JP2008525422A - 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物に関し、この際、Z、W、X、Y、V、R1、R2およびR3は本明細書と同様に定義される。さらに本発明は、式(I)の化合物を投与することにより哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法および式(I)の化合物を含有するこのような障害を治療するための医薬組成物に関する。さらに本発明は、式(I)の化合物を調製する方法に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、哺乳動物における癌などの異常な細胞成長の治療に有用な新規の複素芳香族誘導体に関する。さらに本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける異常な細胞成長の治療にこのような化合物を使用する方法およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセスを調節する外部刺激を細胞内部に中継する基本的な細胞メカニズムである。細胞におけるシグナル伝達の鍵となる生化学的メカニズムのうちの1つは、タンパク質の可逆的なリン酸化を伴い、このリン酸化により、その構造および機能の変化により、成熟タンパク質の活性の調節が可能になる。
真核細胞中の最も特性決定されているタンパク質キナーゼは、セリン、トレオニンおよびチロシン残基のアルコール部分で、タンパク質をリン酸化する。これらのキナーゼは大きくは、2つの群に分類され、一方は、セリンおよびトレオニンのリン酸化に特異的であり(S/Tキナーゼ)、他方は、チロシンのリン酸化に特異的である。チロシン残基もセリン/トレオニン残基もリン酸化することができるので、数種のキナーゼは、「両特異性」キナーゼと称される。
タンパク質キナーゼは、細胞内でのその位置によって特性決定することもできる。数種のキナーゼは、リガンドの結合などの外部環境に応答して、その触媒的活性を直接的に変化させることができる膜貫通受容体型タンパク質である。他は、膜貫通ドメインを欠いている非受容体型タンパク質である。これらは、細胞膜の内側表面から細胞核までの様々な細胞コンパートメントで見いだすことができる。
多くのキナーゼは、細胞での調節カスケードに関与しており、その基質には、そのリン酸化の状態により活性が調節される他のキナーゼが含まれてもよい。最終的には、数種の下流エフェクターの活性は、このような経路の活性から生じるリン酸化により調整される。
セリン/トレオニン(S/T)キナーゼファミリーは、細胞成長、移動、分化およびホルモン分泌、遺伝子発現の変化をもたらす転写因子のリン酸化、筋肉収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成の調節ならびに細胞周期の調節に関与するものが含まれる様々なシグナル伝達カスケードの全てのステップで見られるメンバーを含む。
有糸***セリン/トレオニンキナーゼのうちの1ファミリーは、オーロラ(AUR)キナーゼファミリーである。AURキナーゼファミリーは、有糸***を開始および進行させるシグナルを提供するために必須であることが判明している。結腸癌、乳癌および白血病を含む腫瘍タイプにおいて、オーロラキナーゼが過剰発現されることが判明している。オーロラキナーゼの2種の主なアイソフォームが同定されており、AおよびBと称されている。オーロラAは、オーロラ−2(AUR2)、STK6、ARK1、オーロラ/IPL1関連キナーゼとしても知られており、一方、オーロラBは、オーロラ1またはAUR1としても知られている。オーロラキナーゼは、米国特許第5962312号明細書および同第5972676号明細書(米国特許第5962312号明細書からの分割)で特性決定および同定されており、これらの特許は、オーロラ1(AUR−1)およびオーロラ2(AUR−2)ポリペプチド、このようなポリペプチドをコードする核酸、このような核酸を含む細胞、組織および動物、このようなポリペプチドに対する抗体、このようなポリペプチドを利用するアッセイならびに前記全てに関連する方法に関している。
腫瘍細胞におけるオーロラキナーゼ、特にオーロラ2の過剰発現は、薬物介入のための魅力的なターゲットならびに多くのタイプの癌、特に結腸癌および乳癌における細胞分化を調節する重大な機会の可能性を提供している。ここで、本出願人らは、癌細胞におけるオーロラキナーゼの活性を調整(低減)しうる新規の複素芳香族オーロラキナーゼ阻害剤を同定した。
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたは溶媒和物に関する:
Wは、NまたはCR4であり、Zは、NまたはCHであり、ここで、WおよびZのうちの少なくとも1個は、Nであり、
R1は、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される3から4員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、前記環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されており、
Vは、結合、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(R6)2−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよく、
XおよびYは独立に、−T−R4または−L−Q−R4から選択されるか、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されており、
Tはそれぞれ独立に、結合および−(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2−からなる単位に代えられていてもよく、
Qは独立にそれぞれ、−(C1〜C10)アルキルから選択され、
Lはそれぞれ独立に、−O−、−S−、−SO2−、−N(R6)SO2、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され、
R2およびR3は独立に、−T−L−R6および−R7から選択されるか、R2およびR3は、それらの間に存在する原子と共に、N、OまたはSから選択される0から3個の環ヘテロ原子を含む5から9員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R6および−L−R6により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されており、
R4は、−H、ハロ、−CN、−R7、−OR7、−C(O)R7、−CO2R7、−COCOR7、−NO2、−S(O)R7、−SO2R7、−SR7、−N(R5)2、−CON(R5)2、−SO2N(R5)2、−OC(O)R7、−N(R5)COR7、−N(R5)CO2R7、−N(R5)C=SN(R5)2、−N(R5)N(R5)2、−C=NN(R5)2、−C=NOR7、−N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R7)SO2R7および−OC(O)N(R5)2からなる群から選択され、
R5はそれぞれ独立に、−R6、−COR6、−CO2R6、−CON(R6)2および−SO2R6からなる群から選択され、
R6はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは独立に、R8から選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、同じ窒素原子上の2個のR6基は、窒素原子と一緒になって、5から8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される追加の1から3個の環ヘテロ原子を有するか、同じ炭素原子上の2個のR6基は、炭素原子と一緒になって、3から6員の炭素環を形成し、
R7はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10)アリール、−(CH2)n(5から10員のヘテロアリール)および−(CH2)n(5から10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立に、R8から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から6の整数であり、
各R8は、ハロ、−CN、−OR9、−SR9、−SO2R9、−N(R9)SO2R9、−SO2N(R9)2、−N(R9)2、−COR9、−CO2R9、−C(R9)OC(O)R9、C(R9)OC(O)N(R9)2、−N(R9)COR9、−N(R9)C(O)OR9、−N(R9)CON(R9)2、−N(R9)SO2N(R9)2、−N(R9)N(R9)2、−C(O)N(R9)2、−OC(O)N(R9)2、−C(R9)2OR9、−C(R9)2SR9、−C(R9)2SOR9、−C(R9)2SO2R9、−C(R9)2SO2N(R9)2、−C(R9)2N(R9)2、−C(R9)2N(R9)C(O)R9、−C(R9)2N(R9)C(O)OR9、−C(R9)=NN(R9)2、−C(R9)=NOR9、−C(R9)2N(R9)N(R9)2、−C(R9)2N(R9)SO2N(R9)2および−C(R9)2N(R9)CON(R9)2からなる群から選択され、
R9はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキルから選択されるか、同じ窒素原子上の2個のR9基は、窒素原子と共に、5から8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもでき、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、同じ炭素原子上の2個のR9基は、炭素原子と共に、3から6員の炭素環を形成することもできる]。
本発明の好ましい一実施形態では、WがNであり、ZがCHである。
本発明の他の好ましい実施形態では、WがNであり、ZがNである。
本発明の好ましい一実施形態では、WがCR4であり、ZがNである。
本発明の一実施形態では、Vが、結合、−N(R5)−、−O−、−C(R6)2−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい。
本発明の他の好ましい実施形態では、Vが、結合、−N(R5)−、−O−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい。
本発明の他の好ましい実施形態では、Vが、結合、−N(R5)−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい。
本発明の他の好ましい実施形態では、Vが、結合および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい。
本発明の他の好ましい実施形態では、Vが(C1〜C10)アルキルであり、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい。
本発明のさらに好ましい実施形態では、Vが結合である。
本発明の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される3員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される4員の単環式環であり、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のカルボシクリル環であり、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員の炭素環であり、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、NまたはSから選択される1から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、NまたはSから選択される1から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはAは、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、NまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、NまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはAは、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、3員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、1個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される7員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のカルボシクリル環であり、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される1から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、1個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、1個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、1個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、1個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、1個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、1個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から6員の二環式環であり、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、1個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環は、1個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、5から6員のヘテロシクリル環であり、ここで、前記ヘテロシクリル環は、1個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から10員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、7員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から10員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、7員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個から2個のヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から10員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、7員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のNヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から10員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、7員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のSヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から10員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6から8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、8員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、7員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R1が、6員のスピロヘテロシクリル環であり、ここで、前記スピロヘテロシクリル環は、1個から2個のOヘテロ原子を有し、環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1は:
本発明のさらに好ましい実施形態では、R1は:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、R1は:
本発明の好ましい実施形態では、XおよびYは独立に、−L−Q−R4から選択されるか、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する5から6員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する6員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から3個の環ヘテロ原子を有する5員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から2個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される0から1個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、O、SまたはNから選択される1個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0個の環ヘテロ原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から3個のN原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から2個の環N原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、1個の環N原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から3個の環S原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から2個の環S原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、1個の環S原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から3個の環O原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、0から2個の環O原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、1個の環O原子を有する5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記縮合環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明のさらに好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に:
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは独立に、−T−R4または−L−Q−R4から選択される。
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは独立に、−T−R4から選択される。
本発明の他の最も好ましい実施形態では、XおよびYは独立に、−T−R4から選択される。
本発明の他の最も好ましい実施形態では、Tは、−(C1〜C10)アルキルであり、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる基に代えられていてもよい。
本発明の最も好ましい実施形態では、Tは、結合である。
本発明の好ましい実施形態では、R4は、H、ハロ、−CN、−R7、−OR7、−C(O)R7、−CO2R7、−COCOR7、−NO2、−S(O)R7、−SO2R7、−SR7、−N(R5)2、−CON(R5)2、−SO2N(R5)2、−OC(O)R7、−N(R5)COR7、−N(R5)CO2R7、−N(R5)C=SN(R5)2、−N(R5)N(R5)2、−N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R7)SO2R7および−OC(O)N(R5)2からなる群から選択される。
本発明の最も好ましい実施形態では、R4は、−H、ハロおよび−CNからなる群から選択される。
本発明の他の好ましい実施形態では、R4は、−R7、−OR7、−C(O)R7、−CO2R7、−COCOR7、−NO2、−S(O)R7、−SO2R7、−SR7、−N(R5)2、−CON(R5)2、−SO2N(R5)2、−OC(O)R7、−N(R5)COR7、−N(R5)CO2R7、−N(R5)C=SN(R5)2、−N(R5)N(R5)2、−N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R7)SO2R7および−OC(O)N(R5)2からなる群から選択される。
本発明の他の好ましい実施形態では、R2およびR3は独立に、−T−L−R6および−R7から選択される。
本発明の他の好ましい実施形態では、R2およびR3は、それらの間に存在する原子と共に、N、OまたはSから選択される0から3個の環ヘテロ原子を含む5から9員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R6および−L−R6により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R2およびR3は、それらの間に存在する原子と共に、N、OまたはSから選択される0から3個の環ヘテロ原子を含む5から7員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R6および−L−R6により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
本発明の他の好ましい実施形態では、R2およびR3は、それらの間に存在する原子と共に、N、OまたはSから選択される0から3個の環ヘテロ原子を含む5から6員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R6および−L−R6により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されている。
式Iの化合物の具体的な実施形態には、
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1R,5S,6S)−3−(プロパン−2−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S,5R)−3−(プロパン−1−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−{(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−シアノ−N−{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N2−[(1R,5S)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1H−インドール−3−イル)−アミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(2−アゼチジン−1−イル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−プロピル−アジリジン−1−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−メトキシ−N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−{2−[(1S,5R)−6−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−[2−((1S,5R)−6−アセチルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
シクロプロパンカルボン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アミド;
5−[2−((1S,5R)−6−メタンスルホニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
イソプロピル−3−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−尿素;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−イソプロピル−ウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−エチル−チオウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
2−メトキシ−1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−((1R,4R)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−6−モルホリン−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボニトリル;
[(1R,4S)−2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−((1S,5R)−1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−N−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アセトアミド;
シクロプロパンスルホン酸{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アミド;
シクロプロパンスルホン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
[2−((1R,5S)−6−ベンジルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1R,5S,6S)−3−(プロパン−2−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S,5R)−3−(プロパン−1−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−{(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−シアノ−N−{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N2−[(1R,5S)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1H−インドール−3−イル)−アミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
(2−アゼチジン−1−イル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−プロピル−アジリジン−1−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−メトキシ−N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−{2−[(1S,5R)−6−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−[2−((1S,5R)−6−アセチルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
シクロプロパンカルボン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アミド;
5−[2−((1S,5R)−6−メタンスルホニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
イソプロピル−3−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−尿素;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−イソプロピル−ウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−エチル−チオウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
2−メトキシ−1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−((1R,4R)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−6−モルホリン−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボニトリル;
[(1R,4S)−2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−((1S,5R)−1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−N−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アセトアミド;
シクロプロパンスルホン酸{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アミド;
シクロプロパンスルホン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
[2−((1R,5S)−6−ベンジルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
式Iの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
式Iの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
(2−アゼチジン−1−イル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−プロピル−アジリジン−1−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−メトキシ−N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−{2−[(1S,5R)−6−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−[2−((1S,5R)−6−アセチルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
シクロプロパンカルボン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アミド;
5−[2−((1S,5R)−6−メタンスルホニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
イソプロピル−3−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−尿素;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−イソプロピル−ウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−エチル−チオウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
2−メトキシ−1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−((1R,4R)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−6−モルホリン−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボニトリル;
[(1R,4S)−2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−((1S,5R)−1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−N−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アセトアミド;
シクロプロパンスルホン酸{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アミド;
シクロプロパンスルホン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
[2−((1R,5S)−6−ベンジルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
(2−アゼチジン−1−イル−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−(2−プロピル−アジリジン−1−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
4−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
2−メトキシ−N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−{2−[(1S,5R)−6−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
N−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アセトアミド;
5−[2−((1S,5R)−6−アセチルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
シクロプロパンカルボン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−アミド;
5−[2−((1S,5R)−6−メタンスルホニルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
イソプロピル−3−{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−尿素;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−イソプロピル−ウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
5−{2−[(1S,5R)−6−(3−エチル−チオウレイド)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル]−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−3−メチル−ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル;
2−メトキシ−1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
[2−((1R,4R)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−6−モルホリン−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボニトリル;
[(1R,4S)−2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
[2−((1S,5R)−1−アミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−1−{(1R,4S)−5−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
2−メトキシ−N−{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アセトアミド;
シクロプロパンスルホン酸{1−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−アゼチジン−3−イルメチル}−アミド;
シクロプロパンスルホン酸{(1S,5R)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド;
[2−((1R,5S)−6−ベンジルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
式Iの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
式Iの化合物の具体的な好ましい実施形態には、
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1R,5S,6S)−3−(プロパン−2−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S,5R)−3−(プロパン−1−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−{(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−シアノ−N−{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N2−[(1R,5S)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1H−インドール−3−イル)−アミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1R,5S,6S)−3−(プロパン−2−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N2−[(1S,5R)−3−(プロパン−1−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−ピリミジン−2,4−ジアミン;
3−{(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−スルホニル}−ベンゾニトリル;
3−シアノ−N−{(1R,5S)−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
N2−[(1R,5S)−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル]−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1H−インドール−3−イル)−アミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド;
からなる群から選択されるものならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物が含まれる。
さらに本発明は、式Iの化合物を調製する方法を提供し、これは、式IIの化合物:
本発明の方法の好ましい実施形態では、Uは、ハロ、好ましくはClである。
さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関しており、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
この方法の一実施形態では、異常な細胞成長は、これらに限られないが、中皮腫、肝胆道(肝管および胆管)、原発または続発CNS腫瘍、原発または続発脳腫瘍、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の1種または複数の組合せを含む癌である。
本発明の好ましい実施形態では、癌は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、頭部または頚部の癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、乳癌、腎臓または尿管の癌、腎臓細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍または前記癌の1種または複数の組合せから選択される。
本発明の他の好ましい実施形態では、癌は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌または前記癌の1種または複数の組合せから選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態では、癌は、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、卵巣癌、結腸癌、直腸癌または前記癌の1種または複数の組合せから選択される。
前記方法の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
さらに本発明は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物ならびに薬学的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常な細胞成長は、中皮腫、肝胆道(肝管および胆管)、原発または続発CNS腫瘍、原発または続発脳腫瘍、肺癌(NSCLCおよびSCLC)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸および十二指腸)、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞種、網膜芽細胞種または前記癌の1種または複数の組合せを含む癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常な細胞成長は、これらに限られないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含む良性増殖性疾患である。
さらに本発明は、異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記で定義された式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できる担体ならびに有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗ホルモンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて含有する、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
さらに本発明は、哺乳動物における高増殖性障害を治療する方法に関し、これは、前記哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、成長因子阻害剤、cox−I阻害剤、cox−II阻害剤、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調整剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチンおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含む。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用される抗腫瘍剤は、抗血管形成剤、キナーゼ阻害剤、panキナーゼ阻害剤または成長因子阻害剤である。
好ましいpanキナーゼ阻害剤には、米国特許第6573293号明細書(Pfizer,Inc、NY、USA)に記載されているSU−11248が含まれる。
抗血管形成剤には、これらに限られないが、EGF阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、TIE2阻害剤、IGF1R阻害剤、COX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤、MMP−2(マトリックス−メタロプロテイナーゼ2)阻害剤およびMMP−9(マトリックス−メタロプロテイナーゼ9)阻害剤などの薬剤が含まれる。
好ましいVEGF阻害剤には例えば、Genentech,Inc.(South San Francisco、California所在)のアバスチン(ベバシズマブ)、抗VEGFモノクローナル抗体が含まれる。
その他のVEGF阻害剤には、CP−547632(Pfizer Inc.、NY,USA)、AG13736(Pfizer Inc.)、ZD−6474(AstraZeneca)、AEE788(Novartis)、AZD−2171)、VEGFトラップ(Regeneron,/Aventis)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584としても知られている、Novartis&Schering AG)、マクゲン(ペガプタニブオクタナトリウム、NX−1838、EYE−001、Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862(Cytran Inc.、Kirkland、Washington、USA)、およびアンギオザイム、リボザイム(Boulder、Colorado)およびキロン(Chiron、Emeryville、California)からの合成リボザイムならびにこれらの組合せが含まれる。本発明を実施する際に有用なVEGF阻害剤は、両方ともあらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第6534524号明細書および第6235764号明細書に開示されている。
特に好ましいVEGF阻害剤には、CP−547632、AG13736、バタラニブ、マクゲンおよびこれらの組合せが含まれる。
その他のVEGF阻害剤は例えば、国際公開99/24440号パンフレット(1999年5月20日公開)、PCT国際出願PCT/IB99/00797号パンフレット(1999年5月3日出願)、国際公開95/21613号パンフレット(1995年8月17日公開)、国際公開第99/61422号パンフレット(1999年12月2日公開)、米国特許第6534524号明細書(AG13736を開示)、米国特許第5834504号明細書(1998年11月10日付与)、国際公開98/50356号パンフレット(1998年11月12日公開)、米国特許第5883113号明細書(1999年3月16日付与)、米国特許第5886020号明細書(1999年3月23日付与)、米国特許第5792783号明細書(1998年8月11日付与)、米国特許第6653308号明細書(2003年11月25日付与)、国際公開第99/10349号パンフレット(1999年3月4日公開)、国際公開第97/32856号パンフレット(1997年9月12日公開)、国際公開第97/22596号パンフレット(1997年6月26日公開)、国際公開第98/54093号パンフレット(1998年12月3日公開)、国際公開第98/02438号パンフレット(1998年1月22日公開)、国際公開第99/16755号パンフレット(1999年4月8日公開)および国際公開第98/02437号パンフレット(1998年1月22日公開)に記載されており、これらは全て、その全体が参照により、本明細書に援用される。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が含まれ、これらには、次の米国特許出願:第09/221946号明細書(1998年12月28日出願)、第09/454058号明細書(1999年12月2日出願)、第09/501163号明細書(2000年2月9日出願)、第09/539930号明細書(2000年3月31日出願)、第09/202796号明細書(1997年5月22日出願)、第09/384339号明細書(1999年8月26日出願)、および第09/383755号明細書(1999年8月26日出願)に開示および請求されている化合物ならびに次の米国特許仮出願:第60/168207号明細書(1999年11月30日出願)、第60/170119号明細書(1999年12月10日出願)、同第60/177718号明細書(2000年1月21日出願)、第60/168217号明細書(1999年11月30日出願)および第60/200834号明細書(2000年5月1日出願)に開示および請求されている化合物が含まれる。前記特許出願および特許仮出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
PDGRr阻害剤には、これらに限られないが、その内容があらゆる目的のために全体として援用される国際公開第01/40217号パンフレット(2001年7月7日公開)および国際公開第2004/020431号パンフレット(2004年3月11日公開)に開示されているものが含まれる。
好ましいPDGFr阻害剤には、PfizerのCP−673451およびCP−868596ならびにそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
好ましいGARF阻害剤には、PfizerのAG−2037(ペリトレキソール(pelitrexol)およびその薬学的に許容できる塩が含まれる。本発明を実施する際に有用なGARF阻害剤は、あらゆる目的のためにその全体が援用される米国特許第5608082号明細書に開示されている。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、パレコキシブ、デラコキシブ、ABT−963、MK−663(エトリコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、BMS(347070)、RS57067、NS−398、ベキストラ(Bextra)(バルデコキシブ)、パラコキシブ、ビオックス(ロフェコキシブ)、SD−8381、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロール、2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロール、T−614、JTE−522、S−2474、SVT−2016、CT−3、SC−58125およびアルコキシア(エトリコキシブ)が含まれる。加えて、COX−II阻害剤は、米国特許出願第10/801446号明細書および同第10/801429号明細書に開示されており、これらの内容は、あらゆる目的のためにその全体が援用される。
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5466823号明細書に開示されているセレコキシブである。セレコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5633272号明細書に開示されているバレコキシブ(valecoxib)である。バルデコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5932598号明細書に開示されているパレコキシブである。パラコキシブ(paracoxib)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第5521207号明細書に開示されているデラコキシブである。デラコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第6034256号明細書に開示されているSD−8381である。SD−8381の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第2002/24719号パンフレットに開示されているABT−963である。ABT−963の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、下記に示されるロフェコキシブである:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第1998/03484号パンフレットに開示されているMK−663(エトリコキシブ)である。エトリコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される国際公開第1999/11605号パンフレットに開示されているCOX−189(ルミラコキシブ)である。ルミラコキシブの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、その内容があらゆる目的のためにその全体で参照により援用される米国特許第6180651号パンフレットに開示されているBMS−347070である。BMS−347070の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、NS−398(CAS123653−11−2)である。NS−398(CAS123653−11−2)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、RS57067(CAS17932−91−3)である。RS−57067(CAS17932−91−3)の構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロールである。4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイル−フェニル)−1H−ピロールの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロールである。2−(4−エトキシフェニル)−4−メチル−1−(4−スルファモイルフェニル)−1H−ピロールの構造を下記に示す:
好ましい一実施形態では、抗腫瘍剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を下記に示す:
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用される抗腫瘍剤としての有用な他の阻害剤には、プロスタグランジン(シクロオキシゲナーゼIおよびII)を産生する酵素を阻害して、低レベルのプロスタグランジンをもたらすアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)が含まれ、これらには、次のものに限られないが、サルサレート(Amigesic)、ジフルニサル(Dolobid)、イブプロフェン(Motrin)、ケトプロフェン(Orudis)、ナブメトン(Relafen)、ピロキシカム(Feldene)、ナプロキセン(Aleve、Naprosyn)、ジクロフェナク(Voltaren)、インドメタシン(Indocin)、スリンダク(Clinoril)、トルメチン(Tolectin)、エトドラク(Lodine)、ケトロラク(Toradol)、オキサプロジン(Daypro)およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいCOX−I阻害剤には、イブプロフェン(Motrin)、ヌプリン(nuprin)、ナプロキセン(Aleve)、インドメタシン(Indocin)、ナブメトン(Relafen)およびこれらの組合せが含まれる。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用されるターゲット薬剤には、Iressa(ゲフィチニブ、AstraZeneca)、Tarceva(エルロチニブまたはOSI−774、OSI Pharmaceuticals Inc.)、Erbitux(セツキシマブ、Imclone Pharmaceuticals,Inc.)、EMD−7200(Merck AG)、ABX−EGF(Amgen Inc.およびAbgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗体(Erlangen−Nuremberg大学)、TP−38(IVAX)、EGFR融合タンパク質、EGF−ワクチン、抗EGFr免疫リポソーム(Hermes Biosciences Inc.)およびこれらの組合せなどのEGFr阻害剤が含まれる。
好ましいEGFr阻害剤には、Iressa、Erbitux、Tarcevaおよびこれらの組合せが含まれる。
さらに本発明は、CP−724714(Pfizer Inc.)、CI−1033(カネルチニブ(canertinib)、Pfizer Inc.)、Herceptin(トラスツズマブ、Genentech Inc.)、Omitarg(2C4、ペルツズマブ、Genentech Inc.)、TAK−165(タケダ)、GW−572016(イオナファルニブ(Ionafarnib)、GlaxoSmithKline)、GW−282974(GlaxoSmithKline)、EKB−569(Wyeth)、PKI−166(Novartis)、dHER2(HER2ワクチン、CorixaおよびGlaxoSmithKline)、APC8024(HER2ワクチン、Dendreon)、抗HER2/neu 両特異性抗体(Decof Cancer Center)、B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for Rad Biology & Medicine)、三官能性両特異性抗体(Munich大学)およびmAB AR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc)およびmAB 2B−1(Chiron)およびこれらの組合せなどのpan erb受容体阻害剤またはErbB2受容体阻害剤から選択される抗腫瘍剤に関する。
好ましいerb選択的抗腫瘍剤には、Herceptin、TAK−165、CP−724714、ABX−EGF、HER3およびこれらの組合せが含まれる。
好ましいpan erbb受容体阻害剤には、GW572016、CI−1033、EKB−569およびオミタルグならびにこれらの組合せが含まれる。
その他のerbB2阻害剤には、国際公開第98/02434号パンフレット、(1998年1月22日公開)、国際公開第99/35146号パンフレット、(1999年7月15日公開)、国際公開第99/35132号パンフレット、(1999年7月15日公開)、国際公開第98/02437号パンフレット、(1998年1月22日公開)、国際公開第97/13760号パンフレット、(1997年4月17日公開)、国際公開第95/19970号パンフレット、(1995年7月27日公開)、米国特許第5587458号明細書(1996年12月24日付与)および米国特許第5877305号明細書(1999年3月2日付与)に記載されているものが含まれ、これらはそれぞれ、その全体が参照により援用される。本発明で有用なerbB2受容体阻害剤がさらに、米国特許第6465449号明細書および同第6284764号明細書ならびに国際公開第2001/98277号パンフレットに記載されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
加えて、他の抗腫瘍剤を、次の薬剤から選択することもできる:BAY−43−9006(Onyx Pharmaceuticals Inc.)、Genasense(オウグメロセン(augmerosen)、Genta)、Panitumumab(Abgenix/Amgen)、Zevalin(Schering)、Bexxar(Corixa/GlaxoSmithKline)、Abarelix、Alimta、EPO906(Novartis)、ディスコデルモリド(XAA−296)、ABT−510(Abbott)、ネオバスタット(Aetema)、エンザスタウリン(Eli Lilly)、CombrestatinA4P(Oxigene)、ZD−6126(AstraZeneca)、フラボピリドール(Aventis)、CYC−202(Cyclacel)、AVE−8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、Thymitaq(Eximias)、Temodar(テモゾロミド、Schering Plough)およびRevilimd(Celegene)およびこれらの組合せ。
他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:CyPat(酢酸サイプロテロン)、Histerelin(酢酸ヒストレリン)、Plenaixis(アバレリックスデポ)、Atrasentan(ABT−627)、Satraplatin(JM−216)、タロミド(サリドマイド)、Theratope、Temilifene Temilifene(DPPE)、ABI−007(パクリタキセル)、Evista(ラロキシフェン)、Atamestane(Biomed−777)、Xyotax(Xyotax)(ポリグルタメートパクリタキセル)、Targetin(ベキサロチン(bexarotine))およびこれらの組合せ。
加えて、他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:Trizaone(チラパザミン)、Aposyn(エキシスリンド(exisulind))、Nevastat(AE−941)、Ceplene(ヒスタミン二塩酸塩)、Orathecin(ルビテカン)、Virulizin、Gastrimmune(G17DT)、DX−8951f(メシル酸エキサテカン)、Onconase(ランピルナーゼ)、BEC2(ミツモアブ(mitumoab))、Xcytrin(モテキサフィンガドリニウム)およびこれらの組合せ。
さらなる抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:CeaVac(CEA)、NeuTrexin(グルクロン酸トリメトレセート(trimetresate))およびこれらの組合せ。
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:OvaRex(オレゴボマブ)、Osidem(IDM−1)およびこれらの組合せ。
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することもできる:アドベキシン(ING201)、トリアゾン(チラパザミン)およびこれらの組合せ。
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる:RSR13(エファプロキシラル)、Cotara(131lchTNT1/b)、NBI−3001(IL−4)およびこれらの組合せ。
その他の抗腫瘍剤は、次の薬剤から選択することができる:Canvaxin、GMKワクチン、Oncophage(HSPPC−96)、PEG Interon A、Taxoprexin(DHA/パクリタキセル)およびこれらの組合せ。
他の好ましい抗腫瘍剤には、PfizerのMEK1/2阻害剤PD325901、Array BiopharmのMEK阻害剤ARRY−142886、Bristol MyersのCDK2阻害剤BMS−387032、PfizerのCDK阻害剤PD0332991およびAstraZenecaのAXD−5438およびこれらの組合せが含まれる。
加えて、CCI−779(Wyeth)およびラパマイシン誘導体RAD001(Novartis)およびAP−23573(Ariad)、HDAC阻害剤SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)およびこれらの組合せなどのmTOR阻害剤を、利用することもできる。
その他の抗腫瘍剤には、オーロラ2阻害剤VX−680(Vertex)、Chk1/2阻害剤XL844(Exilixis)が含まれる。
次の細胞毒、例えばエピルビシン(Ellence)、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセル、Zinecard(デキスラゾキサン)、リツキシマブ(Rituxan)、メシル酸イマチニブ(Gleevec)およびこれらの組合せから選択される1種または複数を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて使用することができる。
さらに本発明は、これらに限られないが、エキセメスタン(Aromasin、Pfizer Inc.)、ロイプロレリン(LupronまたはLeuplin、TAP/Abbott/タケダ)、アナストロゾル(Arimidex、AstraZeneca)、ゴスレリン(gosrelin)(Zoladex、AstraZeneca)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、クエン酸タモキシフェン(タモキシフェン、Nolvadex、AstraZeneca)、カソデックス(AstraZeneca)、アバレリックス(Praecis)、トライスター(Treistar)およびこれらの組合せを含むホルモン療法と共に本発明の化合物を使用することを考えている。
さらに本発明は、これらに限られないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、レトロゾール(Femara,Novartis)を含む抗エストロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド、ビカルタミド)およびこれらの組合せなどの抗アンドロゲンなどのホルモン療法薬に関する。
さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、または1種または複数の支持的ケア用製品、例えば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emendまたはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。
特に好ましい細胞毒薬剤には、Camptosar、Erbitux、Iressa、Gleevec、Taxotereおよびこれらの組合せが含まれる。
次のトポイソメラーゼI阻害剤を抗腫瘍剤として利用することもできる:カンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、オラテシン(Supergen)、エキサテカン(Daiichi)、BN−80915(Roche)およびこれらの組合せ。
特に好ましいトポイソメラーゼII阻害剤には、エピルビシン(Ellence)が含まれる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物学的応答調整剤と共に使用することができる。
アルキル化剤には、これらに限られないが、ナイトロジェンマスタードN−酸化物、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン(apaziquone)、ブロスタリシン(brostallicin)、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イフォスファミド、KW−2170、マフォスファミドおよびミトラクトールが含まれ、白金配位アルキル化化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、Paraplatin(カルボプラチン)、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、Eloxatin(オキサリプラチン、Sanofi)またはサトルプラチン(satrplatin)およびこれらの組合せが含まれる。
特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン(オキサリプラチン)が含まれる。
代謝拮抗剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)が単独で、またはロイコボリン、テガフル、UFT、ドキシフルリジン、カルモフル(carmofur)、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、エノシタビン、S−1、Alimta(プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム、LY231514、MTA)、Gemzar(ゲムシタビン、Eli Lilly)、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、二ナトリウムプレメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン(triapine)、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1種およびこれらの組合せと組み合わされた形態で含まれる。
抗生物質には、インターカレーション抗生物質が含まれる:これらに限られないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン(valrubicin)、ジノスタチンおよびこれらの組合せ。
植物由来抗腫瘍物質には例えば、有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセルおよびこれらの組合せから選択されるものが含まれる。
細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン(gimatecan)、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれる。
好ましい細胞毒トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、SN−38、トポテカンおよびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が含まれる。
免疫学的増強剤には、インターフェロンおよび数多くの他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−1a、インターフェロンガンマ−1b(Actimmune)またはインターフェロンガンマ−n1ならびにこれらの組合せが含まれる。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ユベニメックス、WF−10、アルデスロイキン、アレムズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(Y−muHMFG−1)、Provenge(Dendreon)およびこれらの組合せに含まれる。
生物学的応答調整剤は、組織細胞の生存、成長または分化などの生体生物の防衛機構または生物学的応答を調整して、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ユベニメックスおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロトネ(tazarotne)、Telcyta(TLK−286、Telik Inc.)、ベルケード(ボルテマジブ(bortemazib)、Millenium)、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド(cilengtide)、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット(rebimastat)、レモマブ(removab)、Revlimide、スクアラミン、ウクライン、Vitaxinおよびこれらの組合せが含まれる。
白金配位化合物には、これらに限られないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびこれらの組合せが含まれる。
カンプトテシン誘導体には、これらに限られないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、トポテカンおよびこれらの組合せが含まれる。
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびこれらの組合せが含まれる。
CTLA4(細胞毒リンパ球抗原4)抗体などの抗腫瘍免疫応答を増強しうる抗腫瘍剤ならびにMDX−010(Medarex)および米国特許第6682736号明細書に開示されているCTLA4化合物などのCTLA4を遮断しうる他の薬剤、ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を使用することもできる。加えて、本発明で使用することができる具体的なCTLA4抗体には、米国特許仮出願第60/113647号明細書(1998年12月23日出願)、米国特許第6682736号明細書に記載されているものが含まれるが、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明で使用することができる具体的なIGF1R抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第2002/053596号パンフレットに記載されているものが含まれる。
本発明で使用することができる具体的なCD40抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される国際公開第2003/040170号パンフレットに記載されているものが含まれる。
放射線治療に応答してTNFアルファを発現するTNFerade(GeneVec)などの遺伝子治療剤を、抗腫瘍剤として使用することもできる。
本発明の一実施形態では、スタチンを、式Iの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。スタチン(HMG−CoAレダクターゼ阻害剤)は、アトルバスタチン(Lipitor,Pfizer Inc.)、プロバスタチン(Pravachol、Bristol−Myers Squibb)、ロバスタチン(Mevacor,Merck Inc.)、シムバスタチン(Zocor、Merck Inc.)、フルバスタチン(Lescol、Novartis)、セリバスタチン(Baycol、Bayer)、ロスバスタチン(Crestor、AstraZeneca)、ロボスタチンおよびナイアシン(Advicor、Kos Pharmaceuticals)、これらの誘導体およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。
好ましい実施形態では、スタチンは、アトロバスタチンおよびロバスタチン、これらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
抗腫瘍剤として有用な他の薬剤には、カデュエットが含まれる。
好ましい一実施形態では、放射線を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用することができる。放射線は様々な方法で施与することができる。例えば、放射線は実際には、電磁放射線または粒子放射線であってよい。本発明の実施に有用な電磁放射線には、これらに限られないが、X線およびガンマ線が含まれる。好ましい実施形態では、超高圧X線(x線>=4MeV)を、本発明の実施で使用することができる。本発明を実施する際に有用な粒子放射線には、これらに限られないが、電子ビーム、陽子ビーム、中性子ビーム、アルファ粒子および陰性π中間子が含まれる。慣用の放射線治療装置および方法を使用して、手術中および定位法により放射線を送達することができる。本発明の実施で使用するために適した放射線治療に関するその他の検討は、Steven A.Leibelら、Textbook of Radiation Oncology(1998)(publ.W.B.Saunders Company)、特に13および14章に見いだすことができる。さらに放射線を、ターゲット送達などの他の方法により、例えば、放射性「種」により、またはターゲット放射性結合体の全身送達により送達することもできる。J.Padawerら、Combined Treatment with Radioestradiol lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol lucanthone in an Estrogen Bioassay,Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.7:347〜357ページ(1981年)。他の放射線送達法を、本発明を実施する際に使用することもできる。
所望の治療体積に送達される放射線の量は、様々であってよい。好ましい実施形態では、癌の停止または退行を誘発するために有効な量で放射線を、本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と組み合わせて施与することができる。
さらに好ましい実施形態では、少なくとも約1グレイ(Gy)ずつの分割照射で、1日おきに少なくとも1回、治療体積に放射線を施与し、一層さらに好ましくは、少なくとも約2グレイ(Gy)ずつの分割照射で少なくとも1日1回、治療体積に放射線を施与し、なお一層さらに好ましくは、少なくとも約2グレイ(Gy)ずつの分割照射で少なくとも1日1回、治療体積に1週当たり連続する5日間、放射線を施与する。
さらに好ましい実施形態では、放射線を、1日おきに3Gyずつの分割照射で、1週当たり3回、治療体積に施与する。
まだ他のさらに好ましい実施形態では、全部で少なくとも約20Gy、一層さらに好ましくは少なくとも約30Gy、最も好ましくは少なくとも約60Gyの放射線を、それを必要とするホストに施与する。
本発明のさらに好ましい一実施形態では、14GY放射線を施与する。
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、10GY放射線を施与する。
本発明の他のさらに好ましい実施形態では、7GY放射線を施与する。
最も好ましい実施形態では、ホストが転移癌に関して治療されている場合には、放射線をホストの脳全体に施与する。
本明細書に記載の式Iの化合物および医薬組成物と共に使用される有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第96/33172号パンフレット(1996年10月24日公開)、国際公開第96/27583号パンフレット(1996年3月7日公開)、欧州特許第97304971.1(1997年7月8日出願)、欧州特許第99308617.2(1999年10月29日出願)、国際公開第98/07697号パンフレット(1998年2月26日公開)、国際公開第98/03516号パンフレット(1998年1月29日公開)、国際公開第98/34918号パンフレット(1998年8月13日公開)、国際公開第98/34915号パンフレット(1998年8月13日公開)、国際公開第98/33768号パンフレット(1998年8月6日公開)、国際公開第98/30566号パンフレット(1998年7月16日公開)、欧州特許出願第606046号明細書(1994年7月13日出願)、欧州特許第931788号明細書(1999年7月28日公開)、国際公開第90/05719号パンフレット(1990年5月31日公開)、国際公開第99/52910号パンフレット(1999年10月21日公開)、国際公開第99/52889号パンフレット(1999年10月21日公開)、国際公開第99/29667号パンフレット(1999年6月17日公開)、PCT/IB98/01113号明細書(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号明細書(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号明細書(1999年6月3日出願)、米国特許仮出願第60/148464号明細書(1999年8月12日出願)、米国特許第5863949号明細書(1999年1月26日付与)、米国特許第5861510号明細書(1999年1月19日付与)および欧州特許第780386号明細書(1997年6月25日公開)に記載されており、これらは全てその全体が参照により本明細書に援用される。
好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんど有さないか、有さないものである。さらに好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(即ちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)に対してMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害するものである。
本発明の化合物と組み合わせると有用なMMP阻害剤のいくつかの具体的な例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830および次のリストに列挙されている化合物:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが判明しており、チロシンキナーゼ阻害剤のうちの数種は、erbB2受容体阻害剤として識別されている。さらに最近では、5つの欧州特許刊行物、即ち欧州特許出願公開第0566226A1号明細書(1993年10月20日公開)、欧州特許出願公開第0602851A1号明細書(1994年6月22日公開)、欧州特許出願公開第0635507A1号明細書(1995年1月25日公開)、欧州特許出願公開第0635498A1号明細書(1995年1月25日公開)および欧州特許出願公開第0520722A1号明細書(1992年12月30日公開)は、そのチロシンキナーゼ阻害特性に起因する抗癌特性を有するとして一定の二環式誘導体、詳細にはキナゾリン誘導体に関している。さらに、国際公開第92/20642号パンフレット(1992年11月26日公開)は、異常な細胞増殖を阻害する際に有用であるチロシンキナーゼ阻害剤として一定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物に関している。国際公開第96/16960号パンフレット(1996年6月6日公開)、国際公開第96/09294号パンフレット(1996年3月6日公開)、国際公開第97/30034号パンフレット(1997年8月21日公開)、国際公開第98/02434号パンフレット(1998年1月22公開)、国際公開第98/02437号パンフレット(1998年1月22公開)および国際公開第98/02438号パンフレット(1998年1月22公開)も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式複素芳香族誘導体に関する。抗癌化合物に関する他の特許出願は、国際公開第00/44728号パンフレット(2000年8月3日公開)、欧州特許出願公開第1029853A1号明細書(2000年8月23日公開)および国際公開第01/98277号パンフレット(2001年12月12日公開)であり、これらは全て、その全体が、参照により本明細書に援用される。
本明細書で使用される場合、「異常な細胞増殖」は、他に記載のない限り、正常な調節機構から逸脱(例えば接触阻害の喪失)している細胞増殖を指している。これには、(1)突然変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞(腫瘍)、(2)異常なチロシンキナーゼ活性が生じている他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、および(4)受容体チロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍の異常な増殖が含まれる。
本明細書で使用される場合、「治療する」との用語は、他に記載のない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の1種または複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害するか、予防することを意味している。本明細書で使用される場合、「治療」との用語は、他に記載のない限り、「治療する」で直前で定義された治療することの作用を指している。
本明細書で使用される場合、「脂肪族」との用語は、完全に飽和しているか、あるいは1個または複数の不飽和の単位を含むが芳香族ではない直鎖、分枝鎖または環式(C1〜C12)炭化水素を意味している。
例えば、適切な脂肪族基には、置換または非置換の直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニル、アルキニル基ならびに(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのこれらのハイブリッドが含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、直鎖、分枝鎖もしくは環式部分(縮合および架橋二環式およびスピロ環式部分を含む)または前記部分の組合せを有する飽和の一価炭化水素基を意味している。環式部分を有するアルキル基では、基は、少なくとも3個の炭素原子を有するはずである。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、アルキルが前記と同様に定義されるO−アルキル基を意味している。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」および「アルコキシカルボニル」との用語は、1から12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」との用語は、2から12個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を含むこととする。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「アルキニル」との用語は、2から12個の炭素原子を含み、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖の両方を含むこととする。単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「シクロアルキル」との用語は、完全に飽和しているか、あるいは芳香族ではないが1個または複数の不飽和単位を含む環式(C3〜C12)炭化水素を含むこととする。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合に応じて1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」との用語は、本明細書では、F、Cl、BrまたはIを意味する「ハロゲン」との用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、F、ClおよびBrである。
「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素またはイオウを意味し、窒素およびイオウの任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の4級化形態を含む。さらに、「窒素」との用語には、複素環式環の置換可能な窒素が含まれる。例として、酸素、イオウまたは窒素から選択される0から3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環では、窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてなど)、NH(ピロリジニルにおいてなど)またはNOR(N−置換ピロリジニルにおいてなど)であってよい。本明細書で使用される場合、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、3から14員を有する脂肪族環系を意味する。さらに「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、飽和していても、部分的に不飽和であっても、置換されていてもよい環を指す。さらに「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」との用語は、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおいてのように、結合の基または点が脂肪族環の上にある場合、1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合している脂肪族環を含む。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてなどのより大きな部分で使用される「アリール」との用語は、フェニル、ベンジル、フェネチル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルなどの5から14員を有する芳香族環基を指す。「アリール」との用語はさらに、置換されていてもよい環を指す。「アリール」との用語は、アリール環との用語と互換的に使用することができる。さらに「アリール」には、芳香族環が1個または複数の環に縮合している縮合多環式芳香族環系が含まれる。例には、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが含まれる。さらに、本明細書で使用される場合、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおいてのように、結合の基または点が芳香族環の上にある場合、芳香族環が1個または複数の非芳香族環に縮合している基は、「アリール」との用語の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語には、4から14員、好ましくは5から10員を有し、1個または複数の環炭素、好ましくは1から4個の環炭素がそれぞれ、N、OまたはSなどのヘテロ原子に代えられている非芳香族環系が含まれる。非芳香族複素環式基には、その環系に4個のみの原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも5個の原子を有するべきである。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。複素環式環の例には、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾスロラニル(benzothlolanyl)およびベンゾチアニルが含まれる。さらに、本明細書で使用される場合、非芳香族のヘテロ原子含有環が1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、その際、結合の基または点が非芳香族ヘテロ原子含有環の上に存在するインドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの基は、ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語の範囲内に含まれる。さらに、飽和していても、部分的に不飽和でも、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、置換されていてもよい環を指す。
4員の複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来)である。5員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、10員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。
芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジリニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来して、前記基は、可能であればC結合またはN結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N−結合)またはピロール−3−イル(C−結合)であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N−結合)またはイミダゾール−3−イル(C−結合)であってもよい。2個の環炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニルである。
さらに、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子環が1個または複数の芳香族または非芳香族環に縮合していて、その際、結合の基または点が複素芳香族環の上に存在する基は、「ヘテロアリール」との用語の範囲内に含まれる。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[3,4−d]ピリミジニルが含まれる。
単独で、または「ヘテロアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などにおいてのように、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」との用語は、5から14員を有する複素芳香族環基を指している。ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、3−フラザニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、2,5−ピラゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニルまたはベンゾイソオキサゾリルが含まれる。
「ヘテロアリール」との用語はさらに、置換されていてもよい環を指している。ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「複素芳香族」との用語と互換的に使用することができる。アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む)またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む)基は、1個または複数の置換基を含有してもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式Iの化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。実際に塩基性である式Iの化合物は、様々な無機および有機酸と共に様々な塩を形成しうる。式Iのこのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、d−ショウノウスルホン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩(edislyate)、エストル酸塩(estolate)、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレソルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩(mucate)、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩(triethiodode)および吉草酸塩などの薬学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。
(CR1R2)qまたは(CR1R2)tなどの用語が使用される式Iの化合物では、R1およびR2は、それぞれ1を上回るqまたはtの繰り返しで変化してよい。例えば、qまたはtが2である場合、(CR1R2)qまたは(CR1R2)tは、−CH2CH2−または−CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)−に等しくてよいか、R1およびR2の定義の範囲に該当する任意の数の同様の部分であってよい。さらに前記のように、ハロゲン、SOもしくはSO2基に、またはN、OもしくはS原子に結合していないCH3(メチル)、CH2(メチレン)またはCH(メチン)基を含む任意の置換基は、前記基に、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシおよび−NR1R2から選択される置換基を有してもよい。
式Iのある種の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で生じうる。式Iの化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式Iの化合物に関して、本発明は、ラセミ体、1種または複数の鏡像異性体形態、1種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物を含む。式Iの化合物は、互変異性体としても存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物全ての使用に関する。
さらに本発明は、式Iに記載のものと同一であるが、実際には、1個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を含む。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、3Hおよび炭素−14、即ち14C同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち2Hなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、in vivo半減期の上昇または低い用量要求から生じる一定の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび/または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、本発明の式Iの同位体標識された化合物およびそのプロドラッグを通常は調製することができる。
本発明の化合物の調製に関連しうる一般的な合成法が、公開されている国際公開第2002/022601号パンフレット、国際公開第2002/022602号パンフレット、国際公開第2002/022603号パンフレット、国際公開第2002/022604号パンフレット、国際公開第2002/022605号パンフレット、国際公開第2002/022606号パンフレット、国際公開第2002/022607号パンフレット、国際公開第2002/022608号パンフレット、国際公開第2002/50066号パンフレット、国際公開第2002/068415号パンフレット、国際公開第2002/066461号パンフレット、国際公開第2002/050065号パンフレット、国際公開第2002/096905号パンフレット、国際公開第2004/000833号パンフレット、国際公開第2002/066461号パンフレット、国際公開第2002/068415号パンフレット、国際公開第2001/021594号パンフレット、国際公開第2001/055116号パンフレット、国際公開第2001/021596号パンフレットおよび国際公開第2001/021597号パンフレットに提示されており、前記公開特許出願は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。ある種の出発原料は、当業者に熟知されている方法に従い調製することができ、ある種の合成変更を、当業者に熟知されている方法に従い行うこともできる。縮合および架橋二環式アミンは、Brighty,K.E.およびCastaldi,M.J.、Synlett、1996、1097ページおよび国際公開第2004/074292号パンフレットに記載されている方法に従い合成された。その合成が本明細書または前記公開参照文献に具体的に記載されていない出発原料は、市販されているか、あるいは当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。
本発明の化合物を調製するために使用される一般的な合成スキームを、方法AからFに関する下記のスキーム1で概説する。
スキーム1に示されている置換基X、Y、V、R2、R3およびR5は、本発明の概要と同様に定義される。
式Iの出発2,4−ジクロロピリミジン誘導体の調製は、Chem.Pharm.Bull.,30,9,1982,3121〜3124ページに記載されている方法と同様の方法で達成することができる。
方法A:求核中心での式1の化合物の4−クロロ置換基の求核性置換は、文献中で十分に先例が示されている。J.Med.Chem.,38,1995年、3547〜3557ページに記載されている方法と同様の方法で、環置換3−アミノ−ピラゾール誘導体(式2)を利用して、この置換を達成すると、式3の中間体を得ることができる。この方法は、下記の実施例1および2に詳述されている。
方法B:式3の化合物の2−クロロ基の後続の置換を、J.Med.Chem.、38、1995年、2763〜2773ページおよびJ.Chem.Soc.,1948年、1766〜1771ページに記載されている方法と同様の方法で実施すると、式4の化合物を得ることができる。この置換は、アミノ−シクロアルカンまたはアミノ−ビシクロアルカンまたはアミノアザ−ビシクロアルカンを用いて実施することができる。この方法は、下記の実施例1から6に詳述されている。
方法C:カルバメート保護されているアミノ−アザ−ビシクロアルカンと式3の化合物とを反応させることにより、式4の化合物を形成させることができる。酸触媒(Green,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,518〜525ページ)下でt−ブチルカルバメートを脱離させて、対応する非保護アミンを共役酸として得ることができることは、当業界ではよく知られている。同様に、ベンジルオキシカルバメート(CBZ)は、様々な条件下(Green,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition、531〜537ページ)に脱離させることができる。式4の適切に置換されている2−アミノピリミジンにカルバメート脱保護プロトコルを適用して、式5のアミン化合物を得ることは、下記実施例1から5に示されている。
方法D:置換カルボニル、置換スルホニルまたは置換アルキル基を用いて、式5の化合物の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが、望ましいこともある。第1級または第2級アミンとスルホニルハロゲン化物または無水物とを有機または無機塩基の存在下に反応させることを介してのスルホンアミドの調製は、当業界でよく証明されている変換である。式6の置換スルホニル誘導体化合物を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例1に示す。
方法E:置換カルボニルまたは置換アルキル基を用いて式5の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが望ましいこともある。第1級または第2級アミンとカルボニルハロゲン化物または無水物とを有機または無機塩基の存在下に反応させることを介してのカルボキサミドの調製は、当業界でよく証明されている変換である。同様に、クロロホルメートまたはイソシアネート求電子体の使用を介して、対応するカルバメートおよび尿素誘導体を得ることもできる。式7の置換カルボニル誘導体を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例2に示す。
方法F:置換アルキル基を用いて式5の非保護アミンをさらに誘導体化して、該当する化合物を作製することが望ましいこともある。式8の置換アルキル誘導体を製造するためのこの方法の代表例を、下記の実施例3に示す。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物(例えばアルコール)と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換(例えば加水分解)して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むこのような異性体全てが、本発明の一部と見なされる。
本質的に塩基性である式Iの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式Iの化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬を用いる処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。さらに、遊離塩基の有機溶媒溶液から、溶液に適切な鉱酸または有機酸に加えることにより、所望の酸塩を沈殿させることができる。
実質的に酸性である式Iの化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式Iの酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
本発明の化合物は、AUR1およびAUR2などの発癌性および癌原遺伝子タンパク質チロシンキナーゼのオーロラファミリーの強力な阻害剤であるので、全て、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤(例えば抗癌剤)としての治療使用に適している。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、***、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰部、甲状腺、肝臓癌腫、肉腫、膠芽細胞腫、頭部および頚部の悪性および良性腫瘍ならびに皮膚の良性過形成(例えば乾癬)および前立腺の良性過形成(例えばBPH)などの他の過形成状態などの様々なヒト高増殖性障害を予防および治療するのに有用である。加えて、本発明の化合物は、幅広い白血病およびリンパ系悪性病変に対して活性を有しうると期待される。
さらに本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連している異常な発現リガンド/受容体相互作用または活性化もしくはシグナル伝達事象を伴うその他の障害を治療するのにも役立ちうる。このような障害には、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与しているニューロン、グリア、星状膠細胞、視床下部ならびに他の腺、マクロファージ、上皮、角膜および肺胞腔性質の障害が含まれる。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される識別されているチロシンキナーゼおよびまだ識別されていないチロシンキナーゼの両方が関与している炎症、血管形成および免疫障害において治療的有用性を有しうる。
式Iの化合物のin vitro活性は、次の手順により決定することができる。
このアッセイにより、組換えオーロラ2(AUR2)キナーゼの活性、特に、ペプチド基質のリン酸化およびオーロラ2キナーゼの阻害剤の効力を測定する。シンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用することにより、生成物(リン酸化ペプチド)を測定する。ペプチド基質を、ガンマ33P−ATPおよび酵素と共にインキュベーションし、所定の時間の後に、ペプチドをステプトアビジン(steptavidin)SPAビーズに捕捉し、シンチレーションカウントにより、リン酸化の規模を測定する。阻害剤を使用しない反応と比較して、リン酸化を低減する阻害剤の能力に基づいて、阻害を評価する。
アッセイで使用されるオーロラ2キナーゼは、精製を容易にするためにN−末端にHis6配列を導入した全長ヒトタンパク質である。この配列をコードする遺伝子を、バキュロウイルスに導入し、このウイルスを、培養中でSF9昆虫細胞に感染させるために使用した。組換えタンパク質を、標準的な方法によるニッケル−アガロース親和性クロマトグラフィーにより精製した。
オーロラ2タンパク質25ng、50mMのトリス(pH8)、10mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、0.1mMのNaVO4、0.02%のウシ血清アルブミン、10μMのATP、0.03μCi33P−ATPおよび2μMのビオチン−(LRRWSLG)4からなる50μLの容量で、96ウェル非結合表面澄明底部マイクロプレート(Wallac Isoplate Cat1450〜514)のウェル内で反応を行う。初めに、化合物をDMSOに溶かし、次いで、50mMのトリス(pH8)、10mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、0.1mMのNaVO4、0.02%のウシ血清アルブミン中で希釈して、各ウェルへの5μL添加が、所望の最終濃度をもたらすようにする。反応を室温で45分間、穏やかに振盪させながら行い、次いで、停止緩衝液30μL(ストレプトアビジンSPAビーズ(Amersham)、1:1の水リン酸緩衝生理食塩水(0.2g/LのKCl、0.2g/LのKH2PO4、8g/LのNaCl、1.15g/LのNa2HPO4)、0.5%のトリトン−X、75mMのEDTA、375μMのATP)を加えることにより、終了させる。塩化セシウム(100μL、7.5M)を各ウェルに加え、ビーズを一晩沈殿させ、シンチレーションカウントを、Wallac Microbeta Triluxカウンタで行う。ゼロ時の反応を基に、それぞれ背景補正を行う。対照反応(化合物なし)に対して50%の阻害をもたらす阻害剤濃度、即ち、IC50として、化合物の効力を決定する。
本発明の化合物(後記では「活性化合物」)の投与は、作用部位に化合物を送達することができる任意の方法で行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所および直腸投与が含まれる。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の動態ならびに処方する医師の裁量に左右される。しかしながら、有効用量は、単一または分割用量で、体重1kg当たり1日当たり約0.001から約100mg、好ましくは約1から約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトでは、これは、約0.05から約7g/日、好ましくは約0.2から約2.5g/日になる。場合によっては、前記範囲の下限未満の用量レベルが、より適切であることもあるし、他の場合では、有害な副作用を誘発することなく、さらに多い用量を使用することもできるが、但し、このようなより大量な用量は初めに、投与のために一日を通して複数の小さな用量に分割される。
活性化合物は、単独治療として適用することもできるし、1種または複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸***阻害剤、例えばビンブラスチン、アルキル化剤、例えばシス−プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド、抗代謝剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素または例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号明細書に開示されている好ましい抗代謝剤の1種、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、インターカレーション抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン、酵素、例えばインターフェロン、ならびに抗ホルモン、例えばNolvadex(商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲンまたは例えば、Casodex(商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)などの抗アンドロゲンから選択されるものを例えば伴ってもよい。このような同席治療は、治療の個々の成分を同時に、連続して、または別々に投与する方法により達成することができる。
医薬組成物は例えば、経口投与では錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液として、非経口注射では無菌溶液、懸濁液もしくはエマルションとして、局所投与では軟膏もしくはクリームとして、または直腸投与では座剤として適切な形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を1回投与するために適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤ならびに活性成分として本発明による化合物を含む。加えて、これは、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤などを含んでもよい。
非経口投与形態の例には、無菌水溶液、例えばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が含まれる。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤または染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、知られており、当業者には明白であろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)参照。
下記に提示されている実施例および調製により、本発明の化合物およびこのような化合物を調製する方法を詳述および例示する。下記の実施例および調製の範囲によって、本発明は何ら制限されないことを理解されたい。下記の実施例では、「Ac」はアセチルを意味し、「Et」はエチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Bu」はブチルを意味する。
HPLCクロマトグラフィーが下記の調製および実施例で言及される場合、当業者によく知られている標準的な条件が使用される。例えば、以下の一般的な条件を使用することができるが、その際、長さ150mmおよび内径4.6mmのZORBAX(商標)RXC18カラム(Hewlett Packard製)を使用する。試料を、Hewlett Packard−1100系に流す。勾配溶媒法を使用するが、その際、10分間で、100パーセントの酢酸アンモニウム/酢酸緩衝液(0.2M)から100パーセントのアセトニトリルにする。次いで、系を、1.5分間の100パーセントアセトニトリル、次いで3分間の100パーセントの緩衝液を用いる洗浄サイクルに進める。流速はこの期間にわたって、一定の3ml/分である。
(実施例1)
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド
(A)2−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製
シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミド
(A)2−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの調製
2,4−ジクロロピリド[2,3−d]ピリミジン(5.0g、1.0当量)、3−メチル−1H−ピラゾール−5−アミン(2.42g、1.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(3.54g、4.76mL、1.1当量)およびヨウ化ナトリウム(4.09g、1.1当量)の混合物を100℃に、マイクロ波反応器中で1時間加熱する。高真空下に濃縮し、EtOAcで希釈し、固体を濾過し、水で洗浄する。高真空下に一晩乾燥させると、所望の化合物9.75gが得られる。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.12(d,J=8Hz,1H)、9.02(d,J=4Hz,1H)、7.61(q,1H)、2.29(s,3H)HPLC:Rt=4.37分。
(B){3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの調製
2−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(500mg、1.90mmol)、(3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(418mg、2.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(364μL、2.11mmol)およびDMF(8mL)の混合物を90℃で1時間攪拌する。室温まで冷却し、水(80mL)でクエンチし、沈殿物を濾過する。濾液をさらなる水40mLで希釈し、CH2Cl2 20mlを加える。氷を加え、30分間攪拌する。微細な白色沈殿物を濾過し、先の固体と合わせる。全ての固体をMeOH(環流)中に溶かし、次いで、温濾過する。濾液を乾燥するまで濃縮すると、表題の化合物(240mg、30%)が得られる。
(C)[2−(1−アミノ−5−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミンの調製
{3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(240mg)を1:1のTFA/CH2Cl2(6mL)中、室温で2時間攪拌する。溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物がそのTFA塩として得られる。固体をEtOAc/ヘキサンと共に粉砕すると、当量的収率で純粋な所望の生成物が得られる。
(D)シクロプロパンスルホン酸{5−メチル−3−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−アミドの調製
[2−(1−アミノ−5−メチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミン(65mg、0.15mmol)のDMF1ml溶液および過剰のEt3Nを室温で数分攪拌する。塩化スルホニルシクロプロピル(1.1当量)を加え、室温で1時間攪拌する。反応混合物をカラムに直接充填することにより、フラッシュクロマトグラフィーで表題の化合物を精製する。黄色の結晶物質をH2Oと共に粉砕すると、純粋な最終生成物が得られる。HNMR(400MHZ,DMSO)δ8.75(d,J=7Hz,1H)、8.63(d,J=4Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.06(m,1H)、6.6(br,s,1H)、4.2(m,1H)3.8(m,1H)、3.6(m,1H)、2.6(m,H)、2.47(s,3H)、1.87(m,1H)、1.25(m,1H)、1.19(m,1H)、1.0(m,4H)、0.7(m,1H)。HPLC Rt:4.76分。
(実施例2)
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノン−7−イル}−エタノン
(A)2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノン−7−イル}−エタノン
(A)2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
2−クロロ−N−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(1.5g、5.76mmol)、t−ブチル2,7−ジアザスピロ[3,5]ノナン−7−カルボキシレート(1.43g、6.35mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.35mmol、1.10mL)の1−メチル−2−ピロリジノン(6.0mL)溶液を105℃で1時間加熱する。反応を室温まで冷却し、CH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄する。Na2SO4上で有機層を乾燥させる。濃縮し、EtOAcで希釈すると、固体が得られる。さらに精製することなく、化合物を利用する。MS:451.4(MH+);HPLC Rt:6.66分.;HPLC純度:86%。
(B)[2−(2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンの調製
前のステップからの2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノナン−7−カルボン酸t−ブチルエステルのCH2Cl2(20mL)溶液に、TFA(10mL)を加えた。HPLC分析により完了するまで、反応を攪拌する。表題の化合物(TFA塩)を濾過により単離する。MS:351.4(MH+);HPLC Rt:2.79分。
(C)1−{2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノン−7−イル}−エタノン
[2−(2,7−ジアザ−スピロ[3,5]ノン−2−イル)−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(120mg、0.34mmol)、過剰のAcCl、過剰のEt3NおよびDMF(2mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、Et3Nを用いてMeOH中、40℃で1時間処理する。表題の化合物を分取HPLC(シマヅ)により精製する(18mg得られる)。MS:393.3(MH+)。HPLC Rt:3.91、HPLC純度100%。
(実施例3)
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(A)2−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの調製
2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
(A)2−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの調製
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(0.4MのNMP溶液0.25mL、20.5mg、0.1mmol)、3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−アミン(0.4MのNMP溶液0.25mL、12.3mg、1.0当量)、ジイソプロピルエチルアミン(そのまま、74.2mg、0.1mL、5.7当量)の混合物を8mLバイアル中で80℃に12時間加熱する。室温まで冷却した後に、生じた化合物をさらに精製することなく、次のステップ反応に掛けた。
(B)(1S,4S)−t−ブチル5−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートの調製
2−クロロ−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの溶液に、(1S,4S)−t−ブチル2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレート(0.25MのNMP溶液0.8mL、39.65mg、2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(そのまま、74.2mg、0.1mL、5.7当量)を加えた。反応混合物を3日間120℃に加熱した。室温に冷却し、Genevac中で溶媒を除去する。DCE3mlをバイアルに加え、続いて、75%塩化アンモニウム溶液2mLを加える。ボルテックス処理し、遠心分離し、底部層0.27mLを清潔なバイアルセットに移す。Genevac中で溶媒を除去し、生じた化合物を、さらに精製することなく、次のステップ反応に掛けた。
(C)N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−((1S,4S)−5−H−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの調製
(1S,4S)−t−ブチル5−(4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボキシレートのHCl/メタノール(4MのHCl0.6mL−ジオキサンのメタノール0.8ml溶液)溶液を室温で24時間攪拌する。NH3/CH3OH溶液(4Mの溶液0.6mL)をバイアルに加え、2、3分攪拌する。溶媒を除去し、反応生成物をさらに精製することなく、次のステップに掛けた。
(D)2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの調製
前のステップからのN−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−((1S,4S)−5−H−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミンの溶液に、ベンズアルデヒド(DCE中0.25Mの溶液0.6mL)およびNa[B(OAc)3]H(CHCl3中0.25Mの溶液1.2mL)を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒を除去し、DCE3mLをバイアルに加え、続いて、75%のNH4Cl溶液2mLを加える。ボルテックス処理し、遠心分離し、底部層2.7mLを清潔なバイアルに移す。溶媒を除去し、表題化合物をHPLCにより精製する。MS:443.2(MH+);HPLC Rt:2.13分。
(実施例4)
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
(A)(2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンの調製
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
(A)(2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミンの調製
2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(1.74g、8.48mmol)、3−メチル−5−アミノピラゾール(0.82g、8.48mmol)およびトリエチルアミン(16.96mmol、2.36mL)の1−メチル−2−ピロリジノン(3mL)溶液を60℃に加熱した。2時間後に、溶液を室温まで冷却し、水中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、MeOHと共に粉砕すると表題の化合物が白色の固体(1.66g、74%)として得られた。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.3(br s,1H)、10.53(br s,1H)、8.17(d,J=13Hz,1H)、7.31(d,J=13Hz,1H)、6.32(br s,1H)、2.23(s,3H);MS:266.0/267.9(MH+)。
(B)エキソ−2(S)−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
(2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(250mg、0.94mmol)、エキソ−2(S)−アミノ−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル(1.0g、4.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.88mmol、0.34mL)の1−メチル−2−ピロリジノン(0.5mL)溶液を120℃に24時間加熱した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。分取HPLCによる精製により、表題の化合物が白色の固体(116mg、28%)として得られた。MS:442.1/342.1(MH+);HPLC Rt:5.5分;HPLC純度:99%。
(C)エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の調製
MeOH中のHCl(1.25M、20mL)を、エキソ−2(S)−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル(88mg、0.2mmol)の溶液に加えた。12時間後に、表題の化合物を濾過により単離した(40mg、58%)。MS:342.2(MH+);HPLC Rt:3.07分;HPLC純度:100%)。
(実施例5)
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
(A)エキソ−2(R)−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩
(A)エキソ−2(R)−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステルの調製
エキソ−2(S)−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステルに関して記載された手順と同様の手順により、(2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−5−(メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(0.5g、1.88mmol)およびエキソ−2(R)−アミノ−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル(2.0g、9.4mmol)から、表題の化合物を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH98:2)による精製、それに続くMeOHからの再結晶化により、表題の化合物が白色の固体(90mg、11%)として得られた。MS:442.1/342.3(MH+);HPLC Rt:5.35分;HPLC純度:100%。
(B)エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の調製
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、65%)に関して記載された手順と同様の手順により、エキソ−(R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル(90mg、0.2mmol)から、表題の化合物を調製した。MS:342.3(MH+);HPLC Rt:2.95分;HPLC純度:94%。
(実施例6)
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート
(2−クロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン(250mg、0.94)、エキソ−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2(S)−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル(1.1g、4.7)、KI(156mg、0.94)およびN,N−ジイソプロピルアミン(1.88mmol、0.33mL)の1−メチル−2−ピロリジノン(3mL)溶液を120℃に4日間加熱した。反応を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させた。分取HPLCによる精製により、表題の化合物が白色の固体(45mg、10%)として得られた。MS:476.3/368.2/342.2(MH+);LCMS:Rt=1.65分、476.4。
(実施例7〜82)
前記実施例1から6に記載されている方法を介して、以下の化合物を調製したが、個々の方法は、下記の表中で、略語「Ex」および実施例番号により識別される。表中、「min」との用語は、分を指している。
前記実施例1から6に記載されている方法を介して、以下の化合物を調製したが、個々の方法は、下記の表中で、略語「Ex」および実施例番号により識別される。表中、「min」との用語は、分を指している。
本発明を、ある特定の実施形態を参照しつつ記載および詳述したが、当業者であれば、本発明の意図および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な順応、変化、変更、置換、削除または追加を行うことができることは認めるであろう。例えば、本明細書で前記されている特定の用量以外の有効用量も、任意の適応症に関して前記本発明の化合物で治療されている哺乳動物の応答性の変化の結果として、適用することができる。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、さらに使用される製剤のタイプおよび投与方法によって、またはそれらに依存して変動することがあり、結果において予測されるこのような変化または差異が、本発明の目的および実施では考えられる。したがって、本発明は、請求項の範囲によって定義され、請求項は、合理的に広く理解されることとする。
Claims (12)
- 式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグまたは溶媒和物:
Wは、NまたはCR4であり、Zは、NまたはCHであり、ここで、WおよびZのうちの少なくとも1個は、Nであり、
R1は、3から4員のヘテロシクリル環であり、前記ヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な炭素原子はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4により置換されており、前記環中の置換可能な窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリルから選択される5から7員の二環式環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されているか、あるいはR1は、6から13員のスピロヘテロシクリル環であり、前記スピロヘテロシクリル環はN、OまたはSから選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ここで、前記環中の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、オキソ、−T−R4または−L−Q−R4から選択される1から2個の置換基により置換されており、前記環中の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されており、
Vは、結合、−N(R5)−、−O−、−S−、−C(R6)2−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよく、
XおよびYは、それらの間に存在する原子と共に、構造:
を有する縮合環を形成し、
Tはそれぞれ独立に、結合および−(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位は、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2−からなる単位に代えられていてもよく、
Qは独立にそれぞれ、−(C1〜C10)アルキルから選択され、
Lはそれぞれ独立に、−O−、−S−、−SO2−、−N(R6)SO2、−SO2N(R6)−、−N(R6)−、−CO−、−CO2−、−C(R6)OC(O)−、−C(R6)OC(O)N(R6)−、−N(R6)CO−、−N(R6)C(O)O−、−N(R6)CON(R6)−、−N(R6)SO2N(R6)−、−N(R6)N(R6)−、−C(O)N(R6)−、−OC(O)N(R6)−、−C(R6)2O−、−C(R6)2S−、−C(R6)2SO−、−C(R6)2SO2−、−C(R6)2SO2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)−、−C(R6)2N(R6)C(O)−、−C(R6)2N(R6)C(O)O−、−C(R6)=NN(R6)−、−C(R6)=N−O−、−C(R6)2N(R6)N(R6)−、−C(R6)2N(R6)SO2N(R6)−および−C(R6)2N(R6)CON(R6)−からなる群から選択され、
R2およびR3は独立に、−T−L−R6および−R7から選択されるか、あるいはR2およびR3は、それらの間に存在する原子と共に、N、OまたはSから選択される0から3個の環ヘテロ原子を含む5から9員の縮合環を形成し、ここで、前記縮合環の置換可能な環炭素はそれぞれ独立に、ハロ、オキソ、−CN、−NO2、−R6および−L−R6により置換されており、前記環の置換可能な環窒素はそれぞれ独立に、R5により置換されており、
R4は、−H、ハロ、−CN、−R7、−OR7、−C(O)R7、−CO2R7、−COCOR7、−NO2、−S(O)R7、−SO2R7、−SR7、−N(R5)2、−CON(R5)2、−SO2N(R5)2、−OC(O)R7、−N(R5)COR7、−N(R5)CO2R7、−N(R5)C=SN(R5)2、−N(R5)N(R5)2、−C=NN(R5)2、−C=NOR7、−N(R5)CON(R5)2、−N(R5)SO2N(R5)2、−N(R7)SO2R7および−OC(O)N(R5)2からなる群から選択され、
R5はそれぞれ独立に、−R6、−COR6、−CO2R6、−CON(R6)2および−SO2R6からなる群から選択され、
R6はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルまたはシクロアルキルは独立に、R8から選択される1から3個の置換基により置換されていてもよいか、あるいは同じ窒素原子上の2個のR6基は、窒素原子と一緒になって、5から8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される追加の1から3個の環ヘテロ原子を有するか、あるいは同じ炭素原子上の2個のR6基は、炭素原子と一緒になって、3から6員の炭素環を形成し、
R7はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C6〜C10)アリール、−(CH2)n(5から10員のヘテロアリール)および−(CH2)n(5から10員のヘテロシクリル)からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環は、N、OまたはSから選択される1から3個の環ヘテロ原子を有し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは独立に、R8から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
nは、0から6の整数であり、
R8はそれぞれ、ハロ、−CN、−OR9、−SR9、−SO2R9、−N(R9)SO2R9、−SO2N(R9)2、−N(R9)2、−COR9、−CO2R9、−C(R9)OC(O)R9、C(R9)OC(O)N(R9)2、−N(R9)COR9、−N(R9)C(O)OR9、−N(R9)CON(R9)2、−N(R9)SO2N(R9)2、−N(R9)N(R9)2、−C(O)N(R9)2、−OC(O)N(R9)2、−C(R9)2OR9、−C(R9)2SR9、−C(R9)2SOR9、−C(R9)2SO2R9、−C(R9)2SO2N(R9)2、−C(R9)2N(R9)2、−C(R9)2N(R9)C(O)R9、−C(R9)2N(R9)C(O)OR9、−C(R9)=NN(R9)2、−C(R9)=NOR9、−C(R9)2N(R9)N(R9)2、−C(R9)2N(R9)SO2N(R9)2および−C(R9)2N(R9)CON(R9)2からなる群から選択され、
R9はそれぞれ独立に、H、−(C1〜C10)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキルから選択されるか、あるいは同じ窒素原子上の2個のR9基は、窒素原子と共に、5から8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することもでき、ここで、前記ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、N、OまたはSから選択される1から3個の環ヘテロ原子を有するか、あるいは同じ炭素原子上の2個のR9基は、炭素原子と共に、3から6員の炭素環を形成することもできる]。 - WがNであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- WがNであり、ZがNである、請求項1に記載の化合物。
- WがCR4であり、ZがNである、請求項1に記載の化合物。
- Vが、結合、−N(R5)−、−O−、−C(R6)2−および(C1〜C10)アルキルからなる群から選択され、ここで、前記(C1〜C10)アルキル基のメチレン単位が、−O−、−S−、−N(R5)−、−CO−、−CONH−、−NHCO−、−SO2−、−SO2NH−、−NHSO2−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)NH−および−NHCO2からなる単位に代えられていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。 - 2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−N−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン;
エキソ−(S)−N2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−(R)−N2−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩;
エキソ−ベンジル−7−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イルアミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2(S)−イルカルバメート;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピリジン−3−イル−メタノン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−ピラジン−2−イル−メタノン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{(1R,5S,6S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
1−{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−2−フェニル−エタノン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(プロパン−2−スルホニル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−シクロプロパンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸フェニルアミド;
(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジルアミド;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−プロピル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[2−((1S,4S)−5−ベンジル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−フェネチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−{2−[(1S,4S)−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イル)−[2−((1S,4S)−5−イソオキサゾール−3−イルメチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{(1S,4S)−5−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−酢酸エチルエステル;
{(1R,5S)−6−[4−(5−シクロプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−イル}−酢酸エチルエステル;
(1R,2S,4S)−2−[4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1R,2S)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
(1S,2R,4R)−2−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミノ]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボン酸t−ブチルエステル;
N2−(1S,2R,4R)−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−N4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン;
{(1R,2S,4S)−7−[4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−カルバミン酸ベンジルエステル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。 - N−{(1S,5R)−3−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−メタンスルホンアミド;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メトキシ−エタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−エタノン;
シクロプロピル−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−メタノン;
1−{2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−7−イル}−2−メチル−プロパン−1−オン;
[2−(7−メタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸メチルエステル;
[2−(7−エタンスルホニル−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノン−2−イル)−6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
2−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,7−ジアザ−スピロ[3.5]ノナン−7−カルボン酸エチルアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−2−メトキシ−アセトアミド;
N−{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−メタンスルホンアミド;
エタンスルホン酸{1−[6,7−ジメトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−アゼチジン−3−イル}−アミド;
2−メトキシ−1−{(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル}−エタノン;
[2−((1S,4S)−5−メタンスルホニル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−8−メトキシ−キナゾリン−4−イル]−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミン;
(1S,4S)−5−[8−メトキシ−4−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−6−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{(1R,5S)−3−[8−メトキシ−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−キナゾリン−2−イル]−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキス−1−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物。 - 異常な細胞成長を治療するのに有効な量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法。
- 前記異常な細胞成長が癌である、請求項10に記載の方法。
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