CH692421A5 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Citalopram. Download PDFInfo
- Publication number
- CH692421A5 CH692421A5 CH01179/01A CH11792001A CH692421A5 CH 692421 A5 CH692421 A5 CH 692421A5 CH 01179/01 A CH01179/01 A CH 01179/01A CH 11792001 A CH11792001 A CH 11792001A CH 692421 A5 CH692421 A5 CH 692421A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- preparation
- compound
- dimethylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohl bekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. Hintergrund der Erfindung Citalopram ist ein wohl bekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat: EMI1.1 Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580. Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt. Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung: EMI2.1 in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel: EMI3.1 einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinander folgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019 511, WO98/019 512 und WO98/019 513 offenbart. WO98/019 512 und WO98/019 513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinander folgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO98/019 511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in der US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann. Es wurde nun überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann. Zusammenfassung der Erfindung Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) EMI4.1 worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, um Citalopram zu liefern, EMI5.1 das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neue Zwischenstufe der Formel (IV) bereit. In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV). In noch einem anderen Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung der razemischen Verbindung der Formel (III) verwendet. EMI5.2 In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst. Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram durch eine Einstufen-Grignard-Reaktion aus den Verbindungen der Formel (IV) erhalten, worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist. EMI6.1 Überraschend erfolgt im Produkt der Grignard-Reaktion spontan und direkt ein Ringschluss zu Citalopram, und entsprechend führt die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Grignard-Reagens zu Citalopram in einem Schritt. Ausserdem können erfindungsgemäss die Verbindungen der Formel (IV) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren schliesst den Schutz des Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel (VI) ein: EMI6.2 gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindungen der Formel (IV) zu liefern, worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist. Die Oxidation der Verbindungen der Formel (V) kann durch jedes zweckmässige Oxidationsmittel durchgeführt werden, bevorzugt durch Na2WO4. Der Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel (VI) kann wie in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK97/00511 beschrieben hergestellt werden. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) schliesst die Reaktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von der Reaktion mit R-X ein, worin R wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid, Tosylchlorid, Me2SO4 oder MeSO2Cl ist. Die Reaktion wird nachfolgend erläutert: EMI7.1 Der Ausgangsstoff, 5-Cyanophthalid, kann wie in J. Tirouflet, Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35 beschrieben hergestellt werden. Gemäss dem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird eines der Enantiomere der Verbindung der Formel (III), d.h. das R-Enantiomer, dem Schutz und der Dehydratisierung unterworfen, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben, die zum Erhalt des Ketons der Formel (IV) oxidiert wird. EMI8.1 Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) in der Herstellung von razemischem Citalopram verwendet werden. Die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) wird durch Oxidation bewirkt, bevorzugt durchgeführt durch MnO4<-> (Permanganate), oder Ozon, RuCl3, OsO4. Citalopram gibt es im Handel als antidepressiver Arzneistoff in Form des Razemats. Jedoch wird das aktive S-Enantiomer von Citalopram in der nahen Zukunft ebenfalls in den Handel eingeführt werden. Das aktive S-Enantiomer von Citalopram kann aus der Verbindung der Formel (III) durch Trennung des S-Enantiomers und des R-Enantiomers, gefolgt von Ringschluss des S-Enantiomers wie in US-PS 4 943 590 beschrieben hergestellt werden. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) wurde zuvor nach der Trennung nicht verwendet. Ausserdem kann gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung nach der Konvertierung des R-Enantiomers der Formel (III) zur nicht optisch aktiven Verbindung der Formel (IV) die razemische Verbindung der Formel (III) wie nachfolgend veranschaulicht hergestellt werden: EMI9.1 Die razemische Verbindung der Formel (III) kann in die optisch aktiven Enantiomere durch das in US-PS 4 943 590 beschriebene Verfahren aufgetrennt werden, wodurch das S-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) erhalten wird, das in der Herstellung von S-Citalopram verwendet wird. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) kann einmal mehr im oben beschriebenen Verfahrenskreislauf recycliert werden. Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) zu S-Citalopram konvertiert werden. Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. für die oben beschriebenen Reaktionen sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff C1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl. Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl oder Ring-substituiertes Phenyl. Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische heterozyklische aromatische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl, insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl. Acyl wird in der Bedeutung von C1-6-Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylcarbonyl verwendet, worin C1-6-Alkyl und Aryl und Heteroaryl wie oben definiert sind. Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod. Bevorzugt bedeutet Abgangsgruppe Halogenid oder Sulphonat. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Acyl, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jede geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren etc. Beispiele Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester Zu einer gerührten Lösung aus (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol (9,2 g, 0,037 mol) und Triethylamin (4,0 g, 0,04 mol) wurde Pivaloylchlorid (4,2 g, 0,39 mol) gegeben. Nach Rühren für 60 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 75 ml), getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein farbloses \l zu ergeben (12,0 g). Die Verbindung wurde durch Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 1:9), um die Titelverbindung zu ergeben (8,2 g, 70%). <1>H-NMR (DMSO-D6): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H). Beispiel 2 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester Zu einer gerührten Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester (8,0 g, 0,025 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurden Wasserstoffperoxidlösung 30 gew.%ig (10 g, 0,079 mol), Na2WO4.2H2O (0,15 g, 0,0005 mol) und (n-Octyl)3NCH3.HSO4 (0,23 g, 0,0005 mol) gegeben. Die Mischung wurde dann für 4 Std. zum Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in verdünnte HCl gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml), getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titel-Ketonverbindung zu ergeben (7,8 g, 97,5%). Beispiel 3 Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Oxalatsalz davon Verfahren 3A. Essigsäureanhydrid (103 g, 1 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (72 g, 0,21 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20 DEG C getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde Trimethylsilylchlorid (5,5 g, 0,05 mol) hinzugetropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Erhöhung der Temperatur von 20 auf 28 DEG C resultierte) und über Nacht gerührt. Konzentrierte H2SO4 (14,5 g, 0,14 mol) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten auf 50 DEG C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit wässriger Ammoniaklösung (23%) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2-mal). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes \l zu ergeben (69,5 g, 85%). Charakterisiert als Oxalatsalz. Eine warme Lösung aus Oxalsäure (1 g, 0,0177 mol) in Methanol (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titel-Alkenverbindung (6,63 g, 0,0173 mol) in Methanol (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration isoliert (7,4 g) und mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen. Smp. 168 DEG C. <1>H-NMR (DMSO-D6): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H). <1><3>C-NMR (DMSO-D6): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96. Analyse berechnet für C24H25N2O6F: C 63,14; H 5,53; N 6,14. Gefunden: C 63,1; H 5,58; N 6,12. Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester Verfahren 3B. Essigsäureanhydrid (1.112 g, 10,8 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (1.000 g, 2,9 mol) in Acetonitril (1.000 g) bei 20 DEG C getropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Temperaturerhöhung von 20 auf 50 DEG C resultierte) und für 2 Std. gerührt. Konzentrierte H2SO4 (300 g, 3 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 3 Std. auf 50 DEG C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Ammoniaklösung (25%) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2-mal). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes \l zu ergeben (1.023 g, 92%). Beispiel 4 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Oxalatsalz davon Verfahren 4A. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (26,0 g, 0,215 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethylbenzonitril (72 g, 0,21 mol) und Triethylamin (25,0 g, 0,247 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20 DEG C gegeben. Nach 60 Minuten wurde konzentrierte H2SO4 (40 ml) hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 180 Min. auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit wässrigem Ammoniak (25%) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes \l zu ergeben (82 g, 96%). Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp. 188 DEG C. <1>H-NMR (DMSO-D6): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H) 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H). <1><3>C-NMR (DMSO-D6): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4. Analyse berechnet für C27H31N2O6F: C 65,04; H 6,28; N 5,62. Gefunden: C 64,86; H 6,63; N 5,6. 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Hydrogenchloridsalz Verfahren 4B. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (30,1 g, 0,25 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0 DEG C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril (220 ml) wurde unter reduziertem Druck entfernt, bevor eine Neutralisierung mit wässrigem Ammoniak (23%) und Extraktion mit Diethylether durchgeführt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein rosafarbenes \l der Titelverbindung zu ergeben (102,1 g). Eine Lösung der Titel-Alkenverbindung (II) (50,0 g, 0,11 mol) in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem HCl in Methanol (200 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, Diethylether wurde hinzugegeben, und der resultierende weisse Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, um das HCl-Salz zu ergeben (48,1 g). Smp. = 165 DEG C. 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-hydrogensulfat Verfahren 4C. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (29 g, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0 DEG C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2SO4 (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70 DEG C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck entfernt, Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben und unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als blass rosafarbenes \l zu ergeben (112,4 g). 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-hydrogenchlorid Verfahren 4D. Pivaloylchlorid (7,6 g, 0,63 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[-4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (21,35 g, 0,052 mol) in Acetonitril (21,35 g) bei Raumtemperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung aus Methansulphonylchlorid (6,1 g, 0,053 mol) in CH2Cl2 (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (10,6 g, 0,105 mol). Die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, in CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das resultierende \l wurde dann in wasserfreiem Ethanol/HCl gelöst, unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit Diethylether behandelt und filtriert, um das Alken-HCl-Salz zu ergeben (22,6 g, 98%). Beispiel 5 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester Verfahren 5A. Zu einer gerührten Lösung des HCl-Salzes des Alkens 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (165 g, 0,337 mol) in H2O (1.100 ml) wurde eine Lösung aus NaMnO4 in H2O (40% v/v) (3,7 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur zwischen 45 und 50 DEG C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Filtrat wurde mit kaltem Wasser gewaschen (3 x 150 ml), und der feste Rückstand wurde in Aceton (2.000 ml) gerührt und filtriert, Verdampfen ergab das rohe Keton, das durch Filtration durch ein Silicakissen gereinigt wurde (Elutionsmittel Hexan:Ethylacetat 8:2), um das Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben, 82 g, (75%). Smp. = 81 DEG C. <1>H-NMR (DMSO-D6): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (s, 1H). <1><3>C-NMR (DMSO-D6): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94. Analyse berechnet für C20H18NO3F: C 70,79; H 5,35; N 4,13. Gefunden: C 70,49; H 5,30; N 4,07. 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester Verfahren 5B. Ozon in O2 wurde durch eine gerührte Lösung des Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (38,0 g, 0,093 mol) in H2O (1.300 ml) und konzentrierter HCl (70 ml) geblasen, wobei die Reaktion durch HPLC überwacht wurde. Während der Reaktion bildete sich ein weisser Niederschlag, und am Ende der Reaktion wurde der weisse Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um das geschützte Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben (22,5 g, 72%). 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester Verfahren 5C. Zu einer Suspension des Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)but-1-enyl]-benzylester-H2SO4 (11,0 g, 0,022 mol) in Wasser (250 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden NaIO4 (30 g, 0,14 mol) und RuCl3-Hydrat (0,35 g) gegeben. Die Suspension wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kieselgur-Kissen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als \l, das beim Stehen kristallisierte. Ausbeute: 7,4 g (99%). Beispiel 6 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19,2 g, 0,11 mol) und Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wurde zu einer Suspension aus 5-Cyanophthalid (15,9 g, 0,1 mol) in trockenem THF (150 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf unter 5 DEG C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Pivaloylchlorid (13,3 g, 0,11 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Temperatur wurde für 2 Stunden auf 60 DEG C erhöht. Die resultierende Lösung wurde zu einer gesättigten Lösung aus NH4Cl (100 ml, aq.) und Eis (50 g) gegeben. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N NAOH (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde mit MgSO4 (20 g) getrocknet. Verdampfen der Lösungsmittel ergab eine rohe Titelverbindung (29,8 g, 88%) als \l, das als ausreichend rein für die weitere Reaktion erachtet wurde. Eine reine Probe wird durch Kristallisation aus EtOAc/n-Heptan (1:9) erhalten. Die Titelverbindung wird als schmutzigweisse Kristalle erhalten. Beispiel 7 1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril und sein Oxalatsalz Zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (28,5 g, 0,084 mol) in wasserfreiem THF (150 ml) bei 0 DEG C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde bei 0 DEG C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als \l zu ergeben (28,0 g, Reinheit 87% gemäss HPLC). Das Oxalatsalz wird durch Kristallisation aus Aceton erhalten. Beispiel 8 4-[1-(4-Fluorphenyl)-methanoyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril Das Keton 2,2-Dimethyl-proprionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (20 g, 0,061 mol) wurde zu frisch hergestelltem Na-Methoxid (Natrium 0,25 g in Methanol 100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt (HPLC zeigte das vollständige Entschützen an). Das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, in MTBE gelöst, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das entschützte Keton der Titelverbindung zu ergeben (14,6 g). Beispiel 9 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril Zu einer Lösung des Ketons 4-Ä1-(4-fluorphenyl)-methanoylÜ-3-hydroxymethyl-benzonitril (15,0 g, 0,046 mol) in wasserfreiem THF bei 0 DEG C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde bei 0 DEG C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit MTBE extrahiert, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als \l zu ergeben (16,7 g, Reinheit 85%).
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
EMI22.1
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, um Citalopram zu liefern
EMI22.2
das als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
2. Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials für das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (V) hergestellt wird:
EMI23.1
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
3.
Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials für das Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V) durch Schützen des Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel (VI) hergestellt wird:
EMI23.2
4. Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials für das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch oxidative Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) hergestellt wird:
EMI24.1
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) durch Oxidation bewirkt wird, bevorzugt durchgeführt durch MnO4<-> (Permanganate) oder Ozon, RuCl3, OsO4.
6.
Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials für das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das intermediäre Alken der Formel (VII) hergestellt wird durch Schützen und Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der Formel (III):
EMI24.2
worin die Verbindung der Formel (III) das R-Enantiomer ist.
7.
Verfahren zur Herstellung eines Ausgangsmaterials für das Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Reaktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von Reaktion mit R-X hergestellt wird, um das Keton der Formel (IV) herzustellen, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid, 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid, Tosylchlorid, Me2SO4 oder MeSO2Cl ist.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R Acyl ist, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl.
9.
Verbindung der Formel (IV) als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss Anspruch 1
EMI26.1
worin R C1-6-Alkyl, Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl.
10. Antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend durch das Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestelltes Citalopram.
11. Verwendung einer Zwischenstufe gemäss Anspruch 9 zur Herstellung von Citalopram oder S-Citalopram.
Priority Applications (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20012246A CZ292992B6 (cs) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Způsob výroby citalopramu |
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
ES200150056A ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram |
ES99950511T ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram. |
AU63265/99A AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
GB0115030A GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
EP99950511A EP1228056B1 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur herstellung von citalopram |
TR2001/01874T TR200101874T1 (tr) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
BR9917108-2A BR9917108A (pt) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Método para preparação de citalopram, método para a preparação do composto para a preparação racêmico; composição farmacêutica antidepressiva; utilização do mesmo |
SK924-2001A SK287139B6 (sk) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Spôsob prípravy citalopramu |
IT1999MI002505 IT1314243B1 (it) | 1999-10-25 | 1999-12-01 | Metodo per la preparazione di citalopram. |
DK200100959A DK200100959A (da) | 1999-10-25 | 2001-06-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
FI20011316A FI118765B (fi) | 1999-10-25 | 2001-06-20 | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
NO20013185A NO325185B1 (no) | 1999-10-25 | 2001-06-25 | Fremgangsmate ved fremstilling av citalopram |
US09/891,874 US6407267B1 (en) | 1999-10-25 | 2001-06-25 | Method for the preparation of citalopram |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK1999/000581 WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Method for the preparation of citalopram |
CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
ES200150056A ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Metodo para la preparacion de citalopram |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH692421A5 true CH692421A5 (de) | 2002-06-14 |
Family
ID=27429871
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH01179/01A CH692421A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. |
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH02004/01A CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 1999-10-25 | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6407267B1 (de) |
EP (1) | EP1228056B1 (de) |
AU (1) | AU742554B2 (de) |
CH (2) | CH692421A5 (de) |
DK (1) | DK200100959A (de) |
ES (2) | ES2229774T3 (de) |
GB (1) | GB2360281B (de) |
NO (1) | NO325185B1 (de) |
SK (1) | SK287139B6 (de) |
TR (1) | TR200101874T1 (de) |
WO (1) | WO2000012044A2 (de) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3892667B2 (ja) | 1998-10-20 | 2007-03-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
WO2000039112A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
EP1173431B2 (de) | 1999-04-14 | 2009-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
DE69915713T2 (de) | 1999-12-28 | 2005-03-03 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
MXPA02006504A (es) | 1999-12-30 | 2002-12-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
SI1254129T1 (en) | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CZ20023384A3 (cs) | 2000-03-13 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu a meziprodukt |
TR200202195T2 (tr) * | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
CA2402557A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of citalopram |
MXPA02008652A (es) * | 2000-03-16 | 2003-02-24 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos. |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-06-28 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
EP1355897A1 (de) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Verfahren zur herstellung von 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydrobenzofuran-5-carbonitrile |
FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
GB0601286D0 (en) * | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (de) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
CN1206207C (zh) | 1997-07-08 | 2005-06-15 | H.隆德贝克有限公司 | 氰酞氟苯胺的制备方法 |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
BR9714925A (pt) | 1997-11-11 | 2003-07-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva |
JP3892667B2 (ja) | 1998-10-20 | 2007-03-14 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
WO2000039112A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
EP1173431B2 (de) | 1999-04-14 | 2009-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
GB2360281B (en) | 1999-10-25 | 2002-01-16 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
JP4025501B2 (ja) | 2000-03-03 | 2007-12-19 | 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント | 楽音発生装置 |
WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-06-28 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
-
1999
- 1999-10-25 GB GB0115030A patent/GB2360281B/en not_active Revoked
- 1999-10-25 SK SK924-2001A patent/SK287139B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 CH CH01179/01A patent/CH692421A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 EP EP99950511A patent/EP1228056B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 ES ES99950511T patent/ES2229774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-25 ES ES200150056A patent/ES2169709A1/es active Pending
- 1999-10-25 WO PCT/DK1999/000581 patent/WO2000012044A2/en active Application Filing
- 1999-10-25 AU AU63265/99A patent/AU742554B2/en not_active Ceased
- 1999-10-25 CH CH02004/01A patent/CH692298A5/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-25 TR TR2001/01874T patent/TR200101874T1/xx unknown
-
2001
- 2001-06-20 DK DK200100959A patent/DK200100959A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 NO NO20013185A patent/NO325185B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-25 US US09/891,874 patent/US6407267B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO325185B1 (no) | 2008-02-11 |
EP1228056A2 (de) | 2002-08-07 |
TR200101874T1 (tr) | 2002-02-21 |
WO2000012044A2 (en) | 2000-03-09 |
AU6326599A (en) | 2000-03-21 |
SK9242001A3 (en) | 2001-12-03 |
CH692298A5 (de) | 2002-04-30 |
NO20013185L (no) | 2001-08-24 |
US20020035277A1 (en) | 2002-03-21 |
ES2169709A1 (es) | 2002-07-01 |
US6407267B1 (en) | 2002-06-18 |
EP1228056B1 (de) | 2004-09-22 |
WO2000012044A3 (en) | 2000-08-03 |
GB2360281A (en) | 2001-09-19 |
ES2229774T3 (es) | 2005-04-16 |
GB0115030D0 (en) | 2001-08-08 |
GB2360281B (en) | 2002-01-16 |
NO20013185D0 (no) | 2001-06-25 |
SK287139B6 (sk) | 2010-01-07 |
AU742554B2 (en) | 2002-01-03 |
DK200100959A (da) | 2001-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH692421A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram. | |
DE69907037T3 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE69719098T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE10164687B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von gereinigter Citalopram-Base oder eines gereinigten Salzes von Citalopram | |
AT409961B (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
AT409960B (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE60106933T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE10112829C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram | |
DE69906580T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid | |
CH691536A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram | |
DE60133280T2 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE19983836C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
AT5093U1 (de) | Verfahren zur herstellung von | |
AT4854U1 (de) | Verfahren zur herstellung von citalopram | |
DE10112828C1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Citalopram | |
CH691999A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. | |
DE10164725A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram | |
AT4682U1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram | |
AT4681U1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram | |
MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PFA | Name/firm changed |
Owner name: H. LUNDBECK A/S Free format text: H. LUNDBECK A/S#7-9 OTTILIAVEJ#DK-2500 KOPENHAGEN-VALBY (DK) -TRANSFER TO- H. LUNDBECK A/S#7-9 OTTILIAVEJ#DK-2500 KOPENHAGEN-VALBY (DK) |
|
PL | Patent ceased |