JPS58121278A - イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） Ｒ１ （式中、ｍおよびｎは口ないし９の整数、Ｒ２は水素原
子、炭素数１ないし１０のアルキル基またはアリール基
を表わし、Ｒ，、Ｒ，Ｆｉ水ｌＬ原子、炭素数１ないし
１０のアルキル基、アリール基、アラルキル基であるか
、またＦｉＲ，。

鳥は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接するＮ
とともに複素ｌＮを形成する基を表わす、） で示されるインキノリンスルホン酸アミド誘導体および
その酸付加塩に関する。

上記Ｒ８としては、例えば、水素、メチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、減−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、フェニ
ル基が挙ケラレ、ミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピ
ルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ
基、インブチルアミノ基、ｎ−へキシルアミ７基、シク
ロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シク
ロペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジ
ルアミノ基、Ｎ　−インプロピル−Ｎ−ぺ／ジルアミノ
基、ピロリジノ基、−ピペリジノ基、モルホリノ基が挙
げラレル。

具体的には、例えは、次の化合物を挙けることができる
。

（３１Ｎ−（２−７ミノエチル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミド（２１Ｎ−（Ｓ−アミノプロピル）−５
−インキノリンスルホン酸アミド１３１　Ｎ−（４−ア
ミノブチル）−５−インキノリンスルホン酸アミド１４
１Ｎ−（４−７ミノヘキシル）−５−イソキノリンスル
ホン酸アミド（５３Ｎ−（８−アミノオクチル）−５−
インキノリンスルホン酸アミド（６１Ｎ−（１０−アミ
ノデシル）−５−インキノリンスルホン酸アミド（７）
Ｎ−（２−アミノ−１−メチルエチル）−５−インキノ
リンスルホン酸アミド（８！ＩＮ−（１−７ミノメチル
グロビル）−５−インキノリンスルホン酸アミド（９）
Ｎ−（１−７ミノメチルプチル）−５−イソキノリンス
ルホン１２７ミド（ＩＩＮ−（１−アミノメチルペンチ
ル）−５−インキノリンスルホン酸アミド（ＩＩＮ−（
２−７ミノプロビル）−５−イソキノリンスルホン酸ア
ミド６３Ｎ−（２−７ミノブチル）−５−イノキノリ／
スルホン酸アミドａ３Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブ
チル）−５−イソキノリンスルホン酸アミドａ４Ｎ−（
２−７ミノヘキシル）−５−イソキノリンスルホン１２
ミド（１’９Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミド（１５Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−５−インキノリンスルホン酸アミドａ？）Ｎ−（
２−メチルアミノエチル）−５−インキノリンスルホン
酸アミドａｌＮ−（２−エチルアミノエチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミド（Ｌ場Ｎ−（２−インプロ
ヒνアミノエチル）−５−イソキノリ／スルホン酸アミ
ド■Ｎ−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）−５−イソキ
ノリンスルホン酸アミドＣ２１）Ｎ−［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルクー５−イソキノリン
スルホン酸アミド （ｆｆｉＮ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノ
）エチルクー５−イソキノリンスルホン酸アミド （ハ）Ｎ−（２−（Ｎ−インプロピル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチル〕−５−イアキノリンスルホン酸アミド Ｃ７０）　Ｎ−Ｃ２−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−ベンジル
アミノ）エチル〕−５−インキノリンスルホン酸アミド （ハ）Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−イソ
キノリンスルホン酸アミド（至）Ｎ−（３−ジエチルア
ミノプロビル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド＠
Ｎ−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロピル）−５−イソ
キノリンスルホン酸アミドＣ！１９Ｎ−（３−ピベリジ
ノグロビル）−５−インキノリンスルホン酸アミド（ハ
）Ｎ−（３−モルホリノグロビル）−５−イソキノリ／
スルホン酸アミド（７）Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミノ）プロピル〕−−５−インキノリ
ンスル示ン酸アミド ｏｇＮ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プ
ロピル〕−５−イソキノリンスルホン酸アミド ３３Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プ
ロピルツー５−インキノリンスルホン酸アミド また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示されるイソキノ
リン誘導体の酸付加塩をも提供する。この塩は薬学上許
容される非毒性の塩であって、例えば、塩−酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸
、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
メタ／スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
を挙げることができる。

本発明で提供される一般式（Ｉ）で示されるイソキノリ
ンスルホン酸アミド誘導体は、例えば、次式にしたがっ
て合成することができる。

（式中、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ，Ｆｉ前記と同じ意味を表わす
。）すなわち、５−イソキノリンスルホン酸クロリド９
０Ｄと一般式（ＩＩＤで示される化合物とを反応させる
ことにより得ることができる。

式（曲で示される化合物としては、例えば、１．２−ジ
アミノエタン、１．３−ジアミノプロＩ（ン、１，４ジ
アミノブタン、１．５−ジアミノペンタン、１，６−ジ
アミツヘキサン、１，８−ジアミノオクタン、１．１０
−ジアミノデカン、２−（Ｎ−メチ羨−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチルアミン、２−（Ｎ−工ｆ　ルー　Ｎ−ベン
ジルアミノ）エチルアミン、２−（Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−ベンジルアミノ）エチルアミン、２−（Ｎ−ｎ−ブ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルアミノ　５−ジメチ
ルアミノプロピルアミン、３−ジエチルアミンクロビル
アミン、３−（ジ−ｎ−プロピルアミン）プロピルアミ
ン、５−（ジインプロピルアミノ）プロピルアミン、３
−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）クロビルアミン、Ｓ−（ジ
イソブチルアミノ）プロピルアミン、５−（Ｎ−メチル
−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）クロビルアミン、３−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピルアミｙ、３
−　（Ｎ−１ｆルーＮ−ベンジルアミノ）プロピルアミ
ン、３−ピペリジノプロビルアミン、５−ビｐリジノグ
ロビルアミン、３−モルホリノプロピルアミン等を挙げ
ることができる。

この反応においては、酸受容体が存在していてもよい。

酸受容体としては、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラートのようなア
ルカリ金属化合物、ピリジン、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリエチレンジアミンのような有機第３
級アミン類が挙げられる。反応溶媒としては、メタノー
ル、エタノールのようなアルカノール類、ジクロルメタ
ン、クロロホルムのようなノ・ロゲン化炭化水木、テト
ラヒドロフラ／、ジオキサンのようなエーテル類、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が使用される。

酸クロライドＩに対する一般式（ｇで示される化合物の
使用量は、酸受容体が存在する場合、１ないし１０倍モ
ルの範囲が好ましく、さらに好ましくは１ないし３倍モ
ルであシ、酸受容体が存在しない場合、２〜２０倍モル
が好ましく、特に２〜１０倍モルの範囲が好ましい。

Ｍ”ＩＩ容体を用いる場合、その使用量は、式（Ｉｎ）
で示される化合物に対し１ないしｉｏｎ量の範囲が好ま
しく、１ないし６当量が特に好ましい。反応温度は通冨
−５０℃ないし１５０’Ｃで行なわれ、０℃ないし１２
０℃の範囲が好ましく、０℃ないし８０℃が特に好まし
い。

また、馬が水素原子である場合、次式にしたがって合成
することができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ３、ｍ　、　ｎｌｉ前記と同じ意味を
表わし、Ｘは保護基を表わす。） 保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
ヘンジイル基のようなアシル基、ペア　７”イルオキシ
カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミ
ルメチル−アルキル−オキシカルボニル基、ベンジル基
等を挙けることができる。

式（ＩＶ）の化合物としては、例えば、Ｎ′−７セチル
ー１，２−ジアミノエタン、Ｎ′−アセチル−１，５−
ジアミノプロパン、シーアセチル−１，４−ジアミノブ
タン、Ｎ′−アセチル−１，５−ジアミノペンタン、Ｎ
′−７セチルー１，６−ジアミツヘキサン、Ｎ′−７セ
チルー１．８−ジアミノオクタン、Ｎ′−アセチル−１
，１０−ジアミノデカン、２−ぺ／ジルオキシカルボニ
ルアミノー１−メチルエチルアミン、１−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル）プロピルアミン、’−（
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）ペンチルアミ
ン、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル
アミン、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チルブチルアミン、２−７セタミドグロビルアミン、２
−アセタミド−３−メチルブチルアミン、２−アセタミ
ド−２−フェニルエチルアミン、２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチルアミン、２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−エチルアミノ）エチルアミン、２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−イングロビルアミン）エチルアミン、２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−１−フェニルエチルアミ
ン、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニ
ルエチルアミン、Ｎ′−ホルミル−１，４−ジアミノブ
タン等を亭けることができる。

（２）と（ｉＶ）よシＭを得る反応条件は、前記■と［
株］の反応条件と同様に行なうことができる。Ｍよシ■
的物（Ｖ）ｔ−得る方法は、保護基Ｘによって選択され
るが、いずれも一般化している公知方法である。

すなわち、例えば、ホルミル基、アセチル基のようなア
シル基の場合、酸あるいはアルカリによる加丞分解、ベ
ンジル基の場合は水素添加、ベンジルオキシカルボニル
基の場合は水素添加あるいは酸分ＩＭ、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基の場合は酸分解によ〕目的を達成するこ
とができる。

本発明で提供される一般式（Ｉ）で示される化合物およ
びその薬学的に許容される酸付加塩は、本発明者らの研
究によれば、強力な平滑筋弛緩作用、血流量増加作用を
有し、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭心症治療薬、脳心
血管系の血栓症の予防および治療薬として有用な物質で
ある。

本発廚化合歓汗瀧寥対する作用は、家兎の上腸ｊ≦１膜
動脈の弛緩作用により、血管拡張作用はイヌにおける大
腿動脈および椎骨動脈の血流量の増加によシ確認された
。

平滑筋弛緩作用は家兎よシ摘出した上膳間動脈を螺旋状
として吊し、塩化カリウムで収縮せしめ、これに本発明
化合物を加えると弛緩されることによって証明された。

例えば、Ｎ−（４−７ミノプチル）−５−イソキノリン
スルホン酸アミド（３）を加えた場合、その完全弛緩を
１００チとして、５０Ｓｔ弛緩す４ｔ　；ｂｆｌｌＬ　
（ＥＤｓ＊）　ｕ　１１　ｔｔ　Ｍ　ｆ示シタ。

大腸動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑犬、体重８
〜１５ｋｌｉｌ）ｔぺ／トバルビタールナトリウム５５
■／ｋｇの静脈内投与によシ麻酔し、大腿動脈および椎
骨動脈には非観血的フローブ（日本光電製）を装着し、
電磁血流針（°日本光電ＭＰ−２７）にて血流量の測定
を行なった。この条件下で大腿静脈側鎖に挿入したポリ
エチレンチューブを介して本発明化合物、例えはＮ−（
４−７ミノブチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（３）１■／に９を静脈内投与した場合、大腿動脈血
流量Ｆｉｓｓ−１椎骨動脈血流量＃′ｉ３６チ増加した
。

さらに上述し九０的のために、本発明化合物を静脈内あ
るいは動脈内に投与した場合、着倒な毒性に全く観察さ
れず、例え１ｊＮ−（４−アミノブチル）−５−イソキ
ノリ／スルホ７Ｗ１アミドｆ３１の急性毒性値ＬＤ、。

は、雄性マウス静脈内投与において８７〜／ゆであった
。

以下、実施例によシ本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。

実施例１ ８．８２の１．４−ジアミノズタンをクロロホルム２０
０ｄＫ溶解し、この溶液に氷冷下、クロロホルム１００
ｄＫ溶解した４、５５９の５−インキノリンスルホン酸
クロリドの溶液を滴下した。滴下後、２０〜２５℃にて
２時間攪拌し、反応液を１〇−塩酸水で抽出した。水層
を１０％苛性ソーダでｐＨ１６とし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗し、無水炭酸カリウムで
乾燥した。クロロホルムを濃縮し、残査を、シリカゲル
２ｏｎｅ、ＩｊｋＨ溶媒２％メタ−ノール／クロロホル
ム（体積比）でカラムクロマトグラフィーを行ない、Ｎ
　　（’−アミノブチル）−５−イソキノリンスルホン
酸アミドｆ３１５．４６９をオイル状物質として得た。

収率６２チ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　２７９（％”）　−２２
’ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ４）：　１．５〜２．０
　（４Ｈ。

２×ｑ−１２，５〜３．２　（４Ｈ、２ＸＮＣＨ，）、
２．４（２Ｈ，朋、）、７．５〜７．７（ＩＨ）、７．
９〜８．７（４Ｈ）、９．３（ＩＩＩ） ＩＲスベク）ル（ｙ”ｐ、３−’）：　ｆ３３０，１１
６０ａｘ 同様な方法によ！５Ｎ−（＃−アミノアルキル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミドを得た（表１−１１表１
−２）。

表１−１ 実施例２ ３−ジメチルアミノプロピルアミン１，４？およびトリ
エチルアミン１，４９に含むクロロホルム５〇−溶液に
氷冷下、５−インキノリンスルホン酸−クロリド２，６
ｆを含むクロロホルム３０−溶液を滴下した。滴下後２
〜１０℃にて４時間攪拌した。反応混合物を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留
去し、残査をシリカゲル（７０９）でカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）を行ない、Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−５−イソキノリンスルホン酸７ミ
）”５２．３８９を得た。収率７１９１１マススペクト
ラム（ｍ／ｅ）：　２９！、２４？、２３５．２２１　
　２０７　１９２ ＩＲｅ収スベク）ｋ　（ｙ”ｐ＃３−’）：　２９５０
、ａｘ ２８６０．２８４０．１４６０．１３２０．１１５０．
１１３０．８５０．７６Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣム）：　１．６（２Ｈ，Ｃ旦
、）、２．０〜２−６　（８Ｈ、２ｘＮｅ旦、　＋ＮＣ
迅）、５．１　（２Ｈ、ＮＣル）、６−２（Ｎ旦）、７
．４〜７．７（ＩＭ）、８．０〜８．６（４Ｈ）、９．
３（１Ｈ） 同様にしてＮ−（５−ジエチルアミノプロピル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド弼、Ｎ−（５−ジーｎ−
プチルアミノグロビル）−５−イノキノリンスルホン酸
アはド（財）、Ｎ−（５−ビベリジノグロビル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド（至）、Ｎ−（３−モル
ホリノプロピル）−５−インキノリンスルホン酸アミド
（至）、Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル
アミノ）プロピル）−Ｓ−イソキノリンスルホン酸アミ
ド（至）、Ｎ−ｔｊ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ）プロピルクー５−イソキノリンスルホン酸アミドＣ
４１）、　Ｎ−［３−（Ｎ−メチルート−ベンジルアミ
ノ）プロピルクー５−イソキノリンスルホン酸アミド（
至）を得た。結果を表２−１、表２−２に示した。

実施例３ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチ
ルアミン２，２３９．）リエチルアミン１．２りをクロ
ロホルム４０−に溶解し、この溶液に、クロロホルム２
０−に溶解した５−インキノリンスルホン酸クロリド２
，２８９の溶液を水冷上滴下した。滴下後２０〜２５℃
にて２時間攪拌した。

反応液を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホルムを
減圧留去し、Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メチルエチル）−５−イノキノリンスルホン酸
アミド３，５５　ｆを得た。

８９％０ ＩＲスペクトル（シ罵聾、α−１）：３３５０．１７０
０．１５３０．１１６Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）　：　０，９５　（３
Ｈ、ＣＨ，）、２．５〜４．５（３Ｈ）、５．０（２Ｈ
，ｏｃルφ）、４．４（ＩＨ）、７．２（５Ｈ）、７．
６（ＩＨ）、８．０〜Ｂ、６（４３Ｎ）、９ｊ（１）ｉ
）Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−メ
チルエチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミド２．
０ｆＫ２５−臭化水素酸水一酢酸溶液５−を加え、２０
〜２５℃にて２０時間攪拌した。

工−テ羨３０−を加え、析出する結晶をＦ取した。

この結晶を水に溶解し、クロロホルムで洗浄後、１ｐｉ
　−ＮａＯＨでアルカリ性とし、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、クロロホルムを減圧乾固し、Ｎ−（２−アミノ−１
−メチルエチル）−５−インキノリンスルホン酸アミド
（７）を１．２２得た。収率９０％マススペクトル（ｍ
／ｅ）：２６５．２４０．２２１．１９２　　１２８ ＩＲスペクトル（ｙ”ｐ＊　ｃｎ４−”）：　５４００
．２９００、ａｘ １６１ｔｌ、１４６０．１３３Ｇ、１１６０．１１４Ｏ
ＮＭＢスペクトル（ＣＤＣム）　：　１，１　（３Ｈ）
、１．７　（２Ｈ）、ｚ、６（２Ｂ）、３．７（１１１
）、６−５（ＩＨ）、７，６（１１’ｌ）、８．０〜８
．７（４Ｈ）、？ｊ（ＩＨ）実施例３と同様な方法によ
り、Ｎ−（１−アミノメチルグロビル）−５−インキノ
リンスルホン酸アミド（８ｊ％　Ｎ−（１−７ミノメチ
ルベンチル）−５−イソキノリンスルホン酸アミドＱ（
１，Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−イ
ソキノリンスルホン酸アミドＱ５１を得次。

結果を表３−１．３−２．３−５に示した。

衣５−１ （式中、２は−ｃｏｏｃＨ，φを示す。）表３−２ 実施例４ ２−アセタミドプロピルアミン２．Ｏｆとトリエチルア
ミンｍ、６ｔをクロロホルム５０−に溶解し、これにク
ロロホルム５０−に溶解した５−イソキノリンスルホン
酸クロリド５．２８９の溶液を水冷上滴下した。１５〜
２５℃にて２時間攪拌後、反応液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、Ｎ−（
２−アセタミドプロピル）−５−インキノリンスルホン
酸アミド５．６７　ｆを得た。収率８３チ ＩＲ吸収スヘク）ル（ｙ　　　、５Ｉ−１）：５３ｏｏ
、１６７０ａｘ １３６５　　１１５０　　１１３Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、）　：　１．０（５ＴＩ
　、　ｄ　、　Ｃ旦、）、２．２　（３Ｈ、ＣＯＣ旦Ｓ
）、２．６〜３．８　（５Ｈ）　、５．５〜７．０　（
２Ｈ）７．６（ＩＨ）、８．０〜８．７（４Ｈ）、９．
５（１１１１）Ｎ−（２−アセタミドグロビル）−５−
イソキノリンスルホン酸アミド３．０２と１０−塩酸５
〇−の反応混合物を９０〜１００℃にて５６時間攪拌し
た。反応液をクロロホルムで洗浄後、ｌＮ−ＮａＯＨで
アルカリ性となし、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
クロロホルムを減圧留去した。残査をアルミナ（７０ｆ
）でカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）を行な
い、Ｎ−（２−アミノプロピル）−５−イソキノリンス
ルホン酸アミドａυ１，１４　Ｓ’を得た。収率４４チ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　２６５．２２２．１９３
．１２９．１２８ ＩＲ吸収スペクトル（ν　　＃ｍ−’）：　３４００、
ａｘ １６１０．１４６０．１３７０．１１５０．１１５゜Ｎ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣム）：　１，０　（３Ｈ）、１
．７（２Ｈ）、２．９〜４．０（３Ｈ）、！、８（１）
Ｉ）、７．５（１）１）、８．１〜８．４（４Ｈ）、？
、！（１１１）実施例４と同様にして、Ｎ−（２−アミ
ノ−３−メチルブチル）−５−イソキノリンスルホンア
ミドα３％Ｎ（２−アミノ−２−フェニルエチル）−５
−イソキノリンスルホンアミドａＱを得た。結果を表４
−１．４−２．４−３に示す。

表４−１ 表４−２ 表４−３ □□−］ 実施例５ ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルアミン
３，２４９とトリエチルアミｙ２．ＩＩＩＩＩＦをメチ
レンク＋：】ライド７０ｗ１ｔに溶し、この溶液に氷冷
下メチレンクロライド５０ｍに溶かした５−インキノリ
ンスルホン酸クロライド５．０２の溶液を滴下［また。

滴下後１５〜２５℃にて１時間攪拌した。反応液を、水
洗後、１〇−塩酸水で抽出した。水層をりｆｌロホルム
で洗浄後、ｌＮ−ＮａＯＨでアルカリ性と１２、クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を水へ□し、硫酸マ
グオシラムで乾燥後、減圧留去した。

残査をシリカゲル１００２でカラムクロマトグラフィー
を行ない、Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペン・ジルア
ミノ）エチルツー５−イソキノリンス／１ホン酸アミド
ＱＩ）を３，８４９得た。収率８４チマススペクトル（
ｍ／ｅ）：３５５．３４０．２６４．２２１．１２８ ＩＲ吸収スペクトル（シ五−声、５Ｍ−１）：３０５０
．２９５０．１６２０．１４５０．１３３０．１１５５
．１１３５罵スペクトル（ＣＤＣｔ、）　：　１，９（
３Ｈ、ＮＣ旦、）、２６３〜２．７（２１（）、３．０
〜３．３（２Ｈ）、３．ｊ５（２Ｈ，Ｃ旦、φ）、６．
８（ＩＨ）、７．２（５）１）、７．６（ＩＨ）、８．
０〜８．５（４Ｈ１，９，３（ＩＨ） 実施例５と同様にして、Ｎ−（２−（Ｎ−インプロビル
−Ｎ−べ／ジルアミノ）エチルツー５−イソキノリンス
ルホン酸アミド［有］を得た。結果を表５−１、表５−
２に示した。

表５−２ 実施例６ Ｎ−（：２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチ
ル〕−５−イソキノリンスルホン酸アミドシυ２．０？
をエタノール１００ｄに溶し、１０チパラジウムー炭素
０．２ｆを加え、２．０〜２．５気圧の水素気流中下２
０〜２５℃にて５時間激しく攪拌した。パラジウム−炭
素を沖過後、濃縮乾固し、Ｎ−（２−メチルアミンエチ
ル）−５−インキノリンスルホン酸アミドα７）を０．
９５１得た。収率６４嘩マススペクトル（ｍ／ｅ）：２
６５．２５０．２２１、２８ ｒＲ吸収スペクトル（％Ｈ＋備−’）　：　５４００，
１６１ｏ。

１３５０．１５３０．１１６０，１１４ＯＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ４）　：　１．７　（’　Ｈ、ＮＨ）、２
．９（３Ｈ，ＣＨｍ）、２．５〜５．１　（２Ｈ）、５
．１〜５．５　（２Ｈ）　、７．０（Ｉｌｌ）、７．６
（Ｉ　Ｈ）、８．１〜８．５（４Ｈ）、９．３（１）ｆ
）実施例６と同様にしてＮ−（２−インプロピルアミノ
エチル）−５−イソキノリンスルホンアミドα１金得た
。

結果を表６−１、表６−２に示した。

表６−１ 表６−２ 試験例１ 腸間膜動脈に対する弛緩作用 家兎（日本在来種、体重約３ｋｇ）を放血致死後、開腹
し、上膳間膜動脈を摘出する。血管を常法にしたがい、
２富ｌＸ２５＋ｕに螺旋状に切り、９５ｑＡｏ、　：　
ｓ　ｓ　ｃｏ、の混合ガスを通したクレプス・ヘンスノ
イト栄養液ヲｆ４たした２０ｄオーガンバスに吊す。血
管の一方を等尺性トランスデユーサ−に接続し、１．５
９の荷重をかけると血管の収縮および弛緩反応がトラン
スデユーサ−（日本光電、ＦＤピックアップＴＢ−ｑ　
１２Ｔ）にかかる荷重として記録される。１５〜２０　
ｍＭ　ＫＣＬでＫＣｌの最大収縮のほぼ１／２量の収縮
条件下に本発明化合物を加え、その弛緩作用を観察し友
。その完全弛緩を１００チとし、５０チ弛緩させる濃度
（Ｅ　Ｄｓ　ｅ値）を表７に示した。

表　　７ 試験例２ イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対する作用 本文中に述べ定力法にし友がって実験を行なった。結果
を表８に示す。

表　　８ 試験例３ ｄｄＹ・雄性マウスに静脈内投与した際のＬＤｓｏ値を
表９に示す。

表　　９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｉｌ＋　　一般式ＣＩ＋ Ｒ１ （式中、ｍおよびｎ　ＦｉＯないし９の整数、Ｒ１は水
   素原子、炭素数１ないし１０のアルキル基またはアリー
   ル基を表わし、Ｒ，、Ｒ，は水素原子、炭素数１ないし
   １０のアルキル基、アリール基、アラルキル基であるか
   、または−１Ｒ５は直接もしくは酸素原子を介して結合
   し、隣接するＮとともに複素環を形成する基を表わす、
   ） で示されるイソキノリンスルホン酸アミド誘導体および
   その酸付加塩。 １２１　一般式（Ｉ）において、ｍおよびｎはｍ＋１が
   ９を越えない０ないし９の整数、Ｒ１は水素原子、炭素
   数１ないしるのアルキル基またはフェニル基であり、Ｒ
   ｔ、Ｒ３Ｆｉ水素原子、炭素数１ないし８のアルキル基
   、フェニル基、ベンジル基であるか、または−ｓ　Ｒ１
   は互いに直接もしくは酸素原子を介して結合し、複素ｌ
   Ｎを形成する基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ｆ３１　　ｇ、　、Ｒｓがいずれも水素原子である特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 （４１Ｒ１が水素原子である特許請求の範囲゛第３墳記
   載の化合物。 （５１ｍ十口が１であり、Ｒ，が炭素数１ないし６のア
   ルキル基である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６）アルキル基がメチル基、エチル基、プロピル基ま
   たはブチル基である特許請求の範囲第５虫記載の化合物
   。 （η　ｍ　十ｎが１であり、Ｒ１がフェニル基である特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。 （８！ｍ＋ｎが１または２、Ｒ８が水素原子であり、馬
   が水素ま７′ｃは炭素数１ないし４のアルキル基、Ｒ１
   が炭素数１がいし６のアルキル基、フェニル基、ベンジ
   ル基であるか、または−１Ｒ１が直接もしくは酸素原子
   を介して結合し、隣接するＮとともに複素ｍを形成する
   基である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （９）ｍ＋ｒｌが１、Ｒ１が水素原子、Ｒ１がメチル基
   、エチル基またはプロピル基である特許請求の範囲第８
   項記載の化合物。 ０１　ｍ−＋−１１が１、Ｒ３がメチル基、エチル基ま
   たはプロピル基、Ｒ１がベンジル基である特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。 Ｑ１ｉｍ＋ｎが２、−が炭素数１ないし４のアルキル基
   であシ、Ｒ３が炭素数１ないし６のアルキル基であるか
   、フェニル基ま九はベンジル基である特ｉ！Ｆ’ｌ−請
   求の範囲第８項記載の化合物。 ノ基、ジプチルアミノ基、またはＮ−メチル−Ｎ−シク
   ロヘキシルアミノ基である特許請求の範囲請求の範囲第
   ８項記載の化合物。 （Ｉ４　　複素環がンペリジンまたはモルホリンである
   特許請求の範囲第１３項記載の化合物。