BG63992B1 - Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор - Google Patents

Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор Download PDF

Info

Publication number
BG63992B1
BG63992B1 BG107195/2002A BG10719502A BG63992B1 BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1 BG 107195/2002 A BG107195/2002 A BG 107195/2002A BG 10719502 A BG10719502 A BG 10719502A BG 63992 B1 BG63992 B1 BG 63992B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
isomer
kinase inhibitor
hydrogen
salt
Prior art date
Application number
BG107195/2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Masayoshi Uehata
Takashi Ono
Hiroyuki Satoh
Keiji Yamagami
Toshio Kawahara
Original Assignee
Welfide Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16622116&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63992(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Welfide Corporation filed Critical Welfide Corporation
Publication of BG63992B1 publication Critical patent/BG63992B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials Applied To Surfaces To Minimize Adherence Of Mist Or Water (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до амидно съединение с формула@@в която Rc' e по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидино или група с формула@ или@в която В е водород, алкил, алкокси,аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил,алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алфа-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 e водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, Х еалкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси,нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен. Изобретението се отнася също до изомер та посоченото съединение и/илинегова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и до приложението му като Rho киназен инхибитор.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до амидно съединение и приложението му като Rho киназен инхибитор за лечение на различни заболявания. 10
Предшестващо състояние на техниката
Известно е, че съединението с формула I от основната заявка (BG 103246) е полезно 15 като средство за профилактика и лечение на заболявания на органите на кръвообращението, церебралните, бъбречни и периферни артерии и други подобни (например силно и дълготрайно терапевтично средство при хипертен- 20 зия, ангина пекторис, бъбречно заболяване и заболяване на периферното кръвообращение и потискащ агент на цереброваскуларна контракция и други подобни), както и като терапевтично средство при астма (Japanese Patent 25 Unexamined Publication No 62-89679, Japanese Patent Unexamined Publication No 3-218356, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-273821, Japanese Patent Unexamined Publication No 5-194401, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-41080 30 и WO 95/28387).
Известно е съединение c формула II от основната заявка (BG 103246), полезно като съдоразширяващо средство, терапевтичен агент при хипертензия, средство, подобряващо фун- 35 кцията на мозъка, противоастматично средство, защитно средство за сърцето, инхибитор на тромбоцитно агрегиране, средство за лечение на психосиндром, противовъзпалително средство и средство за профилактика и лечение на повишен вискозитет на кръвта (Japanese Patent Unexamined Publication No 57-200366, Japanese Patent Unexamined Publication No 61-227581, Japanese Patent Unexamined Publication No 2256617, Japanese Patent Unexamined Publication No 4-264030, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-56668, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-80569, Japanese Patent Unexamined Publication No 6-293643, Japanese Patent Unexamined Publication No 7-41424 и Japanese Patent Unexamined Publication No 7-277979).
He е известно съединенията c формула I или II да блокират функциите на Rho или да имат Rho киназно инхибиторно действие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява амидино съединение с формула (Ш) в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R5 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, амидно или група с формула о II в-с —
(81
в която В е водород, алкил, алкокси, лалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, феаралксил, аралкилокси, аминоалкил, хидрок- нил, фениламино, стирил или имидазопиридил, сиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбони- Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, халоген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен, Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил3-оксо-2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и У е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява фармацевтично средство, съдържащо съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, което е най-малко едно терапевтично средство, избрано от групата, включваща терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство за цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при заболяване на периферни органи на кръвообращението, терапевтично средство за артериосклероза, противораково лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, лекарство, подобряващо функция на мозъка, профилактично средство за преждевременно раждане, средство против забременяване и профилактично средство за инфекция на храносмилателния тракт.
Изобретението осигурява фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява реагент, притежаващ Rho киназна инхибиторна активност, който съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина,сол, като Rho киназен инхибитор.
Изобретението осигурява диагностично средство за заболяване, причинено от Rho киназа, което съдържа съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол, и използване на съединение с формула III, не гов изомер и/или фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол за производство на терапевтично средство за наймалко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт, както и търговска опаковка, включваща съединение с формула III, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и писмени указания, свързани с нея, като писмените указания посочват, че съединението може или ще се използва за лечение най-малко на едно заболяване, избрано от групата, включваща хипертензия, ангина пекторис, цереброваскуларна контракция, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, рак, възпаление, имунно заболяване, автоимунно заболяване, AIDS, остеопороза, ретинопатия, заболяване на функция на мозъка, преждевременно раждане, оплождане и имплантация на оплодено яйце и инфекция на храносмилателния тракт.
Амидно съединение с формула
IIs
о в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, съдържащ азот от посочения Rc освен пиридина, и другите символи са определени както по-горе, е ново съединение, което може да бъде синтезирано по следните методи.
Метод 1.
Съединение с формула
Rc’-NH-Rb IV в която всеки символ е както е определен по-горе, и съединение с формула с — он ί о в която всеки символ е както е определен по-горе, или негово реактивоспособно производно взаимодействат, за да се получи съединението. Реактивоспособното производно на карбонова киселина е съединение, илюстрира- 5 но чрез кисел халид, естер, кисел анхидрид, смесен кисел анхидрид и други подобни.
Тази реакция протича благоприятно при разбъркване в присъствието на инертен разтворител спрямо реакцията, като тетрахидро- 10 фуран, диоксан, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, бензен, толуен, етанол и други подобни. Вода, алкохол или свободна киселина по време на реакцията се отделят от реакционната смес по метод, известен от подхо- 15 дящата област, като ацеотропна дестилация, образуване на комплекс, превръщане в сол и други подобни.
Метод 2.
От съединенията с формула III, съедине- 20 нието, в което L има заместител друг освен водород, може да се получи чрез взаимодействие на съединение, в което L е водород, със съединение с формула
L‘-M (VI) 25 в която L1 е от посочения L, заместител друг освен водород и М е реакционен атом, съответстващ на N-алкилиране или N-ацилиране, известно в тази област.
Метод 3.
От съединенията с формула III съединение, в което L е алкил или има заместител с формула i, може да се получи чрез редуцираща аминираща реакция на съединение, в което L е водород и съединение с формула
L2=C=O (VII) в която I? е група, която може да бъде превърната в алкил или група с формула i, чрез редуцираща аминираща реакция.
Метод 4.
От съединенията с формула III съединението, в което L е група с формула
в която Q1 е както е определено по-горе jq и W1 е хидрокситриметилен от заместителите на W, може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула III, в която L е водо· род и съединение с формула о
в която Q1 е както е определено по-горе. Реакцията се провежда изгодно в подходящ разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни), алифатен или алициклен кетон (например 2-пропанон, 2-бутанон, циклопексан и други подобни) и други подобни. Допълване с подходяща основа, като карбонат на алкален метал, хидрогенкарбонат и други подобни, дават възможност за ускоряване на реакцията. Реакционната температура е повишена, която за предпочитане е температурата на дефлегмация на реакционната смес.
Метод 5.
От съединенията с формула III съединение, в което L е водород, може да се получи от съединение с формула
R5
(П1-а)
II в която В] е алкокси или аралкилокси, от между посочените заместители на В, и другите символи са както са определени по-горе.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е алкокси, се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, като алкохол (например метанол, етанол, 2-пропанол и други подобни) и етер (например тетрахидрофуран и други подобни) в присъствието на подходяща основа, като хидроксид на алкален метал или алкалоземен метал, карбонат или хидрогенкарбонат (например натриев хидроксид, калиев карбонат, натриев хидрогенкарбонат и други подобни) и се загрява, както е необходимо, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
От съединенията Ша съединението, при което В1 е аралкилокси, се подлага на редукционно разлагаща реакция в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, като се използва водороден източник на водород, хидразин, мравчена киселина, амониев формиат и други подобни, при нормална температура или при херметизация, където е необходимо.
Освен това съединение Ша се разбърква в 5-35% , за предпочитане 15-30% оцетна киселина в присъствието на бромоводород, чрез което съединението може да бъде преобразувано. Съединение с формула
Съединението с формула III може да съществува като оптичен изомер, негов рацемат или цис-транс изомер, като всички са включени в изобретението. Тези изомери могат да бъ5 дат изолирани по конвенционален метод или получени чрез използване на различни изходни съединения.
Когато Rho киназният инхибитор от изобретението се използва като фармацевтично 10 средство, специално като терапевтично средство за хипертензия, терапевтично средство за ангина пекторис, потискащо средство на цереброваскуларна контракция, терапевтично средство за астма, терапевтично средство при 15 заболяване на периферни органи на кръвообращението, профилактично средство при прежв която Y1 е метилен, от между посочените заместители на Y, а другите символи са определени както по-горе, се подлага на каталитична хидрогенизационна разграждаща реакция, при което съединението се разбърква в подходящ органичен разтворител, който не влияе на реакцията, в присъствието на подходящ катализатор, като паладиев карбид и други подобни, под водород, за да се получи съединение с формула III, в която L е водород.
Така полученото съединение с формула III може да бъде отделено от реакционната смес и пречистено по метод, известен от нивото на техниката, като рекристализация, хроматография и други подобни.
В допълнение, съединението с формула III може да образува фармацевтично приемлива сол по конвенционален метод. Киселината, използвана за образуването на сол, може да бъде подходящо избрана от неорганични киселина, като солна киселина, бромна киселина, сярна киселина и други подобни, органични киселини, като метансулфонова киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, бадемова киселина, лимонена киселина, винена киселина, салицилова киселина и други подобни, аминокиселини, като лизин и други подобни, и метал, като натрий, калий, калций, магнезий алуминий и други подобни. Тези соли, получени чрез добавяне на киселини, могат да бъдат превърнати в съответна свободна основа чрез реакция с основа, като натриев хидроксид, калиев хидроксид и други подобни в съответствие с известния метод. Солите също могат да бъдат превърнати в четвъртичен амониев радикал.
девременно раждане, терапевтично средство за артериосклероза, противоракова лекарство, противовъзпалително средство, имунен супресант, терапевтично средство за автоимунно заболяване, средство против забременяване, профилактично средство при инфекция на храносмилателния тракт, лекарство против AIDS, терапевтично средство за остеопороза, терапевтично средство за ретинопатия, или лекарство, подобряващо функция на мозъка, той може да бъде получен като обикновено фармацевтично средство. Например Rho киназният инхибитор от изобретението се смесва с фармацевтично приемлив носител (например инертен пълнител, свързващо вещество, средство за разлагане, коригиращо вещество, модификатор на фармацевтичния препарат, емулгатор, разредител, разтворител и други подобни), за да се получи фармацевтичен състав или фармацевтичен препарат под формата на таблетка, пилюла, прах, гранула, капсула, пастило, сироп, течност, емулсия, суспензия, инжекция (например течност, суспензия и други подобни), супозитории, лекарство, което се инхалира, перкутанен абсорбент, капки за очи, мехлем за очи и други подобни в подходяща форма за орално или парентерално приложение.
Когато се получава твърд препарат, се използват адитиви, като захароза, лактоза, целулозна захар, D-манитол, малтитол, декстран, нишестета, агар, аргинати, хитини, хитозани, пектини, трагант, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, калциев фосфат, сорбитол, глицин, карбоксиметилцелулоза, поливинилпиролидон , хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, глицерол, по6 лиетиленгликол, натриев хидрогенкарбонат, магнезиев стеарат, талк и други подобни. Таблетките могат да бъдат прилагани с типично покритие, където е необходимо, за да се получат таблетки, покрити със захар, интестинални таблетки, таблетки, покрити с филм, двуслойни и многослойни таблетки.
Когато се получава полутвърд препарат, се използват животински и растителни мазнини и масла (например маслинено масло, царевично масло, рициново масло и други подобни) , минерални мазнини и масла (например вазелин, бял вазелин, твърд парафин и други подобни), восък (например масло от жожоба, карнаубски восък, пчелен восък и други подобни) , синтетични или полусинтетични естери на глицеринови мастни киселини (например лауринова киселина, миристинова киселина, палмитинова киселина и други подобни) и други подобни. Примери на такива търговски достъпни продукти включват Witepsol (произведен от Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation) и други подобни.
Когато се получава течен препарат, се използва конкурентно адитив, като натриев хлорид, глюкоза, сорбитол, глицерол, маслинено масло, пропилен гликол, етилов алкохол и други подобни. В частност, когато се получава инжекция, се използва стерилен воден разтвор, като физиологичен разтвор, изотонизираща течност, маслообразна течност (например сусамено масло и соево масло) и други подобни. Където е необходимо, конкурентно може да се използва подходящо суспендиращо средство, като натриева карбоксиметилцелулоза, нейонно повърхностно активно вещество, разтворител (например бензилов бензоат и бензилов алкохол) и други подобни. Освен това, когато се получават капки за очи, се използва водна течност или разтвор, който е специален стерилен инжектабилен воден разтвор. Течността за капки за очи може подходящо да съдържа различни адитиви, като буфер (предпочитани са боратен буфер, ацетатен буфер, карбонатен буфер и други подобни за по-малко възпаление), изотонизиращо средство, разтворител, консервиращо средство, сгъстител, хелатообразуващо средство, pH регулатор (за предпочитане pH обикновено се довежда до около 6-8,5) и ароматно средство.
Съдържанието на активния компонент в този препарат е 0,1-100% тегл., по-подходя що 1-50% тегл., от препарата. Всеки отделен вариант е в зависимост от състоянието, телесното тегло, възрастта и други подобни на пациента, обикновено 1 -500 mg от активния компонент се прилага орално на ден при възрастен за една доза или няколко дози.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението е описано по-подробно в следващите примери за получаване, примерни състави и фармакологично действие, които не го ограничават.
В следващото изложение, методът за синтез на новото съединение с формула III от изобретението е описан чрез споменаване на примери.
Пример 1. (а) N-бензилоксикарбонилизонипекотил хлорид (5 g) се добавя към разтвор на 4-амино-1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин (3 g) и диизопропилетамин (2,16 g) в ацетонитрил (40 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава се и след това се концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 6,3 g от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1 бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбрксамид.
PMR(CDC13): 1,67 (9Н, s), 1,79 (2Н, т), 1,95 (2Н, т), 2,53 (1Н, т), 2,89 (2Н, т), 4,29 (2Н, т), 5,15 (2Н, s), 6,48 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,36 (5Н, т), 7,59 (1Н, br), 7,61 (1Н, d, J-4,4Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,43 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) N- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1Hпироло- [2,3-b] пиридин-4-ил) -1-бензилоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксамид (2 g) се разтваря в метанол (30 ml) и се добавя 10% паладиев въглероден хидроксид (0,5 g) за хидрогениране (нормално налягане). След завършване на реакцията катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане, за да се получат 1,2 g от N(1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,3Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,83 (2Н, т), 2,01 (2Н, т), 2,89 (2Н, т), 3.01 (1Н, т), 3,32 (2Н, т), 7.19 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,68 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,97 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,24 (1H, d, >5,4 Hz), 8,81 (1H, br), 10,45 (1H, s).
(с) Мравчена киселина (10 ml) се добавя към М-(1-третичен-бутоксикарбонил-1Нпироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид (lg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават се и след това се концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (5 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 650 mg от М-(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид монохидрохлорид монохидрат, точка на топене 273°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6): 1,52 (2Н, s), 1,69 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 2,70 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,32 (1Н, br), 6,79 (1Н, d, J=3,4 Hz), 7,31 (1Н, d, >3,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=5,4 Hz), 8,04 (1H, d, >5,4 Hz), 9,82 (1H, s), 11,54 (1H, br).
Пример 2. (а) Разтвор на Ν-(1-τρβτΗчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,З-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (0,6 g), етоксифенол бромид (390 mg) и калиев карбонат (290 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 2 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 550 mg от N-Ц-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2фенилетил)-4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(DMSO-d6): 1,59 (9Н, s), 1,66 (2Н, ш), 1,80 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,56 (1Н, т), 2,74 (2Н, т), 3,01 (2Н, т), 7,05 (1Н, d, >4,4 Hz), 7,23 (5Н, т). 7,68 (1Н, d,>4,4 Hz), 7,97 (1Н, >5,4 Hz), 8,23 (1Н, d, >5,4 Hz), 10,03 (1Н, s).
(b) Мравчена киселина (5 ml) се добавя към Ν- (1 - третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 - (2-фенетил) -4-пиперидинкарбоксамид (550 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 2 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина - метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 250 mg от N(1Н-пироло- [2,З-d] пиридин-4-ил)-1-(2-фенилетил) -4-пиперидинкарабоксамид дихидрохлорид 1 /4 хидрат, точка на топене 272°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,19 (4Н, т), 2,93-3,41 (7Н, т), 3,63-3,68 (2Н, т), 7,227,37 (5Н, т), 7,50 (1Н, d, >2,00 Hz), 7,56 (1Н, t, >2,0 Hz), 8,25 (1H, d, >6,8 Hz), 8,33 (1H, d. >6,8 Hz), 10,86 (1H, br), 11,36 (1H, s), 12,77 (1H, br).
Пример 3. (а) Разтвор на N-(1-Tperaчен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло [2,3-b] пиридин-4-ил)-4-пиперидинкарбоксамид (500 mg), бензил бромид (370 mg) и калиев карбонат (300 mg) в диметилформамид (10 ml) се разбърква при 80°С за 4 h. Реакционната смес се излива върху лед-вода и се екстрахира с хлороформ. Получената утайка се промива с вода, изсушава и след това концентрира при понижено налягане и се пречиства през хроматографска силикагелова колона, за да се получат 300 mg от N-(1-третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил4-пиперидинкарбоксамид.
PMR(CDC13): 1,65 (9Н, s), 1,91 (4Н, т), 2,04 (2Н, т), 2,35 (1Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,51 (2Н, s), 6,44 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,30 (5Н, т), 7,49 (1Н, br), 7,57 (1Н, d, >3,9 Hz), 7,99 (1Н, d, >5,4 Hz), 8,41 (1H, d, >5,4 Hz).
(b) Мравчена киселина (4 ml) се добавя към Ν- (1 -третичен-бутоксикарбонил-1 Н-пироло- [2,З-Ь] пиридин-4-ил) -1 -бензил-4-пиперидинкарбоксамид (300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура за 1 h. Сместа се неутрализира с 1N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с хлороформ. Получените кристали се промиват с вода, изсушават и след това концентрират при понижено налягане и се разтварят в 15% солна киселина метанолов разтвор (1 ml). Кристалите, получени чрез концентриране на получения разтвор, рекристализират от етанол-етилов ацетат, за да се получат 120 mg от Ν-(1Η-ππροло- [2,З-b] пиридин-4-ил)-1-бензил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид монохидрат, точка на топене 260°С (разлагане).
PMR(DMSO-d6/TMS): 2,00-2,15 (4Н, т), 2,92-2,98 (2Н, т), 3,13-3,19 (1Н, т), 3,363,43 (2Н, т), 4,32 (2Н, s), 7,55 (1Н, br), 7,63
I (2H, m), 8,20 (IH, d. J=6,4 Hz), 8,31 (IH, d, J= 6,4 Hz), 10,76 (IH, br), 11,25 (IH, br), 12,69 (IH, br).
Следващите съединения могат да бъдат получени по същия начин както в горните при- 5 мери.
Пример 4. М-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 277°С (разлагане). 10
Пример 5. Ь}-(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 1 /2 хидрат, точка на топене 264°С (разлагане).
Пример 6.1Ч-(1-метоксиметил-1Н-пира- 15 золо- [3,4-Ь] пиридин-4-ил) -1 -аминоацетил-4-пиперидинкарбоксамид монохидрат, точка на топене 240-241 °C (разлагане).
Пример 7. 1Ч-(2,3-дихидро-1Н-пироло[2,З-Ь] пиридин-4-ил) -4-пиперидинкарбоксамид 20 дихидрохлорид 3/2 хидрат, точка на топене 235°С (разлагане).
Пример 8. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 -амидино-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид 5/4 хидрат, точка на топене 246°С 25 (разлагане).
Пример 9. №(1Н-пироло-[2,3-Ь]пиридин4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид, точка на топене 276°С (разлагане). 30
Пример 10. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пиридин-4-ил) -1 - (2-фенилетил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид хидрат, точка на топене 259-261 °C (разлагане).
Пример 11. №(1Н-пиразоло-[3,4-Ь]пи- 35 ридин-4-ил) -1 - (3-фенилпропил) -4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид ? хидрат, точка на топене 240-244°С (разлагане).
Методът за получаване на фармацевтичния препарат от изобретението е обяснен в след- 40 ващото изложение.
Пример 1 за състав: таблетки.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 50,0 mg
Царевично нишесте 20,0 mg 45
Кристална целулоза 29,7 mg
Поливинилпиролидон КЗО 5,0 mg
Талк 5,0 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg 50
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристалната целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С да 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Като се използва щанца 7, се получават таблетки с тегло 120 mg всяка.
Пример 2 за състав: капсули.
Изобретено съединение 10,0 mg
Лактоза 70,0 mg
Царевично нишесте 35,0 mg
Поливинилпиролидон КЗО 2,0 mg
Талк 2,7 mg
Магнезиев стеарат 0,3 mg 120,0 mg
Изобретеното съединение, лактозата, царевичното нишесте и кристална целулоза се смесват, разбъркват се с поливинилпиролидон КЗО до пастообразен разтвор и се пропуска през сито 20-mesh за гранулиране. След изсушаване при 50°С за 2 h гранулите се прекарват през сито 24-mesh и се добавят талк и магнезиев стеарат. Сместа се напълва в здрави капсули (No 4), за да се получат капсули, тежащи 120 mg.
Фармакологичното действие на фармацевтичния препарат от изобретението се обяснява по следния начин в примерите.
Експериментален пример 1. Rho киназно инхибиторно действие (инхибиране на Rho киназа от волска артерия на гръдния кош).
Rho киназата се получава от волска аорта на гръдния кош чрез частично очистване, както следва. Артерията се смила и хомогенизира с 9-кратно количество от 50 тМ трисхидроксиметиламинометан (Tris) (pH-7,4).1 тМ дитиотрейтол, 1 mM EDTA, 1 тМ, 100 μΜ рамидинофенилметилсулфонилхлорид, 5 μΜ леупептин и 5 μΜ пепстатин А. Хомогенатът се центрофугира (10,000 х g, 30 min), за да се получи супернатанта. Супернатантът се адсорбира върху хидроксиапатитна колона. Колоната се промива с 0,2 М фосфатен буфер (pH - 6,8). Стандартният продукт от Rho киназа се анализира, както следва.
Реакционна смес (общо количество 50 μ 1) съдържа 50 mM Tris, 1 тМ EDTAq 5 тМ MgCl2, 50 pg/ml хистон, 10 μΜ GTP6S 100 pg/ml Rho, 2 μΜ [32P]ATP, Rho киназата (30 μΐ), получена по-горе, и изследваното съединение реагират при 30°С в продължение на 5 min. Реакцията завършва чрез добавяне на 25% разтвор на трихлороцетна киселина (ТСА) (1 ml), сместа се изстудява при 4°С в продължение на 30 min. След това сместа се филтрира през филтърна мембрана (HAWP type, Millipore) и радиоактивността се изчислява с течен сцинтилационен брояч. Инхибиторното действие на изследваното съединение се изчислява от средната формула, базираща се на сравняването на радиоактивност с проба без изследваното съединение 5 (контрола). Резултатите са показани в таблица 1.
срт под контрол-срт в присъствие на изсл.съед.
Инхибиране (%) = х 100
Срт под контрол
Таблица 1
Изследвано съединение Инхибиране %
Съединение 109.2НС1 (1 μΜ)
(10 μΜ) 81
Съединение 165.2НС1.3/2Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 80.2НС1.Н2О (10 μΜ) 100
Съединение 203.2HCI (10 μΜ) 93
Патентни претенции

Claims (13)

  1. Патентни претенции
    1. Амидно съединение с формула R5
    О в която Rc’ е по избор заместен хетероцикъл, притежаващ азот, който е друг освен пиридин; Rb е водород, алкил, аралкил, аминоалкил или моно- или диалкиламиноалкил; R3 30 е водород, хидрокси, алкокси, алкоксикарбонилокси, алканоилокси или аралкилоксикарбонилокси; L е водород, алкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, тетрахидрофурфурил, карбамоилалкил, фталимидоалкил, ами35 дино или група с формула о II в-с — (ί) (hl или в която В е водород, алкил, алкокси, аралкил, аралкилокси, аминоалкил, хидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, α-аминобензил, фурил, пиридил, фенил, фениламино, стирил или имидазопиридил, Q1 е водород, халоген, хидрокси, аралкилокси или тиенилметил, W е алкилен, Q2 е водород, хало50 ген, хидрокси или аралкилокси, X е алкилен,
    Q3 е водород, халоген, хидрокси, алкокси, нитро, амино, 2,3-дихидрофурил или 5-метил-З-оксо10
  2. 2,3,4,5-тетрахидропиридазин-6-ил; и Y е единична връзка, алкилен или алкенилен, и негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол.
    2. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  3. 3. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  4. 4. Реагент, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  5. 5. Диагностично средство, характеризиращо се с това, че включва съединение с формула III съгласно претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол като Rho киназен инхибитор.
  6. 6. Терапевтично средство за хипертензия, ангина пекторис, астма, заболяване на периферното кръвообращение, артериосклероза, автоимунно заболяване, остеопороза, ретинопатия, характеризиращо се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  7. 7. Потискащо средство за цереброваскуларна контракция, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  8. 8. Противораково лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова
    5 фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  9. 9. Противовъзпалително средство, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно
  10. 10 количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
    15 10. Имуносупресант, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на 20 киселина, сал и фармацевтично приемлив адитив.
  11. 11. Лекарство против AIDS или за подобряване на функционирането на мозъка, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    25 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  12. 12. Профилактично средство за прежде30 временно раждане или при инфекция на храносмилателния тракт, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с формула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично при-
    35 емлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
  13. 13. Средство против забременяване, характеризиращо се с това, че съдържа ефективно количество от Rho киназен инхибитор с фор-
    40 мула III от претенция 1, негов изомер и/или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол и фармацевтично приемлив адитив.
BG107195/2002A 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор BG63992B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21240996 1996-08-12
PCT/JP1997/002793 WO1998006433A1 (fr) 1996-08-12 1997-08-08 MEDICAMENTS COMPRENANT UN INHIBITEUR DE LA Rho KINASE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG63992B1 true BG63992B1 (bg) 2003-09-30

Family

ID=16622116

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107195/2002A BG63992B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107195/2002A BG107195A (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
BG103246A BG63991B1 (bg) 1996-08-12 1999-03-12 Фармацевтично средство, съдържащо rно киназен инхибитор
BG107645/2003A BG107645A (bg) 1996-08-12 2003-03-19 ФАРМАЦЕВТИЧНО СРЕДСТВО, СЪДЪРЖАЩО Rho КИНАЗЕН ИНХИБИТОР

Country Status (26)

Country Link
US (3) US6218410B1 (bg)
EP (1) EP0956865B2 (bg)
JP (1) JP3669711B2 (bg)
KR (2) KR100595740B1 (bg)
CN (1) CN100389828C (bg)
AT (1) ATE359822T1 (bg)
AU (1) AU738620B2 (bg)
BG (4) BG63992B1 (bg)
BR (1) BR9711154A (bg)
CA (1) CA2263425C (bg)
CZ (1) CZ301044B6 (bg)
DE (1) DE69737631T3 (bg)
DK (1) DK0956865T4 (bg)
EE (1) EE9900050A (bg)
ES (1) ES2286834T5 (bg)
HK (1) HK1022436A1 (bg)
HU (1) HU229864B1 (bg)
IL (1) IL128456A0 (bg)
IS (1) IS4973A (bg)
NO (1) NO990622L (bg)
NZ (2) NZ513800A (bg)
PL (1) PL331561A1 (bg)
PT (1) PT956865E (bg)
RU (3) RU2206321C2 (bg)
SI (1) SI0956865T2 (bg)
WO (1) WO1998006433A1 (bg)

Families Citing this family (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0956865B2 (en) 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
US20080233098A1 (en) * 1997-10-31 2008-09-25 Mckerracher Lisa RHO Family Antagonists and Their Use to Block Inhibition of Neurite Outgrowth
EP1074545A4 (en) * 1998-04-23 2001-08-22 Hiroyoshi Hidaka ISOCHINOLINE SULPHONAMIDE DERIVATIVES AND MEDICINES CONTAINING IT AS AN ACTIVE INGREDIENT
EP1459742B9 (en) * 1998-08-17 2012-05-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of asthenopia and pseudomyopia
US7169783B2 (en) * 1998-11-02 2007-01-30 Universite De Montreal (+)-Trans-4-(1-aminoethyl)-1-(4-pyridycarbamoyl)-cyclohexane and method for promoting neural growth in the central nervous system and in a patient at a site of neuronal lesion
WO2000057914A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agents permettant d'abaisser la tension oculaire
CN1187090C (zh) 1999-03-25 2005-02-02 三菱制药株式会社 间质性肺炎、肺纤维化症的预防和治疗药
AU3987800A (en) * 1999-04-22 2000-11-10 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for angiostenosis
ATE506967T1 (de) * 1999-04-27 2011-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arzneimittel zur präventiven oder therapeutische behandlung von lebererkrankungen
WO2000078351A1 (fr) * 1999-06-18 2000-12-28 Mitsubishi Pharma Corporation Promoteurs de l'osteogenese
JP2001081031A (ja) * 1999-08-30 2001-03-27 Schering Ag 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
AU6865100A (en) * 1999-09-02 2001-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation Osteogenesis promoting agents
WO2001022997A1 (fr) * 1999-09-29 2001-04-05 Mitsubishi Pharma Corporation Analgesiques
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
DE60120138T8 (de) * 2000-03-16 2007-10-11 Mitsubishi Pharma Corp. Amid-verbindungen und deren verwendung
AU2001236006A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Mitsubishi Pharma Corporation Preventives/remedies for kidney diseases
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
PL359918A1 (en) * 2000-09-20 2004-09-06 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
AU2001293817A1 (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
JP4582561B2 (ja) * 2000-10-23 2010-11-17 旭化成ファーマ株式会社 移植による血管病変の発生抑制剤
JP2002139493A (ja) * 2000-11-01 2002-05-17 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なハイスループット・スクリーニング方法
CA2325842C (en) * 2000-11-02 2007-08-07 Lisa Mckerracher Methods for making and delivering rho-antagonist tissue adhesive formulations to the injured mammalian central and peripheral nervous systems and uses thereof
US20020177207A1 (en) * 2001-03-14 2002-11-28 Myriad Genetics, Incorporated Tsg101-interacting proteins and use thereof
AU2002246924A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-16 The Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Treatment of erectile dysfunction with rho-kinase inhibitors
JP2002226375A (ja) * 2001-01-31 2002-08-14 Asahi Kasei Corp 線維化予防、治療剤
WO2002098370A2 (en) * 2001-03-02 2002-12-12 Medimmune, Inc. Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders
DE60218138T2 (de) * 2001-03-23 2007-09-20 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Rho-kinase inhibitoren
CA2441492C (en) * 2001-03-23 2011-08-09 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
US7109208B2 (en) * 2001-04-11 2006-09-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Visual function disorder improving agents
US7442686B2 (en) 2001-04-12 2008-10-28 Bioaxone Therapeutique Inc. Treatment of macular degeneration with ADP-ribosyl transferase fusion protein therapeutic compositions
WO2002100833A1 (fr) * 2001-06-12 2002-12-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Inhibiteurs de rho kinase
JP5042419B2 (ja) * 2001-08-15 2012-10-03 旭化成ファーマ株式会社 骨形成促進剤および骨形成促進組成物
US7829566B2 (en) * 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
DE10153605A1 (de) * 2001-11-02 2003-05-28 Morphochem Ag Komb Chemie Verwendung von Inhibitoren der Rho-Kinasen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens
WO2003047591A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Asahi Kasei Pharma Corporation Remedies for primary pulmonary hypertension
FR2833840B1 (fr) * 2001-12-21 2010-06-18 Rytek Methodes et compositions pour le traitement de pathologies respiratoires
AU2003202263A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
CA2473510A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
MXPA04007196A (es) * 2002-01-23 2005-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibidores de rho-quinasa.
US7645878B2 (en) * 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2003082808A1 (fr) * 2002-04-03 2003-10-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited. Derives de benzamide
US20040028716A1 (en) * 2002-06-14 2004-02-12 Marks Andrew R. Use of Y-27632 as an agent to prevent restenosis after coronary artery angioplasty/stent implantation
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
WO2004006947A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Yihai Cao A method for inhibiting vascular permeability and tissue edema
AU2003281623B8 (en) * 2002-07-22 2009-06-11 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivative
US7094789B2 (en) 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
DE10233737A1 (de) * 2002-07-24 2004-02-05 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verwendung von Modulatoren des Signaltransduktionswegs über die Proteinkinase Fyn zur Behandlung von Tumorerkrankungen
AU2003257960A1 (en) * 2002-08-01 2004-03-03 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Cell modulation using a cytoskeletal protein
TWI350170B (en) 2002-08-29 2011-10-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin
CA2400996A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-03 Lisa Mckerracher 1,4-substituted cyclohexane derivatives
WO2004024717A1 (ja) * 2002-09-12 2004-03-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
US20050215601A1 (en) * 2002-09-25 2005-09-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for rheumatic disease comprising benzamide derivative as active ingredient
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
AU2003280812A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND Beta-BLOCKER
AU2003901270A0 (en) * 2003-03-18 2003-04-03 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating muscle cell functioning
AU2004221792C1 (en) * 2003-03-18 2009-09-24 Medvet Science Pty. Ltd. A method of modulating smooth muscle cell functioning by modulating sphingosine kinase mediated signalling
GB2400316A (en) * 2003-04-10 2004-10-13 Richard Markoll Electromagnetic stimulation in patients with osteoporosis
US7354584B2 (en) 2003-04-11 2008-04-08 Medimmune, Inc. Recombinant IL-9 antibodies
US20070093513A1 (en) * 2003-04-18 2007-04-26 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for repairing corneal perception
US20050014783A1 (en) * 2003-05-29 2005-01-20 Schering Aktiengesellschaft Use of Rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy
US20110098232A1 (en) * 2003-05-30 2011-04-28 Zeilig Charles E Methods For The Selective Treatment Of Tumors By Calcium-Mediated Induction Of Apoptosis
US7160894B2 (en) 2003-06-06 2007-01-09 Asahi Kasei Pharma Corporation Tricyclic compound
WO2004108142A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 The University Of Manchester Inhibitors of tip-1 for treatment tissue damage
WO2005017160A2 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic cells
EP1656451A2 (en) 2003-08-13 2006-05-17 Children's Hospital Medical Center Chimeric peptides for the regulation of gtpases
JP4934426B2 (ja) 2003-08-18 2012-05-16 メディミューン，エルエルシー 抗体のヒト化
US20060228350A1 (en) * 2003-08-18 2006-10-12 Medimmune, Inc. Framework-shuffling of antibodies
US7371850B1 (en) * 2003-08-20 2008-05-13 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for reducing expression of ROCK-II
JP4110324B2 (ja) 2003-10-15 2008-07-02 宇部興産株式会社 新規インダゾール誘導体
WO2005056024A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Children's Hospital Medical Center Methods of enhancing stem cell engraftment
PT1696920E (pt) 2003-12-19 2015-01-14 Plexxikon Inc Compostos e métodos para o desenvolvimento de moduladores de ret
MXPA06006862A (es) * 2003-12-22 2007-01-26 Alcon Inc Agentes para el tratamiento de la retinopatia diabetica y formacion de drusen en degeneracion macular.
AU2004308919B2 (en) * 2003-12-22 2009-11-12 Alcon, Inc. Agents for treatment of glaucomatous retinopathy and optic neuropathy
TW200526224A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Alcon Inc Short form c-Maf transcription factor antagonists for treatment of glaucoma
WO2005080394A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
WO2005094824A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-13 East Carolina University Methods of enhancing cancer therapy by protecting nerve cells
US20080096238A1 (en) * 2004-03-30 2008-04-24 Alcon, Inc. High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio
US20060115870A1 (en) * 2004-03-30 2006-06-01 Alcon, Inc. High throughput assay for human Rho kinase activity
WO2005102345A1 (en) * 2004-03-30 2005-11-03 Alcon, Inc. Use of rho kinase inhibitors in the treatment of hearing loss, tinnitus and improving body balance
DK1734996T3 (da) 2004-04-02 2013-06-10 Univ California Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling og forebyggelse af sygdom, der er associeret med alfa v beta 5-integrin
KR101213766B1 (ko) * 2004-06-03 2012-12-18 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 아미드 화합물을 포함하는 각막 민감도의 회복제
WO2006047639A2 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Medimmune, Inc. Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens
FR2879100B1 (fr) 2004-12-09 2007-07-06 Lionel Bueno Compositions pour le traitement des pathologies oculaires de surface et de la retine
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1830853B1 (en) * 2004-12-27 2011-08-10 Novartis AG Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases
WO2006088088A1 (ja) * 2005-02-16 2006-08-24 Astellas Pharma Inc. Ｒｏｃｋ阻害剤を含有する疼痛治療剤
JP5153613B2 (ja) 2005-03-18 2013-02-27 メディミューン，エルエルシー 抗体のフレームワーク・シャッフル
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
PL1899322T3 (pl) 2005-06-28 2010-02-26 Sanofi Aventis Pochodne izochinoliny jako inhibitory kinazy Rho
CN101228132B (zh) 2005-07-26 2012-10-10 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为Rho-激酶抑制剂的环己基胺异喹啉酮衍生物
WO2007012421A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Sanofi-Aventis Piperidinyl-substituted isoquinolone derivatives as rho-kinase inhibitors
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007026664A1 (ja) 2005-08-30 2007-03-08 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
CA2620818A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
JP4832051B2 (ja) * 2005-10-21 2011-12-07 学校法人順天堂 半月体形成性腎病変治療剤
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1951253A2 (en) 2005-10-26 2008-08-06 Cotherix, Inc. Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US7867999B1 (en) 2005-12-22 2011-01-11 Alcon Research, Ltd. Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
CA2629342A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Research, Ltd. (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US8227480B2 (en) 2006-06-08 2012-07-24 Ube Industries, Ltd. Indazole derivative having spiro ring structure in side chain
US20090247552A1 (en) * 2006-07-31 2009-10-01 Shirou Sawa Aqueous liquid preparation containing amide compound
WO2008022182A1 (en) * 2006-08-16 2008-02-21 The Uab Research Foundation Methods for promoting coupling between bone formation and resorption
CA2661782C (en) 2006-08-28 2019-04-16 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies
GB0617222D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vereniging Het Nl Kanker I Antibiotics
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008049000A2 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 United Therapeutics Corporation Combination therapy for pulmonary arterial hypertension
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
BRPI0720859A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-25 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos com cicloalquilamina
RU2009128693A (ru) 2006-12-27 2011-02-10 Санофи-Авентис (Fr) Замещенные производные изохинолина и изохинолинона
BRPI0721180A2 (pt) 2006-12-27 2014-03-18 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina substituídos com cicloalquilamina
PT2132194E (pt) 2006-12-27 2011-05-16 Sanofi Aventis Isoquinolinas substitu?das e sua utiliza??o como inibidores de rho-cinase
CA2673916C (en) 2006-12-27 2015-02-17 Sanofi-Aventis Substituted isoquinolone and isoquinolinone derivatives as inhibitors of rho-kinase
MX2009005966A (es) 2006-12-27 2009-06-15 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolona sustituidos con cicloalquilamina.
US7892830B2 (en) * 2007-01-17 2011-02-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Clonal culture of human pluripotent stem cells
WO2008105058A1 (ja) 2007-02-27 2008-09-04 Asahi Kasei Pharma Corporation スルホンアミド化合物
US7964613B2 (en) 2007-02-28 2011-06-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound
KR101566171B1 (ko) 2007-03-09 2015-11-06 삼성전자 주식회사 디지털 저작권 관리 방법 및 장치
KR101540823B1 (ko) 2007-03-30 2015-07-30 메디뮨 엘엘씨 항체 제제
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
US8232292B2 (en) 2007-07-02 2012-07-31 Asahi Kasei Pharma Corporation Sulfonamide compound and crystal thereof
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180031066A (ko) 2007-08-29 2018-03-27 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 각막 내피 세포 접착 촉진제
CN102088853A (zh) * 2008-05-12 2011-06-08 安内斯蒂克斯公司 改善学习和记忆的化合物
PL2303845T3 (pl) 2008-06-24 2014-03-31 Sanofi Sa Bi- i policykliczne podstawione pochodne izochinoliny i izochinolinonu jako inhibitory kinazy Rho
CN102131784B (zh) 2008-06-24 2014-08-27 赛诺菲-安万特 作为rho激酶抑制剂的取代的异喹啉和异喹啉酮
WO2009156099A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Sanofi-Aventis 6-substituted isoquinolines and isoquinolinones
JPWO2010010702A1 (ja) 2008-07-24 2012-01-05 国立大学法人大阪大学 軸性近視の予防または治療剤
BRPI0918045A2 (pt) * 2008-09-18 2015-12-01 Astellas Pharma Inc compostos de carboxamida heterocíclicos
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CN110269838A (zh) 2009-04-03 2019-09-24 豪夫迈罗氏公司 丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011021221A2 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Compositions for spinal cord injury
RU2012117719A (ru) 2009-10-16 2013-11-27 Зе Скрипс Ресеч Инститьют Индукция плюрипотентных клеток
CA2780190C (en) 2009-11-06 2020-05-05 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102188697B (zh) * 2010-03-03 2014-11-05 中国医学科学院药物研究所 重组人Rho激酶在制备药物中的应用
US9782454B2 (en) 2010-04-22 2017-10-10 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
KR101975688B1 (ko) 2010-12-22 2019-05-07 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 단세포 분류 및 iPSC의 증강된 재프로그래밍을 위한 세포 배양 플랫폼
US9540443B2 (en) 2011-01-26 2017-01-10 Kolltan Pharmaceuticals, Inc. Anti-kit antibodies
LT2672967T (lt) 2011-02-07 2018-12-10 Plexxikon Inc. Junginiai ir būdai skirti kinazės moduliavimui, ir jų indikacijos
AR085279A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Plexxikon Inc Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico
EP2628482A1 (en) 2012-02-17 2013-08-21 Academisch Medisch Centrum Rho kinase inhiitors for use in the treatment of neuroblastoma
WO2013167475A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Syddansk Universitet Anabolic compounds for treating and preventing bone loss diseases
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN104812775B (zh) 2012-07-25 2019-05-03 塞尔德克斯医疗公司 抗kit抗体及其用途
EP2906598A1 (en) 2012-10-09 2015-08-19 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
EP2968469A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Longevity Biotech Inc PEPTIDES COMPRISING NON-ENDOGENIC AMINO ACIDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
CN105050600B (zh) 2013-04-24 2018-09-28 国立大学法人九州大学 眼底疾病治疗剂
WO2014177699A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rhoa (rock) inhibitors for the treatment of enflammatory bowel disease
AU2014274660B2 (en) 2013-06-06 2019-05-16 Pierre Fabre Médicament Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof
RU2699289C2 (ru) 2013-08-26 2019-09-04 Байонтек Рисерч Энд Дивелопмент, Инк. НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ, КОДИРУЮЩИЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ СИАЛИРОВАННОГО АНТИГЕНА ЛЬЮИСАа ЧЕЛОВЕКА
ES2966757T3 (es) 2014-03-04 2024-04-24 Fate Therapeutics Inc Métodos de reprogramación mejorados y plataformas de cultivo celular
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
AU2015271685B2 (en) 2014-06-04 2021-02-18 Biontech Research And Development, Inc. Human monoclonal antibodies to ganglioside GD2
KR20170020527A (ko) 2014-06-27 2017-02-22 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 배양된 포유동물 윤부 줄기세포, 이를 생성하는 방법, 및 이의 용도
HUE052771T2 (hu) 2014-12-11 2021-05-28 Pf Medicament C10orf54 elleni antitestek és alkalmazásuk
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
EP3256164B1 (en) 2015-02-09 2020-03-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Multi-specific antibodies with affinity for human a33 antigen and dota metal complex
CN114504651A (zh) 2015-03-03 2022-05-17 科马布有限公司 抗体、用途和方法
EP3313449B1 (en) 2015-06-24 2020-09-23 Nitto Denko Corporation Ionizable compounds and compositions and uses thereof
US20180296474A1 (en) 2015-10-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
EP4088719A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of retinal capillary non-perfusion
AU2016338680B2 (en) 2015-10-16 2022-11-17 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
KR20180086246A (ko) 2015-12-02 2018-07-30 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체와 분자 및 그의 치료 용도
US11253590B2 (en) 2015-12-02 2022-02-22 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator)
US11779604B2 (en) 2016-11-03 2023-10-10 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
CA3065301A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
CN111051346A (zh) 2017-05-31 2020-04-21 斯特库伯株式会社 使用免疫特异性结合btn1a1的抗体和分子治疗癌症的方法
EP3635007A1 (en) 2017-06-06 2020-04-15 STCube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
JP7256796B2 (ja) 2017-10-13 2023-04-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体
WO2019124488A1 (ja) 2017-12-21 2019-06-27 参天製薬株式会社 セペタプロストとＲｈｏキナーゼ阻害剤との組み合わせ医薬
US20230243836A1 (en) 2018-07-20 2023-08-03 Pierre Fabre Medicament Receptor for vista
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
UY38427A (es) 2018-10-26 2020-05-29 Novartis Ag Métodos y composiciones para terapia con células oculares
CN111116555B (zh) * 2018-10-30 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种Rho激酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2020193802A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Fundación De La Comunidad Valenciana Centro De Investigación Príncipe Felipe Polymeric conjugates and uses thereof
US20230348852A1 (en) 2020-04-27 2023-11-02 Novartis Ag Methods and compositions for ocular cell therapy
CN111707831A (zh) * 2020-07-16 2020-09-25 首都医科大学附属北京朝阳医院 Rock激酶活性在辅助诊断sle以及评价sle病情中的应用
US11918581B2 (en) 2021-01-11 2024-03-05 Incyte Corporation Combination therapy comprising JAK pathway inhibitor and rock inhibitor
CN113262226B (zh) * 2021-04-19 2023-05-16 杭州市第一人民医院 利舒地尔在制备细菌感染治疗药物中的应用
CN118159645A (zh) 2021-10-18 2024-06-07 埃维亚生命科学有限公司 组合物及使用其治疗肝纤维化的方法
CA3235862A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Takahiro Ochiya Methods for making extracellular vesicles, and compositions and methods of use thereof
WO2023122213A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Byomass Inc. Targeting gdf15-gfral pathway cross-reference to related applications
WO2023147107A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Byomass Inc. Myeloproliferative conditions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58121278A (ja) 1982-01-12 1983-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS57200366A (en) 1981-06-01 1982-12-08 Asahi Chem Ind Co Ltd Isoquinoline compound
JPH0227992B2 (ja) 1982-01-14 1990-06-20 Asahi Kasei Kogyo Kk Isokinorinsuruhonirukagobutsu
US4456757A (en) † 1981-03-20 1984-06-26 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Isoquinolinesulfonyl derivatives and process for the preparation thereof
JPS5993054A (ja) 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
JPS6081168A (ja) 1983-10-13 1985-05-09 Asahi Chem Ind Co Ltd アミジン誘導体
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
JPS61227581A (ja) 1985-04-02 1986-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd 血管拡張剤
JPS61152658A (ja) 1984-12-27 1986-07-11 Asahi Chem Ind Co Ltd 置換されたイソキノリンスルホンアミド誘導体
DE3583287D1 (de) † 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH0680054B2 (ja) 1985-06-19 1994-10-12 吉富製薬株式会社 ピペリジン誘導体
JPH062741B2 (ja) 1985-10-29 1994-01-12 旭化成工業株式会社 ２級のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JP2770497B2 (ja) 1988-11-24 1998-07-02 吉富製薬株式会社 トランス―４―アミノ（アルキル）―１―ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物およびその医薬用途
WO1990005723A1 (en) † 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoyl-cyclohexane compounds and their medicinal use
JP2720348B2 (ja) * 1989-03-30 1998-03-04 旭化成工業株式会社 脳細胞機能障害改善剤
JP3408546B2 (ja) * 1991-02-19 2003-05-19 旭化成株式会社 抗喘息剤
JP2864489B2 (ja) * 1991-02-27 1999-03-03 吉富製薬株式会社 喘息治療剤
WO1993005021A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4-amino(alkyl)cyclohexane-1-carboxamide compound and use thereof
JP3275389B2 (ja) * 1991-09-06 2002-04-15 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JPH05273821A (ja) 1992-03-24 1993-10-22 Nippon Steel Corp 静電画像形成装置
JP3265695B2 (ja) * 1992-05-12 2002-03-11 三菱ウェルファーマ株式会社 ４−置換アミノ（アルキル）シクロヘキサン−１−カルボン酸アミド化合物
JP2893029B2 (ja) * 1992-08-10 1999-05-17 旭化成工業株式会社 心臓保護剤
JPH0680569A (ja) * 1992-09-03 1994-03-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 血小板凝集阻害剤
JP3218356B2 (ja) 1993-03-31 2001-10-15 ヤンマー農機株式会社 管理機
JPH06289679A (ja) * 1993-04-01 1994-10-18 Hitachi Metals Ltd 画像形成方法
JP3464012B2 (ja) * 1993-04-05 2003-11-05 旭化成株式会社 精神症候治療剤
DE4323295C1 (de) * 1993-07-12 1995-02-09 Manfred R Dr Hamm Dosiervorrichtung
JPH0741424A (ja) * 1993-07-28 1995-02-10 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗炎症剤
JPH07277979A (ja) * 1994-04-12 1995-10-24 Asahi Chem Ind Co Ltd 過粘性症候群治療または予防剤
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
EP0956865B2 (en) * 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
PT956865E (pt) 2007-07-30
RU2206321C2 (ru) 2003-06-20
AU738620B2 (en) 2001-09-20
JP3669711B2 (ja) 2005-07-13
SI0956865T2 (sl) 2011-04-29
US6218410B1 (en) 2001-04-17
KR20050055022A (ko) 2005-06-10
CN1233188A (zh) 1999-10-27
RU2003103606A (ru) 2004-08-27
EP0956865B2 (en) 2010-08-18
KR20000029918A (ko) 2000-05-25
HUP9903694A2 (hu) 2000-03-28
EE9900050A (et) 1999-08-16
EP0956865A4 (en) 2001-05-16
DE69737631T2 (de) 2007-12-27
CA2263425C (en) 2008-09-30
NO990622L (no) 1999-04-12
SI0956865T1 (sl) 2007-10-31
DK0956865T3 (da) 2007-09-03
CZ46099A3 (cs) 1999-07-14
ES2286834T3 (es) 2007-12-01
KR100595740B1 (ko) 2006-07-03
US20030134775A1 (en) 2003-07-17
DE69737631D1 (de) 2007-05-31
AU3785197A (en) 1998-03-06
IL128456A0 (en) 2000-01-31
EP0956865B1 (en) 2007-04-18
US6906061B2 (en) 2005-06-14
NZ334613A (en) 2002-02-01
BG107195A (bg) 2003-05-30
IS4973A (is) 1999-02-11
NO990622D0 (no) 1999-02-10
EP0956865A1 (en) 1999-11-17
BG107645A (bg) 2004-05-31
NZ513800A (en) 2001-09-28
CZ301044B6 (cs) 2009-10-21
CA2263425A1 (en) 1998-02-19
HU229864B1 (en) 2014-10-28
RU2003104284A (ru) 2004-08-27
CN100389828C (zh) 2008-05-28
ATE359822T1 (de) 2007-05-15
US20020032148A1 (en) 2002-03-14
BR9711154A (pt) 1999-08-17
ES2286834T5 (es) 2011-01-31
HK1022436A1 (en) 2000-08-11
PL331561A1 (en) 1999-07-19
DE69737631T3 (de) 2011-08-18
US6451825B1 (en) 2002-09-17
BG103246A (bg) 2000-05-31
WO1998006433A1 (fr) 1998-02-19
KR100576148B1 (ko) 2006-05-03
DK0956865T4 (da) 2010-11-22
BG63991B1 (bg) 2003-09-30
HUP9903694A3 (en) 2002-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63992B1 (bg) Амидно съединение и приложение му като rho киназен инхибитор
US5712270A (en) 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JPS6148517B2 (bg)
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
DE19604920A1 (de) Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
JPS62145049A (ja) アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
JPH02209876A (ja) イミダゾール誘導体
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
JPS63115865A (ja) デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬剤
US20090163541A1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
US4851414A (en) Anti-dementia agent
JPH0368574A (ja) 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン
JP2567593B2 (ja) イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
JPH09291089A (ja) 新規な５−チアゾリルウラシル誘導体又はその塩
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
EP0346115A1 (en) Morpholine derivatives
JPS61218596A (ja) アルキルアミノ−フラノン誘導体
US4644004A (en) Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
JPH04270222A (ja) 脳機能改善剤