — RT 4h cê 'COOEt 90ºC,6h AO RT, 2h 399a 409a 409pb —OH OMe DN e" MEO —OMe Y x P o e 'oMe o % O, TEA NO, O SE 06 O Legendas da figura: dioxano
[001931] Preparação de 4-(piperidin-1-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2-amina (409e)
[001932] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-(piperidin-1-il)quinazolina- 7-carboxilato de etila (409a)
[001933] O composto 409a foi preparado a partir de 2,4- dicloroquinazolina-7-carboxilato de etila (399a) (8,0 g, 29,5 mmol) em DCM (80 mL) usando DIPEA (48,0 mL), piperidina (3,01 g, 35,41 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 4 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-4-(piperidin-1-il)quinazolina-7-carboxilato de etila (409a) (8,0 g, 85%), como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dt, J=8,7, 1,3 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 4H), 1,73 (s, 6H), 1,42 — 1,30 (m, 3H) ; EM (ES+): 320,0 (M+1).
[001934] Etapa 2: Preparação de (2-cloro-4-(piperidin-1-il)quinazolin- 7-il)]metano! (409b)
[001935] O composto 409b foi preparado a partir de 2-cloro-4- (piperidin-1-il) quinazolina-7-carboxilato de etila (409a) (8,0 g, 25,15 mmol,) em THF (400 mL) usando LiBHa (1,369 g, 62,85mmol) com aquecendo a 90ºC durante 6 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 399. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com MeOH em DMC de (0%-10%)] (2-cloro-4-(piperidin-1-il)quinazolin-7- il)metanol (409b) (6,0 g, 86% de produção) como um sólido off-white; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) ó 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,34 (s, 4H), 1,71 (s, 6H); EM (ES+): 278,0 (M+1).
[001936] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-7-(clorometil)-4-(piperidin-1- il)quinazolina (409c)
[001937] O composto 409c foi preparado a partir de (2-cloro-4- (piperidin-1-il) quinazolin-7-il) metanol (409b) (6,1 g, 22,1 mmol) em N,N"- dimetilacetamida (DMAc) (122 mL) usando pentacloreto de fósforo (6,90 9, 33,14 mmol) com agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 399. Isto forneceu, após preparação, 2-cloro-7-(clorometil)-4-(piperidin-1- iN)quinazolina (409c) que foi levada como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[001938] Etapa4: Preparação de 2-cloro-4-(piperidin-1-il)-7-(pirrolidin- 1-ilmetil)quinazolina (409d)
[001939] O composto 409d foi preparado a partir de 2-cloro-7- (clorometil)-4-(piperidin-1-il) quinazolina (409c) 3,25 g, 11,01 mmol) em DMF (48,75 mL) usando TEA (19,5 mL) e pirrolidina (1,175 g, 16,52 mmol) com agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 399. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com MeOH em DMC (0 % a 10%)] 2-cloro-4-
(piperidin-1-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil) quinazolina (409d) (2,4 g, 66,11%), como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,91 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,71 (s, 10H) ; EM (ES+): 330,8 (M+1).
[001940] Etapa 5: Preparação de 4-(piperidin-1-il)-7-(pirrolidin-1- ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)quinazolin-2-amina (409e)
[001941] O composto 409e foi preparado a partir de 2-cloro-4- (piperidin-1-il)-7-(pirrolidin-1-ilmetil) quinazolina (409d) (1,5 9, 4,53 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,35 9, 5,43 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 0,9725 g, 2,03 mmol), carbonato de césio (4,43 g, 13,59 mmol), Pd2(dba); (0,623 g, 0,68 mmol) em 1,4-dioxano (11,5 mL) e aquecendo a 85 ºC durante 16 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com MeOH em DMC (0% a 10%)], a base livre de composto 409e (330 mg, 13,38%), como um sólido marrom. Este foi repurificado por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCI em água], e liofilizado para fornecer sal de HCI de 4-(piperidin-1-il)- 7-(pirrolidin-1-ilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)quinazolin-2-amina (409e) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,46 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,53 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,16 — 3,97 (m, 4H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,45 — 3,30 (m, 1H), 3,17 — 2,91 (m, 3H), 2,14 — 1,39 (m, 10H); EM (ES+): 544,5 (M+1), EM (ES-): 578,6 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,35 %.
Esquema 410
OMe OoMe o IPA, DIPEA ion NaOH, MeOH, DA C-on cano Co soc tar So ome — THF So OMe 410a O es COLEt Fa COoH NOW 'OMe 10h 4100 No Sta " ne OMe NE OMe O ion ER ion — NA OMe ——————— Ns OMe HATU IPEA: EO A59 at, 44h ... o O ” o O 410d mn a
[001942] Preparação de (S)-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)(piperidin-1-il)mnetanona (410e)
[001943] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxilato de etila (410b)
[001944] O composto 410b foi preparado de acordo com o procedimento reportado no Esquema 1, a partir de 2,4-dicloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazina-7-carboxilato de etila (410a) (1,0 g, 3,86 mmol; CASH 1363381-75-2) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,2 g, 9,65 mmol) e 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (1,4 g, 5,79 mmol). Isto forneceu, após preparação, e filtragem etil 2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4])triazina- 7-carboxilato de (410b) (1,6 9, 89 %), como um sólido off white.
[001945] Etapa 2: Preparação de ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7- carboxílico (410c)
[001946] A uma solução de 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxilato de etila (410b) (1,2 g, 2,54 mmol) em MeOH (12,0 mL) THF (12,0 mL) foram adicionados em temperatura ambiente uma solução de e NaOH (2,03 9,
50,83 mmol) em água (12,0 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 h a 65ºC, resfriada para temperatura ambiente e vertida em aqueous 1N HCI (15,0 mL). O sólido obtido foi coletado por filtragem secado em vácuo para fornecer ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-7-carboxílico (410c) (0,9 9, 79,78 %), como um sólido off white; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H).
[001947] Etapa 3: Preparação de (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(piperidin-1- il)netanona (410d)
[001948] A uma solução agitada de ácido 2-cloro-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazina-7- carboxílico (410c) (0,9 g, 2,02 mmol) em DMF (9,0 mL) foram adicionados em temperatura ambiente piperidina (0,340 g, 4,04 mmol), HATU (1,1 g, 3,038 mmol), DIPEA (0,65 g, 5,05 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (10,0 mL) e sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer (2-cloro-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il) (piperidin-1-il)metanona (410d) (0,8 g, 77 %), como um sólido off white; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8,22 (s, 1H), 8,00 — 7,87 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 1,61 (m, 6H).
[001949] Etapa4: Preparação de (S)-(2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-7-il) (piperidin-1-il)metanona (410e)
[001950] O composto 410e foi preparado a partir de (2-cloro-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- iN)(piperidin-1-il)mnetanona (410d) (0,8 g, 1,56 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (1,18 g, 11,66 mmol) em NMP (10 mL), aquecendo a 150ºC durante 14 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com (0 - 10%), MeOH em DMC] (S)-(2- (2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)(piperidin-1-il)metanona — (410€) (0,13 g, 14,4%), como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 10,76 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,87 (t J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 -4,13 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,65 — 3,49 (m, 8H), 2,12 — 1,78 (m, 4H), 1,77 — 1,39 (m, 6H); EM (ES+): 577,4 (M+1); Pureza por HPLC: 97,75%. Esquema 411 OMe o Oro NA oNe A NO sa come Dom Sos Em O bm & Sã RA 411a toluene/t-BuOH O 411 oMe N NH 2 OMe ED ACQD-om D + DA -ou o ome A, o OMe ão E ah O a o no 411 Legendas da figura: tolueno
[001951] Preparação de (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxamida (411d)
[001952] Etapa 1: Preparação de 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-S5-carboxilato de metila (411b)
[001953] O composto 411b foi preparado a partir de metil 7- bromobenzofuran-S-carboxilato de (411a) (1 g, 3,92 mmol, CASH
286836-79-1), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (0,98 g, 3,92 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 0,75 g, 1,57 mmol), carbonato de césio (2,55 g, 7,84 mmol), Pd2(dba): (0,72 g, 0,78 mmol) em tolueno/t-BuOH (25 mL, Relação: 5:2)) e aquecendo a 90ºC durante 12h, de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 100%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de 0 a 100%], sal de TFA de 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)benzofuran-5-carboxilato de metila (411b) (230 mg, 13 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,66 — 8,53 (m, 2H), 8,12 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,81 —7,73 (m, 2H), 7,61 (s, 1H, D2O permutável), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -74,12; EM (ES+): 424,1 (M+1).
[001954] Etapa 2: Preparação de ácido 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-S-carboxílico (411c)
[001955] A uma solução de 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- il)>amino)benzofuran-S5-carboxilato de metila (411b) (180 mg, 0,43 mmol) em MeOH/THF (6 mL) foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (23 mg, 0,55 mmol) em água (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12h e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi acidificado para PH-4 e o sólido obtido foi coletado por filtragem para fornecer, sob secagem, ácido 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-5- carboxílico (411c) (80 mg, 46% de produção) como um sólido marrom, 40 mg deste composto 411c foram também purificados por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], para fornecer sal de HCI de ácido 7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-S5-carboxílico (411c) (20 mg) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,86 (s, 1H, D2O permutável), 9,28 (s, 1H), 8,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,13 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,58 (d J = 1,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,10 (d, Jy = 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,71 (s, 3H); EM (ES+): 410,1 (M+1); (ES-) 408,2 (M-1).
[001956] Etapa 3: Preparação de (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxamida (411d)
[001957] O composto 411d foi preparado a partir de ácido 7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-S5-carboxílico
[001958] (411c) (30 mg, 0,073 mmol), usando L-prolinamida (10,04 mg, 0,088 mmol) HATU (33,4 mg, 0,088 mmol), DIEA (0,038 mL, 0,22 mmol) em DMF (6 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de 0 a 80%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCl de (S)-1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-5- carbonil)pirrolidina-2-carboxamida (411d) (5 mg, 13% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,85 e 9,52 (2s, 1H), 10,56 e 9,06 (2s, 1H, D2O permutável), 8,22 e 8,11 2(d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,05 — 7,95 (m, 1H), 7,52 — 7,33 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 — 7,09 (m, 2H), 7,07 — 6,86 (m, 3H), 4,42 — 4,29 (m, 1H), 3,88 e 3,79 (2s, 6H), 3,70 e 3,67 (2s, 3H), 3,63 — 3,44 (m, 2H), 2,26 — 2,04 (m, 1H), 1,91 — 1,69 (m, 3H); EM (ES*) 506,2 (M+1); (ES-) 504,3 (M-1). Esquema 412
OMe a V Com INTE OMe HN LO bme — PAP, Q LO Na Ho 7 DIEA N / O q º 412a
[001959] Preparação de pirrolidin-1-il(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-il)metanona (412a)
[001960] O composto 412a foi preparado a partir de ácido 7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-carboxílico (411c) (100 mg, 0,24 mmol), usando pirrolidina (20,85 mg, 0,29 mmol), HATU (111 mg, 0,29 mmol), DIEA (0,13 mL, 0,73 mmol) em DMF (6 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 80%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa [C18 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCl de pirrolidin-1-il(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- i)>amino)benzofuran-5-il)metanona (412a) (52 mg, 46% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,23 (s, 1H), 8,87 (s, 1H, D2O permutável), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 1,7 Hz, 1H, , DDO permutável), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 3H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,47 — 3,40 (m, 4H), 1,92 — 1,72 (m, 4H); EM (ES+): 463,2 (M+1). Esquema 413 NHBoc OMe OoMe OC o - NHBoc ion NH, in C-ou a Me 25 CLLOS OMe OO OMe Nes DIEA N Á N rÁ O qa o 413a o 4136
[001961] Preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-il)mnetanona (413b)
[001962] Etapa 1: Preparação de (1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-S5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato — de (R)-terc-butila (413a)
[001963] O composto 413a foi preparado a partir de ácido 7-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-S-carboxílico (411c) (150 mg, 0,37 mmol), usando piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butila (73,4 mg, 0,37 mmol), HATU (167 mg, 0,44 mmol), DIEA (0,19 mL, 1,10 mmol) em DMF (6 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 30%], seguida por [sílica (409), eluindo com EtOAc/MeOH (9:1) em hexano de O a 100%], (1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato — de (R)-terc-butila (413a) (142 mg, 66% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 592,3 (M+1); (ES-): 590,5 (M-1).
[001964] Etapa 2, preparação de (R)-(3-aminopiperidin-1-il)(7-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)benzofuran-5-il)metanona (413b)
[001965] A uma solução de (1-(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)benzofuran-S5-carbonil)piperidin-3-il)carbamato — de (R)-terc-butila (413a) (140 mg, 0,24 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TFA (0,37 mL, 4,73 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2h e concentrada em vácuo até a secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (R)-(3- aminopiperidin-1-il)(7-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)benzofuran-5-il)metanona (413b) (50 mg, 43,0 % de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,20 (s, 3H, D2O permutável), 8,10 (d, J= 2,1
Hz, 1H), 7,80 (s, 1H, D2O permutável), 7,19 (s, 1H), 7,16 —7,11 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,36 — 4,16 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,25 — 2,98 (m, 4H), 2,06 — 1,93 (m, 1H), 1,80 — 1,68 (m, 1H), 1,65 — 1,40 (m, 2H); EM (ES+): 492,2 (M+1). Esquema 414 o OCF; OCF;3 . OCF; SW O O cn / NO, PdA(OH)J/C 4a O MeOH ” Ho OQ DIPEA, IPA Não v NO, NH? 414a 414b N= NH = o DIPEA, NMP o end 7 140 ºC x / 414c 7 OH 414d
[001966] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (414d)
[001967] Etapa 1: Preparação de 4-nitro-1-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol (414a)
[001968] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (3,57 g, 22,58 mmol) com 4-(trifluorometóxi)anilina (4 g, 22,58 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol|-1-il) forneceu, após filtragem, 4-nitro-1-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (414a) (3,5 9, 57 % de produção) como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 — 7,97 (m, 1H), 7,97 — 7,93 (m, 1H), 7,67 — 7,64 (m, 1H), 7,64 — 7,60 (m, 1H); EM (ES+): 274,1 (M+1).
[001969] Etapa 2: Preparação de 1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-amina (414b)
[001970] A redução de nitro em amina de d4-nitro-1-(4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (414a) (4,1 g, 15,01 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (1,05 g, 1,50 mmol como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 1-(4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (414b) (22 g, 60% de produção) como um sólido amarelo claro; EM (ES+): 244,1 (M+1).
[001971] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (414c)
[001972] O composto 414c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (0,93 g, 4,98 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (2,59 mL, 14,80 mmol), 1-(4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (414b) (1,2 g, 4,93 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazo|-4- iNpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (414c) (720 mg, 37% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,37 (s, 1H, D2O permutável), 8,32 — 8,25 (m, 1H), 7,96 — 7,88 (m, 1H), 7,85 — 7,74 (m, 3H), 7,64 —7,53 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,76 — 6,67 (m, 1H); EM (ES+): 395,1 (M+1); (ES-): 393,2 (M-1).
[001973] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (414d)
[001974] O composto 414d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina
(414c) (500 mg, 1,27 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol 384 mg, 3,80 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,66 mL, 3,80 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante a noite de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexano de O a 70%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de TFA de (S)-(1-(4-((1-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (414d) (110 mg, 19% de produção) como sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,84 (s, 1H, D2O permutável), 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 — 7,90 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 6,49 — 6,40 (m, 1H), 5,36 (bs, 1H), 4,24 — 4,11 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 3,54 — 3,43 (m, 1H), 3,43 — 3,28 (m, 2H), 2,13 — 1,79 (m, 4H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO-d;s) 5 -56,94; EM (ES+): 460,2 (M+1); (ES-): 458,3 (M-1). Esquema 415 | O2N HoN eo Cu(OAc), PA(OH)/C OoMe pyridine o Por Ha eo Poow 415a OMe OMe (O) or 415b 4150 N Me — OMe toluenóR SUCH 415d Legendas da figura: piridina / tolueno
[001975] Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-1,2,4-
triazol-3-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (415d)
[001976] Etapa 1: Preparação de 3-nitro-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- 1,2 ,4-triazol (415b)
[001977] A uma solução de 3-nitro-1H-1,2,4-triazol (500 mg, 4,38 mmol; CASH: 24807-55-4) em DCM (50 mL) foram adicionados acetato de cobre (II) (1194 mg, 6,58 mmol), 3,4,5-trimetoxifenilborônico acid (415a) (1859 mg, 8,77 mmol; CASH: 182163-96-8) e piridina (0,71 mL, 8,77 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite sob atmosfera de ar e concentrada em vácuo até a secura. O resíduo foi apreendido com EtOAc e filtrado através de uma almofada de celite, o filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 50%], para fornecer 3-nitro-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- 1,2,4-triazol (415b) (560 mg, 46% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 281,1 (M+1).
[001978] Etapa 2: Preparação de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-1,2,4- triazol-3-amina (415c)
[001979] Uma solução de 3-nitro-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-1,2,4- triazol (415b) (200 mg, 0,71 mmol) em MeOH (120 mL) foi hidrogenada usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (50,1 mg, 0,071 mmol) durante 6 horas em pressão atmosférica. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer 1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-amina (415c) (165 mg, 92%), como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,82 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,66 (s, 3H); EM (ES+): 251,1 (M+1).
[001980] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (415d)
[001981] O composto 415d foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (160 mg, 0,63 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (415c) (158 mg, 0,63 mmol), diciclo-hexil(2'4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 121 mg, 0,25 mmol), carbonato de césio (516 mg, 1,58 mmol), Pd2(dba)3 (116 mg, 0,13 mmol) em tolueno/t-BuOH (10 mL, Relação: 5:2)) e aquecendo a 110ºC durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA8O em DMC de O a 60%], base livre de (S)-(1- (2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (415d) como um sólido off white; 68mg foi apreendida e misturada com HCI a 1% durante 1h, o excesso de HCl foi em seguida removido, o resíduo foi apreendido com água/CH3CN e liofilizado para fornecer o sal de HCI de composto 415d como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,62 (s, 1H, D2O permutável), 9,19 (s, 1H), 7,60 — 7,54 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,93 (d, J=4,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,03 — 4,00 (m, 4H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,66 — 3,54 (m, 1H), 2,23 — 1,85 (m, 4H); EM (ES*) 467,2 (M+1); Pureza por HPLC: 97,34%. Esquema 416 N No? ç OoMe
Os OMe Nos “oO res RN O “O a is 1 PeOMAE 4a No Cove Meo NH, MeOH 2 Ha na DIPEA, IPA A
416a no.
E 416d OoMe OoMe Sm DO O 140 ºC, 2 days Os o O 416€ 4161
Legendas da figura: dias
[001982] Preparação de 3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxibenzoato de (S)-metila (416e) e ((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- i1)(3-(4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)>amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metoxifenil)metanona (416f)
[001983] Etapa 1: Preparação de 3-metóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol|-1- il)benzoato de metila (416b)
[001984] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (4,36 g, 27,6 mmol) com 3-amino-5-metoxibenzoato de metila (416a) (5 g, 27,6 mmol; CASH 217314-47-1) em MeOH (50 mL) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol|- 1-il) forneceu, após filtragem, 3-metóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol|-1- il)benzoato de metila (416b) (6,75 g, 88 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,1, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
[001985] Etapa 2: Preparação de 3-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxibenzoato de metila (416c)
[001986] A redução de nitro em amina de 3-metóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzoato de metila (416b) (6,74 g, 24,31 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (1,707 g, 2,431 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 3-(4-amino-1H- imidazol-1-il)-5-metoxibenzoato de metila (416c) (5,6 g, 93 % de produção) como um semissólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 — 7,54 (m, 1H), 7,40 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 — 7,29 (m, 1H), 6,72 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
[001987] Etapa 3: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-
fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metoxibenzoato de metila (416d)
[001988] O composto 416d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,867 9g, 7,28 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (3,81 mL, 21,84 mmol), 3-(4-amino- 1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzoato de metila (416c) (1,8 g, 7,28 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem; 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metoxibenzoato de metila (416d) (1,5 g, 52% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, JU = 2,0, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,4, 1,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,3 Hz, 6H); EM (ES+): 399,1 (M+1); EM (ES-): 397,2 (M-1).
[001989] Etapa 4 Preparação de (S)-metil 3-(4- ((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2, 1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metoxibenzoato de (416e€) e ((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)(3-(4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxifenil)metanona (416f)
[001990] Compostos 416e e 416f foram preparados de metil 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazo|-1-11)-5- metoxibenzoato de (416d) (1 g, 2,51 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (0,76 g, 7,52 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,31 mL, 7,52 mmol) em NMP (15 mL) e aquecendo a 140ºC durante 2 days de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCl de 3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-5-metoxibenzoato de (S)- metila (416€) (65 mg, 6% de produção) como um sólido branco e sal de HCl de ((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)(3-(4-((2-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metoxifenil)metanona (416f) (125 mg, 9% de produção) como um sólido branco;
[001991] Dados para o composto 416e: *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 10,73 (s, 1H, D2O permutável), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 — 7,40 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 4,4, 24 Hz, 1H), 4,24 — 4,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1H), 3,61 — 3,49 (m, 1H), 3,48 — 3,36 (m, 2H), 2,10 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 464,4 (M+1); (ES-): 462,4 (M-1); Dados para o composto 416f. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,83 (s, 1H, D2O permutável), 8,69 (s, 1H), 8,04 (d, J= 1,6 Hz, 1H, D2O permutável), 7,49 (s, 1H), 7,46 — 7,43 (m, 1H), 7,43 — 7,37 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,09 — 6,96 (m, 1H), 6,51 — 6,38 (m, 1H), 4,23 — 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 3,67 — 3,55 (m, 2H), 3,53 — 3,43 (m, 2H), 3,40 — 3,02 (m, 3H), 2,04 — 1,67 (m, 8H); EM (ES+): 533,5 (M+1); (ES- ): 531,5 (M-1). Esquema 417
" OCF; Fa o OCF;3 q o "O cn / cl NO, PA(OH)/C 4a O MeOH Q Ha PQ DIPEA, IPA NH? N N NO, NH? 417a 417b 417c fe cl = NH = io NO -o0r, Cor o NO -o0r, oO DIPEA, NMP o en / 140 ºC CO / 417d “M n7e
[001992] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,A4]triazin-2-il )pirrolidin-2- il)metanol (417e)
[001993] Etapa 1: Preparação de 1-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-4- nitro-1H-imidazol (417b)
[001994] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (3,74 g, 23,63 mmol) com 3-cloro-4-(trifluorometóxi)anilina (417a) (5 g, 23,683 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3- cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (417b) (6 9, 83 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,88 — 7,80 (m, 1H); *º*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -57,12; EM (ES+): 308,0 (M+1); (ES-): 342,1 (M+Cl).
[001995] Etapa 2: Preparação de 1-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-4-amina (417c)
[001996] A redução de nitto em amina de 1-(3-cloro-4- (trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (417b) (6 9, 19,51 mmol) em
MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (1,370 g, 1,951 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(3- cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (417c) (4,1 9, 716 % de produção) como um óleo verde escuro; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 8,08 — 7,92 (m, 2H), 7,75 — 7,57 (m, 2H), 6,75 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H); EM (ES+): 278,1 e 279,1 (M+1).
[001997] Etapa 3: Preparação — de 2-cloro-N-(1-(3-cloro-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (417d)
[001998] O composto 417d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,17 g, 6,28 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (3,26 mL, 18,69 mmol), 1-(3-cloro-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (417c) (1,73 g, 6,23 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4- iN)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (417d) (2,1 9, 79 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 429,0 e 430,1 (M+1); (ES-): 427,1 e 428,1 (M-1).
[001999] Etapa 4 Preparação — de (S)-(1-(4-((1-(3-cloro-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (417e)
[002000] O composto 417e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(3- cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (417d) (500 mg, 1,17 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (354 mg, 3,50 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,61 mL, 3,50 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 2 days de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 70%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)- (1-(4-((1-(3-cloro-4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (417€e) (42 mg, 7% de produção) como um sólido off white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,60 (s, 1H, D2O permutável), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,74 — 7,65 (m, 1H), 7,44 — 7,37 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,45 — 6,36 (m, 1H), 4,25 — 4,15 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 9,9, 3,4 Hz, 1H), 3,53 — 3,42 (m, 1H), 3,34 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,13 — 1,81 (m, 4H); *F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -57,10; EM (ES+): 494,3 (M+1); (ES-): 492,3 (M-1). Esquema 418
EN CA SS & LO “< Ce 96a o NÓ Meo OoMe — Pdídbabs | EO OMe XPhos H A18a toluend Bio 418 Legendas da figura: tolueno
[002001] Preparação de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metano] (418b)
[002002] O composto 418b foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (200 mg, 0,79 mmol), 5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina (418a) (199 mg, 0/8 mmol; CASH 1673-434), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 151 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (645 mg, 1,98 mmol), Pd2(dba)3 (145 mg, 0,16 mmol) em tolueno/t- BuOH (12 mL, Relação: 5:1) e aquecendo a 110ºC durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (409), eluindo com DMA8O em DMC de O a 60%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il )pirrolidin-2-il) metano] (418b) (133 mg, 36% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,67 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,03 — 6,94 (m, 1H), 6,67 — 6,59 (m, 1H), 4,58 — 4,45 (m, 1H), 4,09 — 3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,82 — 3,65 (m, 5H), 3,64 — 3,39 (m, 1H), 2,25 — 1,89 (m, 4H); EM (ES+): 468,3 (M+1); (ES-): 466,3 (M-1). Esquema 419 OMe ADO" MEO — OMe N Me OMe toluene/t-BuOH 1a 19 Legendas da figura: tolueno
[002003] Preparação de pirrolidin-1-il(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) metanona (419b)
[002004] Etapa 1: Preparação de 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico acid (419a)
[002005] O composto 419a foi preparado a partir de etil 2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxilato de (1c) (2 g, 8,86 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (2,209 g, 8,86 mmol), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 1,27 g, 2,66 mmol), carbonato de césio (7,22 g, 22,16 mmol), Pd2(dba)s (0,812 9,
0,886 mmol) em tolueno/t-BuUOH (10 mL, Relação: 5:1) e aquecendo a 110ºC durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (40g), eluindo com MeOH em DMC de O a 40%], ácido 2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4-carboxílico (419a) (1,6 g, 44% de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 411,1 (M+1); (ES-): 409,1 (M-1).
[002006] Etapa 2: Preparação de pirrolidin-1-i1(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- il)metanona (419b)
[002007] O composto 419b foi preparado a partir de ácido 2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-4- carboxílico (419a) (350 mg, 0,85 mmol), usando pirrolidina (72,8 mg, 1,02 mmol), HATU (389 mg, 1,02 mmol), DIEA (0,45 mL, 2,56 mmol) em DMF (6 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 80%], seguida por purificação usando cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de pirrolidin-1-il(2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i)metanona (419b) (42 mg, 11 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,25 (s, 1H, D2O permutável), 8,89 (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,92 — 6,80 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,61 — 3,50 (m, 4H), 1,97 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+) 464,0 (M+1). Esquema 420
“< & OCF; OCF3 v o OCF;3 & "O “O cn / Br. NO, PdA(OH)/C 4a O MeOH ” Ha Q DIPEA, IPA NH> 2 N NO, NH? 420a 420b 420c Br Br = NH = Ps No, Dos "Ps NO -o0r, oO DIPEA, NMP oO en / 140 ºC O / 420d “O 420
[002008] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-bromo-4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il)]metano! (420€)
[002009] Etapa 1: Preparação de 1-(3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)- 4-nitro-1H-imidazol (420b)
[002010] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (3,09 g, 19,53 mmol) com 3-bromo-4-(trifluorometóxi)anilina (420a) (5 g, 19,53 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3- bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (420b) (4,29) como um sólido amarelo; EM (ES+): 352,0 e 353,0 (M+1).
[002011] Etapa 2: Preparação de 1-(3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-4-amina (420c)
[002012] A redução de nitro em amina de 1-(3-bromo-4- (trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (420b) (1,6 9, 4,54 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,319 9, 0,454 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 100%], 1-(3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (420c) (880 mg, 60 % de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 323,9 e 324,9 (M+1).
[002013] Etapa 3: Preparação de N-(1-(3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (420d)
[002014] O composto 420d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (350 mg, 1,86 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (0,98 mL, 5,59 mmol), 1-(3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina (420c) (600 mg, 1,86 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtagem, N-(1-(3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-i1)-2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (420d) (465 mg, 53% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 11,36 (s, 1H, D2O permutável), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,84 — 7,71 (m, 3H), 7,40 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 6,77 — 6,69 (m, 1H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -56,80; EM (ES*) 472,8 e 473,8 (M+1); EM (ES) 470,7 e 471,8 (M-1).
[002015] Etapa 4 Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (420€)
[002016] O composto 420e foi preparado a partir de N-(1-(3-bromo-4- (triluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-amina (420d) (315 mg, 0,67 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano! (202 mg, 1,20 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,35 mL, 1,20 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], (S)-(1-(4-((1-(3-bromo-4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metanol (420e) (58 mg, 16% de produção) como um sólido branco; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,56 (s, 1H, D2O permutável), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,66 — 7,60 (m, 1H), 7,43 — 7,36 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,43 — 6,36 (m, 1H), 4,98 (t, J=5,1 Hz, 1H, DO permutável), 4,26 — 4,12 (m, 1H), 3,84 — 3,72 (m, 1H), 3,55 — 3,43 (m, 1H), 3,34 — 3,25 (m, 2H), 2,11 — 1,78 (m, 4H); **F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -56,77; EM (ES+): 539,8 e 540,8 (M+1); (ES-): 536,8 e 537,8 (M-1). Esquema 421 Nos Cl / Não Ro PA(OH)/C CÁ Mv P? so GQ Ha OQ DIPEA, IPA L-proline NO, NH; 421a 421b 421c = N= = O o PO o DIPEA, NMP o er 7 140ºC,2h O Microwave “7 — OH 421d 421e Legendas da figura: micro-ondas
[002017] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (421€)
[002018] Etapa 1: Preparação de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridina (421b)
[002019] Uma mistura de 4-iodopiridina (421a) (7,6 9, 37,1 mmol), L-
Prolina (1,71 g, 14,83 mmol), iodeto de cobre (1) (1,412 9, 7,41 mmol), 4-nitro-1H-imidazo! (8,38 g, 74,1 mmol) e K2CO;3 (10,25 g, 74,1 mmol) foi desgaseificada por método a vácuo/carregado por ar (2x). Na mistura desgaseificada, DMSO (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi novamente desgaseificada, selada e aquecida a 95ºC durante 2 dias, resfriada para temperatura ambiente, diluída com água. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2x). Os extratos combinados foram lavados com água, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia [sílica (24 9), eluindo com EtOAc em hexano de O a 100%], para fornecer 4-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)piridina (421b) (550 mg, 8% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,7 Hz, 1H); EM (ES+): 191,1 (M+1).
[002020] Etapa 2: Preparação de 1-(piridin-4-i1)-1H-imidazol-4-amina (421c)
[002021] A redução de nitro em amina de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNpiridina (421b) (550 mg, 2,89 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (203 mg, 0,289mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 100%], 1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-amina (421c) (50 mg, 11% de produção) como um sólido amarelo.
[002022] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(piridin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (421d)
[002023] O composto 421d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (470 mg, 2,50 mmol) em 2-
Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,31 mL, 7,49 mmol), 1-(piridin-4-il)- 1H-imidazol-4-amina (421c) (400 mg, 2,50 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h, de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro- N-(1-(piridin-4-i1)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (421d) (78 mg, 10% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 311,9 (M+1).
[002024] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(piridin-4-11)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (421)
[002025] O composto 421e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina — (421d) (50 mg, 0,160 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (49 mg, 0,48 mmol), N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,084 mL, 0,48 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 2h no micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], (S)-(1-(4-((1-(piridin-4-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (421e) (6,5 mg, 11% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,77 (s, 1H, D2O permutável), 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,47 — 7,42 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,47 — 6,38 (m, 1H), 4,73 — 4,50 (m, 2H), 4,31 — 4,18 (m, 2H), 3,81 (dd, J= 9,8, 3,4 Hz, 1H), 3,49 (dt, J=7,1, 3,7 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,15 — 2,02 (m, 1H), 2,02— 1,89 (m, 3H); EM (ES+): 377,1 (M+1); (ES-): 375,0 (M-1); Pureza por HPLC: 95,24%. Esquema 422
TO OO EN = HANS AQ-om DIPEA, e mn Aeon NÉ OMe ——> NÓ OMe EO 140º nO B4a Ho NA 1222
[002026] Preparação de 2-(4-(4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanol (422a)
[002027] O composto 422a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (84a) (400 mg, 0,96 mmol), 2-(piperazin-1-il)etanol (150 mg, 1,145 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,33 mL, 1,91 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 2 h de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de 2-(4-(4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2- il)piperazin-1-il)etanol (422a) (250 mg, 51% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, 1H, DO permutável), 11,04 (s, 1H, D2O permutável), 9,19 (s, 1H), 8,12 (d J= 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,72 (s, 2H, D2O permutável), 4,69 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,79 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 — 3,48 (m, 4H), 3,28 — 3,08 (m, 4H); EM (ES+): 512,2 (M+1); (ES-): 510,2 (M-1). Esquema 423
NO, Cc EO Oo
N PS CO No e PA(OH)J/C CS a 2 HoN o MeOH 2 Ho GQ ESSAS 423a N N NO, NH, 423b 423c N= NA mA AQ CA o mA oO 9 DIPEA, NMP oO o en NEN As / 423d “7 — OH 423e
[002028] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin- 6-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano!l (423e)
[002029] Etapa 1: Preparação de 1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)-4-nitro-1H-imidazol (423b)
[002030] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,091 g, 13,23 mmol) com 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina (423a) (2 g, 13,23 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-nitro-1H-imidazo!l (423b) (3 g, 92 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,35 — 4,27 (m, 4H); EM (ES+): 248,1 (M+1).
[002031] Etapa 2: Preparação de 1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)-1H-imidazol-4-amina (423c)
[002032] A redução de nito em amina de 1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-4-nitro-1H-imidazol (423b) (1,75 9, 7,08 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono,
% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,497 g, 0,708 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1- (2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-amina (423c) (1,29, 78 % de produção) como um semissólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 6,99 — 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,6, 0,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H, D2O permutável), 4,28 — 4,24 (m, 4H); EM (ES+): 218,1 (M+1).
[002033] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 4-amina (423d)
[002034] O composto 423d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (606 mg, 3,22 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (1,69 mL, 9,67 mmol), 1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-i1)-1H-imidazol-4-amina (423c) (700 mg, 3,22 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 4-amina (423d) (520 mg, 44% de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,31 (s, 1H, D2O permutável), 8,11 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42 — 7,36 (m, 1H), 7,20 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,06 — 7,00 (m, 1H), 6,71 (dd, JU = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 4,35 — 4,24 (m, 4H); EM (ES+): 369,1 (M+1).
[002035] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (423e)
[002036] O composto 423e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2,3-
di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (423d) (400 mg, 1,09 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (329 mg, 3,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,57 mL, 3,25 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 100 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 70%], (S)-(1-(4-((1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol / (423e) (100 mg, 21% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,94 (s, 1H, D2O permutável), 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 — 6,43 (m, 1H), 6,35 — 6,03 (m, 2H, D2O permutável), 4,31 (s, 4H), 4,12 (dt, JU = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,1, 8,1 Hz, 2H), 2,09 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 434,0 (M+1); (ES-): 432,0 (M-1). Esquema 424 NO, Cc PP À ae CO QDO Cc? =. Q PROA OQ Ds do ro sá MeOH N No, Ha N NH DIPEA, IPA cd / 424a 424b 4240 424d oo HO ou
NA NA
CL DO OO DIPEA, NMP oO . oO Tee O CO 424€ 424f
[002037] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano!
(424º) e (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzeno-1,2-diol (424f)
[002038] Etapa 1: Preparação de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-4-nitro- 1H-imidazol (424b)
[002039] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,15 g, 7,29 mmol) com benzo[d][1,3]dioxol-4-amina (424a) (1 g, 7,29 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-4- nitro-1H-imidazol (424b) (1,4 g, 82 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,14 — 6,98 (m, 2H), 6,20 (s, 2H).
[002040] Etapa 2: Preparação de 1-(benzo[dl[1,3]dioxol-4-i1)-1H- imidazol-4-amina (424c)
[002041] A redução de nitro em amina de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)- 4-nitro-1H-imidazol (424b) (1,40 9g, 6,0 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,42 g, 0,60 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(benzo[d][1,3]dioxol- 4-i1)- TH-imidazol-4-amina (424c) (1,2 9, 98 % de produção) como um semissólido amarelo claro; EM (ES+): 204,1 (M+1).
[002042] Etapa 3: Preparação de N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-1H- imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (424d)
[002043] O composto 424d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (666 mg, 3,54 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (1,857 mL, 10,63 mmol), 1- (benzo[d][1,3]Jdioxol-4-iI)-1H-imidazol-4-amina (424c) (720 mg, 3,54 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu,
após preparação e filtragem, N-(1-(benzo[d]l[1,3]Jdioxol-4-i1)-1H- imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (424d) (450 mg, 36% de produção) como um sólido amarelo.
[002044] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-4- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)mnetanol| (424e) e (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)benzeno-1,2-diol (424f)
[002045] Compostos 424e e 424f foram preparados de N-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4])triazin-4-amina (424d) (400 mg, 1,43 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (342 mg, 3,38 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,59 mL, 3,38 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 9), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 70%], (S)-(1- (4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (424e) (23 mg, 5% de produção) como um sólido branco e (S)-3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)benzeno-1,2-diol (424f) (27 mg, 6% de produção) como um sólido branco; Dados para o composto 424e: 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,69 (s, 1H, D2O permutável), 8,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,41 (t J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, JU = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,05 — 6,92 (m, 2H), 6,41 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,67 (dd, J=10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,61 — 3,49 (m, 1H), 3,48 — 3,29 (m, 2H), 2,13 — 1,80 (m, 4H); EM (ES+): 420,1 (M+1); (ES-): 418,1 (M-1); Dados para o composto 424f: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,19 — 10,96 (m, 1H, D2O permutável), 10,37 — 9,27 (m, 1H, D2O permutável), 8,92 — 8,78 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J
= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,05 — 6,93 (m, 2H), 6,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=4,5, 2,5 Hz, 1H), 4,15— 4,00 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,3, 4,0 Hz, 1H), 3,55 — 3,41 (m, 1H), 3,43 — 3,30 (m, 2H), 2,05 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 408,1 (M+1); (ES-): 406,1 (M-1). Esquema 425 " NO, OX O fei| SO 8% N Ae NL Oo NO nº PaoHmÃe q a AD Tor OR CO Tamo NO, NH, 425a 425b 425c
NA io <Q A os mA o o DIPEA, NMP DO P SE) Í CI N 140 ºC Cs, 425d 4256
[002046] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (425€)
[002047] Etapa 1: Preparação de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro- 1H-imidazo!l (425b)
[002048] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (3,46 g, 21,88 mmol) com benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (425a) (3 g, 21,88 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1- (benzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro-1H-imidazol (425b) (3,2 9, 63 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H); EM (ES+): 234,1 (M+1).
[002049] Etapa 2: Preparação de 1-(benzo[dl[1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-amina (425c)
[002050] A redução de nitro em amina de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 4-nitro-1H-imidazol (425b) (1,2 g, 5,15 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,36 g, 0,52 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(benzo[d]l[1,3]dioxol- B-i1)-1H-imidazol-4-amina (425c) (660 mg, 63% de produção) como um semissólido amarelo claro; EM (ES+): 204,1 (M+1).
[002051] Etapa 3: Preparação de N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-amina (425d)
[002052] O composto 425d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (611 mg, 3,25 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (1,70 mL, 9,74 mmol), 1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-i1)-1H-imidazol-4-amina (425c) (660 mg, 3,25 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, N-(1-(benzo[d]l[1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-amina (425d) (456 mg, 40 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 355,0 (M+1).
[002053] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)mnetano! (425e€)
[002054] O composto 425e foi preparado a partir de N-(1- (benzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-i1)-2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (425d) (400 mg, 1,13 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano! (342 mg, 3,38 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,59 mL, 3,38 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu,
após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (425€) (122 mg, 26% de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,04 (s, 1H, D2O permutável), 8,78 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 — 7,43 (m, 2H), 7,27 (dd, J=8,4,2,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 — 6,44 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,25 — 4,02 (m, 1H), 3,68 (dd, J= 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,54 — 3,43 (m, 1H), 3,40 — 3,29 (m, 2H), 2,16 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 420,2 (M+1); (ES-): 418,1 (M-1). Esquema 426 Ne OMe ve OMe DO ' DO NH(CH3)2, o tome OH nv O Coy ADRs cn 4 cn / 416d 426a unos ? DIPEA, NvP » g LO OMe — 140ºC, 100 min EO SON, 426b “OH 4260
[002055] Preparação de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5-metóxi-N,N- dimetilbenzamida (426c)
[002056] Etapa 1: Preparação de ácido 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metoxibenzoico (426a)
[002057] O composto 426a foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5-
metoxibenzoato de metila (416d) (172 mg, 0,431 mmol) em MeOH/THF (6 mL) usando uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (42 mg, 1,0 mmol) em água (2 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 411. Isto forneceu, após preparação, ácido 3- (4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5- metoxibenzoico (426a) (166 mg, 100 % de produção) como um sólido amarelo. EM (ES+): 384,9 (M+1); EM (ES-): 382,9 (M-1).
[002058] Etapa 2: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metóxi-N,N- dimetilbenzamida (426b)
[002059] O composto 426b foi preparado a partir de ácido 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- metoxibenzoico (426a) (585 mg, 1,52 mmol), usando 40% dimetilamina (370 mg, 3,28 mmol) HATU (699 mg, 1,838 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,58 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EA/MeOH 9:1 em DMC de 50 a 10%], 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- iN)>amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metóxi-N N-dimetilbenzamida (426b) (453 mg, 72 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,27 — 7,16 (m, 1H), 6,97 (dd, J= 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,95 (s, 3H); EM (ES+): 412,1 (M+1).
[002060] Etapa 3: Preparação de (S8)-3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metóxi-N, N-dimetilbenzamida (426c)
[002061] O composto 426c foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-11)-5-metóxi- N N-dimetilbenzamida (426b) (453 mg, 1,100 mmol), (S)-pirrolidin-2-
ilmetanol (349 mg, 3,45 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,6 mL, 3,44 mmol) em NMP (6 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 min de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250X30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-5-metóxi-N,N- dimetilbenzamida (426c) (195 mg, 37 % de produção) como sólido amarelo embraquecido. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,98 (s, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 — 7,44 (m, 1H), 7,39 (dt, J = 9,5, 1,9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,45 — 3,26 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,13 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 477,2 (M+1); EM (ES-): 475,2 (M-1). Pureza por HPLC 99,25%. Esquema 427 NA Pure OMe CD om JO Oo PQ. ne = 5» < DIPEA, NMP do <. O ns xo o Woo Mo / a, 4268 Cc! N Ea “OH 4276
[002062] Preparação de (S)-3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5-metóxi-N- metilbenzamida (427b)
[002063] Etapa 1: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5-metóxi-N-metilbenzamida (427a)
[002064] O composto 427a foi preparado a partir de ácido 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol|-1-i1)-5-
metoxibenzoico (426a) (585 mg, 1,52 mmol), usando metanamina (2 M em THF, 1,6 mL, 3,20 mmol), HATU (708 mg, 1,862 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,58 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com metanol em DMC de O a 20%], 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1-i1)-5-metóxi-N-metilbenzamida (427a) (298 mg, 49% de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 11,35 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,41 (p, J = 2,3 Hz, 3H), 6,73 (dd, JU = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H); EM (ES+): 398,1(M+1).
[002065] Etapa 2: Preparação de (S)-3-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il) amino)-1H- imidazol-1-il)-5-metóxi-N-metilbenzamida (427b)
[002066] O composto 427b foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metóxi-N- metilbenzamida (427a) (298 mg, 0,749 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano!| (277 mg, 2,74 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,45 mL, 2,58 mmol) em NMP (6 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 min de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de 0 a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250X30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100 %], sal de HCI de (S)- 3-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4- iN)>amino)-1H-imidazol-1-il)-5-metóxi-N-metilbenzamida (427b) (111 mg, 32 % de produção) como um sólido branco amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,09 (s, 1H), 8,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,73 (q, J= 4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 — 7,47 (m,
2H), 7,45 (dd, J = 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 10,1, 3,9 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,47 — 3,27 (m, 2H), 2,83 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,14 — 1,74 (m, 4H); EM (ES+): 463,2 (M+1); EM (ES-): 461,1 (M-1). Pureza por HPLC 99,35%. Esquema 428 o.
a 0 QS ES a DOS 31a 428a “4 OH 4286
[002067] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (428b)
[002068] Etapa 1: Preparação de N-(1-(benzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-i1)-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (428a)
[002069] O composto 428a foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (858 mg, 4,18 mmol) em 2-Propanol (40 mL) usando DIPEA (2,19 mL, 12,55 mmol), 1-(benzo[d][1,3]Jdioxol- 5-i1)-1H-imidazol-4-amina (425c) (850 mg, 4,18 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, N-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-i1)-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (428a) (330 mg, 21% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 372,0 (M+1); (ES-): 370,0 (M-1).
[002070] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (428b)
[002071] O composto 428b foi preparado a partir de N-(1- (benzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-i1)-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (428a) (300 mg, 0,80 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano!l (245 mg,
2,42 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,42 mL, 2,42 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (428b) (230 mg, 65% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,47 (s, 1H, D2O permutável), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,41 — 7,27 (m, 2H), 7,22 — 7,08 (m, 1H), 7,02 — 6,91 (m, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,40 — 4,25 (m, 1H), 3,77 — 3,66 (m, 1H), 3,66 — 3,55 (m, 1H), 3,54 — 3,39 (m, 2H), 2,10 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 437,1 (M+1); (ES-): 435,1 (M-1). Esquema 429 o. H NA om SNS Õ o AO o DIPEA, NMP EO CN 140 ºC “ NH? 428a Us 429a
[002072] Preparação de (S)-1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (429a)
[002073] O composto 429a foi preparado a partir de N-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-i1)-2-clorotieno[2,3-d]pirimidin- 4-amina (428a) (320 mg, 0,86 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (295 mg, 2,58 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,45 mL, 2,58 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (429a) (194 mg, 50% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,44 (s, 1H, D2O permutável), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34 — 7,20 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 — 3,91 (m, 1H), 3,70 — 3,57 (m, 1H), 2,36 — 2,23 (m, 1H), 2,12 — 1,90 (m, 3H); EM (ES+): 450,1 (M+1), (ES-): 448,1 (M-1). Esquema 430 OMe Mesa OM ir Co OH Ce oo Q OS "” Se —= OMe a No pao cd . eta EN DO: CG 43h . e NONO às XPhos 326a 430a totuendsion s50b Legendas da figura: tolueno
[002074] Preparação de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (430b)
[002075] Etapa 1: Preparação de ((2S)-1-(6-cloro-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (430a)
[002076] O composto 430a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (326a) (1 9, 3,66 mmol) em 2-Propanol (10 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,361 mL, 3,66 mmol), DIPEA (1,92 mL, 10,98 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, 12 g eluindo com DCM e metanol (0 a 30%)] ((28S)-1-(6-cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (430a) (650 mg, 53% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 338,1 (M+1).
[002077] Etapa2: Preparação de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (430b)
[002078] O composto 430b foi preparado a partir de ((2S)-1-(6-cloro- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- i)metanol (430a) (300 mg, 0,89 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (221 mg, 0,89 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 169 mg, 0,36 mmol), carbonato de césio (723 mg, 2,22 mmol), Pd2(dba); (163 mg, 0,18 mmol) em t BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [(silica-gel C-18, 24 g) eluindo com acetonitrila e 0,1% de HCl em água], e liofilização, sal de HCI de ((2S)-1-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (430b) (135 mg, 28% de produção) como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,54 — 10,17 (m, 1H, D2O permutável), 9,15 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,23 — 7,07 (m, 2H), 5,93 — 5,73 (m, 1H), 4,68 — 4,33 (m, 1H), 4,02 — 3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,80 — 3,47 (m, 8H), 241 — 2,29 (m, 1H), 2,23 — 1,93 (m, 6H), 1,91 — 1,67 (m, 2H), 1,62 — 1,46 (m, 2H); EM (ES+): 551,3 (M+1).
Esquema 431
F F noz OA OA N Ads O e NO —N PdoHyC nn CM N LIDE mor EQ Co o HoN 9 Me9H no AN DIPEA, IPA NO, NH, 431a 431b 431c
F NA fr No NH NS. PF
DOT OE O Fãs 140 ºC OX Ss 431d Fo NÃe 431e
O
[002079] Preparação de (S)-1-(4-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- B5-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il )pirrolidina-2- carboxamida (431e)
[002080] Etapa 1: Preparação de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-4-nitro-1H-imidazo!l (431b)
[002081] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (4,57 g, 28,9 mmol) com 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (431a) (5 9, 28,9 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro-1H-imidazol (431b) (5,59, 71 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 270,1 (M+1).
[002082] Etapa 2: Preparação de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-1H-imidazol-4-amina (431c)
[002083] A redução de mnito em amina de 1-(22- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro-1H-imidazol (431b) (2 9, 7,43 mmol) em MeOH (120 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido
(0,522 g, 0,743 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1- (2,2-difluorobenzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (431c) (560 mg, 32 % de produção) como um semissólido amarelo claro; EM (ES+): 240,1 (M+1).
[002084] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- amina (431d)
[002085] O composto 431d foi preparado a partir de 2,4- diclorotieno[2,3-d]pirimidina (31a) (557 mg, 2,72 mmol) em 2-Propanol (40 mL) usando DIPEA (142 mL, 815 mmol), 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-i1)-1H-imidazol-4-amina (431c) (650 mg, 2,72 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazo|-4-iI)tieno[2,3-d]pirimidin-4- amina (431d) (560 mg, 51% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 — 7,98 (m, 1H), 7,95 — 7,86 (m, 2H), 7,71 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,61 (dy J =8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H); *F RMN (282 MHz, DMSO- ds) 5 -48,79 EM (ES+): 408,0 (M+1); (ES-): 406,0 (M-1).
[002086] Etapa 4: Preparação de (S)-1-(4-((1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (431e)
[002087] O composto 431e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol|-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- amina (431d) (250 mg, 0,61 mmol), (S)-pirrolidina-2-carboxamida (210 mg, 1,84 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,32 mL, 1,84 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-1-(4-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]Jdioxol-5-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (431e) (122 mg, 41 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,34 (s, 1H, D2O permutável), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H, D2O permutável), 7,72 — 7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,65 — 4,57 (m, 1H), 4,02 — 3,92 (m, 1H), 3,68 — 3,55 (m, 1H), 2,40 — 2,23 (m, 1H), 2,13 — 1,93 (m, 3H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -48,77; EM (ES+): 486,1 (M+1); (ES-): 484,1 (M-1). Esquema 432 of N= > “r mo SS” O on o) OS À DIPEA, NMP OD LO 140 ºC OX Ss 431d “OH —a32a
[002088] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2,2-difluorobenzo[dl][1,3]dioxol- B5-il)-1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il )pirrolidin-2- il)metanol (432a)
[002089] O composto 432a foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4- amina (431d) (250 mg, 0,61 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (186 mg, 1,84 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,32 mL, 1,84mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (432a) (179 mg, 62% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,44 (s, 1H, D2O permutável), 8,37 (s, 1H), 8,04 — 7,87 (m, 3H), 7,67 — 7,51 (m, 2H), 7,40 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,48 — 4,37 (m, 2H), 3,79 — 3,69 (m, 2H), 3,59 — 3,44 (m, 2H), 2,18 — 1,91 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -48,73; EM (ES+): 473,1 (M+1); (ES-): 471,1 (M-1). Esquema 433 o F r Cc ni 4a o ot DIPEA, NMP o or Q DIPEA, IPA ANN / 140% AA / Nº 433a "OH 433 431c
[002090] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- B5-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (433b)
[002091] Etapa 1: Preparação de 2-Cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (433a)
[002092] O composto 433a foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (519 mg, 2,76 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (1,45 mL, 8,28 mmol), 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (431c) (660 mg, 2,76 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(2,2-
difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4])triazin-4-amina (433a) (630 mg, 58 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,35 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 6,8, 1,9 Hz, 2H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,44 — 7,36 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); ?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -48,78; EM (ES+): 391,1 (M+1); (ES-): 389,1 (M-1).
[002093] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-i1)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (433b)
[002094] O composto 433b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (433a) (200 mg, 0,51 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetano!l (155 mg, 1,54 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,29 mL, 1,54 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%), sal de HCl de (S)(1-(4-((1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (433b) (50 mg, 21% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 10,77 (s, 1H, D2O permutável), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 — 7,60 (m, 1H), 7,59 — 7,54 (m, 1H), 7,45 — 7,41 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,45 — 6,38 (m, 1H), 4,22— 4,11 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 10,1, 3,6 Hz, 1H), 3,53 — 3,42 (m, 1H), 3,39 — 3,26 (m, 2H), 2,11 — 2,00 (m, 1H), 1,99 — 1,84 (m, 3H); *ºF RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -48,73; EM (ES+): 456,1 (M+1); (ES-):
454,1 (M-1). Esquema 434 NO, oH OH Cl ss À — EO So O No ” PA(OH)J/C Ca HoN Z MeOH e Ha DO DIPEA, IPA 434b 434c
NA NH EN ans ne) E o o Q 2 = Ne Z KO OH E A 7 434d "7 OH 4346
[002095] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-(hidroximetil)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (434e)
[002096] Etapa 1: Preparação de (3-(4-nitro-1IH-imidazol-1- iNfenil)]metano! (434b)
[002097] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,57 g, 16,24 mmol) com (3-aminofenil)metanol (434a) (2 9, 16,24 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, (3-(4-nitro-1H-imidazol|-1- iNfenil)]metanol (434b) (24 g, 67% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 220,0 (M+1).
[002098] Etapa 2: Preparação de (3-(4-amino-1H-imidazol-1- iNfenil)metanol (434c)
[002099] A redução de nitro em amina de (3-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)metano!l (434b) (1,1 g, 5,02 mmol) em MeOH (40 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,35 g, 0,50 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-
amino-1H-imidazol-1-il) forneceu (3-(4-amino-1H-imidazol-1- iI)fenil)metano! (434c) (745 mg, 78% de produção) como um semissólido amarelo claro; EM (ES+): 190,1 (M+1).
[002100] Etapa 3: Preparação de (3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-iI)fenil) metano! (434d)
[002101] O composto 434d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (745 mg, 3,96 mmol) em 2- Propanol (20 mL) usando DIPEA (2,08 mL, 11,89 mmol), (3-(4-amino- 1H-imidazol-1-il)fenil) metano! (434c) (750 mg, 3,96 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, (3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- iNfenil)]metanol (434d) (660 mg, 49% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 341,1 (M+1); (ES-): 339,1 (M-1).
[002102] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(3-(hidroximetil)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (434e)
[002103] O composto 434e foi preparado a partir de (3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-i)fenil) metanol (434d) (250 mg, 0,73 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (223 mg, 2,20 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,38 mL, 2,20 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1-(3-(hidroximetil)fenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (434e) (82 mg, 28% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz,
DMSO-d6s) 5 10,95 (s, 1H, D2O permutável), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dt, J=7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,71 (dd, JU = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,58 — 3,45 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 10,2, 8,1 Hz, 2H), 2,07 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 406,2 (M+1). Esquema 435 nor OTBS oH OTBS O om ET TER ros o À No DIPEA, DCM DÓ Nneos eA NAN HAN 65Ta emo TA so DO e 4sso 4360 — NHBoc touenê Bio Meo — OMe Meo — OMe moço) () eres mo o CX NH, N CH,
O O ao ÍHBoc som NH Legendas da figura: tolueno / dioxano
[002104] Preparação de ((S)-1-(1-((trans)-4-aminociclo-hexil)-3-metil- 6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (435e)
[002105] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b)
[002106] O composto 435b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (435a) (100 mg, 0,49 mmol; CASÉ 1211522-68-7) em DCM (5 mL) usando (S)-2-((terc- butildimetilsililóxi)mMetil)pirrolidina cloridrato de (124 mg, 0,49 mmol; CASH 134756-75-5), DIPEA (0,26 mL, 1,48 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtoAc em hexano de O a 70%, (S)4-(Q(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) como um sólido branco; EM (ES+): 382,2 (M+1); (ES-): 380,1 (M-1).
[002107] Etapa 2: Preparação de ((trans)-4-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (435c)
[002108] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidina (435b) (150 mg, 0,39 mmol), trifenilfosfina (206 mg, 0,79 mmol), cis-4-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butila (127 mg, 0,59 mmol) em THF (3 mL) a 0 ºC foi adicionado gota a gota DIAD (0,12 mL, 0,59 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], para fornecer ((trans)-4-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-1-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (435c) (150 mg, 66 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) à 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,54 — 4,38 (m, 2H), 3,90 — 3,63 (m, 4H), 3,32 — 3,22 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,13 — 1,75 (m, 10H), 1,39 (s, 11H), 0,82 (s, 9H), -0,05 (s, 6H); EM (ES+): 579,3 (M+1).
[002109] Etapa 3: Preparação de ((trans)-4-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (435d)
[002110] O composto 435d foi preparado a partir de ((trans)-4-(4-((S)- 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila (435c) (220 mg, 0,38 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (114 mg, 0,46 mmol), diciclo-hexil(2',4',6"-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 72,4 mg, 0,15 mmol), carbonato de césio (433 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)3 (70 mg, 0,076 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], ((trans)-4-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (435d) (150 mg, 50% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 792,4 (M+1).
[002111] Etapa 4: Preparação de ((S)-1-(1-((trans)-4-aminociclo- hexil)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (435e)
[002112] A uma solução de ((trans)-4-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo- hexil)carbamato de terc-butila (435d) (150 mg, 0,19 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados TFA (0,29 mL, 3,79 mmol) agitada em temperatura ambiente durante 1h e concentrada em vácuo até a secura. O resíduo obtido foi dissolvido em MeOH, adicionado HCl! (solução a 4N em dioxano, 0,95 mL, 3,79 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de ((S)- 1-(1-((trans)-4-aminociclo-hexil)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-
il)metanol (435€) (61 mg, 56 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,18 (s, 1H, D2O permutável), 9,11 (s, 1H), 8,35 — 8,19 (m, 3H, D2O permutável), 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 4,70 — 4,62 (m, 1H), 4,55 — 4,45 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,85 — 3,79 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 — 3,62 (m, 1H), 3,56 — 3,44 (m, 2H), 3,20 — 3,07 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,14 — 2,05 (m, 3H), 2,01 — 1,88 (m, 7H), 1,73 — 1,54 (m, 2H); EM (ES+): 578,3 (M+1); (ES-): 612,3 (M+Cl). Esquema 436 no, oH OH " 2 Ho. Pa É É oO
N AA NZ Ô NS A PAOMZO np Ss NH? eo o * no. DPEARIPA 436a 436b 4360 HN — HN oO DIPEA, NMP o Sp” o NUNS cn 4360 140º CO po
[002113] Preparação “de —(S)-(1-(4-((1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (436€)
[002114] Etapa 1: Preparação de (4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)metano! (436b)
[002115] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,182 g, 13,80 mmol) com (4-aminofenil)metanol (436a) (1,7 9, 13,80 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, (4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)fenil)metanol (436b) (2,2 9, 73 % de produção) como um sólido vermelho; EM (ES+): 220,1 (M+1).
[002116] Etapa 2: Preparação de (4-(4-amino-1H-imidazol-1-
iNfenil)]metano! (436c)
[002117] A redução de nitro em amina de (4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)]metano! (436b) (800 mg, 3,65 mmol) em MeOH (50 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (256 mg, 0,37 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu (4-(4-amino-1H- imidazol-1-il)fenil)metanol (436c) (455 mg, 66% de produção) como um semissólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,82 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,51 — 7,43 (m, 2H), 7,43 — 7,34 (m, 2H), 6,63 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H); EM (ES+) 190,1 (M+1).
[002118] Etapa 3: Preparação de (4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-iI)fenil) metano! (436d)
[002119] O composto 436d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (288 mg, 1,53 mmol) em 2- Propanol (40 mL) usando DIPEA (0,803 mL, 4,60 mmol), (4-(4-amino- 1H-imidazol-1-il)fenil) metano! (436c) (290 mg, 1,53 mmol) e aquecendo em refluxo durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, (4-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- iNfenil)metano!l (436d) (334 mg, 64 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 11,34 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 — 7,57 (m, 2H), 7,55 — 7,46 (m, 2H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J= 4,5, 2,6 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 4,7 Hz, 2H); EM (ES+) 341,1 (M+1); (ES-) 339,0 (M-1).
[002120] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(4-(hidroximetil)fenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2- il)metano! (436e)
[002121] O composto 436e foi preparado a partir de (4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)fenil) metano! (436d) (150 mg, 0,44 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (134 mg, 1,32 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,23 mL, 1,32 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de 0 a 100%], (S)-(1-(4-((1-(4-(hidroximetil)fenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (436e) (86 mg, 48 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 10,92 (s, 1H, D2O permutável), 8,78 — 8,68 (m, 1H), 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 — 7,40 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,50 — 6,40 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,22 — 4,07 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,55 — 3,42 (m, 1H), 3,42 — 3,29 (m, 2H), 2,08 — 1,79 (m, 4H); EM (ES+): 406,2 (M+1). Esquema 437 NO, CI a | Ne CHs DM “o Hã | Ns Ho A pacro 7º fr.
NO, NH2 437a 437b 437c NA = Pro NH NA = o mn O A or un O oO DIPEA, NMP o No 7 140ºC, 3h CO / Microwave “OH 437d 437e
Legendas da figura: micro-ondas
[002122] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol- 4-il)amino)pirrolo([2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (437€)
[002123] Etapa 1: Preparação de 2-metil-4-(4-nitro-1H-imidazol|-1- il)piridina (437b)
[002124] Uma solução de 4-bromo-2-metilpiridina (437a) (3,05 9, 17,73 mmol; CASA 22282-99-1), 4-nitro-1H-imidazol (1,97 g, 17,42 mmol; CASH: 3034-38-6), iodeto de potássio (2,7 g, 16,26 mmol) e carbonato de potássio (5,7 g, 41,2 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 130 ºC em um reator de micro-ondas durante 3 h. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (809), eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em hexanos de 50 a 100%], para fornecer 2-metil-4-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)piridina (437b) (1,36 g, 38 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,71 (d J= 1,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,92 — 7,83 (m, 1H), 7,74 (ddd, J= 5,6, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); EM (ES+): 205,1 (M+1).
[002125] Etapa 2: Preparação de 1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4- amina (437c)
[002126] A redução de nitro em amina de 2-metil-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)piridina (437b) (1,36 9, 6,66 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (0,468 g, 0,666 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 24 g, eluindo com MeOH/DCM de O a 20%], 1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol|-4- amina (437c) (531 mg, 46 % de produção) como um xarope amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 1,7
Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 5,7, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); EM (ES+): 175,1 (M+1).
[002127] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(2-metilpiridin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (437d)
[002128] O composto 437d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (3841 mg, 1,81 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,5 mL, 2,86 mmol), 1-(2-metilpiridin- 4-i1)- H-imidazol-4-amina (437c) (311 mg, 1,79 mmol) e aquecendo a 90 ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N- (1-(2-metilpiridin-4-i1)-1 H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4])triazin-4-amina (437d) (349 mg, 60 % de produção) como sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 11,38 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,6, 2,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,74 (dd, J=4,5, 2,6 Hz, 1H), 2,56 (s, 3H); EM (ES+): 326,1 (M+1).
[002129] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(2-metilpiridin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (437e)
[002130] O composto 437e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(2- metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-amina (437d) (145 mg, 0,445 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (150 mg, 1,483 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,28 mL, 1,602 mmol) em NMP (5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 3 h no micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (129), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250X30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%],
(S)-(1-(4-((1-(2-metilpiridin-4-il)- 1 H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (437e) (73 mg, 42 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,78 (s, 1H), 8,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 — 7,38 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,88 — 3,81 (m, 1H), 3,48 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,35 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,18 — 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 3H); EM (ES+): 391,2 (M+1); EM(ES-): 389,2 (M-1).
Esquema 438 OH OMe
OTBS NES DES RE ale N N hi AE DIAD AO Pda(dba)3, XPhos TPP O Cs2CO;, toluene/t-BuOH o 438a Meo — OMe Meo — OMe mo o) ( ) eres mo o Ce NH CHz IO HCI (4N in dioxane) IO OOo EO 438b Legendas da figura: tolueno - em dioxano
[002131] Preparação de (S)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (438c)
[002132] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (438a)
[002133] O composto 438a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina
(515 mg, 1,96 mmol), ciclo-hexilmetano!l (224 mg, 1,96 mmol) e DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%],
[002134] (S)4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6- cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (438a) (350 mg, 93% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 478,3 (M+1).
[002135] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (438b)
[002136] O composto 438b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(ciclo-hexilmeti|)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (438a) (350 mg, 0,73 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (219 mg, 0,88 mmol), diciclo- hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 140 mg, 0,29 mmol), carbonato de césio (835 mg, 2,56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0,15 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclo-hexilmetil)-3- metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (438b) (185 mg, 37 % de produção) como um sólido amarelo, EM (ES+): 691,4 (M+1).
[002137] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (438c)
[002138] Uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (438b) (185 mg) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (4 mL), agitada em temperatura ambiente durante 10 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (438c) (150 mg, 36 % de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1H, D2O permutável), 8,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,09 (s, 2H), 4,76 — 4,57 (m, 2H), 4,04 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,52 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,14 — 1,82 (m, 6H), 1,69 — 1,48 (m, 6H), 1,22 — 0,93 (m, 6H); EM (ES+): 577,3 (M+1). Esquema 439 ( ) yores W NES o aa O CO W on ADO — O 57a — OMe He ON O Cs,0Os, toliêne/CBuOH 435b 439a MEO — OMe Med OMe mo ( ) eres mo ( X er N CH Non o N ELI» HCI (AN in dioxane) AI
KH H 4396 O lies O Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002139] Preparação de (S)-(1-(1I-ciclo-hexil-3-metil-6-((1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (439c)
[002140] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclo-hexil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (439a)
[002141] O composto 439a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), ciclo-hexanol (197 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 5 dias de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4- (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclo-hexil-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (439a) (300 mg, 82 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 464,2 (M+1).
[002142] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (439b)
[002143] O composto 439b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclo-hexil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (439a) (300 mg, 0,65 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (193 mg, 0,78 mmol), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 123 mg, 0,26 mmol), carbonato de césio (737 mg, 2,26 mmol), Pd2a(dba)s (118 mg, 0,13 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 60%], (S)-
4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-1-ciclo-hexil-3-metil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-amina (439b) (142 mg, 33% de produção) como um sólido marrom; EM (ES+): 677,4 (M+1).
[002144] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-ciclo-hexil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (439c)
[002145] Uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclo-hexil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (439b) (142 mg) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (0,39 mL, 12,93 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-ciclo-hexil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (439c) (94 mg, 26% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,18 (s, 1H, D2O permutável), 8,98 (s, 1H), 7,85 (d, J= 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,11 (s, 2H), 4,70 — 4,65 (m, 1H), 4,59 — 4,46 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,88 — 3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,68 — 3,51 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,14 — 1,96 (m, 4H), 1,88 — 1,80 (m, 6H), 1,71 — 1,63 (m, 1H), 1,47 — 1,34 (m, 2H), 1,380 — 1,19 (m, 1H); EM (ES+) 563,3 (M+1).
Esquema 440
(CX PTes e () eres NE = N CHs Ó N o OQ * TPP Ss O CS2CÓL tSne BLOH 435b 440a Meo — OMe Meo OMe mo (o) (NX) eres mo o) CO N CHs CcHs ADO HCI (4N in dioxane) a IO um O 440c O Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002146] Preparação de (S)-(1-(1I-ciclopentil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (440c)
[002147] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclopentil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (440a)
[002148] O composto 440a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), ciclopentanol (169 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 5 dias de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4- (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-1-ciclopentil-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (440a) (300 mg, 85 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 450,2 (M+1).
[002149] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclopentil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina
(440b)
[002150] O composto 440b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclopentil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (440a) (300 mg, 0,67 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (199 mg, 0,80 mmol), diciclo- hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 127 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (760 mg, 2,33 mmol), Pd2a(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclopentil-3-metil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-amina (440b) que foi usado como tal na etapa seguinte; EM (ES+): 663,4 (M+1).
[002151] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-ciclopentil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (440c)
[002152] Uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclopentil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (440b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (0,393 mL, 12,93 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-ciclopentil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- i)pirrolidin-2-il)]metanol (440c) (191 mg, 52 % de produção durante 2 etapas) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s,
1H, D2O permutável), 9,03 (s, 1H), 7,88 (d, JU = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 3H), 5,15 — 5,01 (m, 1H), 4,76 — 4,63 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,88 — 3,78 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,13 — 1,78 (m, 12H), 1,71 — 1,56 (m, 2H); EM (ES+): 549,2 (M+1); Pureza por HPLC: 98,78%. Esquema 441 NO2 F x Não Ss Paco 4a CO NE N Ho N DIPEA, IPA E ão OQ 441a 441602 E NH2 NA = CO aa OS A o | P ' S, -N. EO 140 ºC, 100 mins Cx Microwave 441d 441e Legendas da figura: micro-ondas
[002153] Preparação — de (S)-(1-(4-((1-(8-fluoroquinolin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il )pirrolidin-2-il) metano! (441e€)
[002154] Etapa 1: Preparação de 8-fluoro-4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iN)quinolina (441b)
[002155] O composto 441b foi preparado a partir de 4-bromo-8- fluoroquinolina (441a) (1,08 g, 4,78 mmol; CAS*:927800 a 38-2) em DMF (8 mL) usando 4-nitro-1H-imidazol (550 mg, 4,86 mmol), iodeto de potássio (811 mg, 4,89 mmol), carbonato de potássio (2,2 g, 15,92 mmol) e aquecendo a 1000C em um reator de micro-ondas durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 437. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (40g), eluindo com acetato de etila/metanol (9:1) em hex de 50 a 100%], 8-fluoro-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-
il)quinolina (441b) (634 mg, 51 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,86 — 7,69 (m, 2H), 7,63 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H); ?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -123,84. EM (ES+): 259,0 (M+1).
[002156] Etapa 2: Preparação de 1-(8-fluoroquinolin-4-i1)-1H-imidazol- 4-amina (441c)
[002157] A redução de nitro em amina de 8-fluoro-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)quinolina (441b)(630 mg, 2,44 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (241 mg, 0,343 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 24 g, eluindo com MeOH/DCM de O a 20%], 1-(8-fluoroquinolin-4-i1)-1H-imidazol-4- amina (441c) (323 mg, 58 % de produção) como um xarope amarelo. EM (ES+): 229,1 (M+1).
[002158] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(8-fluoroquinolin-4-il)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (441d)
[002159] O composto 441d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (267 mg, 1,42 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,638 mL, 3,59 mmol), 1-(8- fluoroquinolin-4-i1)-1H-imidazol-4-amina (441c) (319 mg, 1,398 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(8-fluoroquinolin-4-i1)-1H-imidazol|-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-amina (441d) (223 mg, 42 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,52 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,83 — 7,69 (m, 4H), 7,44 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,75
(dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 380,0 (M+1).
[002160] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(8-fluoroquinolin-4-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (441e)
[002161] O composto 441e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1-(8- fluoroquinolin-4-i1)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (441d) (110 mg, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (195 mg, 1,93 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,212 mL, 1,215 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140ºC durante 100 min in a microwave de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1-(8-fluoroquinolin-4- il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)mnetanol (441€) (15 mg, 12 % de produção) como um sólido amarelo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,91 (s, 1H), 9,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 — 7,85 (m, 2H), 7,85 — 7,69 (m, 2H), 7,51 — 7,41 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,14 — 4,00 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,41 — 3,19 (m, 2H), 2,01 — 1,70 (m, 4H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -123,74. EM (ES+): 445,2 (M+1); EM(ES-): 443,1 (M-1). Pureza por HPLC: 93,63%. Esquema 442
([ ) eres Y NA ” NA Ô CO e Do NÓS 57a OMe TPP NS, 5 Cs5CO, toluene/t-BuOH 435b 442a MeO — OMe Meo — OMe mo o) QT mo Cones AXO HCI (4N in dioxane) LI É 5 4420 & Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002162] Preparação de (S)-(I-(I-ciclobutil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (442c)
[002163] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (442a)
[002164] O composto 442a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), ciclobutanol (142 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,382 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 5 dias de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4- (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Mmetil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (442a) (330 mg, 96 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 436,2 (M+1).
[002165] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N-(1-(3,4,5-
trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (442b)
[002166] O composto 442b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1 -ciclobutil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (442a) (330 mg, 0,76 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (226 mg, 0,91 mmol), diciclo- hexil(2' 4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 144 mg, 0,30 mmol), carbonato de césio (863 mg, 2,65 mmol), Pd2a(dba)s (139 mg, 0,15 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (442b) como um sólido branco; EM (ES+): 649,3 (M+1).
[002167] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-ciclobutil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (442c)
[002168] Uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (442b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM foi adicionado HCl a 4N em dioxano (1,89 mL, 7,57 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (S)-(1-(1-ciclobutil-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (442c) (140 mg, 35% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,17 (s, 1H, D2O permutável), 9,04 (s,
1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 5,26 — 5,43 (m, 1H), 4,71 — 4,62 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,77 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,53 (m, 2H), 2,70 — 2,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 — 2,28 (m, 2H), 2,20 — 1,95 (m, 4H), 1,95 — 1,66 (m, 4H); EM (ES+): 535,3 (M+1). Esquema 443 foi] Nos EAR ASR O N =
N CI N FA 8, H N Pd(OH)J/C N 4a sSdZT À —— 4 2 ENO N KI N Ho N DIPEA, IPA K2CO;3 NO? NH2 443a 443b 443c NA = NA = NH N
N uns NUA Su un + oO S > — DIPEA.NMP oO NZ As NL EEN now CI ]N 140 ºC, 100 mins CO 443d Microwave “ OH 443e Legendas da figura: micro-ondas
[002169] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (443e)
[002170] Etapa 1: Preparação de 7-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)tieno[3,2- blpiridina (443b)
[002171] O composto 443b foi preparado a partir de 7-bromotieno[3,2- blpiridina (443a) (1 g, 5,90 mmol; CASH: 69627-03-8) em DMF (5 mL) usando 4-nitro-1H-imidazol (713 mg, 6,31 mmol), iodeto de potássio (1,032 g, 6,22 mmol), carbonato de potássio (2,37 g, 17,15 mmol) e aquecendo a 100ºC em um reator de micro-ondas durante 2 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 437. Isto forneceu, após preparação, 7-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)tieno[3,2- blpiridina (443b) (420 mg, 29 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J= 5,1
Hz, 1H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 — 7,72 (m, 2H); EM (ES+): 247,0 (M+1).
[002172] Etapa 2: Preparação de 1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)-1H- imidazol-4-amina (443c)
[002173] A redução de nitro em amina de 7-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNtieno[3,2-b]piridina (443b) (418 mg, 1,697 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (133 mg, 0,189 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 12 g, eluindo com MeOH/DCM de 0 a 20%], 1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)-1H-imidazol|-4- amina (443c) (137 mg, 37 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,71 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J= 5,6, 0,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 5,2, 0,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H); EM (ES+): 217,0 (M+1).
[002174] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (443d)
[002175] O composto 443d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (121 mg, 0,844 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,378 mL, 2,166 mmol), 1-(tieno[3,2- b]piridin-7-il)-1H-imidazol-4-amina (443c) (135 mg, 0,624 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)- 1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-amina (443d) (181 mg, 79 % de produção) como um sólido laranja; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,57 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,42 — 8,31 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 — 7,66 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,75 (dd, J= 4,5,
2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 368,0 (M+1), 390,0 (M+Na).
[002176] Etapa4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)- 1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (443e)
[002177] O composto 443e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (tieno[3,2-b]piridin-7-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (443d) (89 mg, 0,242 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (157 mg, 1,552 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,165 mL, 0,944 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 min em um micro- ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4-((1- (tieno[3,2-b]piridin-7-il)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il)] metanol (443e) (48 mg, 46 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,83 (s, 1H), 8,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,59 — 8,39 (m, 2H), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,49 — 7,37 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,5, 24 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,53 — 3,41 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 10,2, 8,1 Hz, 1H), 2,10 — 1,77 (m, 4H); EM (ES+): 433,1 (M+1); EM (ES-): 431,1 (M-1). Esquema 444
OoMe ([ ) eres 2 QT Do NH Ç É HN a DA. NHBoe cê No maio oO E e E 435b 444a — NHBOC pouso BIO MeO OMe MeO OMe mo o) ([ ) eres mo o) (Xe N À Pos 1) TFA kW À Ho
H H 444 “o asso R. Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002178] Preparação de ((S)-1-(1-((cis)-3-aminociclobutil)-3-metil-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (444c)
[002179] Etapa 1: Preparação de ((cis)3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444a)
[002180] O composto 444a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (350 mg, 0,92 mmol) em THF usando trifenilfosfina (601 mg, 2,291 mmol), (trans)-3-hidroxiciclobutilcarbamato de terc-butila (429 mg, 2,29 mmol), DIAD (0,445 mL, 2,29 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], ((cis)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444a) (430 mg, 85 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 551,3 (M+1).
[002181] Etapa 2: Preparação de ((cis)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-
1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444b)
[002182] O composto 444b foi preparado a partir de ((cis)-3-(4-((S)-2- (((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444a) (430 mg, 0,78 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (233 mg, 0,96 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 149 mg, 0,31 mmol), carbonato de césio (890 mg, 2,73 mmol), Pd2(dba);s (143 mg, 0,16 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], ((cis)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444b) como um sólido branco; EM (ES+): 650,3 (M+1).
[002183] Etapa 3: Preparação de ((S)-1-(1-((cis)-3-aminociclobutil)-3- metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (444c)
[002184] A uma solução de ((cis)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (444b) (de etapa 2 acima) foi dissolvido em DMC/MeOH (10 mL, 1:1), foram adicionados TFA (1,202 mL, 15,60 mmol), HCl (4N em dioxano,1,950 mL, 7,80 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 20min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer
((S)-1-(1-((cis)-3-aminociclobutil)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (444c) (138 mg, 32% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,05 (s, 1H, D2O permutável), 9,11 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,9 Hz, 3H, D2O permutável), 7,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 5,09 — 4,99 (m, 1H), 4,69 — 4,62 (m, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,87 — 3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,68 — 3,49 (m, 4H), 2,78 — 2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,09 — 1,89 (m, 4H); EM (ES*) 550,3 (M+1). Esquema 445 OMe CQ/278s Õ QL Dom CH; NS HaN DS NtBoc A 57a OMe E e Go e 4350 214625 — NHBoo por BO Meo — OMe Me —OMe Meo 2 ( ) eres Meo O (Nor X E 1) TFA N À PH
H 4450 Oo 445e &. Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002185] Preparação de ((S)-1-(1-((trans)-3-aminociclobutil)-3-metil-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (445c)
[002186] Etapa 1: Preparação de ((trans)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445a)
[002187] O composto 445a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidina (435b) (350 mg, 0,92 mmol) em THF usando trifenilfosfina (601 mg, 2,291 mmol), (cis)-3-hidroxiciclobutilcarbamato de terc-butila
(429 mg, 2,29 mmol), DIAD (0,45 mL, 2,29 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], ((trans)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445a) (475 mg, 94 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 551,3 (M+1).
[002188] Etapa 2: Preparação de ((trans)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445b)
[002189] O composto 445b foi preparado a partir de ((trans)-3-(4-((S)- 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445a) (475 mg, 0,86 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (258 mg, 1,03 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 164 mg, 0,35 mmol), carbonato de césio (983 mg, 3,02 mmol), Pd2(dba); (158 mg, 0,17 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (249), eluindo com DMA-80 em DMC de O a 50%], ((trans)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445b) como um sólido branco; EM (ES+): 764,3 (M+1).
[002190] Etapa 3: Preparação de ((S)-1-(1-((trans)-3-aminociclobutil)- 3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (445c)
[002191] A uma solução de ((trans)-3-(4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutil)carbamato de terc-butila (445b) (de etapa 2 acima) foi dissolvido em DMC/MeOH (10 mL, 1:1), foram adicionados TFA (0,66 mL, 8,62 mmol), HCI (AN em dioxano, 2,15 mL, 8,62 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 2 O min.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer ((S)-1-(1-((trans)-3-aminociclobutil)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (445c) (110 mg, 23% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,07 (s, 1H, D2O permutável), 9,21 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,6 Hz, 3H, D2O permutável), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 5,68 — 5,48 (m, 1H), 4,69 — 4,59 (m, 2H), 4,00 — 3,93 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 — 3,61 (m, 1H), 3,56 — 3,48 (m, 1H), 2,87 — 2,76 (m, 2H), 2,74 — 2,64 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,10 — 1,88 (m, 4H); EM (ES*) 550,3 (M+1). Esquema 446 ( X 1 etes e ( ) eres NE o N CHs Ó N o OQ NOS NORA 57a OMe TPP O Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 446a o MeO —OMe MeO — OMe mo o) ( ) eres meo A) (Nor N OA . He! N NA Sd À à. (AN in dioxane) SA.
ATL 446b Oo 446c & Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002192] Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (446c)
[002193] Etapa 1u Preparação de 4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1-(tetra- hidrofuran-3-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (446a)
[002194] O composto 446a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), tetra-hidrofuran-3-ol (173 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema
435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], 4-((S)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)mMetil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1- (tetra-hidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (446a) (300 mg, 84 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 452,3 (M+1).
[002195] Etapa 2: Preparação de 4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1 -(tetra-hidrofuran-3-il)-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (446b)
[002196] O composto 446b foi preparado a partir de 4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1-(tetra- hidrofuran-3-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (446a) (300 mg, 0,67 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (199 mg, 0,80 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XKPhos, 127 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (760 mg, 2,33 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%]4-((S)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- i1)-3-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina — (446b) como um sólido branco; EM (ES+): 665,3 (M+1).
[002197] Etapa 3: Preparação de ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidrofuran- 3-11)-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (446c)
[002198] Uma solução de 4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1 -(tetra-hidrofuran-3-il)-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (446b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (1,66 mL, 6,64 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], ((2S)-1-(3-metil-1-(tetra-hidrofuran-3-il)-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (446c) (132 mg, 36% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,35 (s, 1H, D2O permutável), 9,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 5,42 — 5,31 (m, 4H), 4,71 — 4,63 (m, 1H), 4,10 — 3,98 (m, 2H), 3,95 — 3,86 (m, 8H), 3,85 — 3,78 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,53 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,39 — 2,23 (m, 2H), 2,12 — 1,88 (m, 4H); EM (ES+): 551,3 (M+1); (ES-): 549,2 (M-1). Esquema 447
Ou Õ OMe OTBS OTBS NA, Ç ) mM N À & óres ao WO, m | Nom e ERES 435b 447a O res MEO — OMe Me —OMe mo o) () Peres vo CA Nº CH; eHs A IO (AN SOIS IS ÓÚ O 4470 O ôreBs OH Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002199] Preparação de (cis)-4-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-3- metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo-hexanol (447c)
[002200] Etapa 1u Preparação de 1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (447a)
[002201] O composto 447a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), (trans)-4-(terc-butildimetilsililóxi)ciclo-hexanol (452 mg, 1,96 mmol; CAS* 103202-63-7), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%],
[002202] 1-((cis)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((S)-2-
(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (447a) (350 mg, 75 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 594,4 (M+1).
[002203] Etapa 2: Preparação de 1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (447b)
[002204] O composto 447b foi preparado a partir de 1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (447a) (350 mg, 0,59 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (176 mg, 0,71 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 112 mg, 0,24 mmol), carbonato de césio (672 mg, 2,06 mmol), Pda(dba); (108 mg, 0,12 mmol) em t BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], 1- ((cis)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (447b) como um sólido branco; EM (ES+): 807,4 (M+1).
[002205] Etapa 3: Preparação de (cis)-4-(4-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo-hexano! (447c)
[002206] A uma solução de 1-((cis)—-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclo- hexil)-4-((S)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (447 b) (de acima etapa 2) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado
HCI a 4N em dioxano (0,15 mL, 0,59 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%, para fornecer (cis)4-(4-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo-hexanol (447c) (106 mg, 31 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,25 (s, 1H, D2O permutável), 9,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H, DO permutável), 7,10 (s, 2H), 4,72 — 4,64 (m, 1H), 4,60 — 4,49 (m, 1H), 3,92 — 3,82 (m, 10H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,53 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,32 — 2,19 (m, 2H), 2,09 — 1,90 (m, 4H), 1,86 — 1,75 (m, 2H), 1,63 — 1,53 (m, 4H); EM (ES+): 579,3 (M+1); (ES-): 613,3 (M+CI]). Esquema 448 fe] " O N =
N SS as. é N co / CO H SR PA(OHC 4a DD N H N DIPEA, IPA KI 2 Br K2CO;s 2 2 448; Noz NH? a 448b 4480 NA, NA = CO" mo uns VN “OH NÓ DIPEA, NMP ds NA o —— O N Às, NL 140 ºC, 100 mins OH e N Microwave 1480 448€ Legendas da figura: micro-ondas
[002207] Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-4-il)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (448e)
[002208] Etapa 1: Preparação de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)quinolina
(448b)
[002209] O composto 448b foi preparado a partir de 4-bromoquinolina (448a) (1,1 g, 5,29 mmol; CASA: 3964-04-3) em DMF (8 mL) usando 4- nitro-1H-imidazol (0,588 g, 5,20 mmol), iodeto de potássio (0,86 g, 5,18 mmol), carbonato de potássio (1,85 g, 13,389 mmol) e aquecendo a 1000C em um reator de micro-ondas durante 4 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 437. Isto forneceu, após preparação, 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)quinolina (448b) (745 mg, 60 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 9,13 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,23 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J = 8,4, 5,9, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,82 — 7,72 (m, 2H); EM (ES+): 241,1 (M+1).
[002210] Etapa 2: Preparação de 1-(quinolin-4-il)-1H-imidazol-4- amina (448c)
[002211] A redução de nitro em amina de 4-(4-nitro-1H-imidazo|-1- iNquinolina (448b) (472 mg, 1,965 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (123 mg, 0,175 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-l) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel 24 g, eluindo com MeOH/DCM de O a 20%], 1-(quinolin-4-il)-1H-imidazol-4-amina (448c) (244 mg, 59 % de produção) como um xarope amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 3 8,97 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 8,4, 1,3, 0,6 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J=8,4,1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,77 — 7,67 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H); EM (ES+): 211,1 (M+1).
[002212] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1-(quinolin-4-11)-1H- imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (448d)
[002213] O composto 448d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (216 mg, 1,149 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,408 mL, 2,337 mmol), 1-(quinolin-4- il)-1H-imidazol-4-amina (448c) (239 mg, 1,137 mmol) e aquecendo a 90 “ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N- (1-(quinolin-4-il)-1 H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (448d) (244 mg, 59 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,51 (s, 1H), 9,08 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=7,7, 1,4 Hz, 2H), 8,02 — 7,86 (m, 3H), 7,84 — 7,71 (m, 3H), 7,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H); EM (ES+): 362,1 (M+1), 384,1 (M+Na).
[002214] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1-(quinolin-4-i1)-1H- imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (448e)
[002215] O composto 448e foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (quinolin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-amina (448d) (120 mg, 0,332 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (189 mg, 1,87 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 mL, 1,72 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 min em um micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1-(quinolin-4-il)-1H-imidazol-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (448e) (55 mg, 39% de produção) como um sólido amarelo. *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,98 (s, 1H), 9,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,59 — 8,41 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,28 — 8,04 (m, 3H), 8,04 — 7,89 (m, 1H), 7,46 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 4,5, 24 Hz, 1H), 4,23 — 4,01 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 10,1, 3,6 Hz, 1H), 3,56 — 3,43
(m, 1H), 3,43 — 3,17 (m, 2H), 2,07 — 1,66 (m, 4H); EM (ES+): 427,2 (M+1); EM (ES-): 425,2 (M-1). Pureza por HPLC 98,8%. Esquema 449 NO, PD PD CI HoN SS SS DS oO E do, Y PA(OH)/C Y e Na / N 2 N 4a À mor Mn A eae NO, NH, 26a 449a 449b NA. N DA o mn aa O oO NZ DIPEA, NVP o V cn / 140 ºC CO NO 4490 “7 OH aaea
[002216] Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-biimidazo!]- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (449d)
[002217] Etapa 1: Preparação de (1'-ciclopropil-4-nitro-1'H-1,4"- biimidazo! (449a)
[002218] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,29 g, 14,49 mmol) com 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-amina (26a) (1,91 g, 15,51 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], 1*- ciclopropil-4-nitro-1'H-1,4'-biimidazol (449a) (2,33 9, 69 % de produção) como um sólido laranja. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,6, 0,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,5 Hz, 1H), 3,66 — 3,56 (m, 1H), 1,02 — 0,99 (m, 4H); EM (ES+): 220,1 (M+1).
[002219] Etapa 2: Preparação de 1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-biimidazo]l]-4- amina (449b)
[002220] A redução de nitro em amina de 1'-ciclopropil-4-nitro-1'H- 1,4'-biimidazol (449a) (749 mg, 3,42 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (255 mg, 0,363 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [12g, eluindo com MeOH/DCM O a 20%], 1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-biimidazol]-4-amina (449b) (328 mg, 51 % de produção) como um óleo escuro. EM (ES+): 190,1 (M+1).
[002221] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1'-ciclopropil-1'H-[1,4"- biimidazol]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (449c)
[002222] O composto 449%c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (330 mg, 1,755 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,634 mL, 3,63 mmol), 1'-ciclopropil- 1'H-[1,4'-biimidazo1]-4-amina (449b) (328 mg, 1,733 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro- N-(1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- amina (449c) (185 mg, 31 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 8,03 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 — 7,71 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 3,59 (tt, J = 7,2, 4,1 Hz, 1H), 1,12 — 0,89 (m, 4H); EM (ES+): 341,1 (M+1), 363,1 (M+Na).
[002223] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-bi- imidazol]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-i)pirrolidin-2-il) metano! (449d)
[002224] O composto 449d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1"- ciclopropil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-amina (449c) (90 mg, 0,264 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (109 mg, 1,08 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,185 mL, 1,06 mmol) em
NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 120 mins em um reator de micro-onda de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 70%], seguida por purificação por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250X30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1'-ciclopropil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4- il)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (449d) (31 mg, 29 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,88 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, JU = 3,9, 1,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 — 7,37 (m, 1H), 7,11 (dd, J= 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,19 — 4,18 (m, 1H), 3,78 (dd, J=10,4,3,6 Hz, 1H), 3,67 — 3,55 (m, 1H), 3,47 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,40 — 3,27 (m, 2H), 2,12 — 1,86 (m, 4H), 1,01 (m, 4H); EM (ES+): 406,2 (M+1); EM (ES-): 404,2 (M-1). Esquema 450 ! NO, A À fe] "S N N O “o e o Pd >? cs S N N (0H)/C —N 4a NO, NH2 37a 450a 450b
NA N A as mA oO O DIPEA, NMP o O cn / 140ºC O O 4500 “OH asod
[002225] Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (450d)
[002226] Etapa 1: Preparação de T1'-ciclobutil-4-nitro-1'H-1,4'-bi- imidazol (450a)
[002227] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (960 mg, 6,07 mmol) com 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-amina (37a) (919 mg, 6,70 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], 1'- ciclobutil-4-nitro-1'H-1,4'-bi-imidazol (450a) (1,03 g, 66 % de produção) como um sólido laranja; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,71 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d J= 1,6 Hz, 1H), 4,78 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 2,47 — 2,27 (m, 4H), 1,93 — 1,65 (m, 2H).
[002228] Etapa 2: Preparação de 1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi-imidazo1]-4- amina (450b)
[002229] A redução de nitro em amina de 1'-ciclobutil-4-nitro-1'H-1,4"- bi-imidazol (450a) (520 mg, 2,230 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (157 mg, 0,223 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [249g, eluindo com MeOH/DCM 0 a 20%], 1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-amina (450b) (247 mg, 55% de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,70 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,45 — 2,28 (m, 4H), 1,92 — 1,67 (m, 2H); EM (ES+): 204,1 (M+1).
[002230] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi- imidazo!/]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (450c)
[002231] O composto 450c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (228 mg, 1,213 mmol) em 2-
Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,422 mL, 2,414 mmol), 1'-ciclobutil- 1'H-[1,4'-bi-imidazo|]-4-amina (450b) (245 mg, 1,205 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa | de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [24 g, eluindo com MeOH/DCM 0 a 20%], 2-cloro-N-(1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (450c) (350 mg, 82 % de produção) como espuma amarela; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 — 7,72 (m, 3H), 7,39 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 4,77 (p, J= 8,6 Hz, 1H), 2,47 — 2,36 (m, 4H), 1,90 — 1,72 (m, 2H); EM (ES+): 355,1 (M+1), 377,1 (M+Na).
[002232] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclobutil-1'H-[1,4'-bi- imidazol]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (450d)
[002233] O composto 450d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1"- ciclobutil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il)pirrolo[2, 1-f)[1,2,4]triazin-4-amina (450c) (100 mg, 0,282 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (181 mg, 1,79 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,2 mL, 1,16 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 100 mins em um reator de micro- onda de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1'-ciclobutil-1'H- [1,4'-bi-imidazo]]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (450d) (42 mg, 36 % de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,09 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,96 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,79 (p, J= 8,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 3,47 (t,
J=8,4 Hz, 1H), 3,42 — 3,27 (m, 2H), 2,48 — 2,29 (m, 4H), 2,16 — 1,71 (m, 6H); EM (ES+): 420,2 (M+1); EM(ES-): 418,2 (M-1). Esquema 451 NO, oO O cl GS NO, Nº PAOHXC N e " Ómer Mom MA, ore NO, NH> 50a 451a 451b
NA ON ADA or AAA oO D DIPEA, NMP oO D en 7 140 ºC CO O 4510 “7 OH asa
[002234] Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]- 4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (451d)
[002235] Etapa 1: Preparação de 1'-ciclopentil-4-nitro-1'H-1,4'-bi- imidazol (451a)
[002236] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (691 mg, 4,37 mmol) com 1-ciclopentil-1H-imidazol-4-amina (50a) (651 mg, 4,31 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], 1*- ciclopentil-4-nitro-1'H-1,4"-bi-imidazol (451a) (637 mg, 60 % de produção) como um sólido laranja. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 — 7,73 (m, 2H), 4,63 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,28 — 2,05 (m, 2H), 1,94 — 1,75 (m, 4H), 1,75—- 1,58 (m, 2H); EM (ES+): 248,1 (M+1).
[002237] Etapa2: Preparação de 1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4- amina (451b)
[002238] A redução de nitro em amina de 1'-ciclopentil-4-nitro-1'H- 1,4"-bi-imidazol (451a) (632 mg, 2,56 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (135 mg, 0,192 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [24g, eluindo com MeOH/DCM 0 a 20%], 1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi-imidazo|/]-4-amina (451b) (328 mg, 59 % de produção) como um xarope amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,63 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,86 — 1,73 (m, 4H), 1,65 (p, J=5,4,3,7 Hz, 2H); EM (ES+): 218,1 (M+1).
[002239] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi- imidazol!/]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (451c)
[002240] O composto 451c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (2900 mg, 1,542 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,324 mL, 1,857 mmol), 1'-ciclopentil- 1'H-[1,4'-bi-imidazo|]-4-amina (451b) (323 mg, 1487 mmol) e aquecendo a 90 ºC durante 2,5 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il)pirrolo[2,1- fI[1,2, A4]triazin-4-amina (451c) (252 mg, 46 % de produção) como sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,28 (s, 1H), 8,03 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 — 7,72 (m, 2H), 7,64 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,60 (p, J=7,2 Hz, 1H), 2,26 — 2,07 (m, 2H), 1,83 (q, J = 4,1, 2,5 Hz, 4H), 1,73 — 1,53 (m, 2H); EM (ES+): 369,1 (M+1).
[002241] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclopentil-1'H-[1,4'-bi- imidazol]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano!
(451d)
[002242] O composto 451d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1"- ciclopentil-1'H-[1,4'-bi-imidazol1]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4])triazin-4-amina (451c) (102 mg, 0,277 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (185 mg, 1,83 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,169 mL, 0,967 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1'-ciclopentil- 1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin- 2-il)]metanol (451d) (64 mg, 53 % de produção) como um sólido branco; 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,88 (s, 1H), 8,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 — 7,36 (m, 1H), 7,11 (dd, J= 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,61 (p, J=7,0 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,80 (dd, J = 10,4, 3,7 Hz, 1H), 3,47 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 3,34 (q, J = 9,7, 8,3 Hz, 2H), 2,25 — 1,99 (m, 4H), 1,99 — 1,76 (m, 6H), 1,67 (qd, J = 7,7, 6,7, 3,9 Hz, 2H); EM (ES+): 434,2 (M+1); EM (ES-): 432,2 (M-1). Esquema 452 em O Ox. N NO, N PAd(OH/C N 4a NO, NH> 28a 452a 4520 NH NA Ns DAS CE a mo ua O o O DIPEA, NMP o OD cio é 140 ºC CO N “42 OH 452c 452d
[002243] Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]- 4-il)amino)pirrolo([2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (452d)
[002244] Etapa 1: Preparação de 1'-ciclo-hexil-4-nitro-1'H-1,4"-bi- imidazol (452a)
[002245] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (550 mg, 3,48 mmol) com 1-ciclo-hexil-1H-imidazol-4-amina (28a) (564 mg, 3,41 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], 1'-ciclo-hexil- 4-nitro-1'H-1,4"-bi-imidazol (452a) (650 mg, 73% de produção) como um sólido laranja. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,91 —7,75 (m, 2H), 4,11 (tt, J= 11,7, 3,8 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,76 — 1,53 (m, 3H), 1,53 — 1,31 (m, 2H), 1,31 — 1,11 (m, 1H); EM (ES+): 262,1 (M+1).
[002246] Etapa 2: Preparação de 1'-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi-imidazo1]-4- amina (452b)
[002247] A redução de nitro em amina de 1'-ciclo-hexil-4-nitro-1'H- 1,4'-bi-imidazol (452a) (645 mg, 2,469 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20% em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (142 mg, 0,202 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [24g, eluindo com MeOH/DCM 0 a 20%], 1!-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-amina (452b) (425 mg, 74 % de produção) como um xarope amarelo. EM (ES+): 232,2 (M+1).
[002248] Etapa 3: Preparação de 2-cloro-N-(1'-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi- imidazo!/]-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (452c)
[002249] O composto 452c foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (342 mg, 1,82 mmol) em 2-
Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,34 mL, 1,93 mmol), 1'-ciclo-hexil-1'H- [1 ,4'-bi-imidazo]]-4-amina (452b) (420 mg, 1,82 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 4 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N- (1'-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-il )pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- amina (452c) (184 mg, 27 % de produção) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,29 (s, 1H), 8,01 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 3,5, 1,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 11,7, 7,9, 3,7 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,77 — 1,58 (m, 3H), 1,40 (q, J = 12,7 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 12,6 Hz, 1H); EM (ES+): 383,1 (M+1).
[002250] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(4-((1'-ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi- imidazol]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (452d)
[002251] O composto 452d foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1"- ciclo-hexil-1'H-[1,4'-bi-imidazo]1]-4-il)pirrolo[2, 1-fJ[1,2,4]triazin-4-amina (452c) (103 mg, 0,269 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (165 mg, 1,63 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,207 mL, 1,12 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 100 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], (S)-(1-(4-((1'-ciclo-hexil- 1'H-[1,4'-bi-imidazo1]-4-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin- 2-il)metanol! (452d) (59 mg, 49 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,92 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 4,17 — 4,10 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 10,4, 3,6 Hz, 1H),
3,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 2,17 — 1,76 (m, 8H), 1,66 (m, 3H), 1,53 — 1,12 (m, 3H); EM (ES+): 448,2 (M+1); EM(ES-): 446,2 (M-1). Pureza por HPLC 97,62%. Esquema 453 OMe OMe sá CI : DP Dow Ó Do ? 57º —OMe DO OMe —DIAD er NOR DIPEA, IPA CI N N TPP 453a a 453b Ne OMe Dra Ca a DO: OMe — DIPEA, NMP DO OMe Né SO 140ºC CO “O 453c 453d
[002252] Preparação de (S)-(1-(1I-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidin-2-il) metano! (453d)
[002253] Etapa 1: Preparação de 6-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (453b)
[002254] O composto 453b foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (453a) (455 mg, 2,41 mmol) em 2-Propanol (20 mL) usando DIPEA (1,26 mL, 7,22 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (600 mg, 2,41 mmol) e aquecendo em refluxo durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 6-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (453b) (900 mg, 93% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 402,1 (M+1).
[002255] Etapa 2: Preparação de 6-cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-
amina (453c)
[002256] O composto 453c foi preparado a partir de 6-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (453b) (300 mg, 0,75 mmol) em THF usando trifenilfosfina (490 mg, 1,87 mmol), ciclo-hexilmetanol (213 mg, 1,87 mmol) e DIAD (0,36 mL, 1,87 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%), 6-cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (453c) (200 mg, 54% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 498,2 (M+1).
[002257] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (453d)
[002258] O composto 453d foi preparado a partir de 6-cloro-1-(ciclo- hexilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (453c) ((200 mg, 0,40 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (61 mg, 0,60 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins on a microwave reactor de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por HPLC prep de fase reversa [Coluna de aço C18, 250 mm x 30 mm, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de O a 100%], sal de TFA de (S)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol! — (453d) (35 mg, 15% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,86 — 10,52 (m, 1H, D2O permutável), 8,35 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 — 7,90 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,38 — 4,15 (m, 2H), 4,00 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,82 — 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3H),
3,62 — 3,30 (m, 2H), 2,08 — 1,82 (m, 5H), 1,71 — 1,45 (m, 5H), 1,27 — 1,07 (m, 3H), 1,05 — 0,89 (m, 2H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 - 74,47 (de TFA salt); EM (ES+): 563,3 (M+1); (ES-): 561,3 (M-1). Esquema 454 ([ ) yores Y NA o EO DE Ar S NÓS ? TO us o TO 435b 454a O MeO — OMe Me — OMe mo A) ([ ) eres mo o Ce Nº CH; CH x. Oo Hon ndoaano) Ss Oo
H 454b O 454c O Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002259] Preparação de (S)-(1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (454c)
[002260] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (454a)
[002261] O composto 454a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), tetra-hidro-2H-piran-4-0l (201 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 5 dias de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- iI)-6-cloro-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-
dlpirimidina (454a) (300 mg, 82 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 466,2 (M+1).
[002262] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1 -(tetra-hidro-2H-piran-4- iI)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (454b)
[002263] O composto 454b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (454a) (300 mg, 0,64 mmol), 1- (3,4 ,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (193 mg, 0,78 mmol), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 123 mg, 0,26 mmol), carbonato de césio (737 mg, 2,26 mmol), Pda(dba)s (118 mg, 0,13 mmol) em tBuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin- 1-i1)-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (454b) como um sólido branco; EM (ES+): 679,3 (M+1).
[002264] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-i1)-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metano! (454c)
[002265] Uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (454b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (0,16 mL, 0,64 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa
[Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (454c) (34 mg, 10% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,21 (s, 1H, D2O permutável), 9,10 (s, 1H), 7,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 4,86 — 4,75 (m, 2H), 4,71 — 4,65 (m, 2H), 4,02 — 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,77 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,55 (m, 2H), 3,52 — 3,43 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,15 — 1,94 (m, 6H), 1,86 — 1,77 (m, 2H); EM (ES+): 565,3 (M+1); Pureza por HPLC: 96,22%. Esquema 455 Cc Ho He N 4a Êo x 455a 455 .. A a55a
[002266] Preparação de (S)-(1-(4-(tiazol-2-ilamino)pirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (455c) e (S)-metil 2-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5- carboxilato de (455d)
[002267] Etapa 1: Preparação de 2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-il)amino)tiazol-5-carboxilato de metila (455b)
[002268] O composto 455b foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (1,19 g, 6,82 mmol) em 2- Propanol (30 mL) usando DIPEA (3,31 mL, 18,97 mmol), 2-aminotiazol- 5-carboxilato de metila (455a) (1 g, 6,32 mmol; CAS* 6633-61-0) e aquecendo a 90ºC durante 4 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5-carboxilato — de metila (455b) (0,75 g, 38 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES-): 308,0 (M-1).
[002269] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-(tiazol-2- ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (455c) e 2- ((2-(2-(hidroximeti|)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4- il)>amino)tiazol-S5-carboxilato de (S)-metila (455d)
[002270] Compostos 455c e 455d foram preparados de 2-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il) amino)tiazol-S5-carboxilato de metila (455b) (0,2 g, 0,65 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,19 mL, 1,937 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,34 mL, 1,94 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 130ºC durante 60 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de 0 a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 01%) de O a 100%), sal de HCI de (S)-(1-(4-(tiazol-2- ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (455c) (10 mg, 5 % de produção) como um sólido amarelo e sal de HCI de 2-((2- (2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol- b-carboxilato de (S)-metila (455d) (11 mg, 5 % de produção) como um sólido amarelo; Dados para o composto 455c: 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,24 (s, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J=4,5,2,4 Hz, 1H), 4,30 — 4,13 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,54 — 3,43 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,2, 8,1 Hz, 1H), 2,11 — 1,86 (m, 4H); EM (ES+): 317,1 (M+1); EM (ES-): 315,1 (M- 1); Pureza por HPLC: 97,33 %.Dados para o composto 455d: *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,69 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 4,6, 24 Hz, 1H), 4,25 — 4,13 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 2H), 3,50 (td, J = 11,7, 10,3, 6,6 Hz, 2H), 2,18 — 1,77 (m, 4H). EM (ES+): 375,1 (M+1); EM (ES-): 373,1 (M-1); Pureza por HPLC: 92,43 %.
Esquema 456 OMe ([ ) eres OTBS NE OÁ NORA 57a OMe Ad NA — ALAN O MAMA er ON N DIAD CI NON Pdo(dba)3, XPhos TPP > Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 4562 Meo — OMe Meo — OMe Meo. ([ ) eres Meo CX
NH NH N HCI (AN in dioxane) N NÓS da A. enero A DÓ
NONONEON NOTA NON H - > 4566 456c Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002271] Preparação de (S)-(1-(1-isopropil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (456c)
[002272] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-isopropil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (456a)
[002273] O composto 456a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]jpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), propan-2-ol (118 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- il)-6-cloro-1-isopropil-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (456a) (310 mg, 93 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 424,2 (M+1).
[002274] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc-
butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (456b)
[002275] O composto 456b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-isopropil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (456a) (310 mg, 0,73 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (219 mg, 0,88 mmol), diciclo- hexil(2' 4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 139 mg, 0,29 mmol), carbonato de césio (834 mg, 2,56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0,15 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil-3-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (456b) como um sólido branco; EM (ES+): 637,4 (M+1).
[002276] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-isopropil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (456c)
[002277] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (456b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (1,83 mL, 7,31 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCl de (S)-(1-(I-isopropil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iNpirrolidin-2-il)metanol (456c) (115 mg, 30% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-das) 5 10,13 (s, 1H, D2O permutável), 9,01 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 4,96 — 4,86 (m, 1H), 4,70 — 4,61 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,87 — 3,78 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,52 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,13 — 1,87 (m, 4H), 145- 1,38 (m, 6H); EM (ES+): 523,3 (M+1); (ES-): 557,1 (M+Cl); Pureza por HPLC; 99,14%. Esquema 457 OMe Õ NA o NA AN OMe NH un Com órTBS a. or
H 453b 457a OQ. OMe OMe no DD CO-ou DD ACO-om NS OMe O Se HCl in dioxane E OH “OH 4570 a as7e Om Legendas da figura: em dioxano
[002278] Preparação de (cis)-4-(6-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-4- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-1-il)ciclo-hexanol (457c)
[002279] Etapa 1: Preparação de 1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-6-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (457a)
[002280] O composto 457a foi preparado a partir de 6-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (453b) (300 mg, 0,75 mmol) em THF usando trifenilfosfina (587 mg, 2,24 mmol), (trans)-4-(terc-butildimetilsililóxi)ciclo-hexanol (516 mg, 2,24 mmol) e DIAD (0,44 mL, 2,24 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 9), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%, 1-((cis)4í-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-6-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (457a) (230 mg, 50% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 614,2 (M+1).
[002281] Etapa 2: Preparação de ((S)-1-(1-((cis)4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1 H-imidazol-4- il)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metano! (457b)
[002282] O composto 457b foi preparado a partir de 1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-6-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (457a) (230 mg, 0,37 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (57 mg, 0,56 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,20 mL, 1,12 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], ((S)-1-(1- ((cis)-4-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2- i)metano!l (457b) como um sólido branco; EM (ES+): 679,4 (M+1).
[002283] Etapa 3: Preparação de (cis)-4-(6-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclo-hexanol (457c)
[002284] A uma solução de ((S)-1-(1-((cis)-4-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclo-hexil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- i)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)pirrolidin-2-il) metanol — (457b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (0,11 mL, 3,74 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 30 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, 250 mm x 30 mm, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de 0 a 100%], para fornecer (cis)-4-(6-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidin-1-il)ciclo-hexanol (457c) (145 mg, 69% de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,92 — 11,23 (m, 1H, D2O permutável), 8,67 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,97 (s, 2H, D2O permutável), 4,65 — 4,51 (m, 1H), 444 — 4,28 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,81 — 3,66 (m, 6H), 3,64 — 3,35 (m, 2H), 2,39 — 2,20 (m, 2H), 2,08 — 1,89 (m, 4H), 1,85 — 1,73 (m, 2H), 1,68 — 1,53 (m, 4H); EM (ES+): 565,3 (M+1); (ES-): 563,3 (M-1); Pureza por HPLC: 98,26%. Esquema 458 OMe Pero PE OA OS He É 57º — OMe e Ná wo DIAD cê No Pda(dba)3, XPhos TPP ex — Cs2COs toluene/tBuOH 435b 458a MEO — OMe Meo OMe mo o) ( ) eres mo o) CX NH CH; ES HCI (AN in dioxane) AXO H em R en 458b 458c Legendas da figura: tolueno — em dioxano
[002285] Preparação de (S)-(1-(1-etil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (458c)
[002286] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-etil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (458a)
[002287] O composto 458a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-
dJpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), etanol (90 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema
435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-1-etil-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (458a) (300 mg, 93 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 410,2 (M+1).
[002288] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-etil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (458b)
[002289] O composto 458b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-etil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (458a) (300 mg, 0,73 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (219 mg, 0,88 mmol), diciclo- hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 140 mg, 0,29 mmol), carbonato de césio (834 mg, 2,56 mmol), Pd2(dba)3 (134 mg, 0,15 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 4:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetil|silil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-etil-3-metil-N-(1- (3,4 ,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (458b); EM (ES+): 623,3 (M+1).
[002290] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-etil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (458c)
[002291] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc-
butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-etil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (458b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (1,83 mL, 7,31 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-etil-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il )pirrolidin-2- il)metano! (458c) (78 mg, 21% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,14 (s, 1H, D2O permutável), 9,02 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 4,70 — 4,61 (m, 1H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,92 — 3,85 (m, 8H), 3,85 — 3,77 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,60 (m, 1H), 3,59 — 3,49 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,11 — 1,91 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (ES+): 509,3 (M+1); Pureza por HPLC: 97,14%.
Esquema 459 D 2 OMe Pao SE OA LO E DÓ 57º — OMe n TPP es & Cs, CO tone BUOH 435b 459a
JF MEO — OMe Me —OMe mo) ( ) yores moço CO NO CH CHz EX HCI (4N in dioxane) E
H 459b 2, 459 Z, Legendas da figura: tolueno - em dioxano
[002292] Preparação de (S)-(1-(1-(3,3-difluorociclobutil)-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (459c)
[002293] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(3,3-difluorociclobutil)- 3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (459a)
[002294] O composto 459a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), 3,3-difluorociclobutanol (212 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- i1)-6-cloro-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (459a) (180 mg, 49% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 472,1 (M+1).
[002295] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-metil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-amina (459b)
[002296] O composto 459b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(3,3-difluorociclobutil)- 3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (459a) (180 mg, 0,38 mmol), 1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (114 mg, 0,46 mmol), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 73 mg, 0,15 mmol), carbonato de césio (435 mg, 1,34 mmol), Pd2(dba)3s (70 mg, 0,076 mmol) em t-BuOH/tolueno (11 mL, 2,67:1) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)pirrolidin- 1-i1)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina / (459b); EM (ES+): 685,3 (M+1).
[002297] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(3,3-difluorociclobutil)-3- metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)metanol (459c)
[002298] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(3,3-difluorociclobutil)-3-metil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-amina (459b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (5 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (0,953 mL, 3,81 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-(3,3- difluorociclobutil)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol — (459c) (51 mg, 23% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,04 (s, 1H, D2O permutável), 9,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H, D2O permutável), 7,13 (s, 2H), 5,28 — 5,15 (m, 1H), 4,69 — 4,58 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 — 3,75 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 — 3,59 (m, 1H), 3,59 — 3,50 (m, 1H), 3,26 — 3,10 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,09 — 1,87 (m, 4H); 19F RMN: (282 MHz, DMSO-dG, Dois pares de picos foram observados) -81,77, -82,47, -97,52, -98,21; EM (ES+): 571,3 (M+1); (ES-): 605,2 (M+ClI); Pureza por HPLC: 99,71%. Esquema 460
HCI M: d ec o GQ ANO A" QT DCl-as NARA WA BB HN a e 4359 4602 10 5 Cs2COs, toluene/t-BuOH Meo — OMe Me —OMe mo A) (O), Portes mo A) [or Sh > Ann, Sh » 460c 460d Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002299] Preparação de (R)-(1-(1I-ciclobutil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (460d)
[002300] Etapa 1: Preparação de (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (460a)
[002301] O composto 460a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (435a) (19, 4,93 mmol) em DCM (25 mL) usando cloridrato de (R)-2-((terc-butildimetilsililóxi)mMetil)pirrolidina (1,24 g, 4,93 mmol; CASA 474774-33-9), DIPEA (2,58 mL, 14,78 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 70%], (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (460a) (1,5 g, 80% de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 382,1 (M+1).
[002302] Etapa 2: Preparação de (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (460b)
[002303] O composto 460b foi preparado a partir de (R)-4-(2-(((terc-
butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (460a) (350 mg, 0,92 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (601 mg, 2,29 mmol), ciclobutanol (165 mg, 2,29 mmol), DIAD (0,445 mL, 2,29 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (R)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)mMetil)pirrolidin-1- iI)-6-cloro-1-ciclobutil-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (460b) (350 mg, 88 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 436,2 (M+1).
[002304] Etapa 3: Preparação de (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (460c)
[002305] O composto 460c foi preparado a partir de (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-3-metil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (460b) (350 mg, 0,80 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (240 mg, 0,96 mmol), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 153 mg, 0,32 mmol), carbonato de césio (915 mg, 2,81 mmol), Pd2a(dba)3 (147 mg, 0,16 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 1:4) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (R)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (460c); EM (ES+): 649,3 (M+1).
[002306] Etapa 4: Preparação de (R)-(1-(1-ciclobutil-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (460d)
[002307] A uma solução de (R)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (460c) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (2,01 mL, 8,03 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (R)-(1-(1-ciclobutil-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (460d) (85 mg, 20% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,11 (s, 1H, DO permutável), 9,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,26 — 5,14 (m, 1H), 4,70 — 4,61 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,68 — 3,50 (m, 2H), 2,70 — 2,59 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,40 — 2,29 (m, 2H), 2,11 — 1,96 (m, 3H), 1,94 — 1,76 (m, 3H); EM (ES+): 535,3 (M+1); (ES-): 533,2 (M-1). Esquema 461 OMe ÃO nO asia o e a or o OM O CESAR NI a a Legendas da figura: tolueno
[002308] Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazo|-2- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (461c)
[002309] Etapa 1: Preparação de N-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4-11)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-2-amina (461b)
[002310] O composto 461b foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (70,6 mg, 0,38 mmol), 5-(3,4,5- trimetoxifenil)tiazol-2-amina (461a) (50 mg, 0,98 mmol; CAS* 1681084-
05-8; preparado de acordo com o procedimento reportado por Chen, Lijuan e Wei, Yuquan em Faming Zhuanli Shenging, 104418821), diciclo-hexil(2',4' ,6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 36 mg, 0,075 mmol), carbonato de césio (214 mg, 0,66 mmol), Pd2(dba)3 (34,4 mg, 0,04 mmol) em t-BuOH/tolueno (5 mL, 4:1) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (4 g), eluindo com MeOH em DMC de O a 50%], N-(2-cloropirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-11)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tiazol-2-amina (461b) (0,06 g, 70 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 418,0, 420,0 (M+1); EM (ES-): 416,0, 418,1 (M-1).
[002311] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3,4,5- trimetoxifenil)tiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)mnetano! (461c)
[002312] O composto 461c foi preparado a partir de N-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-11)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-2-amina (461b) (0,12 9, 0,29 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,09 mL, 0,862 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,150 mL, 0,862 mmol) em NMP (2 mL) e aquecendo em um reator de micro-ondas a 130ºC durante 60 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)- (1-(4-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (461c) (0,01 g, 7 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,99 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,46 — 4,29 (m, 1H), 3,88 — 3,86 (m, 1H), 3,84
(s, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,45 — 3,27 (m, 2H), 2,19 — 1,82 (m, 4H); EM (ES+): 483,2 (M+1); EM (ES-): 481,2 (M-1). Esquema 462 OMe OMe OH c IO f-or Con É Oo HoN 57º —OMe DA OMe —DIAD e N O DPERIPA e Né N TPP 462d 462a OMs " NA OMe Cove or Com Da OMe — DIPEA, NMP DO OMe er NÃ O 140ºC o “O 462b 4620
[002313] Preparação de (S)-(1-(7-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2- il)pirrolidin-2-il) metano! (462c)
[002314] Etapa 1: Preparação de 2-cloro-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (462a)
[002315] O composto 462a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (462d) (5 g, 26,6 mmol) em 2-Propanol (50 mL) usando DIPEA (13,98 mL, 80 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (6,63 9, 26,6 mmol) e aquecendo em refluxo durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (462a) (1,5 g, 14 % de produção) como um sólido off white; EM (ES+): 400,1 (M+1).
[002316] Etapa 2: Preparação de 2-cloro-7-(ciclo-hexilmetil)-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
amina (462b)
[002317] O composto 462b foi preparado a partir de 2-cloro-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (462a) (250 mg, 0,62 mmol) em THF usando trifenilfosfina (409 mg, 1,56 mmol), ciclo-hexilmetanol (178 mg, 1,56 mmol) e DIAD (0,30 mL, 1,56 mmol) de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%, 2-cloro-7-(ciclo-hexilmetil)-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (462b) (40 mg, 13% de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 497,2 (M+1).
[002318] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(7-(ciclo-hexilmetil)-4-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 2-il)pirrolidin-2-il) metano! (462c)
[002319] O composto 462c foi preparado a partir de 2-cloro-7-(ciclo- hexilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-11)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina (462b) (68 mg, 0,14 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (21 mg, 0,21 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (.072 mL, 0,41 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por HPLC prep de fase reversa [Coluna de aço C18, 250 mm x 30 mm, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de O a 100%], seguida por purificação preparative HPLC [Coluna de aço C18, 250 mm x 30 mm, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de O a 100%], sal de TFA de (S)-(1-(7-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (462c) (6,4 mg, 8% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds com D2O) 5 8,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 1,6 Hz,
1H), 7,10 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,97 — 3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,69 — 3,59 (m, 4H), 2,12-— 1,96 (m, 4H), 1,86 — 1,74 (m, 1H), 1,70 — 1,59 (m, 3H), 1,57 — 1,46 (m, 2H), 1,21 — 1,10 (m, 3H), 1,05 — 0,93 (m, 2H); *F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -74,37 (sal de TFA); EM (ES+): 562,3 (M+1). Esquema 463 OMe COS e CO OQ NOSFR 57a — OMe [A | TPp er NEN Pdo(dba)s, XPhos —< Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 463a Meo Me — OMe “o o Dores mo o) CO PHs in di N " AO HCI (4N in dioxane) AI H — — 463b pose Legendas da figura: tolueno - em dioxano
[002320] Preparação de (S)-(1-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (463c)
[002321] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (463a)
[002322] O composto 463a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (515 mg, 1,96 mmol), ciclopropilmetanol (142 mg, 1,96 mmol), DIAD (0,38 mL, 1,96 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (129), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- il)-6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (463a) (300 mg, 88% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 436,2 (M+1).
[002323] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (463b)
[002324] O composto 463b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1 -(ciclopropilmetil)-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (463a) (300 mg, 0,69 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (206 mg, 0,83 mmol), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 131 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (785 mg, 2,41 mmol), Pd2(dba)3 (126 mg, 0,14 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 1:4) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclopropilmetil)-3- metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (463b); EM (ES*): 649,3 (M+1).
[002325] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (463c)
[002326] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclopropilmetil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (463b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (1,72 mL, 6,88 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-(ciclopropilmetil)-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]lpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (463c) (128 mg, 35% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,39 (s, 1H, D2O permutável), 9,05 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,09 (s, 2H), 4,75 — 4,65 (m, 1H), 4,09 (d, J =7,1 Hz, 2H), 3,95 — 3,83 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,53 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,15 — 1,86 (m, 4H), 1,32 — 1,20 (m, 1H), 0,51 — 0,43 (m, 2H), 0,43 — 0,37 (m, 2H); EM (ES+): 535,3 (M+1); Pureza por HPLC: 98,43%. Esquema 464 HCl E xs Als COS A QQ 0788 : Da N * NÓS ? 57a — OMe 453a 164a se a Cs,CO;, toluene/t-BuOH Me —OMe Me —OMe moço CQATS moço CX N o an in sinxans N o Sh he QD Ando, Se é 464c & 464d & Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002327] Preparação de (S)-(1-(1-ciclobutil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (464d)
[002328] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (464a)
[002329] O composto 464a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (453a) (5 g, 26,5 mmol) em DCM (25 mL)
usando cloridrato de (S)-2-((terc-butildimetilsililóxi)]mMetil)pirrolidina (6,66 g, 26,5 mmol), DIPEA (13,86 mL, 79 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 70%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- i1)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (464a) (8 g, 82 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 368,2 (M+1).
[002330] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (464b)
[002331] O composto 464b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (464a) (350 mg, 0,95 mmol) em THF usando trifenilfosfina (624 mg, 2,38 mmol), ciclobutano! (171 mg, 2,38 mmol), DIAD (0,46 mL, 2,38 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4- (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (464b) (300 mg, 75% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 422,2 (M+1).
[002332] Etapa 3: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (464c)
[002333] O composto 464c foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-ciclobutil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (464b) (300 mg, 0,71 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (213 mg, 0,85 mmol), diciclo-
hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 136 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (811 mg, 2,49 mmol), Pd2a(dba)3 (130 mg, 0,14 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 1:4) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)- 4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Mmetil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (464c); EM (ES+): 635,3 (M+1).
[002334] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(1-ciclobutil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iNpirrolidin-2-il)mnetano! (464d)
[002335] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-ciclobutil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (464c) (de etapa 3 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (1,78 mL, 7,11 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-ciclobutil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano! (464d) (174 mg, 47% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,48 — 10,05 (m, 1H, D2O permutável), 9,06 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 5,31 — 5,18 (m, 1H), 4,62 — 4,33 (m, 1H), 3,98 — 3,91 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,79 — 3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 — 3,40 (m, 2H), 2,70 — 2,56 (m, 2H), 2,45 — 2,34 (m, 2H), 2,21 — 1,94 (m, 4H), 1,90 — 1,76 (m, 2H); EM (ES+): 521,3 (M+1); Pureza por HPLC: 97,54%. Esquema 465
( ) eres Tv TBsoo NE = NO, + QE un Dom CNA DIAD CI NTIN Pd2(dba)s, XPhos TPP Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 465a Q
OTBS MEO — OMe Med OMe
H E que e Qua ' 4650 Q 465c Q
OTBS OH Legendas da figura: tolueno - em dioxano
[002336] Preparação de (trans)-3-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- iI)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutano! (465c)
[002337] Etapa 1: Preparação de 1-((trans)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]Jpirimidina (465a)
[002338] O composto 465a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (412 mg, 1,571 mmol), (cis)-3-(terc-butildimetilsililóxi)ciclobutano!l (318 mg, 1,57 mmol; CASH 1408074-89-4), DIAD (0,31 mL, 1,57 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], 1- ((trans)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4-
dlpirimidina (465a) (390 mg, 88 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 566,3 (M+1).
[002339] Etapa 2: Preparação de 1-((trans)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (465b)
[002340] O composto 465b foi preparado a partir de 1-((trans)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (465a)
[002341] (390 mg, 0,69 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4- amina (57a) (206 mg, 0,83 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil- 2-il)fosfina (XPhos, 131 mg, 0,28 mmol), carbonato de césio (785 mg, 2,41 mmol), Pd2(dba)3 (126 mg, 0,14 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 1:4) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%],
[002342] 1-((trans)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2- (((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (465b); EM (ES+): 779,4 (M+1).
[002343] Etapa 3: Preparação de (trans)-3-(4-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutano! (465c)
[002344] A uma solução de 1-((trans)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (465b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM foi adicionado HCI a 4N em dioxano (1,722 mL,
6,89 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (trans)-3-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutanol (465c) (107 mg, 28% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,16 (s, 1H, D2O permutável), 9,07 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,36 — 5,27 (m, 1H), 4,70 — 4,61 (m, 1H), 4,54 — 4,46 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,87 — 3,75 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,67 — 3,48 (m, 2H), 2,77 — 2,62 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 2,28 (m, 2H), 2,13— 1,85 (m, 4H); EM (ES+): 551,3 (M+1); Pureza por HPLC: 98,70%. Esquema 466 ( ) ores Tv otes — NX =
E O END * õ à AE -. AE Pda(dba)a, XPhos TPP Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 466a &
OTBS Meo — OMe Me —OMe mo o) ( ) eres mo o) Ce" N CH, CH; AO HCI (4N in dioxane) IE 466b b doss &
OTBS OH Legendas da figura: tolueno - em dioxano
[002345] Preparação de (cis)-3-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-3- metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutano! (466c)
[002346] Etapa u Preparação de 1-((cis)-3-((terc-
butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (466a)
[002347] O composto 466a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (435b) (300 mg, 0,79 mmol) em THF usando trifenilfosfina (412 mg, 1,571 mmol), (trans)-3-(terc-butildimetilsililóxi)ciclobutano! (318 mg, 1,57 mmol; CAS* 1408075-44-4), DIAD (0,31 mL, 1,57 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], 1-((cis)- 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (466a) (380 mg, 85 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 566,3 (M+1).
[002348] Etapa 2: Preparação de 1-((cis)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (466b)
[002349] O composto 466b foi preparado a partir de 1-((cis)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (466a)
[002350] (380 mg, 0,671 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- amina (57a) (201 mg, 0,81 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil- 2-i)fosfina (XPhos, 128 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (765 mg, 2,35 mmol), Pd2(dba)3 (123 mg, 0,43 mmol) em t-BuOH/tolueno (25 mL, 1:4) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%],
[002351] 1-((cis)-3-((terc-butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (466b); EM (ES+): 779,4 (M+1).
[002352] Etapa 3: Preparação de (cis)-3-(4-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)ciclobutano! (466c)
[002353] Uma solução de 1-((cis)-3-((terc- butildimetilsilil)óxi)ciclobutil)-4-((S)-2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (466b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM foi adicionado HCI a 4N em dioxano (1,68 mL, 6,71 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCl de (cis)-3-(4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)ciclobutano! (466c) (76 mg, 21% de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 10,12 (s, 1H, D2O permutável), 9,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 — 7,09 (m, 2H), 4,75 — 4,63 (m, 3H), 4,04 — 3,96 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,82 — 3,78 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,67 — 3,60 (m, 2H), 3,58 — 3,50 (m, 1H), 2,71 — 2,62 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 — 2,37 (m, 2H), 2,10 — 1,90 (m, 4H); EM (ES+): 551,3 (M+1); Pureza por HPLC: 98,15%. Esquema 467
8, o NH, N N H Cl CH mo, LioH mo, io! ' NES NÓ ia EO IO .. 455b 467a o O q NA, HN — N N Mo CI DIPEA, o DA * 467bD “72 OH 4670
[002354] Preparação de ((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(2-((2-((S)- 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol- 5-il)metanona (467c)
[002355] Etapa 1: Preparação de ácido 2-((2-cloropirrolo(2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)tiazol-5-carboxílico (467a)
[002356] A uma solução de 2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i)>amino)tiazol-5-carboxilato de metila (455b) (0,11 g, 0,386 mmol) em THF/MeOH (6 mL, 1:1) foram adicionados uma solução de hidrato de hidróxido de lítio (0,12 g, 2,84 mmol) em água (2 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 23 h e evaporada em vácuo até a secura. O resíduo foi dissolvido em água, acidificada para pH4, e o sólido obtido foi coletado por filtragem, purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50 9), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer ácido 2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5- carboxílico (467a) (0,10 g, 95 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 296,0, 298,0 (M+1); EM (ES-): 294,0, 296,0 (M-1).
[002357] Etapa 2: Preparação de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5-carboxamida (467b)
[002358] O composto 467b foi preparado a partir de ácido 2-((2-
cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5-carboxílico (467a) (0,12 g, 0,41 mmol), usando 2-cloro-6-metilanilina (0,07 mL, 0,61 mmol), HATU (0,46 g, 1,22 mmol), DIPEA (0,21 mL, 1,22 mmol) em DMF (4 mL) de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 410. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com acetato de etila em hexano de O a 60%], N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i)>amino)tiazol-5-carboxamida (467b) (0,05 9, 29 % de produção) como um sólido amarelo; EM (ES+): 420,9 (M+1).
[002359] Etapa 3: Preparação de ((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-i1)(2- ((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- i)>amino)tiazol-5-il)metanona (467c)
[002360] O composto 467c foi preparado a partir de N-(2-cloro-6- metilfenil)-2-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)tiazol-5- carboxamida (467b) (50 mg, 0,12 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,04 mL, 0,36 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,06 mL, 0,36 mmol) em NMP (1 mL) e aquecendo a 130 ºC durante 60 mins de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de 0 a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], ((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1- i1)(2-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- i)>amino)tiazol-S-il)metanona (467c) (12 mg, 23 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,43 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,26 — 4,09 (m, 2H), 3,85 — 3,27 (m, 8H), 2,14 — 1,77 (m, 8H); EM (ES+): 444,2 (M+1), 909,3 (2M+Na); EM (ES-): 442,2 (M-1). Pureza por HPLC: 95,36 %.
Esquema 468 o o o “Ot D>-B(0H), Res. PA(OH)J/C "C. CH3 Pd(OAc)>, PCy3 CH —H CH; Br 468a 1686 MSc o “ "o PA(OHIC tn o “ MeOH Hs A 7 CH; a E 468e V
NÓ NH NH 2 NE DIPEA, IPA LO ipsihe dia mins nes 4681 “O 1689 Legendas da figura: micro-ondas
[002361] Preparação de (S)-3-ciclopropil-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)- N-metilbenzamida (4689)
[002362] Etapa 1: Preparação de —3-ciclopropil-N-metil-5- nitrobenzamida (468b)
[002363] A uma solução de 3-bromo-N-metil-5-nitrobenzamida (468a) (906 mg, 3,50 mmol; CASH 1375069-14-9), triciclo-hexilfosfina (103 mg, 0,367 mmol), acetato de aládio (Il) (67 mg, 0,298 mmol) e ácido ciclopropilborônico (423 mg, 4,92 mmol) em Tolueno (12 mL) foi adicionada uma solução de K3PO, (2,57 g, 12,11 mmol) em água (1,2 mL). A mistura foi desgaseificada e carregada com argônio e aquecida a 100ºC durante 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 9), eluindo com acetato de etila em hexanos de 30 a 100%], para fornecer 3-ciclopropil-N-metil-5-nitrobenzamida (468b) (626 mg, 81% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5
8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,30 — 2,08 (m, 1H), 1,17 — 1,01 (m, 2H), 0,87 (m, 2H); EM (ES+): 221,1 (M+1).
[002364] Etapa 2: Preparação de 3-amino-5-ciclopropil-N- metilbenzamida (468c)
[002365] A redução de nitro em amina de 3-ciclopropil-N-metil-5- nitrobenzamida (468b) (623 mg, 2,83 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (122 mg, 0,174 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 3-amino-5-ciclopropil- N-metilbenzamida (468c) (538 mg, 2,83 mmol, 100 % de produção) como óleo amarelo claro, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 191,1 (M+1).
[002366] Etapa 3: Preparação de 3-ciclopropil-N-metil-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzamida (468d)
[002367] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com 3-amino-S5-ciclopropil-N-metilbenzamida (468c) (538 mg, 2,83 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 3- ciclopropil-N-metil-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (468d) (654 mg, 81 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (dd, J = 3,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 — 8,48 (m, 2H), 7,93 (dd, J=2,1,1,5 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 6,3, 1,7 Hz, 2H), 2,82 (dd, J= 4,5, 1,9 Hz, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,14 — 0,99 (m, 2H), 0,99 — 0,81 (m, 2H); EM (ES+): 287,1 (M+1).
[002368] Etapa 4: Preparação de 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-5- ciclopropil-N-metilbenzamida (468e)
[002369] A redução de nitro em amina de 3-ciclopropil-N-metil-5-(4- nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (468d) (650 mg, 2,27 mmol) em MeOH
(15 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (132 mg, 0,188 mmol) durante 3,5 h como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 3-(4- amino-1H-imidazol-1-il)-S-ciclopropil-N-metilbenzamida (468e) (582 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; '*H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,50 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 1,8 Hz, 2H), 6,70 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,79 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,11 — 0,95 (m, 2H), 0,88 — 0,78 (m, 2H); EM (ES+): 257,1 (M+1).
[002370] Etapa 5: Preparação de 3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-S-ciclopropil-N- metilbenzamida (468f)
[002371] O composto 468f foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (4387 mg, 2,824 mmol) em 2- Propanol (12 mL) usando DIPEA (0,405 mL, 2,321 mmol), 3-(4-amino- 1H-imidazol-1-il)-S-ciclopropil-N-metilbenzamida (468e) (578 mg, 2,255 mmol) e aquecendo a 90 ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem; 3-(4((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il)amino)-1H- imidazol-1-il)-S-ciclopropil-N-metilbenzamida (468f) (323 mg, 35 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,34 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,84 — 7,74 (m, 2H), 7,54 (dt, J = 5,1, 1,7 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 2,87 — 2,78 (m, 3H), 2,17 — 2,02 (m, 1H), 1,11 — 1,02 (m, 2H), 0,92 — 0,84 (m, 2H); EM (ES+): 408,1 (M+1).
[002372] Etapa 6: Preparação de (S)-3-ciclopropil-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-
imidazol-1-il)-N-metilbenzamida (4689)
[002373] O composto 468g foi preparado a partir de 3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-5- ciclopropil-N-metilbenzamida (468f) (110 mg, 0,270 mmol), (S)- pirrolidin-2-ilmetanol (171 mg, 1,69 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,176 mL, 1,01 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-3-ciclopropil-5-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)- N-metilbenzamida (4689) (35 mg, 28 % de produção) como um sólido amarelo; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,87 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,62 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (t J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 10,4, 1,7 Hz, 2H), 7,46 (t J = 2,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 4,5, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,26 — 4,18 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,39 (dt, JU = 10,0, 6,9 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,18 — 1,81 (m, 5H), 1,13 — 1,00 (m, 2H), 0,96 — 0,80 (m, 2H); EM (ES+): 473,2 (M+1); EM(ES-): 471,2 (M-1). Esquema 469 o q 9 ON MeNnH,, THF. O2N nºs parome Ha nes 469 1606 ' psd NO, Ss Ne o N NO, CANAÃ N nha — PA(OH)/C HÁ q NeHs ES CO e [De 4600 ae js & NH NA SS Oo DS Co un " e! à un by DIPEA NMP o DIPEA, IPA LO a mins o 4 469f 4699 Legendas da figura: minutos — micro-ondas
[002374] Preparação de (S)6-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)isobenzofuran- 1(3H)-ona (4699)
[002375] Etapa 1: Preparação de 2-(hidroximetil)-N-metil-5- nitrobenzamida (469b)
[002376] A uma solução de metanamina (2 M em THF, 3 mL, 6,00 mmol) foram adicionados 6-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (469a) (300 mg, 1,675 mmol; CASH 610 a 93-5) e aquecida para 75 ºC em um tubo selado durante 12 h. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 2- (hidroximetil)- N-metil-S5-nitrobenzamida (469b) (352 mg, 100 % de produção) como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,59 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,82 — 4,64 (m, 2H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
[002377] Etapa 2: Preparação de 5-amino-2-(hidroximetil)-N- metilbenzamida (469c)
[002378] A redução de nitro em amina de 2-(hidroximetil)-N-metil-5-
nitrobenzamida (469b) (1,45 g, 6,90 mmol) em MeOH (30 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (226 mg, 0,322 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com MeOH/DCM O a 30%], 5-amino-2-(hidroximetil)-N-metilbenzamida (469c) (1,04 g, 84 % de produção) como um xarope amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,03 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
[002379] Etapa 3: Preparação de 2-(hidroximetil)-N-metil-5-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)benzamida (469d)
[002380] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (692 mg, 4,38 mmol) com 5-amino-2-(hidroximetil)- N-metilbenzamida (469c) (842 mg, 4,67 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 2- (hidroximetil)- N-metil-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (469d) (779 mg, 64% de produção) como um sólido laranja; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91 — 7,85 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 2,79 (d, J= 4,6 Hz, 3H); EM (ES+): 277,1 (M+1).
[002381] Etapa 4: Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2- (hidroximetil)- N-metilbenzamida (469e)
[002382] A redução de nitro em amina de 2-(hidroximetil)-N-metil-5-(4- nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (469d) (393 mg, 1,423 mmol) em MeOH (15 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (97 mg, 0,138 mmol) durante 3,5 h como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 5- (4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2-(hidroximetil)- N-metilbenzamida (469e) (350 mg, 100 % de produção) como uma espuma amarela, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,77 (d, J= 4,6 Hz, 3H). EM (ES+): 247,1 (M+1). Etapa 5: Preparação de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol|-1-11)-2- (hidroximetil)-N-metilbenzamida (469f)
[002383] O composto 469f foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (267 mg, 1,42 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (0,49 mL, 2,79 mmol), 5-(4-amino-1H- imidazol-1-il)-2-(hidroximetil)- N-metilbenzamida (469e) (348 mg, 1,41 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3,5 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem; 5-(4((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4il)amino)-1H- imidazol-1-il)-2-(hidroximetil)- N-metilbenzamida (469f) (405 mg, 72,0% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 3H); EM (ES+): 398,1 (M+1).
[002384] Etapa 6: Preparação de (S)-6-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (469g)
[002385] O composto 469g foi preparado a partir de 5-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i1)-2- (hidroximetil)- N-metilbenzamida (469f) (123 mg, 0,309 mmol), (S)-
pirrolidin-2-ilmetanol (129 mg, 1,27 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,219 mL, 1,25 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 100 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18 (250 mm x 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 01%) de O a 100%), sal de HCl de (S)-6-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (4699) (22 mg, 17 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 10,70 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,20 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,37 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,98 (m, 4H); EM (ES+): 432,1 (M+1); EM (ES-): 430,1 (M-1). Esquema 470 NO, NO, NH? CI
N N N Õ NS Õ PA(OH)J/C Õ o a — — MeoH “ Ho “ DIPEAIPA |
OH OH OH 470a 470b 470c
NH OO “OH A os OO “oH nd DIPEA, NMP o LO 140ºC nn 470d CE ou 470e
[002386] Preparação de (trans)-4-(4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470€)
[002387] Etapa 1: Preparação de (trans)-4-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)ciclo-hexanol (470b)
[002388] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,08 g, 6,83 mmol) com (trans)-4-aminociclo-hexanol (470a) (818 mg, 7,10 mmol; CAS* 27489- 62-9) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], (trans)-4- (4-nitro-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470b) (1,0 9, 69 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,06 — 1,85 (m, 4H), 1,85 — 1,68 (m, 2H), 1,30 (m, 2H); EM (ES+): 212,1 (M+1).
[002389] Etapa 2: Preparação de (trans)-4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)ciclo-hexanol (470c)
[002390] A redução de nitro em amina de (trans)-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470b) (536 mg, 2,54 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (110 mg, 0,157 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu (trans)-4-(4-amino-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470c) (460 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 182,2 (M+1).
[002391] Etapa 3: Preparação de (trans)-4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexano! (470d)
[002392] O composto 470d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (484 mg, 2,57 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (1,3 mL, 7,44 mmol), (trans)-4-(4- amino-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470c) (460 mg, 2,54 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem,
(trans)-4-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo]|- 1-il)ciclo-hexanol (470d) (563 mg, 67 % de produção) como um sólido cinza; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,14 (s, 1H), 7,72 (dd, J= 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=4,4, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,51 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,85 — 1,60 (m, 2H), 1,33 (m, 2H); EM (ES+): 333,1 (M+1).
[002393] Etapa 4 Preparação — de (trans)4-(4-((2-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470€)
[002394] O composto 470e foi preparado a partir de (trans)-4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470d) (117 mg, 0,352 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (174 mg, 1,72 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,196 mL, 1,12 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 100 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (trans)-4- (4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4- i)>amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexanol (470e) (55 mg, 39 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, permuta de D2O) 5 8,92 (s, 1H), 7,76 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 4,6, 2,4 Hz, 1H), 441 — 4,25 (m, 1H), 4,13 — 4,03 (m, 1H), 3,66 — 3,48 (m, 2H), 3,48 — 3,39 (m, 1H), 3,39 — 3,25 (m, 2H), 2,18 — 2,04 (m, 2H), 2,04 — 1,78 (m, 8H), 1,50 — 1,21 (m, 2H); EM (ES+): 398,2 (M+1); EM (ES-): 396,2 (M-1). Esquema 471 ne o HoN SI O No S PA(OH)J/C S a bo Su MeOH s Ho && DIPEA.IPA 471a 471b 471c N= AO sor E EA O sor Ss o, NON CN 140 ºC O 471d 471e
[002395] Preparação de (trans)-3-(4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-il)pirrolo[2,1-f1[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutano! (471e)
[002396] Etapa 1: Preparação de (trans)-3-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)ciclobutano! (471b)
[002397] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (726 mg, 4,59 mmol) com cloridrato de (trans)-3-aminociclobutanol (471a) (560 mg, 4,53 mmol; CAS* 1205037-95-1) usando DIEA (0,865 mL, 4,95 mmol) em MeOH (20 mL) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], (trans)-3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)ciclobutanol (471b) (696 mg, 84 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,380 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,71 — 2,57 (m, 2H), 2,45 — 2,32 (m, 2H).
[002398] Etapa 2: Preparação de (trans)- 3-(4-amino-1H-imidazol-1- il)ciclobutano!l (471c)
[002399] A redução de nitro em amina de (trans)-3-(4-nitro-1H-
imidazol-1-il)ciclobutanol (471b) (390 mg, 2,129 mmol em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (110 mg, 0,157 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu (trans)- 3-(4-amino-1H- imidazol-1-il)ciclobutano! (471c) (326 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo claro que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 154,1 (M+1).
[002400] Etapa 3: Preparação de (trans)-3-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutano! (471d)
[002401] O composto 471d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (414 mg, 2,202 mmol) em 2- Propanol (8 mL) usando DIPEA (1,0 mL, 5,73 mmol), (trans)- 3-(4- amino-1H-imidazol-1-il)ciclobutanol (471c) (326 mg, 2,128 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, (trans)-3-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol- 1-il)ciclobutano! (471d) (446 mg, 69 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,17 (s, 1H), 7,82 — 7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J= 4,4, 2,6 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,56 — 4,36 (m, 1H), 2,62 — 2,54 (m, 2H), 2,41 (m, 2H); EM (ES+): 305,1 (M+1).
[002402] Etapa 4: Preparação de (trans)-3-(4-((2-((S)-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)ciclobutanol (471e)
[002403] O composto 471e foi preparado a partir de (trans)-3-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutano! (471d) (109 mg, 0,358 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (171 mg, 1,69 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,261 mL, 1,49 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 170 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], ) sal de HCI de (trans)- 3-(4-((2-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4- iN)>amino)-1H-imidazol-1-il)ciclobutano! (4716) (51 mg, 39 % de produção como um sólido amarelo; *'H RMN (300 MHz, DMSO-ds, permuta de D20) 5 9,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 4,5, 24 Hz, 1H), 5,20 — 5,03 (m, 1H), 4,51 — 4,34 (m, 1H), 4,18 — 4,04 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 3,54 — 3,41 (m, 1H), 3,41 — 3,25 (m, 2H), 2,83 — 2,66 (m, 2H), 2,52 — 2,38 (m, 2H), 2,06 — 1,75 (m, 4H); EM (ES+): 370,2 (M+1); EM (ES-): 368,2 (M-1). Esquema 472 Cc H OH NA, o e Me —OMe Domo IA men CLIO 472 472 m 1 1. Legendas da figura: tolueno
[002404] Preparação de (S)-(1-(7-isopropil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano!l (472c)
[002405] Etapa 1: Preparação de (S)-(1-(2-cloro-7-isopropil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (472b)
[002406] O composto 472b foi preparado a partir de 2,4-dicloro-7- isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (472a) (200 mg, 0,87 mmol; CASH 1227635-12-2) em IPA (5 mL) usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (88 mg, 0,87 mmol), DIPEA (0,46 mL, 2,61 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 70%, (S)-(1-(2-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il)netano! (472b) (200 mg, 78 % de produção) como um óleo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,35 (s, 1H), 6,62 (d, J=3,7 Hz, 1H), 4,88 — 4,74 (m, 1H), 4,37 — 4,25 (m, 1H), 3,91 — 3,52 (m, 3H), 3,48 — 3,35 (m, 1H), 2,13 — 1,78 (m, 4H), 1,46 — 1,29 (m, 6H); EM (ES+): 295,1 (M+1).
[002407] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(7-isopropil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (472c)
[002408] O composto 472c foi preparado a partir de (S)-(1-(2-cloro-7- isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (472b) (200 mg, 0,68 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (203 mg, 0,81 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 129 mg, 0,27 mmol), carbonato de césio (774 mg, 2,38 mmol), Pd2(dba); (124 mg, 0,14 mmol) em tBuOH/tolueno (15 mL, 1:4) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], (S)-(1-(7-isopropil-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il) metanol (472c) (95 mg, 28% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,98 — 10,34 (m, 1H, D2O permutável), 8,57 (s, 1H), 7,81 (s, 1H, D2O permutável), 7,32 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,75 (d, JU = 3,7 Hz, 1H), 4,95 — 4,78 (m, 1H), 4,75 — 4,42 (m, 1H), 4,06 — 3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,84 — 3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 — 3,54 (m, 2H), 2,22 — 1,95 (m, 4H), 1,49 — 1,43 (m, 6H); EM (ES+): 508,3 (M+1); Pureza por HPLC: 98,94%. Esquema 473 ne OMe . NS, OMe Dom SW NO “Q-ow OS OMe — DIPEA, NMP DO: Na cê No 140ºC SE N x) OH má 453c 473a
[002409] Preparação de (R)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidin-2-il) metano! (473a)
[002410] O composto 473a foi preparado a partir de 6-cloro-1-(ciclo- hexilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (453c) (330 mg, 0,663 mmol), (R)-pirrolidin-2- ilmetanol (134 mg, 1,325 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,347 mL, 1,988 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 50 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMAB80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], e HPLC prep de fase reversa [Coluna de aço C18, 250mm x 30mm, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de O a 100%], sal de TFA de (R)-(1-(1-(ciclo-hexilmetil)-4-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- il)pirrolidin-2-il) metanol (473a) (69 mg, 19% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,49 (m, 1H, DO permutável), 8,68 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 5,20 (brs, 1H, D2O permutável), 4,44 — 4,19 (m, 1H), 4,15— 3,99 (m, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,77 — 3,64 (m, 5H), 3,62 — 3,29 (m, 2H), 2,07 — 1,82 (m, 5H), 1,70 — 1,40 (m, 5H), 1,20 — 1,07 (m, 3H), 1,06 — 0,90 (m, 2H); **?*F RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -74,69 (sal de TFA); EM (ES+): 563,3 (M+1);
Pureza por HPLC: 98,67%. Esquema 474 No, O2N HAN. NH? Ps GS o N As, NL ou Meo “ou hz ou DIPEA, IPA 474a 474b 474c NA o oH ads Da A AO é oO DIPEA, NMP o ec 140º SM 474d 474e
[002411] Preparação de ((S)-1-(4-((1-((trans)-4-(hidroximetil)ciclo- hexil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1-fl[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metanol (474e)
[002412] Etapa 1: Preparação de ((trans)-4-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)ciclo-hexil)metano! (474b)
[002413] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 g, 6,33 mmol) com cloridrato de ((trans)-4-aminociclo-hexil) metanol (474a) (1,07 g, 6,46 mmol; CAS* 1504-49-0) usando DIEA (1,1 mL, 6,380 mmol) em MeOH (20 mL) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], ((trans)-4- (4-nitro-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil) metanol (474b) (961 mg, 67 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s, D2O0 exchange) 5 8,50 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,13 — 1,94 (m, 2H), 1,94 — 1,60 (m, 4H), 1,45 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 1,07 (m, 2H).
[002414] Etapa 2: Preparação de ((trans)-4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)ciclo-hexil)metano! (474c)
[002415] A redução de nitro em amina de ((trans)-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexil) metano! (474b) (400 mg, 1,776 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (125 mg, 0,178 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu ((trans)-4-(4- amino-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil) metanol (474c) (347 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 196,1 (M+1).
[002416] Etapa 3: Preparação de ((trans)-4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil) metano! (474d)
[002417] O composto 474d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (355 mg, 1,888 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,9 mL, 5,45 mmol), ((trans)-4-(4- amino-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil) metanol (474c) (347 mg, 1,777 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], ((trans)-4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)metanol (474d) (518 mg, 84 % de produção) como uma espuma amarela. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,14 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,12 — 4,02 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,78 — 1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,17 — 0,97 (m, 2H); EM (ES+): 347,2 (M+1).
[002418] Etapa 4 Preparação de ((S)-1-(4-((1-((trans)-4- (hidroximetil)ciclo-hexil)-1H-imidazol-4-il)amino)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metano! (474e)
[002419] O composto 474e foi preparado a partir de ((trans)-4-(4-((2-
cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)]metanol (474d) (120 mg, 0,346 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (206 mg, 2,04 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,211 mL, 1,21 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140ºC durante 150 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de ((S)-1-(4-((1-((trans)-4-(hidroximetil)ciclo-hexil)-1H-imidazol-4- i)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (474e) (71 mg, 50 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds, permuta de D2O) 5 8,94 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,52 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,40 — 4,19 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,39 — 3,21 (m, 4H), 2,24 — 2,04 (m, 2H), 2,04 — 1,69 (m, 8H), 1,47 (s, 1H), 1,10 (m, 2H); EM (ES+): 412,2 (M+1); EM (ES-): 410,2 (M-1). Pureza por HPLC: 97,50%. Esquema 475 Cl CH; x = CcHs N CH; À 4a o ci o o e mé ra en / DIPEA, NMP CO 7 475a 475b OH 4750
[002420] Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3-cloro-5-metilfenil)tiazol-2- iN)>amino)pirrolo[2,1-f[1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2-il) metanol (475c)
[002421] Etapa 1: Preparação de 5-(3-cloro-5-metilfenil)-N-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)tiazol-2-amina (475b)
[002422] O composto 475b foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazina (4a) (42 mg, 0,22 mmol) em 2- Propanol (5 mL) usando DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol), 5-(3-cloro-5- metilfenil)tiazol-2-amina (475a) (50 mg, 0,22 mmol; CAS* 1935900 a 98-3) e aquecendo a 90 ºC durante 19 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 5-(3-cloro-5-metilfenil)- N-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin- 4-iDtiazol-2-amina (475b) (26 mg, 31 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H); EM (ES+): 377,0 (M+1).
[002423] Etapa 2: Preparação de (S)-(1-(4-((5-(3-cloro-5- metilfenil)tiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-2- il)metano! (475c)
[002424] O composto 475c foi preparado a partir de 5-(3-cloro-5- metilfenil)-N-(2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)tiazol-2-amina (475b) (25 mg, 0,07 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (0,02 mL, 0,20 mmol), N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,04 mL, 0,20 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 150ºC durante 30 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com MeOH em DMC de O a 20%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (50 g), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(4- ((5-(3-cloro-5-metilfenil)tiazo|-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- iNpirrolidin-2-il)mnetanol (475c) (12 mg, 41 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 12,30 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 4,43 — 4,30 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 — 3,44 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,34 — 2,31 (m, 3H), 2,22 — 1,83 (m, 4H); EM (ES+): 441,1, 443,1 (M+1); EM (ES-): 439,1, 441,1 (M-1). Esquema 476
N OMe Meo — OMe GQ na Com Meo Ce oO 461a — OMe )s o ca S Pdo(dba)3, XPhos Ne NAN 4 96a Cs2COs, toluene/t-BuOH H A Legendas da figura: tolueno
[002425] Preparação de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazo|-2- iN)>amino)pirrolo[2,1-f][1,2 4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) etanol (476a)
[002426] O composto 476a foi preparado a partir de (S)-(1-(2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (96a) (200 mg, 0,68 mmol), 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tiazol-2-amina (461a) (203 mg, 0,81 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-ilfosfina (XPhos, 0,08 g, 0,16 mmol), carbonato de césio (0,451 g, 1,385 mmol), Pd2(dba)s (0,07 g, 0,08 mmol) em t-BuOH/tolueno (12 mL, 1:4) e aquecendo a 110ºC durante 21 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-(1-(2-((5-(3,4,5- trimetoxifenil)tiazol-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)pirrolidin-2- il)metanol (476a) (0,04 g, 20 % de produção) como um sólido amarelo; 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,88 (s, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 4,6, 2,6 Hz, 1H), 4,83 — 4,69 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 — 3,87 (m, 1H), 3,84 (s, 7H), 3,67 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,30 — 1,84 (m, 4H); EM (ES+): 483,1 (M+1); EM (ES- ): 481,1 (M-1). Pureza por HPLC: 98,89%. Esquema 477
NO, ON nv H2N. nv Cc NH? o Gs o AA DO OH 8 MeOH S Ho S preta cn
OH OH OH 477a 477b 4770 477d COM nO ou DiPEA Não ' o Tae OO 477e
[002427] Preparação de (S)6-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazo|-1- iN)espiro[3,3]heptan-2-ol (477e)
[002428] Etapa 1: Preparação de 6-(4-nitro-1IH-imidazol-1- iN)espiro[3,3]heptan-2-ol (477b)
[002429] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (485 mg, 3,07 mmol) com 6-aminospiro[3,3]heptan-2-ol (477a) (502 mg, 3,07 mmol; CASH 1820979-19-8) usando DIPEA (0,6 mL, 3,44 mmol) em MeOH (20 mL) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel 24 g, eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%], 6-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-0l (477b) (587 mg, 86 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, permuta de D2O) 5 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,71 (p, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,42 (m, 5H), 2,27 (m, 1H), 1,90 (m, 2H).
[002430] Etapa 2: Preparação de 6-(4-amino-1H-imidazol-1- iN)espiro[3,3]heptan-2-ol (477c)
[002431] A redução de nitro em amina de 6-(4-nitro-1H-imidazol-1-
i)espiro[3,3]heptan-2-ol (477b) (295 mg, 1,322 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (92 mg, 0,131 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 6-(4-amino-1H- imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-ol (477c)
[002432] (255 mg, 100% de produção) como um óleo amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 194,1 (M+1).
[002433] Etapa 3: Preparação de 6-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 A4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-ol (477d)
[002434] O composto 477d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (251 mg, 1,335 mmol) em 2- Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,6 mL, 3,44 mmol), 6-(4-amino-1H- imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-0l (477c) (255 mg, 1,320 mmol) e aquecendo a 90ºC durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e filtragem, 6-(4-((2-cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1- iN)espiro[3,3]heptan-2-ol (477d) (345 mg, 76 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,13 (s, 1H), 7,72 (dd, J=2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (p, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,59 — 2,48 (m, 1H), 2,48 — 2,38 (m, 2H), 2,38 — 2,22 (m, 3H), 2,01 — 1,83 (m, 2H); EM (ES+): 345,1 (M+1).
[002435] Etapa 4: Preparação de (S)-6-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-ol (477e€)
[002436] O composto 477e foi preparado a partir de 6-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-
iN)espiro[3,3]heptan-2-ol (477d) (109 mg, 0,316 mmol), (S)-pirrolidin-2- ilmetanol (151 mg, 1,49 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,196 mL, 1,42 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 220 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação, por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (S)-6-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1- fI[1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)espiro[3,3]heptan-2-ol (477€) como um sólido branco; EM (ES+): 410,2 (M+1); EM (ES-): 408,2 (M-1). Pureza por HPLC: 97,68%. (72 mg, 57 % de produção) sal de HCI
[002437] como um sólido marrom claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) 5 8,88 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (t J= 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 4,5, 2,5 Hz, 1H), 4,84 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 — 3,99 (m, 2H), 3,60 (dd, JU = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 3,53 — 3,26 (m, 3H), 2,65 — 2,56 (m, 1H), 2,52 — 2,39 (m, 4H), 2,37 — 2,21 (m, 1H), 2,07 — 1,78 (m, 6H); EM (ES+): 410,2 (M+1); EM(ES-): 408,2 (M-1). Pureza por HPLC 97,68%. Esquema 478 OMe [a OMe DEL 2% HN Do OMe HN OMe NARA OMe — DIPEA, NMP NORA OMe o Ns DO CI ON O 140 ºC EA N O 453c : 478a
[002438] Preparação de 1-(ciclo-hexilmetil)-6-(3,3-difluoroazetidin-1- iI)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (478a)
[002439] O composto 478a foi preparado a partir de cloridrato de 6- cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-11)-1H-
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (453c) (200 mg, 0,40 mmol), 3,3- difluoroazetidina (156 mg, 1,21 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,21 mL, 1,21 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140ºC durante 50 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de 1-(ciclo-hexilmetil)-6-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-11)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (478a) (40 mg, 18% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,07 (s, 1H, D2O permutável), 8,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,64 — 4,55 (m, 4H), 4,03 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 1,99 — 1,83 (m, 1H), 1,69 — 1,54 (m, 3H), 1,53 — 1,42 (m, 2H), 1,21 — 1,08 (m, 3H), 1,04 — 0,87 (m, 2H); *?ºF RMN (282 MHz, DMSO-d;) 5 - 99,29; EM (ES+): 555,2 (M+1); Pureza por HPLC: 95,99%; Análise calculada para C27H32F2N8g8O3. (HCI).1,75(H2O0): C, 52,09; H, 5,91; CI, 5,69; N, 18,00; Encontrada: C, 52,19; H, 5,86; CI, 5,48; N, 17,87. Esquema 479 NH.HCI RE OH RE a Né N DE IE oo A a 479a 4790 & OMe Meo OMe RF DA mo o) S Rn OMe N À &
EE AÇO Ce20Ós toliênetBuoH "ae b 4790 Legendas da figura: tolueno
[002440] Preparação de 1-ciclobutil-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3- metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (479c)
[002441] Etapa 1: Preparação de 6-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)- 3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (479a)
[002442] O composto 479a foi preparado a partir de 4,6-dicloro-3- metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (435a) (549 mg, 2,70 mmol) em DCM (5 mL) usando cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (350 mg, 2,70 mmol), DIPEA (1,42 mL, 8,11 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 70%], 6-cloro-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (479a) (612 mg, 87 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,42 (s, 1H), 4,85 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 2,49 (s, 3H); EM (ES+): 260,0 (M+1).
[002443] Etapa 2: Preparação de 6-cloro-1-ciclobutil-4-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (479b)
[002444] O composto 479b foi preparado a partir de 6-cloro-4-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (479a) (300 mg, 1,46 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (758 mg, 2,89 mmol), ciclobutanol (208 mg, 2,89 mmol), DIAD (0,56 mL, 2,89 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], 6-cloro-1-ciclobutil- 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina — (479b) (170 mg, 47% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 314,1 (M+1).
[002445] Etapa 3: Preparação de 1-ciclobutil-4-(3,3-difluoroazetidin-1-
iI)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-amina (479c)
[002446] O composto 479c foi preparado a partir de 6-cloro-1- ciclobutil-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- d]lpirimidina (479b) (270 mg, 0,86 mmol), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-amina (57a) (257 mg, 1,03 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri- isopropilbifenil-2-iI)fosfina (XPhos, 164 mg, 0,34 mmol), carbonato de césio (915 mg, 2,81 mmol), Pd2(dba); (147 mg, 0,16 mmol) em t BuOH/tolueno (11 mL, 1 : 2,67) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de 1-ciclobutil-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (479c) (2,5 mg, 1% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,99 (s, 1H, D2O permutável), 9,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,27 — 5,14 (m, 1H), 4,86 (t, JU = 12,5 Hz, 4H), 3,90 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 2,67 — 2,58 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,39 — 2,30 (m, 2H), 1,87 — 1,77 (m, 2H); *?*F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -99,17; EM (ES+): 527,2 (M+1); Pureza por HPLC: 93,08%.
Esquema 480
OMe (CX) res mo ( ) eres DA Ne Ô N CHz mao O MV. O 572 — OMe XT ROO, ERES, 435b 480a MO — OMe Meo — OMe Meo OH o ão HCI (AN E o são O 4800 Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002447] Preparação de (S)-(1-(1-(ciclobutilmetil)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (480c)
[002448] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(ciclobutilmetil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (480a)
[002449] O composto 480a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (350 mg, 0,92 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (601 mg, 2,29 mmol), ciclobutilmetanol (197 mg, 2,29 mmol), DIAD (0,445 mL, 2,291 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 9), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- iI)-6-cloro-1-(ciclobutilmetil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (480a) (275 mg, 67% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 450,2 (M+1).
[002450] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-1-(ciclobutilmetil)-3-metil-N-(1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (480b)
[002451] O composto 480b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1 -(ciclobutilmeti|)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (480a) (275 mg, 0,61 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (183 mg, 0,73 mmol), diciclo- hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 117 mg, 0,24 mmol), carbonato de césio (697 mg, 2,14 mmol), Pda(dba); (112 mg, 0,122 mmol) em t-BuOH/tolueno (11 mL, 1 : 2,67) e aquecendo a 110 “C durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (24 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin- 1-il)-1-(ciclobutilmetil)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (480b), EM (ES+): 663,3 (M+1).
[002452] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(ciclobutilmetil)-3-metil-6- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (480c)
[002453] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(ciclobutilmetil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (480b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (2,29 mL, 9,16 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-(ciclobutilmetil)-3-metil-6-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-
d]lpirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (480c) (21 mg, 6% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,35 (s, 1H, D2O permutável), 9,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H, D2O permutável), 7,10 (s, 2H), 5,58 (brs, 1H, D2O permutável), 4,74 — 4,63 (m, 1H), 4,24 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,87 — 3,76 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,64 — 3,51 (m, 2H), 2,85 — 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,09 — 1,89 (m, 6H), 1,85 — 1,76 (m, 4H); EM (ES*) 549,3 (M+1); HPLC, pureza: 95,90%; Análise calculada para CogH36NgO4,2,5(HCI1).3,25(H2O0): C, 48,16; H, 6,50; CI, 12,69; N, 16,05; Encontrada: C, 48,30; H, 6,26; CI, 12,50; N, 16,05.
Esquema 481 Ho OTBS ne & ET Quo
N Y NS fo 481a 4816 & OMe Meo —OMe Meo — OMe OQ mo QT Nao Co RES TAS TE, 481c 481d Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002454] Preparação de (S)-(1-(7-ciclobutil-S-metil-2-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (481d)
[002455] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-2-cloro-5-metil-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (481a)
[002456] O composto 481a foi preparado a partir de 2,4-dicloro-5- metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (481€) (2 g, 9,90 mmol; CAS* 1060815- 86-2) em DCM (30 mL) usando cloridrato de (S)-2-((terc-
butildimetilsililóxi)mMetil)pirrolidina (2,49 g, 9,90), DIPEA (5,19 mL, 29,7 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante 3 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 96. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (24 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 70%], (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-2-cloro-5-metil-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidina (481a) (2,6 9, 69 % de produção) como um sólido branco; EM (ES+): 381,2 (M+1).
[002457] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-2-cloro-7 -ciclobutil-5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (481b)
[002458] O composto 481b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-2-cloro-5-metil-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (481a) (400 mg, 1,05 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (826 mg, 3,15 mmol), ciclobutanol (227 mg, 3,15 mmol), DIAD (0,612 mL, 3,15 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- i1)-2-cloro-7-ciclobutil-5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (481b) (77 mg, 17% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 435,2 (M+1).
[002459] Etapa 3: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-7 -ciclobutil-5-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (481c)
[002460] O composto 481c foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-2-cloro-7 -ciclobutil-5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (481b) (77 mg, 0,177 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (52,9 mg, 0,21 mmol), diciclo-
hexil(2' 4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-i)fosfina (XPhos, 33,7 mg, 0,071 mmol), carbonato de césio (202 mg, 0,62 mmol), Pd2(dba)3 (32,4 mg, 0,035 mmol) em t-BuOH/tolueno (13 mL, 1 : 2,7) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 g), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin- 1-il)-7-ciclobutil-5-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazo|-4-11)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (481c); EM (ES+): 648,4 (M+1).
[002461] Etapa 4: Preparação de (S)-(1-(7-ciclobutil-5-metil-2-((1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)pirrolidin-2-il)]metano! (481d)
[002462] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-7 -ciclobutil-5-metil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (481c) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (0,44 mL, 1,77 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], seguida por preparative HPLC [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo 0,1% TFA) de O a 100%], para fornecer sal de TEA de (S)-(1-(7-ciclobutil-5-metil-2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4- iN)>amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (481d) (3 mg, 3% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,02 (s, 1H, D2O permutável), 8,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H, D2O permutável), 7,24 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 5,14 — 5,03 (m, 1H), 4,65 — 4,55 (m, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,83 — 3,78 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,65 — 3,63 (m, 2H), 2,44 — 2,37 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,11 — 2,05 (m, 2H), 2,01 — 1,89 (m, 2H), 1,85 — 1,76 (m, 2H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6) õ -
73,95 (De TFA salt); EM (ES+) 534,2 (M+1); Pureza por HPLC: 96,07%.
[002463] Esquema 482 a OH OMe OTBS = N Aq CD ATeS o «om Do Na OO: 57a OMe NR -———. cn N Pda(dba)a, XPhos A Cs2COs, tolueneft-BuoH 464a 4829 Meo OMe Me OMe mo GCDATES meo CO hs NOS 4N Oo N Os O a E. " 482b 482c Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002464] Preparação de (S)-(1-(1-isopropil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)- 1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2- il)metano!l (482c)
[002465] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-isopropil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (482a)
[002466] O composto 482a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (464a) (350 mg, 0,95 mmol) em THF usando trifenilfosfina (624 mg, 2,378 mmol), propan-2-ol (143 mg, 2,38 mmol), DIAD (0,46 mL, 2,38 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4- (2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-il)-6-cloro-1-isopropil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (482a) (320 mg, 82 % de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 410,2 (M+1).
[002467] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (482b)
[002468] O composto 482b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-6-cloro-1-isopropil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (482a) (320 mg, 0,78 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (233 mg, 0,94 mmol), diciclo- hexil(2',4' 6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 149 mg, 0,31 mmol), carbonato de césio (890 mg, 2,73 mmol), Pd2(dba)3 (143 mg, 0,16 mmol) em t-BuOH/tolueno (13 mL, 1 : 2,7) e aquecendo a 110 ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (24 9), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil- N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 6-amina (482b) como um sólido amarelo; EM (ES+): 623,3 (M+1).
[002469] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-isopropil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iN)pirrolidin-2-il) metano! (482c)
[002470] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-isopropil-N-(1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (482b) (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (2,93 mL, 11,71 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer (S)-(1-(1-isopropil-6-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol- 4-il)>amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metanol (482c)
(140 mg, 35% de produção) sal de HCI de como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,62 — 10,11 (m, 1H, D2O permutável), 9,01 (s, 1H), 8,21 — 8,07 (m, 1H, D2O permutável), 7,96 — 7,86 (m, 1H), 7,15 — 7,03 (m, 2H), 5,04 — 4,89 (m, 1H), 4,67 — 4,34 (m, 1H), 4,03 — 3,83 (m, 8H), 3,82 — 3,73 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,66 — 3,44 (m, 2H), 2,23 — 1,91 (m, 4H), 1,51 — 1,40 (m, 6H); EM (ES+): 509,3 (M+1); (ES): 543,3 (M+Cl); Pureza por HPLC: 99,64%. Esquema 483 vo A OMe QT L Cn ers OQ NOS | 57a — OMe [SS TPp er NEN Pda(dba)3, XPhos = Cs2CO;, toluene/t-BuOH 435b 483a O MeQ Meo — OMe = OE HCI (4N in dioxane) IO
N N N NS H W 483b o— 4830 or Legendas da figura: tolueno / em dioxano
[002471] Preparação de (S)-(1-(1-(2-metoxietil)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metano! (483c)
[002472] Etapa 1u Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(2-metoxietil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (483a)
[002473] O composto 483a foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidina (435b) (380 mg, 0,99 mmol) em THF (4 mL) usando trifenilfosfina (652 mg, 2,49 mmol), 2-metoxietanol (189 mg, 2,49 mmol), DIAD (0,484 mL, 2,487 mmol) e agitando em temperatura ambiente durante a noite de acordo com o procedimento reportado na etapa 2 de Esquema 435. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica (12 g), eluindo com EtOAc em hexano de O a 60%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1- iI)-6-cloro-1-(2-metoxietil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina — (483a) (400 mg, 91% de produção) como um óleo claro; EM (ES+): 440,2 (M+1).
[002474] Etapa 2: Preparação de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-11)-1-(2-metoxietil)-3-metil-N-(1- (3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (483b)
[002475] O composto 483b foi preparado a partir de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-6-cloro-1-(2-metoxietil)-3-metil- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (483a) (400 mg, 0,91 mmol), 1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (295 mg, 1,18 mmol), diciclo- hexil(2'4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 173 mg, 0,364 mmol), carbonato de césio (1037 mg, 3,18 mmol), Pda(dba)s (166 mg, 0,18 mmol) em t-BuOH/tolueno (11 mL, 1 : 2,67) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMA8O0 em DMC de O a 50%], (S)-4-(2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin- 1-i1)-1-(2-metoxietil)-3-metil-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina (483b) como um sólido amarelo; EM (ES+): 653,3 (M+1).
[002476] Etapa 3: Preparação de (S)-(1-(1-(2-metoxietil)-3-metil-6-((1- (3,4 ,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il)pirrolidin-2-il) metano! (483c)
[002477] A uma solução de (S)-4-(2-(((terc- butildimetilsilil)óxi)Metil)pirrolidin-1-i1)-1-(2-metoxietil)-3-metil-N-(1-
(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6- amina (483b)
[002478] (de etapa 2 acima) em MeOH/DCM (10 mL) foi adicionado HCI a 4N em dioxano (2,27 mL, 9,09 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 20 min e concentrada em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], para fornecer sal de HCI de (S)-(1-(1-(2-metoxietil)-3-metil-6-((1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)pirrolidin-2-il) metanol (483c) (99 mg, 20% de produção) como um sólido branco; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,34 (s, 1H, D2O permutável), 9,10 (s, 1H), 7,98 — 7,88 (m, 1H, D2O permutável), 7,10 (s, 2H), 4,69 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,95 — 3,81 (m, 8H), 3,75 — 3,71 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66 — 3,52 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,15 — 1,86 (m, 4H); EM (ES+): 539,3 (M+1); (ES-): 573,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 99,40%. Esquema 484 OMe NãO NA pve OC PO no: OS OMe — DIPEA, NMP O OMe A do SANA LL NON CI N 140 ºC r x) 453c "O 44
[002479] Preparação de 1-(ciclo-hexilmetil)-6-(3-fluoroazetidin-1-il)-N- (1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (484a)
[002480] O composto 484a foi preparado a partir de cloridrato de 6- cloro-1-(ciclo-hexilmetil)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-i1)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (453c) (200 mg, 0,40 mmol), 3- fluoroazetidina (134 mg, 1,21 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
(0,42 mL, 2,41 mmol) em NMP (3 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 50 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 g), eluindo com DMAB80 em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de 1-(ciclo-hexilmetil)-6-(3- fluoroazetidin-1-il)-N-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-i1)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (484a) (49 mg, 23% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 11,05 (s, 1H, D2O permutável), 8,53 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H, DO permutável), 7,00 (s, 2H), 5,65 — 5,34 (m, 1H), 4,58 — 4,46 (m, 2H), 4,32 — 4,26 (m, 2H), 4,05 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 3H), 1,94 — 1,82 (m, 1H), 1,68 — 1,55 (m, 3H), 1,52 — 1,44 (m, 2H), 1,19 — 1,09 (m, 3H), 1,05 — 0,91 (m, 2H); **F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -179,71; EM (ES+): 537,2 (M+1); (ES-): 535,2 (M-1); HPLC pureza: 96,91%. Esquema 485 vo OH OH OH Ps É O : o N Ae NL > Nac q PeoHAC er re MeoH e Ha RA ore IPA 4859 485b 485c Os DIPEA, Do ” > o oO HO LO ? oo Cx 485d É 485e
[002481] Preparação de (S)-2-(4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,A]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)etanol (485e)
[002482] Etapa 1: Preparação de 2-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)etano! (485b)
[002483] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,02 g, 6,45 mmol) com 2-(4-aminociclo-hexil)etanol (485a) (1,03 g, 7,19 mmol; CASH 857831- 26-6) em MeOH (20 mL) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [silica-gel (24 9), eluindo com acetato de etila/MeOH (9:1) em hexanos de 50 a 100%],
[002484] 2-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil)etano!l (485b) (1,17 9, 76 % de produção) como um xarope amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,55 (dd, J = 16,5, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 4,38 (td, J = 5,0, 2,3 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,10 — 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,62 — 1,33 (m, 4H), 1,415 — 0,96 (m, 1H).
[002485] Etapa 2: Preparação de 2-(4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)etano! (485c)
[002486] A redução de nitro em amina de 2-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)ciclo-hexil)etano! (485b) (410 mg, 1,714 mmol) em MeOH (20 mL) usando hidróxido de paládio sobre carbono, 20 % em peso de carga (base seca), matriz de carbono, suporte úmido (116 mg, 0,165 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu —* 2-(4-(4-amino-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexil)etanol (485c)
[002487] (359 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 210,1 (M+1).
[002488] Etapa 3: Preparação de 2-(4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-i)ciclo-hexil)Jetanol (485d)
[002489] O composto 485d foi preparado a partir de 2,4- dicloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (4a) (340 mg, 1,808 mmol) em 2-
Propanol (10 mL) usando DIPEA (0,9 mL, 5,15 mmol), 2-(4-(4-amino- 1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil)etanol (485c) (359 mg, 1,715 mmol) e aquecendo a 90 ºC durante 4 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 1 de Esquema 183. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com MeOH em DMC (0 a 20%)] 2-(4-(4-((2-cloropirrolo[2,1- fI[1,2 4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo-hexil)etanol (485d) (531 mg, 86 % de produção) como uma espuma amarela. *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,15 (s, 1H), 7,76 — 7,64 (m, 2H), 7,57 — 7,48 (m, 1H), 7,40 — 7,31 (m, 1H), 6,72 — 6,64 (m, 1H), 4,44 — 4,31 (m, 1H), 4,18 — 3,99 (m, 1H), 3,46 (qd, J = 6,5, 2,7 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,00 — 1,73 (m, 4H), 1,73 — 1,57 (m, 2H), 1,52 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,37 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 1,12 (t J = 12,2 Hz, 1H); EM (ES+): 361,1 (M+1).
[002490] Etapa 4: Preparação de (S)-2-(4-(4-((2-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H- imidazol-1-il)ciclo-hexil)etanol (485e)
[002491] O composto 485e foi preparado a partir de 2-(4-(4-((2- cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-i)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)etano! (485d) (118 mg, 0,327 mmol), (S)-pirrolidin-2-ilmetano!| (157 mg, 1,552 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,207 mL, 1,184 mmol) em NMP (1,5 mL) e aquecendo a 140 ºC durante 150 mins em um reator de micro-ondas de acordo com o procedimento reportado no Esquema 2. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel (12 g), eluindo com MeOH em DMC (0 a 20%)] seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [018 (RediSep 250 X 30 mm), eluindo com ACN em água (contendo HCI a 0,1%) de O a 100%], (S)-2-(4-(4-((2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-il)amino)-1H-imidazol-1-il)ciclo- hexil)etano! (485€) (52 mg, 37 % de produção) como um sólido branco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,85 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J =
6,3 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,51 (dt, J =4,2, 1,8 Hz, 1H), 4,41 — 4,15 (m, 1H), 4,04 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,56 (dt, J=10,2,4,9 Hz, 1H), 3,50 — 3,23 (m, 5H), 2,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,03 — 1,67 (m, 9H), 1,67 — 1,30 (m, 4H), 1,08 (q, J = 12,3 Hz, 1H); EM (ES+): 426,2 (M+1); EM (ES-): 424,2 (M-1). Esquema 486 OMe H A po Me oe NOS HaN Meo OS 57a OMe 2 CIÓN c— N NA
O ESA DIO 486a or 486b O
OH Legendas da figura: tolueno
[002492] Preparação de (trans)-A4-(2-((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H- imidazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclo-hexanol (486b)
[002493] O composto 486b foi preparado a partir de (trans)-4-(2-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclo-hexanol (486a) (389 mg, 1,55 mmol; CAStH1621619-12-2), 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (462 mg, 1,85 mmol), diciclo-hexil(2',4',6'-tri-isopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 295 mg, 0,62 mmol), carbonato de césio (1762 mg, 5,41 mmol), Pd2(dba)3 (283 mg, 0,31 mmol) em t-BuOH/tolueno (11 mL, 1: 2,67) e aquecendo a 110ºC durante 12 h de acordo com o procedimento reportado na etapa 3 de Esquema 101. Isto forneceu, após preparação e purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel (12 9), eluindo com DMA8O em DMC de O a 50%], seguida por cromatografia de coluna de fase reversa [Coluna de aço C18, eluindo com ACN em água (contendo HCl a 0,1%) de O a 100%], sal de HCI de (trans)-4-(2- ((1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol|-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3- dlpirimidin-7-il)ciclo-hexanol (486b) (48 mg, 7% de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-das) 5 10,69 (s, 1H, D2O permutável), 8,89 (s, 1H), 8,82 — 8,72 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,68 — 4,51 (m, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,60 — 3,47 (m, 1H), 2,00 — 1,85 (m, 6H), 1,46 — 1,27 (m, 2H); EM (ES+): 465,2 (M+1); Pureza por HPLC: 98,24%. Parte 2: Síntese de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) Reagentes
[002494] Esquea geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol|-1-il) NC No NE RAN a NO NR * Ao X — ont To ma
[002495] Etapa 1: Preparação de 1,4-dinitroimidazo!l
[002496] 1,4-dinitroimidazol foi preparado de acordo com o procedimento reportado por Wuellner, Guido et al no Pedido Internacional de PCT, 2010021409, 25 de Fevereiro de 2010 ou como reportado por Huibin Zhang et al; em CHem Biol Drug Des 2015; 85: 79—
920.
[002497] Nota: 1,4-Dinitroimidazol é uma substância semiestável e altamente energética e deve ser armazenada em um congelador sempre que não estiver em uso. As medições termodinâmicas mostraram que ela pode gerar energia suficiente a 35 º C em condições adiabáticas para explodir violentamente; deve-se ter sempre extremo cuidado ao usar este material.
[002498] Etapa 2 - Preparação de 3-substituído-(4-nitro-1H-imidazol- 1-1)
[002499] 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 mmol) foram adicionados a uma solução de amina (1 mmol) em MeOH (5 mL) em temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O sólido obtido foi coletado por filtragem para fornecer 3-substituído-(4-nitro-1H-imidazol|-1-il) como um sólido.
[002500] Etapa 3 preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il)
[002501] Uma solução de 3-substituído-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) (1 mmol) em metanol (5 mL) foi hidrogenada usando paládio sobre carbono a 10% como catalisador a 15 psi até a reação ser concluída (2- 16 h). A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) como óleo ou um sólido que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação. O resíduo oleoso ou sólido de 3-substituído-(4-nitro-1H-imidazol|-1-il) foi dissolvido em 3 M HCI em metanol agitada durante 1 h e concentrada em vácuo para fornecer 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) como um sal de HCI.
[002502] Preparação de 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-amina (26a) NH? v 26a
[002503] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2 g, 12,65 mmol) com ciclopropilamina (0,89 mL, 12,65 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 1:1 hexanos-acetato de etila) 1-ciclopropil-4- nitro-1H-imidazol (1,75 g, 90 % de produção); *"H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,66 (tt, J =7,5, 3,9 Hz, 1H), 1,17 - 1,05 (m, 2H), 1,05 - 0,90 (m, 2H); EM (ES+): 154,2 (M+1), 176,2 (M+Na).
[002504] A redução de nitro em amina de 1-ciclopropil-4-nitro-1H- imidazol (1,75 g, 11,43 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 1-ciclopropil-1H-imidazol-4-amina (26a) (1,41 g, 100% de produção) como um resíduo de óleo que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 124,2 (M+1).
[002505] Preparação de 1-ciclo-hexil-1H-imidazol-4-amina (28a) NH? O 28a
[002506] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (29, 12,685 mmol) com ciclo-hexilamina (1,45 mL, 12,65 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com 1:1 hexanos-acetato de etila) 1-ciclo-hexil-4- nitro-1H-imidazo! (1,38 , 56 % de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 8,57 - 8,46 (m, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 1H), 4,26 - 4,00 (m, 1H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,48 - 1,10 (m, 3H); EM (ES+): 196,2 (M+1), 218,3 (M+Na).
[002507] A redução de nitro em amina de 1-ciclo-hexil-4-nitro-1H- imidazol (1,38 9, 7,07 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-ciclo-hexil-1H-imidazol-4-amina (1,22 g, 104 % de produção) como um óleo amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,10 (tt, J = 11,8, 3,8 Hz, 1H), 2,06 - 1,91 (m, 2H), 1,81 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,75 - 1,51 (m, 3H), 1,47 - 1,03 (m, 3H); EM (ES+): 166,3 (M+1).
[002508] Preparação de 1-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (36a)
F DO CIHHAN DS
[002509] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2 g, 12,65 mmol) com 3-fluoroanilina (1,41 g, 12,685 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-
1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2-fluorofenil)-4-nitro-1H-imidazol (1,96 9, 75 % de produção) como um sólido resíduo de óleo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -110,55.
[002510] A redução de nitro em amina de 1-(2-fluorofenil)-4-nitro-1H- imidazol (1 g, 4,83 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de cloridrato de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1- il) forneceu 1-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (36a) (1,22 g) como um óleo amarelo claro, que foi convertido em sal de HCI.
[002511] Preparação de cloridrato de 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-amina (37a)
ET 37a
[002512] Areação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,11 g, 7,03 mmol) com 3-ciclobutanamina (0,5 g, 7,03 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-ciclobutil-4-nitro-1H-imidazo! (0,88 9, 75 % de produção) como um sólido rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,67 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 4H), 1,90 - 1,69 (m, 2H); EM (ES+): 168,2 (M+1), 190,2 (M+Na).
[002513] A redução de nitro em amina de 1-ciclobutil-4-nitro-1H- imidazol (875 mg, 5,23 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-ciclobutil-1H-imidazol-4-amina como um óleo amarelo claro, que foi convertida em sal de HCI para fornecer cloridrato de 1-ciclobutil- 1H-imidazol-4-amina (37a) (1,15 g) como sólido de cor amarela claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,75(d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,75 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,27 (m, 4H), 1,89 - 1,65 (m,
2H); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s/D20) 5 8,54 (s, 1H), 4,73 (p, J= 8,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,21 (m, 4H), 1,92 - 1,62 (m, 2H); EM (ES+): 138,2 (M+1); Pureza por HPLC: 97,65%.
[002514] Preparação de cloridrato de 11-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-4- amina (38a) N= CHHNAÁ, À Y 38 N
[002515] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 g, 3,16 mmol) com quinolin-3-amina (801 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)quinolina (595 mg, 78 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,87 (dd, J=2,7, 0,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,82 (m, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 1H).
[002516] A redução de nitro em amina de 3-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)quinolina (595 mg, 2,48 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-amina como um óleo amarelo claro, que foi convertida em sal de HCI para fornecer cloridrato de 1- (quinolin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (38a) (866 mg) como sólido de cor amarela claro, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002517] Preparação de 1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (39a)
NA
A 39a "
[002518] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,418 g, 8,97 mmol) com piridin-3-amina (844 mg, 8,97 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridina (588 mg, 35 % de produção) como um sólido. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, eluindo com DCM-80 em DMC de O a 100%), para fornecer 3-(4-nitro-1H-imidazol|-1- iN)piridina (377 mg, 22 % de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,06 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J= 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (ddd, J = 8,3, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,3, 4,7, 0,8 Hz, 1H); EM (ES+): 191,2 (M+1), 213,2 (M+Na); EM (ES-): 189,1(M-1); Pureza por HPLC: 98,87%.
[002519] A redução de nitro em amina de 3-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)piridina (588 mg, 3,09 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (39a) (509 mg, 103 % de produção) como um óleo amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,58 - 7,41 (m, 1H), 6,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H); EM (ES+): 161,2 (M+1), 183,2 (M+Na); EM (ES-): 195,0 (M+Cl).
[002520] Preparação de cloridrato de 1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4- amina (44a)
DO CIHHAN aa
[002521] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2 g, 12,685 mmol) com 3-fluoroanilina (1,41 g, 12,685 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3-fluorofenil)-4-nitro-1H-imidazol (1,96 9, 75 % de produção) como um sólido resíduo de óleo claro; "H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 1H); *?F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -110,55.
[002522] A redução de nitro em amina de 1-(3-fluorofenil)-4-nitro-1H- imidazol (1 g, 4,83 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1- (3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (1,03 g, 100 % de produção) como um óleo amarelo claro, que foi convertido em sal de HCI para fornecer cloridrato de 1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (44a) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,85 (s, 1H), 7,82 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,40 - 7,25 (m, 1H); EM (ES+): 178,2 (M+1).
[002523] Preparação de 1-(3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (47a) H2N 47a O
[002524] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 9, 3,16 mmol) com 1-(3-aminofenil)etanona (0,428 g, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (610 mg, 83 % de produção) como um sólido vermelho; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,33 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H); EM (ES+): 232,2 (M+1), 254,3 (M+Na); EM (ES-): 230,2 (M-1).
[002525] A redução de nitro em amina de 1-(3-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (273 mg, 1,18 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (47a) (238 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 202,2(M+1), 224,2 (M+Na); EM (ES-): 200,1 (M-1).
[002526] Preparação de 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenol (48a)
ONA pon mo 48a
[002527] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com 4-aminofenol (345 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)fenol (536 mg, 83 % de produção) como um sólido vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,96 (s, 1H), 8,94 - 8,74 (m, 1H), 8,40 - 8,20 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H); *H RMN (300 MHz, DMSO- de/D20) à 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H); EM (ES+): 206,2 (M+1); 239,3 (M+Na); EM (ES-): 204,2 (M-1), 240,2 (M+CI); Pureza por HPLC: 99,58%.
[002528] A redução de nitro em amina de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenol (536 mg, 2,61 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenol (48a) (458 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 176,2 (M+1); EM (ES-): 174,1 (M-1).
[002529] Preparação de 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-amina (49a)
A NON 1a
[002530] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 9, 3,16 mmol) com 4-cloroanilina (404 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(4-clorofenil)-4-nitro-1H-imidazol (513 mg, 73% de produção) como um sólido vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 - 7,80
(m, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H); EM (ES+): 224,2 (M+1), 246,2 (M+Na); EM (ES-): 222,1 (M-1).
[002531] A redução de nitro em amina de 1-(4-clorofenil)-4-nitro-1H- imidazol (536 mg, 2,4 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(4-clorofenil)-1H-imidazol-4-amina (49a) (464 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo claro, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 194,2 (M+1), 216,2 (M+Na).
[002532] Preparação de cloridrato de 1-ciclopentil-1H-imidazo|-4- amina (50a)
DA NH2HCI 50a
[002533] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 g, 6,33 mmol) com ciclopentanamina (539 mg, 6,33 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-ciclopentil-4-nitro-1H-imidazol (860 mg, 75 % de produção) como um sólido rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,63 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,05 (m, 2H), 1,95 - 1,65 (m, 4H), 1,68 - 1,49 (m, 2H); EM (ES+): 182,2 (M+1), 204,3 (M+Na); EM (ES-): 180,2 (M-1), 217,2 (M+Cl]).
[002534] A redução de nitro em amina de 1-ciclopentil-4-nitro-1H- imidazol (875 mg, 4,83 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu T1-ciclopentil-1H-imidazol-4-amina como um óleo amarelo claro, que foi convertido em sal de HCI para fornecer cloridrato de 1- ciclopentil-1H-imidazol-4-amina (50a) (831 mg, 92 % de produção) como sólido amarelo claro; *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,76 - 4,45 (m, 1H), 2,26 - 1,99 (m, 2H), 2,01 - 1,44 (m, 6H); EM (ES+): 152,2 (M+1).
[002535] Preparação de 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (55a) meo IN NH? 55a
[002536] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 g, 3,16 mmol) com 4-metoxianilina (390 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(4-metoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (593 mg, 86 % de produção) como um sólido rosa; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,59 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); EM (ES+): 220,3 (M+1); 242,3 (M+Na); EM (ES-): 218,2 (M-1).
[002537] A redução de nitro em amina de 1-(4-metoxifenil)-4-nitro-1H- imidazol (592 mg, 2,7 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (55a) (511 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 190,3 (M+1); 212,3 (M+Na).
[002538] Preparação de 1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (56a) Dx MeO 56a NHz
[002539] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 9, 3,16 mmol) com 3-metoxianilina (390 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3-metoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (522 mg, 75 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,12-6,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H); EM (ES+): 220,3 (M+1); 242,3 (M+Na); EM (ES-): 218,2 (M-1).
[002540] A redução de nitro em amina de 1-(3-metoxifenil)-4-nitro-1H- imidazol (522 mg, 2,38 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (56a) (451 mg, 100 % de produção) como um óleo amarelo claro, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 190,2 (M+1); 212,3 (M+Na).
[002541] Preparação de 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) OMe DA oe OMe
[002542] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com 3,4,5-trimetoxianilina (924 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol-1-il) — forneceu, após filtragem, 4-nitro-1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1 H-imidazol (854 mg, 97 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,69 (s, 3H); EM (ES+): 302,3 (M+Na); EM (ES-): 278,2 (M-1).
[002543] A redução de nitro em amina de 4-nitro-1-(3,4,5- trimetoxifenil)-1H-imidazol (411 mg, 1,47 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (57a) (309 mg, 84 % de produção) como um óleo amarelo claro que foi usado como tal sem outra purificação; 'H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,83 (s, 6H), 3,65 (s, 3H); EM (ES+): 250,3 (M+1), 272,3 (M+Na).
[002544] Preparação de 3-(4-amino-1H-imidazo|-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59a)
NA uns O en 59a
[002545] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (298 mg, 1,89 mmol) com cloridrato de 3-aminociclobutanocarbonitrila (250 mg, 1,89 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 3-(4- nitro-1H-imidazol-1-il)ciclobutanocarbonitrila (150 mg, 41 % de produção) como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 - 4,69 (m, 1H), 3,32 - 3,13 (m, 1H), 3,00 - 2,73 (m, 4H); EM (ES-): 227,2 (M+Cl).
[002546] A redução de nitro em amina de 3-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (150 mg, 0,78 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu 3-(4-amino-1H-imidazol-1- il)ciclobutanocarbonitrila (59a) (127 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 163,2 (M+1), 185,2 (M+Na).
[002547] Preparação de 1-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-4-amina (65a)
TO 65a
[002548] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com 1H-indol-6-amina (418 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 6-(4-nitro-1H-imidazo|-1-i1)-1H- indole (532 mg, 74% de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) à 11,51 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 3,1, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,65 - 6,37 (m, 1H); EM (ES+): 229,3
(M+1), 251,3 (M+Na); EM (ES-): 227,2 (M-1), 263,2 (M+Cl); Pureza por HPLC: 97,84%.
[002549] A redução de nitro em amina de 6-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)- 1H-indole (270 mg, 1,17 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(1H-indol-6-il)-1H-imidazol-4-amina (65a) (231 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 199,2 (M+1); EM (ES-): 197,2 (M-1), 233,2 (M+CI).
[002550] Preparação de 1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (67a) 67a H
[002551] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com 1H-indol-5-amina (418 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 5-(4-nitro-1H-imidazol|-1-i1)-1H- indole (67a) (668 mg, 93 % de produção); *H RMN (300 MHz, DMSO- des) 5 11,44 (s, 1H), 8,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H); EM (ES+): 229,3 (M+1); EM (ES-): 227,1 (M-1), 263,2 (M+Cl).
[002552] A redução de nitro em amina de 5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)- 1H-indol (287 mg, 1,26 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(1H-indol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (67a) (231 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 199,2 (M+1), 221,2 (M+Na); EM (ES-): 197,2 (M-1), 233,1,1 (M+CIl).
[002553] Preparação de 1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-4-amina (71a)
" Ao 71a
[002554] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,5 g, 3,16 mmol) com 1H-pirazol-3-amina (342 mg, 4,11 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-i1)-1H-pirazol (410 mg, 72 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,21 (s, 1H, DO permutável), 8,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (tl, J = 2,2 Hz, 1H); EM (ES+): 202,2 (M+Na); EM (ES-):178,1 (M-1).
[002555] A redução de nitro em amina de 3-(4-nitro-1H-imidazol|-1-il)- 1H-pirazole (410 mg, 2,29 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(1H-pirazol-3-il)-1H-imidazol-4-amina (71a) (341 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 150,2 (M+1), 172,2 (M+Na); EM (ES-): 148,1 (M-1).
[002556] Preparação de 1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (72a) s OMe
DO 72a OMe
[002557] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 g, 6,33 mmol) com 3,5-dimetoxianilina (969 mg, 6,33 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3,5-dimetoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (860 mg, 55% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-dçs) 5 9,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,2 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 6H); EM (ES+): 250,3
(M+1), 272,3(M+Na); EM (ES-): 248,2 (M-1).
[002558] A redução de nitro em amina de 1-(3,5-dimetoxifenil)-4-nitro- 1H-imidazol (415 mg, 1,67 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3,5-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (72a) (365 mg, 100 % de produção) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 220,2 (M+1), 242,2 (M+Na).
[002559] Preparação de 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (73a) OMe DAE cone 73a
[002560] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 g, 6,33 mmol) com 3,4-dimetoxianilina (969 mg, 6,33 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (1,38 g, 87 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); EM (ES+): 250,3 (M+1), 272,3(M+Na); EM (ES-): 248,2 (M-1).
[002561] A redução de nitro em amina de 1-(3,4-dimetoxifenil)-4-nitro- 1H-imidazol (415 mg, 1,67 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (73a) (365 mg, 100% de produção) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 220,3 (M+1), 242,3 (M+Na).
[002562] Preparação de 1-(quinolin-5-il)-1H-imidazol-4-amina (76a)
NA
NAN 76a
[002563] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,19 g , 13,87 mmol) com quinolin-5-amina (2,0 g, 13,87 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 5-(4-nitro-1H-imidazol-1- iN)quinolina (1,6 9, 53% de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,062-9,057 (s, 1H), 8,92-8,91 (s, 1H), 8,28- 8,26 (d, 2H), 8,077-8,073 (d, 1H), 7,98-7,88 (m, 2H), 7,67-7,66 (d, 1H); EM (ES+): 241,0 (M+1).
[002564] A redução de nitro em amina de 5-(4-nitro-1H-imidazol-1- iN)quinolina (1,0 g, 4,16 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(quinolin-5-il)-1H-imidazol-4-amina (76a) (800 mg, 92 % de produção) como um sólido, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002565] Preparação de 1'-metil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-amina (81a) = No a A 81a
[002566] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (500 mg, 3,16 mmol) com cloridrato de 1-metil-1H-imidazol-4-amina (423 mg, 3,16 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1'-metil- 4-nitro-1'H-1,4'"-bi-imidazol (192 mg, 31 % de produção) como um sólido azul; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H); EM (ES+): 194,2 (M+1), 216,2 (M+Na).
[002567] A redução de nitro em amina de 1'-metil-4-nitro-1'H-1,4'-bi- imidazol (190 mg, 0,99 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1'-metil-1'H-[1,4'-bi-imidazol]-4-amina (81a) (162 mg, 100 % de produção) como um sólido rosa, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 164,2 (M+1), 186,2 (M+Na).
[002568] Preparação de 1-(3,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (83a) Ne F
DO 83a F
[002569] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1 g, 6,33 mmol) com 3,5-difluoroanilina (0817 mg, 6,33 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3,5-difluorofenil)-4-nitro-1H-imidazo! (860 mg, 60% de produção) como um sólido resíduo de óleo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,16 — 9,06 (m, 1H), 8,63 — 8,53 (m, 1H), 7,96 — 7,66 (m, 2H), 7,54 — 7,35 (m, 1H); *ºF RMN (282 MHz, DMSO-ds) -107,26; EM (ES-): 224,2 (M-1).
[002570] A redução de nitro em amina de 1-(3,5-difluorofenil)-4-nitro- 1H-imidazol (437 mg, 1,94 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3,5-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (83a) (379 mg, 100 % de produção) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 196,2 (M+1), 218,2 (M+Na).
[002571] Preparação de cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)benzamida (93a) NES * P A NH2 93a
[002572] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,5 g, 9,5 mmol) com 4-
aminobenzamida (1,29 g, 9,5 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (1,65 g, 75 % de produção) as a reddish solid.
[002573] A redução de nitro em amina de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1- ibenzamida (1,685 g, 7,11 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após conversão em sal de HCI usando 3 M HCI em metanol, cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)benzamida (93a) (680 mg, 40 % de produção) como sólido amarelo claro, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 203,2 (M+1), 225,2 (M+Na).
[002574] Preparação de cloridrato de 3-(4-amino-1H-imidazol-1- il)benzamida (94a)
NA an 94a —HoN
[002575] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,5 g, 9,5 mmol) com 3- aminobenzamida (1,29 g, 9,5 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (1,85 g, 84% de produção) como um sólido avermelhado.
[002576] A redução de nitro em amina de 3-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)benzamida (1,85 g, 7,97 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após conversão em sal de HCl usando 3 M HCI em metanol, cloridrato de 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)benzamida (94a) (3,05 g) como sólido amarelo claro, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 203,3 (M+1), 225,3 (M+Na). EM (ES-): 201,2 (M-1).
[002577] Preparação de cloridrato de 1-(4-(4-amino-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (95a) CIHHAN É CH;3 95a
[002578] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,5 g, 9,5 mmol) com 1- (4-aminofenil)etanona (1,28 g, 9,49 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (620 mg, 28 % de produção) como um sólido avermelhado.
[002579] A redução de nitro em amina de 1-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1- iNfenil)etanona (620 mg, 0,27 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após conversão em sal de HCl usando 3 M HCI em metanol, cloridrato de 1-(4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)fenil))etanona (95a) (770 mg) como sólido amarelo claro, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 202,3 (M+1), 224,3 (M+Na).
[002580] Preparação de cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1- il)benzonitrila (116a)
DO
CIHHAN 116a
[002581] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,5 g, 9,5 mmol) com 4- aminobenzonitrila (1,12 g, 9,5 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (310 mg, 15 % de produção) como um sólido avermelhado.
[002582] A redução de nitro em amina de 4-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)benzonitrila (310 mg, 1,45 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após conversão em sal de HCI usando 3 M HCI em metanol, cloridrato de 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (116a) (403 mg) como um sólido, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002583] Preparação de 1-(5-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2- metoxifenil)etanona cloridrato de (123a) am AD 123a o
[002584] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (470 mg, 2,98 mmol) com cloridrato de 1-(5-amino-2-metoxifenil)etanona (600 mg, 2,98 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Mattes, Kenneth et al; no Pedido Internacional de PCT, 2001046170, 28 Jun 2001) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1- (2-metóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-ilfenil))etanona (3880 mg, 49 % de produção) como um sólido vermelho, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES-): 260,4 (M-1).
[002585] A redução de nitro em amina de 1-(2-metóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (380 g, 1,46 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu após, conversão em sal de HCl usando 3 M HCI em metanol, cloridrato de 1-(5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2- metoxifenil)etanona (123a) (403 mg, 100 % de produção) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. EM (ES+): 232,3 (M+1).
[002586] Preparação de 3-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-5- metoxibenzamida (125a)
HoN
O HoN 125a ove
[002587] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (0,33 g, 2,11 mmol) com 3-amino-5-metoxibenzamida (350 mg, 2,11 mmol; preparado de acordo com o procedimento reportado por Priestley, Eldon Scott e Zhang, Xiaojun; no Pedido Internacional de PCT, 2007146719, 21 Dec 2007) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu, após filtragem, 3- metóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (450 mg, 82 % de produção) como um sólido vermelho, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 285,3 (M+Na).
[002588] A redução de nitro em amina de 3-metóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzamida (450 mg, 1,72 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-5-metoxibenzamida (125a) (400 mg, 100%), como um sólido branco, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002589] Preparação de 1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (128a) " Or 128a s
[002590] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,39 g, 8,79 mmol) com 3,4-difluoroanilina (1,14 g, 8,79 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3,4-difluorofenil)-4-nitro-1H-imidazol (901 mg, 46 % de produção) como um sólido resíduo de óleo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6
Hz, 1H), 8,19 - 8,03 (m, 1H), 7,81 - 7,66 (m, 2H); **?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -135,17 - -135,67 (m), -138,10 - -138,52 (m); **F CPD RMN (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -135,44 (d, J = 22,7 Hz), -138,33 (d, J = 22,8 Hz).
[002591] A redução de nitro em amina de 1-(3,4-difluorofenil)-4-nitro- 1H-imidazol (440 mg, 1,95 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3,4-difluorofenil)-1H-imidazol-4-amina (128a) (380 mg, 100 % de produção) como um sólido amarelo, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação; EM (ES+): 196,2 (M+1), 218,2 (M+Na).
[002592] Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxibenzonitrila cloridrato de (167d) “nm on : HCI HAN. R Noz FerHCl nºe N Ns FeHCl O EtoH NOz EtoH Pa NE Pos EtoH AD sra E om 1670 Ve OMS 167a
[002593] Etapa 1: Preparação de 5-amino-2,3-dimetoxibenzonitrila (167b)
[002594] A uma solução agitada de 2,3-dimetóxi-5-nitro-benzonitrila (167a) (2,0 g, 9,681 mmol, preparado de acordo com o procedimento reportado por Shackelford, Scott A. et al; em Journal of Organic Chemistry, 68(2), 267-275; 2003) em EtOH (50 mL) em temperatura ambiente foi adicionado Fe (4,2 g , 76,90 mmol) e aquecida a 75 ºC durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, extinta com amônia aquosa (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-2,3-dimetoxibenzonitrila (167b) (1,29,
70 %), como um sólido off-white; "HRMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 6,58 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
[002595] Etapa 2: Preparação de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol- 1-il)benzonitrila (167c)
[002596] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,06 g, 6,74 mmol) com 5-amino-2,3-dimetoxibenzonitrila (167b) (1,2 g, 6,74 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 2,3- dimetóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (1670) (1,0 9, 54 %), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,09 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,86-7,82 (2s, 2H), 3,98 (2s, 6H).
[002597] Etapa 3: 5-(4-amino-1H-imidazo|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzonitrila cloridrato de (167d)
[002598] A redução de nitro em amina de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (167c) (1,0 g, 3,684 mmol) como reportado na etapa 1 deste esquema, usando Fe (1,6 g , 17,91 mmol) e HCI concentrado (40 mL) em etanol (50 mL) forneceu cloridrato de 5-(4- amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzonitrila (167d) (1,0 9, 98 %), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 10,49 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
[002599] Preparação de 1-(4-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (212e)
NO,
ON HNO; . eo -5ºC, 0.5 h meo A Pr OMe O OMe O OMe O 212a 212b 234a O2N HoN em HD O2N HAN E N N DD, Pdrc N ves Meo. MeO' — N Pd/ic "del & o Ne, O — O OMe O Ethanol Hz o o 2120 212c 212d 212e Legenda da figura: etanol
[002600] Etapa 1: Preparação de 1-(2,3-dimetóxi-4-nitrofenil)etanona (212b) e 1-(2,3-dimetóxi-S5-nitrofenil)etanona (234a)
[002601] A uma solução agitada de 1-(2,3-dimetoxifenil)etan-1-ona (212a) (6,0 g, 33,29 mmol) a -5C em DMC foram adicionados HNO;z3 (12,59 g, 199 mmol) agitada a -5ºC durante 0,5 h, vertida em água gelada (500 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas lavadas com solução de NaHCO;3 saturado aquoso (3 x 100 mL), secadas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, com acetato de etila em n- hexano (0 a 25 %)] para fornecer 1-(2,3-dimetóxi-5-nitrofenil)etanona (234a) (2,0 g, 19%), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds6): 5 7,99 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 4,9 Hz, 6H), 2,60 (s, 3H); EM (ES+): 226,0 (M+1) e 1-(2,3-dimetóxi-4-nitrofenil)etanona (212b) (1,8 g, 17 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,04 (dd, J = 9,2, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 9,3, 1,2 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 3,74 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 1,3 Hz, 3H); EM (ES+): 226,0 (M+1).
[002602] Etapa 2: Preparação de 1-(4-amino-2,3- dimetoxifenil)etanona (212c)
[002603] A uma solução de 1-(2,3-dimetóxi-4-nitrofenil)etanona
(212b) (3,0 g, 13,32 mmol) em EtOH (60 ml) foi adicionados Pd/C (0,63 9, 5,32 mmol) e hidrogenada em temperatura ambiente durante 12h. À mistura de reação foi filter através de Celite e filtrado foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1-(4-amino-2,3- dimetoxifenil)etanona (212c) que foi usado como tal na etapa seguinte; EM (ES+): 196 (M+1).
[002604] Etapa 3: Preparação de 1-(2,3-dimetóxi-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (212d)
[002605] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,42 g, 15,387 mmol) com 1-(4-amino-2,3-dimetoxifenil)etanona (212c) (3,0 g, 15,37 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2,3- dimetóxi-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (212d) (2,5 9, 56 %), como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, JU = 2,7 Hz, 1H), 7,51 (d J= 2,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); EM (ES+): 292,0 (M+1).
[002606] Etapa 4: Preparação de 1-(4-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (212e)
[002607] A redução de nitro em amina de 1-(2,3-dimetóxi-4-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (212d) (1,2 g, 4,12 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(4-(4-amino-1H-imidazol-1-11)-2,3- dimetoxifenil)etanona (212€) (100 % de produção) como um sólido, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002608] Preparação de 1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (228c) 2N Ao Êo 2280
[002609] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,55 g, 16,11 mmol) com 5-metoxipiridin-3-amina (2 g, 16,11 mmol; CASH 64436-92-6) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 3- metóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridina (2 g, 9,08 mmol, 56 % de produção) como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
[002610] A redução de nitro em amina de 3-metóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)piridina (1 g, 4,54 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-imidazol-4-amina (228c) (853 mg, 99 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,44 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H, D2O permutável), 3,90 (s, 3H).
[002611] Preparação de 1-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-4-amina (229c) OMe Ta,
N 2290
[002612] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (4,13 g, 26,2 mmol) com 4-metóxi-3-(trifluorometil)anilina (5 g, 26,2 mmol; CASH 393-15-7) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(4- metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (3,5 g, 47 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,04 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 1H), 3,97 (s, 3H).
[002613] A redução de nitto em amina de 1-(4-metóxi-3-
(trifluorometil)fenil)-4-nitro-1H-imidazol! (1 g, 3,48 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4- amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-4-amina (229c) (800 mg, 89 % de produção) como um sólido amarelo claro; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,86 (d, JU = 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); *º?F RMN (282 MHz, DMSO-ds) 5 -60,99.
[002614] Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxibenzamida (230e) NO, NH> vo A om SEE O Não = O Não OMe O OMe O ft OMe O 230a 230b 230c ON ON HoN
N N N
WO VW NO, Pd/C Ethanol a us e O o OMe O OMe O 230d 230e Legendas da figura: etanol
[002615] Etapa 1: Preparação de 2,3-dimetóxi-5-nitro-benzamida (230b)
[002616] A uma solução agitada de 2,3-dimetóxi-benzamida (230a) (20 g, 110,38 mmol; CAS* 1521-39-7) em anidrido acético (140 mL) foram adicionados gota a gota 70% HNO; (13,91 g, 154,53 mmol) a 15 OC. A mistura de reação foi agitada a 15-25 ºC durante 1h e vertida em água gelada (1000 mL). O sólido obtido foi coletado por filtragem para fornecer 2,3-dimetóxi-5-nitro-benzamida (230b) (15 g, 60 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,03-8,02 (d, 1H). 7,92- 7,91 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80(s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); EM
(ES+): 227,0 (M+1).
[002617] Etapa 2: Preparação de 5-amino-2,3-dimetóxi-benzamida (230c)
[002618] Auma solução de 2,3-dimetóxi-5-nitro-benzamida (230b) (15 9, 66,31 mmol) em EtOH (500 mL) foram adicionados Pd/C (3,4 g , 13,19 mmol) e hidrogenada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-2,3-dimetóxi-benzamida (230c) que foi usado como tal na etapa seguinte.
[002619] Etapa 3: Preparação de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-imidazol-1- il)-benzamida (230d)
[002620] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (8,21 g, 52,02 mmol) com 5-amino-2,3-dimetóxi-benzamida (230c) (10 g, 52,02 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 2,3- dimetóxi-5-(4-nitro-imidazol-1-il)-benzamida (230d) (8 g, 61%), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,06-9,05 (s, 1H). 8,51- 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58-7,57 (s, 1H), 7,54 - 7,53 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H); EM (ES+): 293,0 (M+1).
[002621] Etapa 4: Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxibenzamida (230e)
[002622] A redução de nitro em amina de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro- imidazol-1-il)-benzamida (230d) (2 9, 6,84 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol-1-il) forneceu após purificação por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com metanol em acetato de etila (0 a 5%)] 5- (4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzamida (230e) (600 mg, 34%), como um sólido off-white; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,28- 8,27 (s, 1H). 8,05-8,04 (s, 1H), 7,78-7,75 (d, 2H),7,64-7,60 (d, 2H),7,38 (s, 1H),7,34 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 3H); EM: ES+ (M+1) 263,1.
[002623] Preparação de 1-(5-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (234d) OJN HW, OMe O f ÓMe O Ethanol — MeO Hs, Meo 2342 2340 mo 2348 Legendas da figura: etanol
[002624] Etapa 1u Preparação de 1-(5-amino-2,3- dimetoxifenil)etanona (234b)
[002625] A uma solução de 1-(2,3-dimetóxi-5-nitrofenil)etanona (234a) (3 g, 13,32 mmol) em EtOH (60 mL) foi adicionado Pd/C (0,63 9, 5,32 mmol) e hidrogenada em temperatura ambiente durante 12 h. À mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-(5-amino-2,3- dimetoxifenil)etanona (234b) que foi usado como tal na etapa seguinte; EM (ES+): 196 (M+1).
[002626] Etapa 2: Preparação de 1-(2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)fenil)etanona (234c)
[002627] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,62 g, 10,25 mmol) com 1-(5-amino-2,3-dimetoxifenil)etanona (234b) (2 g, 10,25 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2,3- dimetóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (234c) (800 mg, 27%), como sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 — 7,13 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); EM (ES+): 292,0 (M+1).
[002628] Etapa 4: Preparação de 1-(5-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2,3- dimetoxifenil)etanona (234d)
[002629] A redução de nitro em amina de 1-(2,3-dimetóxi-5-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)fenil)etanona (234c) (800 mg, 2,74 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu — 1-(5-(4-amino-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxifenil)etanona (234d) (300 mg, 34 % de produção) como um sólido, que foi usado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação.
[002630] Preparação de 1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazol|-4- amina (249c)
ON E OMe OMe nan e v PAC We As ue MeoH — N = HR o e! 249a No 2486 nal ps
[002631] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,01 g, 12,69 mmol) com 3-cloro-5-metoxianilina (249a) (2 g, 12,69 mmol; CASH 10272-06- 7) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3- cloro-5-metoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (249b) (248 9, 77% de produção) como um sólido vermelho; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,11 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
[002632] A redução de nitro em amina de 1-(3-cloro-5-metoxifenil)-4- nitro-1H-imidazol (249b) (500 mg, 1,97 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H- imidazol-1-il) forneceu 1-(3-cloro-5-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (249c) (430 g, 98% de produção) como um óleo marrom que foi usado como tal sem outra purificação; EM (ES+): 224,1 (M+1).
[002633] Preparação de 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-imidazol|-4- amina (250c)
O2N E OMe OMe “O to, e: Cd pao OS Cc o NÔN E O Sue MeOH N = Ha E) 250a 2 2606 Fal n—
[002634] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,01 g, 12,69 mmol) com 4-cloro-3-metoxianilina (250a) (2 g, 12,689 mmol; CASH 13726-14- 2) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(4- cloro-3-metoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (250b) (264 g, 82 % de produção) como um sólido de cor castanho amarelado; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,11 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
[002635] A redução de nitro em amina de 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4- nitro-1H-imidazol (250b) (1 g, 3,94 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (250c) (430 mg, 98 % de produção) como um sólido amarelo claro que foi usado como tal sem outra purificação; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,93 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,93 (s, 3H).
[002636] Preparação de 1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (256c)
ON E OEt OEt "o os O" o O" OEt To o NÕN To NO de MeOH = Hz o 2562 ON 566 H2N 256c
[002637] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,744 g, 11,04 mmol) com 3 4-dietoxianilina (256a) (2 g, 11,04 mmol; CAS* 39052-12-5) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3,4- dietoxifenil)-4-nitro-1H-imidazol (256b) como um sólido de cor amarela; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,11 (dq, J = 17,4, 6,9 Hz, 4H), 1,35 (td, J = 6,9, 5,3 Hz, 6H).
[002638] A redução de nitro em amina de 1-(3,4-dietoxifenil)-4-nitro- 1H-imidazol (256b) (1 g, 3,61 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3,4-dietoxifenil)-1H-imidazol-4-amina (256c) (844 mg, 95 % de produção) como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,05 (da, J = 21,4, 7,0 Hz, 4H), 1,41 - 1,23 (m, 6H); EM (ES+) 248,3 (M+1), 270,3 (M+Na).
[002639] Preparação de 1-(3-metóxi-5-metilfenil)-1H-imidazol-4- amina (257c)
ON
GS nos to, Cro: PAC Ow Sue MeOH 7 e K 7 OMe 2672 257 257c
[002640] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,74 g, 11,04 mmol) com 3-metóxi-5-metilanilina (257a) (2 9, 14,58 mmol; CASH 66584-31- 4) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3- metóxi-5-metilfenil)-4-nitro-1H-imidazol (257b) como um sólido de cor amarela; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,49
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
[002641] A redução de nitro em amina de 1-(3-metóxi-5-metilfenil)-4- nitro-1H-imidazol (257b) (1 g, 4,29 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol- 1-il) forneceu 1-(3-metóxi-5-metilfenil)- 1H-imidazol-4-amina (257c) (826 mg, 95 % de produção) como um xarope marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (d, JU = 2,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); EM (ES+): 204,3 (M+1).
[002642] Preparação de 4-(4-amino-1H-imidazol|-1-i1)-2- metoxibenzonitrila (258c) O2N E OMe OMe OMe N CN CN
SE QE O — nNÕN ——p—— PN HaN MeoH = Hz = O2N HoN 258a 258b 258c
[002643] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (2,134 g, 13,50 mmol) com 4-amino-2-metoxibenzonitrila (258a) (2 g, 13,5 mmol; CASH7251- 09-4) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 2- metóxi-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (258b) como um sólido de cor amarela; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 — 7,52 (m, 1H), 4,04 (s, 3H).
[002644] A redução de nitro em amina de 2-metóxi-4-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzonitrila (258b) (1 g, 4,09 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino- 1H-imidazol|-1-il) forneceu 4-(4-amino-1H-imidazo|-1-i1)-2- metoxibenzonitrila (258c) (600 mg, 68 % de produção) como um xarope marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78
(d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
[002645] Preparação de 1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4- amina (262c) O2N E OCF;3 OCF;3 OCF;3 N O O O ms nNÕN o PN HoN MeOH = Ha = O2N HoN 262a 262b 262c
[002646] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,785 g, 11,29 mmol) com 3-(trifluorometóxi)anilina (262a) (2 g, 11,29 mmol; CASH1535-73-5) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 4-nitro- 1-(3-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (262b) como um sólido de cor amarela; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (dd, J=8,1,2,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 1H).
[002647] A redução de nitro em amina de 4-nitro-1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (262b) (1 g, 3,66 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 1-(3- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina/ (262c) como um xarope marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H).
[002648] Preparação de 1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-4-amina (263c)
ON D OCF;3 OCF; OCFz3 N O. Ns, O e O. HaN MeOH VT Hz VT ON HoN 263a 263b 263c
[002649] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (1,65 g, 10,46 mmol) com 3-metil-5-(trifluorometóxi)anilina (263a) (2 g, 1046 mmol; CAStH86256-63-5) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(3-metil-5-(trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (263b) como um sólido de cor amarela; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
[002650] A redução de nitro em amina de 1-(S3-metil-5- (trifluorometóxi)fenil)-4-nitro-1H-imidazol (263b) (1 g, 3,48 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 1-(3-metil-5- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-4-amina/ (263c) como um xarope marrom.
[002651] Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol|-1-il)-N- (ciclopropilmetil)-2,3-dimetoxibenzamida (2679) 70% HNO; mãos PAC tou Nsoh “oo mo ço SR: A oMe TE . O — oo 267a 267b 2670 267d q Pr “A
CE OMe OH DMF ÔMe O .. 267e 267f Legendas da figura: etanol
[002652] Etapa 1: Preparação de 2, metil éster de ácido 3-dimetóxi-5- nitro-benzoico (267 b)
[002653] A uma solução agitada de 2, metil éster de ácido 3-dimetóxi- benzoico (267a) (70 g, 357 mmol, CAS tt 2150 a 42-7) em anidrido acético (490 mL) a 15 o C foram adicionados gota a gota 70% de HNO;z (33,72 g, 535 mmol). A mistura de reação foi agitada entre 15a 25 ºC durante 1 h, vertida em água gelada (1500 mL) e extraída com DCM (3 x 800 mL). As camadas orgânicas foram combinadas lavadas com solução de NaHCO;3 aquoso (3 x 300 mL), secadas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 25%)] para fornecer 2, metil éster de ácido 3-dimetóxi- 5-nitro-benzoico (267b) (35 g, 41 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,05-8,04 (s, 1H), 7,97-7,96 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); EM (ES+): (M+1) 242,0.
[002654] Etapa 2: Preparação de 5-amino-2, metil éster de ácido 3- dimetóxi-benzoico (267c)
[002655] A uma solução agitada de metil éster de ácido 2,3-dimetóxi- S-nitro-benzoico (267b) (4 9, 16,58 mmol) em EtoH (80 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,79 g, 6,638 mmol) e hidrogenada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [síilica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 25%)] para fornecer metil éster de ácido 5-amino-2, 3-dimetóxi-benzoico (267c) (3,4 g, 87 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 6,45-6,44 (s, 1H), 6,37-6,36 (s, 1H), 5,09 s, 2H) 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,61 (s, 3H); EM: (ES+): 242,0 (M+1).
[002656] Etapa 3: Preparação de ácido 5-amino-2,3-dimetóxi- benzoico (267d)
[002657] A uma solução agitada de metil éster de ácido 5-amino-2,3- dimetóxi-benzoico (267c) (3,4 g, 16,09 mmol) em MeOH (30 mL) foram adicionados em temperatura ambiente NaOH aquoso (3,21 g, 80,48 mmol em água 30 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover metanol, resfriada para 5 ºC, acidificada (pH 3-4) usando HCl a 1 N e extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para ácido 5-amino-2,3-dimetóxi-benzoico (267d) (2,2 g, 70%), como um sólido marrom; EM (ES+): 196,0 (M+1).
[002658] Etapa 4: Preparação de ácido 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro- imidazol-1-il)-benzoico (267e)
[002659] A uma solução agitada de 5-amino-2,3-dimetóxi-benzoico acid (267d) (2,2 g, 11,15mmol) em EtOH (50 mL) foram adicionados 1,4- dinitro-1H-imidazol (1,76 9, 11,45 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante 5h. O sólido obtido foi coletado por filtragem, secado em vácuo para fornecer ácido 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-imidazol-1-il)- benzoico (267€) (1,7 g, 52 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,94 (s, 1H) 9,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,61-7,60 (s, 1H), 7,55-7,54 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H); EM (ES+): 294,0 (M+1); (ES-): 292 (M-1).
[002660] Etapa 5: Preparação de N-ciclopropilmetil-2,3-dimetóxi-5-(4- nitro-imidazol-1-il)-benzamida (267f)
[002661] A uma solução de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-imidazol-1-il)- benzoico acid (267e) (1,7 g, 5,79 mmol) em DMF (30,0 mL) em temperatura ambiente foram adicionados ciclopropil-metilamina (500 mg, 6,95 mmol), HATU (2,7 g, 6,95 mmol), DIPEA (2,24 g, 17,37 mmol) e agitados em temperatura ambiente durante 2h. A mistura de reação foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (3 x 80 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL),
secadas, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida [sílica-gel, eluindo com acetato de etila em n-hexano (0 a 70%)] para fornecer N-ciclopropilmetil- 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-imidazol-1-il)-benzamida (267f) (1,1 9, 55 %), como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,81-8,80 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s , 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 2,92-2,91 (m, 2H), 0,92-0,90 (m, 1H), 0,21-0,015 (m, 2H), 0,004-0,0 (m, 2H); EM (ES): 347,0 (M+1), (ES-): 345,0 (M-1).
[002662] Etapa 6: Preparação de 5-(4-amino-imidazol-1-il)-N- ciclopropilmetil-2,3-dimetóxi-benzamida (2679)
[002663] A uma solução de N-ciclopropilmetil-2,3-dimetóxi-5-(4-nitro- imidazol-1-il)-benzamida (267f) (1,1 9, 3,17 mmol) em IPA (60 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,15 g, 1,27 mmol) e hidrogenado sob pressão de balão durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(4-amino-imidazol-1-il)-N-ciclopropilmetil-2,3-dimetóxi- benzamida (2679g) (100% de produção) que foi usado como tal na etapa seguinte. EM (ES+): 317,0 (M+1), (ES-): 315,0 (M-1).
[002664] Preparação de 1-(2,2-difluorobenzo[dl][1,3]dioxol-5-il)-1H- imidazol-4-amina (339c)
ON Ex AF x F
OO AOS Cie e O HNTS O F. MeoH or A 339a 339b 339c
[002665] Etapa 1: Preparação de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-4-nitro-1H-imidazo! (339b)
[002666] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (913 mg, 5,78 mmol) com 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (339a) (1 g, 5,78 mmol; CAS+* 1544-85-0) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro-1H-imidazol (339b) (491 mg, 31,6 % de produção) como um sólido amarelo; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 1,4 Hz, 2H).
[002667] Etapa 2: Preparação de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)-1H-imidazol-4-amina (339c)
[002668] A redução de nitro em amina de 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4-nitro-1H-imidazol (339b) (484 mg, 1,8 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3-substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-imidazol-4-amina (339c) (420 mg, 98 % de produção) como um sólido branco; *H RMN (300 MHz, DMSO- ds) 5 7,83 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H).
[002669] Preparação de metil 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de (350b) O2N OoN H2N N o ] om GD GS GS OMe NO, PAC OMe Ethanol Do He Do 267c OMe OMe OMe OMe 350a 350b
[002670] Etapa 1: Preparação de metil 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzoato de (350a)
[002671] A reação de 1,4-dinitro-1H-imidazol (3,74 g, 23,67 mmol) com 5-amino-2,3-dimetoxibenzoato de metila (267c) (5 g, 23,67 mmol) como reportado na etapa 2 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol-1-il) forneceu, após filtragem, 2,3-
dimetóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzoato de metila (350a) (4 9, 55%), como um sólido marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); EM (ES+): 308,1 (M+1).
[002672] Etapa 2: Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-i1)-2,3- dimetoxibenzoato de metila (350b)
[002673] A redução de nitro em amina de 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzoato de metila (350a) (4 g, 13,01 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 5-(4-amino-1H- imidazol-1-i1)-2,3-dimetoxibenzoato de metila (350b) (3,61 g, 100%), como uma massa oleosa marrom; *H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,80 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,68 — 7,34 (m, 2H), 7,35 — 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 — 3,75 (m, 6H); EM (ES+): 278,4 (M+1).
[002674] Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-N-ciclopentil- 2,3-dimetoxibenzamida (351b) ON ON H2N
POC Do DIPEA Nos Ha Dera OMe OH DMF OMsO O OMe O 267e 351a 351b
[002675] Etapa 1: Preparação de N-ciclopentil-2,3-dimetóxi-5-(4-nitro- 1H-imidazol-1-il)benzamida (351a)
[002676] A uma solução agitada de ácido 2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H- imidazol-1-il)benzoico (267€) (1,5 g, 5,11 mmol) em DMF (30,0 mL) em temperatura ambiente foram adicionados ciclopentilamina (0,52 g, 6,13 mmol), HATU (1,5 g, 6,13 mmol) e DIPEA (1,98 g, 15,33 mmol). À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h,
vertida em água gelada (150 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 100 mL), água (100 mL), secados, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com 80,0% acetato de etila em n-hexano para fornecer N-ciclopentil-2,3-dimetóxi-5-(4-nitro-1H-imidazol-1- il)benzamida (351a) (1,2 g, 66 %), como um sólido off-white; HH RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 9,05 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,26 — 4,13 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,02 — 1,83 (m, 2H), 1,77(m, 3H),1,43 (m, 3H); EM (ES+): 361,0 (M+1), EM (ES-): 359,3(M-1).
[002677] Etapa 2: Preparação de 5-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-N- ciclopentil-2,3-dimetoxibenzamida (351b)
[002678] A redução de nitro em amina de N-ciclopentil-2,3-dimetóxi-5- (4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzamida (351a) (1,0 g, 2,77 mmol) como reportado na etapa 3 de esquema geral para preparação de 3- substituído-(4-amino-1H-imidazol|-1-il) forneceu 5-(4-amino-1H- imidazol-1-il)-N-ciclopentil-2,3-dimetoxibenzamida (351b) (900 mg, 100%), como uma massa oleosa marrom; EM (ES+): 331,3 (M+1). Parte 3: Dados de Ensaio Biológico
[002679] Os ensaios bioquímicos para medir os efeitos inibitórios dos compostos foram realizados pela ThermoFisher Scientific (Life Technologies). A inibição da ALC2 foi testada usando o protocolo de análise LanthaScreen'TY Eu Cinase Binding Assay. Os valores gerados pelo ensaio enzimático são mostrados na tabela abaixo.
[002680] Tabela 1. Valor Ki (IC5o0) medido para Compostos. Um (+) é usado para indicar compostos com um valor ICso de menos do que 0,1 concentração micromolar; Dois (++) indicam compostos com um valor IC5so entre concentração micromolar de 0,1 e 1; Três (+++) indicam compostos com um valor IC5so maior do que concentração micromolar de 1.
a [aa A eo Em [e
160d 179b 167f 180b 168b 183b 142b 184a | + 158b 162b 159b 187b 173b 174b 175b 176b 184b 165b 177b 185b 166b 178b 191b 192b
181d + 208b + 225b +
: ; ; ; ; ; ;
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[002681] Todas as patentes dos Estados Unidos e os pedidos de patentes publicados dos Estados Unidos e PCT aqui citados são incorporados por referência.
EQUIVALENTES
[002682] A especificação escrita anterior é considerada suficiente para permitir que alguém versado na técnica pratique a invenção. À presente invenção não deve ser limitada no escopo pelos exemplos fornecidos, uma vez que os exemplos destinam-se a ser uma ilustração única de um aspecto da invenção e outras modalidades funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas e descritas aqui, tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior e incluem-se no escopo das reivindicações anexas. As vantagens e os objetivos da invenção não são necessariamente abrangidos por cada modalidade da invenção.

Claims (111)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (1) ou fórmula (II): Rº, -RI-R'º
N
DO NA (1)
J
N «O Rigs R (1); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: A é um anel aromático opcionalmente substituído, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado; WéCouN; Rº representa H ou alquila; R' representa heteroarileno; R'?º representa H ou opcionalmente substituída -C(O)alquila, —C(O)arila, -C(O)heteroarila, —-C(O)O(alquila), -C(O)(heterociclila), — C(O)NR*R”, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila; J representa H, halo, -OR?, -NRºR3, -C(O)NRºR?, - C(O)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R22: R? representa opcionalmente substituída alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila; Rô representa H ou alquila; ou Rº e Rô, considerados juntos, fomam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?º; R?º, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH2, -C(O0)OH, -C(OJ)RS, - C(0)ORS, -C(O)NH(R*), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ou -N(alquil)2 opcionalmente substituído; ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de Rº?, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalquila espiro ou fundido; Rº, independentemente para cada ocorrência, representa alquila, aralquila, arila,y heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída; e R* e Rº cada qual independentemente representam H, alquila, aralquila, heteroaralquila, arila,y heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (la) ou fórmula (Ila): R$ RIR EA, JOONOIV (la)
J NS Por 4 Nose " R'gie (la); em que: valência permitindo, Q, T, U, e V cada qual independentemente representam CH, CH>2, N, NH, O, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de Rº; R$, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralguila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)Rº, -C(O)JORº, ou —-S(O)-Rº opcionalmente substituído; m é um número inteiro de O a 4, quando permitido pela valência.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Ib) ou (Ilb): ReQRIRO NOR Os 4 AA ao)
J
NOS Ego (1); em que Q representa CH ou N; e V representa CH ou N.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (lc) ou (llc): Re -RFRO
NOS R DO ! (lo)
J NÓS a «IDO. Riga (to).
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Id) ou (Ild):
RA RTRO
XXI
ONO (Rm (Id)
J
O RV né xo Rº (Rm RP (11d); em que T representa CH2, NH, O, ou SO>; e U representa CH2, NH, O, ou SO».
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (le) ou (Ile):
RA JRR DO. JON (le)
J NS 4 «ADO ke Riga (Ile).
7. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Qé N je Vé CH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Q é CH; e VÉN.
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que T é NH; e U é CH>2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que T é CH2; e U é NH.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (1]) ou formula (Ilj): R$ RIR A, SEE no, "
J
NA RA no, Veg (0); em que: WéCouN; valência permitindo, X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, CH2, CO, N, NH, O, S, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R$; R$, independentemente para cada ocorrência, representa ciano, halo, ou alquila, alquenila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralguila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)Ró, -C(O)JOR”, ou —S(O) Rº opcionalmente substituído; n é um número inteiro de O a 4, quando permitido pela valência.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12,
caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Ik) ou (IIk):
RA RIR
A a Ro, (Ik)
J
A A a, Ri Rº (IIK); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, N, NH, O, S, ou SO».
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IK') ou (IIlK'):
RA RIR o AS (RX) (Ik)
J o RS (R4 R'gia (1).
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IK") ou (IIK"):
RA Z RIR e Pa Ro, (IK)
J ne oX No: Rº "Re (kK"); em que pelo menos um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, N NH eS.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S; e o outro de X e Z é CH.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste em O, NH,eS.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH,e S.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que cada um de X e Z são selecionados do grupo que consiste em O, N NH,e S.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um de Xe Zé Ne o outro de X e Z é NH.
21. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (In) ou (In): RA QSRIRIo e Pr A a, (In)
J nº OX. Rº "Rº (Ilh)
em que cada um de Y e Z são selecionados do grupo que consiste em O, NNH,eS.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que Yé Ne Zé NH.
23. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Im) ou (Ilm): RA QD RIRIº
OS Ro (Im)
J Os RN eo, Rºgio (Im); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH>2, CO, NH, O, S, ou SO>.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y, e Z é CH>.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que um de X, Y, eZé Nou O.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 25, caracterizado pelo fato de que n é 0 ou 1.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R$, se presente, é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralguila, e (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituído.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R' é um heteroarileno contendo nitrogênio.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que R' é heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que R' é imidazoleno.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que -R'-R'? representa
EEN
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é H.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila opcionalmente substituída.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila, substituída por uma ou mais ocorrências de halo, hidroxila, ciano, - C(O)NH;>2, hidroxialquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, - C(O)alquila, -C(O)O-alquila, heterocicloalquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquila),, -C(O)heterocicloalquila, -C(O)(prolinol), - C(O)NHí((cicloalquil)alquila), ou -C(O)NH(cicloalquila).
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila substituída por duas ou mais ocorrências de alcóxi.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que R'? é 3,4,5-trimetoxifenila.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila substituída, em que dois substituintes adjacentes na fenila, considerados juntos com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila opcionalmente substituído.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que R'º é heteroarila opcionalmente substituída, tal como quinolina.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que J é arila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?º=.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de que J é -NRºRº.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que R? e Rô, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?ºº,
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R? e R?, considerados juntos, formam um anel pirrolidina, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?,
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 43, caracterizado pelo fato de que R?, independentemente para cada ocorrência, representa -C(O)NH>, - C(O)RS, hidroxialquila, heteroarila, ou arila.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, caracterizado pelo fato de que R2º é -C(O)NH>z.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 44, caracterizado pelo fato de que Rº é hidroxialquila.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela:
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FR N = Ns NA, un uns SR / / en NEN
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48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: NA SS A X-or NA = HN So OOo
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49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: NA, mn AMA CX! Oo N o MO o “7 oH Meo
OMe OCH, NA, NA ? un OMe und" OCH; 2 OMe NES OCcH;3 o OA Ss O N &S ., om = 7 oH o NOM
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OM AN NOSSAS 2 e NE H;CO NI A 2 às NÃ NON Nº H OH H3;CO
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela:
O OCH Pelo NA 3 (A N H3CO, o s uns OCH;
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NON NANA H;CO O *, OH OMe OMe
NA NA
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N un OMe un OCH; nº OMe Ns OCH; e À ", OH "Neo AY o OCH; OCH; NA Ns,
N uns OCH; und OCH; Ns OCH; DO OCH; | À os Sena "7 OH "7 OH OMe
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H H H;cO H;CO OMe OMe NA, NA, uns OMe uns OMe OA OO OMe
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OMe OMe NA, Ns un Ás OMe uns OMe OM: N OM ão O NH, ento o Oo
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N uns OMe uns ocH; o OE NOSNÓTN o NON s 025” "4 OH
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51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: NH, HO, " o e O, Meo, O RC).
AXO O MeO NA ÇA é N HNÓTN MeO 4 " x e NE oO MeO OMe
Ho LU) 4) À x Je Meo /=N O Meo — = AD AIIO! O ENIO o "eo A ” ' x Meo OMe NA OMe
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H H H3;CO MeO HoN Ho nº 2 Y ( > meo AN NÓ NH ATO XI" = Meo = S, Meo NA ds o nO NO) Meo MeO Ho HAN LS)
DAN Y N MeO MeO o /=N NO /=N NO MeO NA A, NH MeO: NA ÇA, NH
H H MeO MeO ren ) NA OMe
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H MeO A Ss
MeO OMe | MeO ( ) <Q NÚ Osso ANO eo vw N | / N ne voA)- AA H ” R leo MeO
AA ACID NO N o &. MeO Me: y N /=N N Ds Meo MeO NA ÇA é
H MeO A MeO FNONÕ MEN el ) MeO. NA, N Meo à N 2 IO Neo Add
H MeO Fen. TE) Pes ) €N |) Meo Õ Meo, nº A =N NÓS NO A meo IA MeO ANO NÓ H o N Meo Y MeO MeO OMe LF3 MeO OMe MeO Fá ) MeO Ú )
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H MeO Ho GQ Ho. Q Meo. CF; Meo, — AN NÓ //=N NÓ Ds MeO a MeO á Meo O Meo, /=N NÓ = /=N NÓ o mol IA, | LO oe, o CIO, MeO MeO n Meo JN Meo, /=N O = ANO NÉ = = | Meo 492, OO o ei) A, LO, Meo ' Meo
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: Ho, . y ro) H3CO Meo
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O Ho ÁS no" N "SW MeO
AN NÓ DA NA EN NÓS MeoA IIA e NA IA / MeO 1 MeO á e! e
F F ro.) Ho, y "ON ÃO Ns o MeO / e: "e oO Meo An Meo NA As d 4
H MeO MeO OMe
CO HAN Meo, 1 HAN
QDO O XT Meo A N o NA Meo SA do /
H O MeO OMe N HoN ATAIOO as. e SI A, N o N me ÃO w /
UE Ho, HAN Us o MeO neo nº O NA X | HeoA IJ NA A, o: MeO ANN NO CHs N H.CO MeO º [ ) OMe N ns, MeO N un OMe NONOS y o. OMe MeO AA Ss À 3 NS 2 Me O N “,— N
IF A o
OMe o Ho N ) NA und OMe
AN NÔE Meo IANA, de 7 o be H À, NL
OH OoMe (O NA RN N o und" OMe Meo
AN NS N NRO, OMe MeO- NA,
ADA H ON N MeO
NS OMe Ho. ( y Ns, Ney o uns OMe MS OO
N oe Ico DNIT EQ NOS H o NADA MeO
NON Fr W o OMe Ho. NA Neo O o uns OMe A /=N NA Meo, DIA SA Ss NRO, OMe med H N
NADA os no OMe Ns. ro) und OMe MeO À
AN NE o, OM: N S º NA DN .N h
NAL NÓTN
NON H Õ MeO
HÓ "oC HO. [o MeO = AN NÓS EV o / ELOA meo) An H MeO MeO
OMe OMe
NA NA und OMe uns OMe NES OMe NIRO, OMe Ae, NA ADA
NÓSN NON ", é NH Ne “XN rr? XV Fx o o OMe OMe
NA NA und OMe und OMe / DO OMe O OMe | N OO / nO Nê / ” SE ir? o Ho, v y Ho ' y MeO N / SN / As CI Uh,
H H fi] OMe no) NA Meo. uns OMe 2 Oro O om 2 e
SA *, OH 9 OMe OMe
DN NA uns OMe uns OMe mo o Aa Pa ÇÃO x A A N “, NH? o N Fr o
Ho Ho N "MW H3;CO Eto /=N DESA EN NÓ As N / N / A Ay Eto A ANN
H H HA. & ) AN Co H3CO, O F3C-O, o AN NÔAE /=N = A A / EA E /
H H Ho v y Ho v y MeO F3C-O, /=N NÓ AA /=N NÓ Meo. NA As / NA As o h
H H MeO o O OMe SS OMe H;cO Aq ? AN NÔS o OMe H;CO NA Ay / H A ne H;cO
F OMe OMe
NA NA
N uns Qrow Com / a SON —N ' Õ
N /
53. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela:
OMe OH
NA NA
N Dou mn oMe 2 NH NÓS OMe o Õ DO 2 É 4 OH “ é NH: 1? o OMe OMe
NA NA und OH ends OMe / as SO "— OH “,— OH HO. OMe OMe NA, NA mn OMe uns OMe NÉ OMe o NRO OMe de À 27
NON NON o OH "7 OH OMe NA EN ( N ) un OMe MeO
FNOONÔS N S OMe MeO NA,
NAN F H CO MeO *— OH MeO . N . PN Meo, Ho Ná NA |
NESSS CN À MeO Ay
NOCNÓUN F H H MeO
OMe NA oC) und OMe MeO e /=N NO S=O NOS OMe MeO NA, Add N NON o Meo x
O OMe OMe NA, 1%, uns OMe un OMe oO OMe nº OMe / o | N NAS ne “7 NH: *%— OH º nr - Oo HO, ( ) HO, ( ) o No" N No N A OLIDO not IDO = = = o Meo NA As NC mei) A,
H MeO n MeO MEO —OMe OH Ho,
A MeO MeO N NEN xo El o MeO Ao Y / As ”
H OMe OMe
NA NA
N N uns Quo uns Ao NS OMe NÉ OMe A e Le — OH “4 OH
OMe OMe Ns NA
N uns OMe un Ás OMe NES OMe NEZ OMe Ad = ke A “, é NH OH 1? o Meo OMe OMe
NA MeO Wi ) uns OMe / N HO OM: N NÓS NE º
AA A 2 NÓSN NOSNÓUN CF;3 N H oH OMe OMe
NA NA
N Ae N OMe uns oH
HN No NH NÓS OMe O õ PO. We O NON CF; NH
NH NH, E
O OMe OMe NA, NA, un OMe un OMe DO. OMe NES OMe | / AAA, US NH, NH, O O o OMe OMe
NA NA DC Dou o À ro," *— OH oH
NA OMe NA OMe Come O AQ-om O OMe OB OMe NON PO / Aos A o OMe OMe uns OMe uns OMe O OMe O OMe
NON NEN o OMe OMe Ns, Ns, uns Qow uns Có-ove O OMe O OMe OX aa que 4 — OH OMe OMe NA, Ns, o Qom io Crow nO NÓS ox Av. OH o NA OMe NA OMe OD AQD-om ou O OMe DO OMe nv Aê / OS Av. OH o
OMe OMe
NA NA und OMe ends OMe OS OMe Ns OMe / | ne NA Né o NH, H2N o OMe AL) MeO un OMe AN NRO, |
H OH HO" OMe NES "A uns OMe HsCO.
AVC NOSSA O "” seo ANA
H H OX H3;CO "O
F HaN
54. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: OMe OMe
NA NA und OMe uns OMe NÉ OMe NÉ OMe oO AL
H OH "nO
F HaN OMe OMe
NA NA
N N un OMe uns OMe NOS OMe NE OMe
PO PS , oH HO o
HAN
MEO — OMe OoMe
NA mo ( N du 2H Cove N NR nº OMe N |
IDO O $, Ad As no
H o HoN MeO OMe OoMe
NA moço Ú " du OH DC on N DO NÉ RW OMe
SAL
N NAN NS N
H NH> o OMe OMe
NA NA uns OMe uns OMe TD OMe DB OMe ax | CIÃ NH> "NH, Tr O Oo o NA OMe
NA IO [= ÍENQ-om o HN HN / RW N OMe oO O
OH OH CF3 OMe NA O NA,
N uns OCcH;3 uns OMe O Ns S OMe / | O So Ss “7 oH OH
NA (on in) nO Meo, À /=N OO NOÃA Meo NA A Ag As NL N N O N Meo
OH NA N MeO Ae f OMe H, AÀsH HN = Meo o OCH; nó À Ae, NL E oO
NÓSNO SS CO S No / nv OH H OCH; Meo — OMe NA ”
HN N oO Cl N oO AS SA ds
C Y o OH OMe OMe Ns, Ns, uns OMe un OMe NESS Ne OMe NÓS OMe NA dy Ad “7, OH SG "OH E OoMe O-CF;3
DO
HO VT. ÃO /
SS DO ALA nO DN ' "OH Meo — OMe
NA ( ) N moço 1” N uns N HO DO o O-CF;3
N SEO 4 CO NA H * OH
MEO —OMe Meo —OMe À H Neo O Neo É on 1 N N NO nº Po AS Ss Sh Ae, NL
H NON O i Meo —OMe MeO OMe 2 OH moço) QD mo ( N )
N NES 4 DO. N Ns OA Sl ds
NONÓON
H OMe
NA one oO OMe On Á
NS
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: OMe OMe
NA NA DC DD AQD-om O OMe O OMe
OE IEA "7 OH “A NH 1? o Meo — OMe o
NA FF MeO e N o 2 ON mn O Ho o
NOS NÓ À | N x o) SS An O / H v "7 — OH
MeO MeO OMe /=N N MeO MeO A F MeO NESS N À - Sh
O N NÓNH E “rm NHo NES rr o AZ o. “4 OH OMe MeO OMe
NA Con moço) Ce o III a
OX V NO “OH OMe OMe
NA NA
N N un AC -ome uns AQou DO. OMe NESS OMe | x & x S. 7 OH “mn NH? rr o OMe Meo OMe
NA MeO oH Cove º O = OMe N Ds NOS 4 | Da. DO. AAA “ OH OMe OMe oH Ss e MeO' CA | DO HN SW NO o OMe 4 OH
OMe OMe OMe OMe N Ds OMe N Ds OMe
HNTÁ HINO Ê
DO O ox x “4 OH mg NHe o OMe MEO — OMe
NA oH *» OMe N 2 RO, a IDO 2 SS
NON SS NONO oH OMe OMe
NA NA Ass OMe Le OMe
HN HN NESSS Ns OMe NESS Sw OMe AN Ad “ NHo *, OH Fr
O MeO OMe NA OMe oH moço CA e DAQD-om N NÉ NÉ OMe EL LDO" O: NA NEN ne
H *, 2 NH: 1? o OMe Meo — OMe
NA oH e DAQD-om moço) A OMe N NÉ
É CAIO ÚÉIOu Ss, NH, * OH
Meo —OMe Meo OMe moço ( v V., 1 moço) GQ N nº x LIDO EL IO" ATA
NOTNÓUN H
H OMe Meo OMe
NA oH TD AQD-om moço O
N NÉ NOS OMe q O Ho O. SO NE SE ! e "OH ON, OMe Mec — OMe
NA oH TD AQD-om moço = N 2 OMe N
LDO A DO Sh ú A ' ", — OH LONA MeO OMe NA OMe N NORA NÉ OMe AXIS Des N NA Nê N aa
H À * OH OMe OMe
NA NA un / OMe uns / OMe NOS OMe NOS OMe
AA AA ", OH ” ” NH, o Meo OMe Meo —OMe moço) G Vu OH moço oH
N N NÉ N 2
LO LDO S NEN 4 ns o /
H H
MEO — OMe OMe
NA N NESSAS NS OMe LDO DO. SSD “e sr
H
OH OMe OMe
NA NA CS ou AC -ove NOS OMe PB OMe DO. . Âéms N
NON NO CO N O oH LON, OH MeO OMe
N
N NE | SA sho
H NH
56. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: OMe OMe
NA NA ED AQ-om Coon NR N OMe NR N OMe
O DIS
A IE "2 OH “ny NH 1? o MeO OMe MeO OMe
N N / N NnORN N NON | O 4 OS Sd “ NE é
OMe NA OMe NA =
N EXQ-om uns Ao-ow HN / O OMe DO. OMe | 7 1 NH ", OH 1? o OMe MeO OMe NA oh
HN OMe N NS N Dx DO. SA SO. * 2 NHo Fr o Meo OMe MeO, o 2” N Meo O N NES |
SEN PA OA N
N N N e NHo o OMe MeO /=N NA = Ae N OMe MeO NO HN / NH cn Oo x “ — oH ", OH MeO OMe NA OMe
N tl DO XX, | S NON nONÉ º "OH O 4
OMe
NA OMe NA uns J OMe
N un OMe NORA OMe OMe A ZÉ nº * NO NÔN ", NHa CINE (a “ OH Oo OMe OoMe NA, NA
N N un Qov un ACo-om DA OMe Os OMe h | À
O OE À o o 4 OH “* NH GS oe CG Oo MeO — OMe Mec OMe ( MeO HOC) moço N ao Oq
N NOS N À NOS W SR o $ dA Ad NONONETN
NONO ONT ON H
O OMe OoMe
NA NA
N N In CQrow ins Quov NORA OMe DB OMe PA Às S N OXO Cs . “2 NH "7 2 NH " 2 tr? & on o OMe OMe
NA NA
N N uns AQrow un ACo-ow DB OMe ÉD OMe
IS OS me NHe A “o o > H2aN
OMe OMe
NA NA ACO one ou ÚB OMe ÚB OMe ax Oo [ext * NH “7 NH, Fr r o o GS Õ MeO OMe N OMe
AN N D N. | N no) AA N D
H HN N MeO N )»
OH QN o o Meo o MeO o
NH NH MeO ST MeO Os
N N
DG Q MeO MeO o o ( ? AT O MeO o MeO o
NH Meo NOS MeO Naa =N Ns MeO Meo
O NA
N R N uns A D-ocr, MeO o oO NH NH, / vo IA O WV=eN MeO “4 OH
Y OMe TO o NA
Y N A) Ho . y un As CO, Me SA Ade, NL O SN
NON n “ OH OMe Cc! O D-O-
N N uns << ein CF o o O N SN / CO 4 Ou O "7 OH “OH
HO NS CC o MeO À MeO
MÃO XL Meo o Nono MeO NA As PÁ
H
H MeO Meo
57. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: Br ns, =
NA DS | DO
À
NEC NES do NA xo CO *, OH OMe NA
NA N Cow mn “3 o OMe oO o Orós Ss ns o / ” O SÍ "OH
HO
0 o Ho ou o DO uns HN
É O Xo AA 1 o o NA > nN DO AN % O un
NÔ A A oO P O Ah “, OH O N " OH o NA, NA N en “<Q uns o 9 | oO Pp aa Ss S / > As OH “OH NA Meo — OMe
N ans AQ Meo CO) À o ON
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NH Meo — OMe NA =
NOS NE CN dd o SA, N o "O MeO OMe Meo oe MeO e C) neo pl N ) nó À " N NOS N NORA, ) Ss x " SA ' ITA NA Meo — OMe
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OQ Meo — OMe Meo — OMe / N 1OON Ho OS NH o q NV N SS N Sh N H 5 H & Ho NH Meo — OMe NA =
N moço O) uns A
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SR VÁ S Cos! IA *, OH ,— OH NA Ns Neo Ns un AR pn mo. CO / O / "OH "OH
N N o 12 LDA HNÓTVS HNÓUTS 2 /
O PÁ O "— OH ", — OH OMe MeO OMe
NA Ae OMe MeO e. ) HN / N Ho
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HN MN D v
A A SO N ) H "OH O neem om MeO —OMe Meo — OMe Meo RC) MeO CL) / NO cH, [ N CH; NF Ho AAA N Ns | |! N 4 | | N SA N e N
PF MeO OMe N OMe
VN MeO PO uns OMe
HO YE OM e CD dd Au n 5 ", OH
OMe Meo OMe
NA N MeO oH uns AQp-ow 2 QoS N Ss o a Is Ad e N NONODNÔON “o. Ao "OH “O MeO OMe MeO OMe MeO CI! Meo CX N N CH, N À | N
SIA SI H 5 H Q
OH MeO OMe e oH N N CHs HNÚTS o
N NOS amo N N SN / "OH
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DN H DSI uns unÁs/
O O SN / SR /
E EE OH ", OH
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N ins Dor un nO
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OMe fez
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N Ú uns Aew DO O: OMe o fe] º Z oH O "7 OH MeO OMe MeO OMe meo A q ) MeO CA
N
NO Ns Ss NÔÓ= | S q A da ANA H = H
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N N uns <O “om un AO on
O O / /
A A * OH * OH OMe MeO OMe RF SS OMe MeO HN N CH; NÓSFR OMe N NÓS
OO AI
NAN S NO NEN
O H F 5 MeO — OMe Meo OMe — oH moço Ce moço) GA" 3
N NÓS N S | Sa Sl OO e >
N N
H O MEO — OMe Meo —OMe N nen
N NORA N T O | N IO Sd N
H H ps S
OMe NA NA N on Dou DOS NÓ As NÓS OMe O Oo ALA 7 LI N “O *, OH
F MeO OMe moço
CANAL
NA NANÔN
O on
58. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (III) ou fórmula (IV): Rº, RI-R'º
N
B
ANA JD (111)
J
O a A
RASA
R Ri? (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: A é um anel aromático fundido opcionalmente substituído, anel heteroaromático, anel cicloalquila parcialmente insaturado, ou anel cicloalquila parcialmente insaturado; WéCouN; B é CH ou N; D é CH ou N; contanto que quando B for CH, então D será N; ou quando D for CH,
então B será N;
Rº representa H ou alquila;
R' representa heteroarileno;
R'º representa H ou—C(O)alquilay —C(OJarilay -— C(O)heteroarila, —C(O)O(alquila), —C(O)(heterociclila), -—C(O)NR*R”, alquila, —cicloalquila, —heterocicloalguila, arila, ou heteroarila opcionalmente substituída;
J representa H, halo, -OR?, -NRºR3, -C(O)NRºR?, - C(O0)O(alquila), -C(O)OH, arila, ou heteroarila, em que arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R2;
R? representa alquila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alquila, ou hidroxialquila opcionalmente substituída;
Rô representa H ou alquila; ou
R? e Rô, considerados juntos, fomam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de R?º;
R?º, independentemente para cada ocorrência, representa halo, hidroxila, -C(O)H, oxo, -NH2, -C(O)NH2, -C(O0)OH, -C(OJ)RS, - C(O0)ORS, -C(O)NH(R”), ou alquila, alcoxila, hidroxialquila, heteroarila, arila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, ou -N(alquil)? opcionalmente substituído; ou quaisquer duas ocorrências germinais ou vicinais de R%, consideradas juntas, podem formar um anel cicloalquila espiro ou fundido;
R$, independentemente para cada ocorrência, representa alquila, aralquila, arila, heteroaralquila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituída; e
R* e R/ cada qual independentemente representam H, alquila, aralquila, heteroaralquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, (cicloalquil)alquila, (heterocicloalquil)alguila, ou hidroxialquila.
59. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illa) ou formula (IVa): Re Q RIR BSEAET 4 AGE " (la)
J BS Por 4 Nose " ge (Va) em que: valência permitindo, Q, T, U, e V cada qual independentemente representam CH, CH2, N, NH, O, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R$; Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquilay alquenilay haloalquilay hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)JOR”, ou —S(O)Rº opcionalmente substituído; m é um número inteiro de O a 4, quando permitido pela valência.
60. Composto de acordo com a reivindicação 59,
caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illb) ou (IVb):
RA RIR BROS, AUS" "amb
J BROS, Fe (Vb); em que Q representa CH ou N; e V representa CH ou N.
61. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illc) ou (IVc):
RA RIR BS a
J BOSS 4
NDE Riga (IV).
62. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illd) ou (IVd): RA -RTRO
OG
JOD (Rm (Id)
J «ADI d ) (Rm Re (IVd); em que T representa CH2, NH, O, ou SO>; e U representa CH2, NH, O, ou SO».
63. Composto de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Ille) ou (IVe): RA -RIRIA BS a AÇO" "ato)
J BS a «IO Rºgia (IVe).
64. Composto de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que Qé N, e Vé CH.
65. Composto de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que Qé CH; e VéÉN.
66. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que T é NH; e U é CH>z.
67. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que T é CH2; e U é NH.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 67, caracterizado pelo fato de que m é 0 ou 1.
69. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (I1lj) ou formula (IVj):
RA Q RIR
ANA AR R% (IM)
J
NA RE a, Rº Re (IV); em que: WéCouN; valência permitindo, X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, CH2, CO, N, NH, O, S, ou SO>, em que qualquer hidrogênio de um grupo CH, CH2, ou NH é opcionalmente substituído por uma ocorrência de R$; Rº, independentemente para cada ocorrência, representa halo, ciano, ou alquilay alquenilay haloalquila,y hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, (heterocicloalquil)alquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, aminocicloalquila, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, heteroarilalquilóxi, - CH2C(O)NH2, -C(O)R5, -C(O)JOR”, ou —S(O) Rº opcionalmente substituído; n é um número inteiro de O a 4, quando permitido pela valência.
70. Composto de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illk) ou (IVkK): RA A R'RÓ
A AR ao, (Nk)
J
NA So a, Ri RE (IVK); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH, N, NH, O, S, ou SO».
71. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (MK) ou (IVK'):
RA Q GARRA
O Ao (RA) (MK)
J
O Res (Rº) R'gia (IVK).
72. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IMkK") ou (IVK"):
RA Q ZRIRIO
OB o Ar, (MK)
J Be o X OR. Ri Rº (IVK"); em que pelo menos um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, N NH eS.
73. Composto de acordo com a reivindicação 72,
caracterizado pelo fato de que um de X e Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH, e S; e o outro de X e Z é CH.
74. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste em O, NH,eS.
75. Composto de acordo com a reivindicação 72 ou 73, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em O, NH,eS.
76. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que cada um de X e Z são selecionados do grupo que consiste em O, N NH e S.
77. Composto de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que um de Xe Zé Ne o outro de X e Z é NH.
78. Composto de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IlIn) ou (IVn): R$ Q ZRIRIº
O o Ar, (In)
J
BÉ OR, Rº Re (IVn) em que cada um de Y e Z são selecionados do grupo que consiste em O, NNNH,esS.
79. Composto de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que Yé Ne Zé NH.
80. Composto de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (Illm) ou (IVm):
Rº RI-R'a
N ss o PR (Im)
J
OE RA ro,
RI Rº (IVm); em que X, Y, e Z cada qual independentemente representam CH>2, CO, NH, O, S, ou SO>.
81. Composto de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y, e Z é CH>.
82. Composto de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que um de X, Y, eZé Nou O.
83. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 82, caracterizado pelo fato de que né 0 ou 1.
84. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 83, caracterizado pelo fato de que R$, se presente, é selecionado do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, arila, aralguila, e (heterocicloalquil)alquila opcionalmente substituído.
85. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 84, caracterizado pelo fato de que Rº é H.
86. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 85, caracterizado pelo fato de que R' é um heteroarileno contendo nitrogênio.
87. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 86, caracterizado pelo fato de que R' é um heteroarileno contendo nitrogênio de 5 membros.
88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 87, caracterizado pelo fato de que R' é imidazoleno.
89. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 88, caracterizado pelo fato de que -R'-R'? NAN gta representa SO " .
90. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é H.
91. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila opcionalmente substituída.
92. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila substituída por uma ou mais ocorrências de halo, hidroxila, ciano, - C(O)NH;>, hidroxilalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, - C(O)alquila, -C(O0)O-alquila, heterocicloalquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquila),, -C(O)heterocicloalquila, -C(O)(prolinol), - C(O)NHí((cicloalquil)alquila), ou -C(O)NHí(cicloalquila).
93. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila substituída por duas ou mais ocorrências de alcóxi.
94. Composto de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que R'!º é 3,4,5-trimetoxifenila.
95. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é fenila substituída, em que dois substituintes adjacentes na fenila, considerados juntas com os átomos intervenientes, formam um anel heterocicloalquila ou cicloalquila opcionalmente substituído.
96. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 89, caracterizado pelo fato de que R'º é heteroarila opcionalmente substituída, tal como quinolina.
97. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 96, caracterizado pelo fato de que J é arila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?ºº.
98. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 96, caracterizado pelo fato de que J é -NRºRº?.
99. Composto de acordo com a reivindicação 98, caracterizado pelo fato de que R? e Rô, considerados juntos, formam um anel heterocicloalquila, opcionalmente substituída por uma ou mais ocorrências de R?*.
100. Composto de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que R? e Rô, considerados juntos, formam um anel pirrolidina, opcionalmente substituído por uma ou mais ocorrências de Rº.
101. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 97 a 100, caracterizado pelo fato de que R%, independentemente para cada ocorrência, representa -C(O)NH,>, - C(O)RS, hidroxialquila, heteroarila, ou arila.
102. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 97 a 101, caracterizado pelo fato de que Rºº é -C(O)NH>.
103. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 97 a 101, caracterizado pelo fato de que Rº é hidroxialquila.
104. Composto de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: MeO «R MeO AN nã med H Meo 9
MeO OMe Me oMe moço) CA o Cu 2º" N NOS N nO!
CO ADO NA OMe MeO — OMe Don meo o CA" " OMe N ES "— OH
105. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado da seguinte tabela: Meo — OMe Meo — OMe MeO -OMe /=N mo) o nos ALI
N N H Ss LO, IL? MeO
106. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 105, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
107. Método de inibição de ALC2 cinase, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 105, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
108. Método de tratamento de fibrodisplasia ossificante progressiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 105, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
109. Método de tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 105, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
110. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que o câncer é um glioma.
111. Método de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que o glioma é glioma pontino intrínseco difuso.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
AU2020214064B2 (en) * 2019-01-29 2022-10-20 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
EP3971190A4 (en) * 2019-05-17 2023-06-14 Voronoi Inc. HETEROCYCLICALLY CONDENSED PYRIMIDIDE DERIVATE AND USE THEREOF
AU2020279686A1 (en) * 2019-05-21 2021-12-16 Voronoi Inc. N-containing heteroaryl derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient for prevention or treatment of cancer
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use
AU2021409381A1 (en) * 2020-12-21 2023-08-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Dosing regimens for oral alk2 kinase inhibitors
CR20230597A (es) * 2021-05-25 2024-02-20 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk2 quinasa que contienen imidazol
WO2023198114A1 (zh) * 2022-04-13 2023-10-19 杭州邦顺制药有限公司 Alk2激酶抑制剂

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
CA2049973C (en) 1990-02-28 2002-12-24 Rodney G. Wolff Intralumenal drug eluting prosthesis
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
WO2001038315A1 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
DE60133897D1 (de) * 2000-06-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren
IL154817A0 (en) * 2000-09-15 2003-10-31 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2003022214A2 (en) 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
WO2004081000A1 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
JP2008525422A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
SI2041138T1 (sl) 2006-07-07 2014-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Pirolotriazin kinazni inhibitorji
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP2226315A4 (en) 2007-12-28 2012-01-25 Carna Biosciences Inc 2-AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVE
RU2011116928A (ru) 2008-09-30 2012-11-20 Астразенека Аб (Se) Гетероциклические ингибиторы jак киназы
PT2440545T (pt) 2009-06-12 2019-07-19 Inst Curie Compostos úteis para tratar cancro
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
US9499519B2 (en) 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
ES2738493T3 (es) * 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN108239071B (zh) 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018232094A1 (en) 2018-12-20
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US20230271975A1 (en) 2023-08-31
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