DE69920526T2

DE69920526T2 - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: DE69920526T2
Application number: DE69920526T
Authority: DE
Inventors: Harold Michael ROCK; Hans Petersen; Peter Ellegaard
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1999-10-25
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2019-10-26
Also published as: CZ292894B6; DK1228056T3; IS2260B; SI1228056T1; SI1298124T1; TR200401456T1; EA002801B1; EP1298124A1; HK1043129A1; DE69920526D1; EA200100593A1; PL201056B1; DE69935355T2; ES2282365T3; HUP0200169A2; DE69935355D1; ATE277032T1; CA2291133A1; IL143875A0; CY1107635T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, daß die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäß dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäß dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluß der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschließenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel:
einer Ringschlußreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d.h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO98/019511, WO98/019512 und WO98/019513 offenbart. WO98/019512 und WO98/019513 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluß und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram, unter worfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluß unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schließlich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in der US-PS 4,943,590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, daß der Ringschluß der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmäßiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
worin R Acyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid, um Citalopram zu liefern
das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV).
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram durch eine Einstufen-Grignard-Reaktion aus den Verbindungen der Formel (IV) erhalten, worin R Acyl ist:
Überraschend erfolgt im Produkt der Grignard-Reaktion spontan und direkt ein Ringschluß zu Citalopram, und entsprechend führt die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Grignard-Reagens zu Citalopram in einem Schritt.
Außerdem können erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel (IV) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden.
Eines dieser Verfahren schließt den Schutz des Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel (VI) ein:
gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindungen der Formel (IV) zu liefern, worin R Acyl ist.
Die Oxidation der Verbindungen der Formel (V) kann durch jedes zweckmäßige Oxidationsmittel durchgeführt werden, bevorzugt durch Na₂WO₄.
Der Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel (VI) kann wie in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK97/00511 beschrieben hergestellt werden.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) schließt die Reaktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von der Reaktion mit R-X ein, worin R wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.
Die Reaktion wird nachfolgend erläutert:
Der Ausgangsstoff, 5-Cyanophthalid, kann wie in J. Tirouflet, Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35 beschrieben hergestellt werden.
Gemäß dem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird eines der Enantiomere der Verbindung der Formel (III), d.h. das R-Enantiomer, dem Schutz und der Dehydratisierung unterworfen, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben, die zum Erhalt des Ketons der Formel (IV) oxidiert wird.
Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) in der Herstellung von razemischem Citalopram verwendet werden.
Die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) wird durch Oxidation bewirkt, bevorzugt durchgeführt durch MnO₄ ^– (Permanganate), oder Ozon, RuCl₃, OsO₄.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. für die oben beschriebenen Reaktionen sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff C_1-6-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl oder Ring-substituiertes Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische heterozyklische aromatische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl, insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl.
Acyl wird in der Bedeutung von C_1-6-Alkyl- oder Aryl- oder Heteroarylcarbonyl verwendet, worin C_1-6-Alkyl und Aryl und Heteroaryl wie oben definiert sind.
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod.
Bevorzugt bedeutet Abgangsgruppe Halogenid oder Sulphonat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Acyl, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindung können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschließender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuß der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindung der Formel (I) können auf jede geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen der Verbindung der Formel (I) können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren etc.
Beispiele
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-(1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxymethyl]-benzylester
Zu einer gerührten Lösung aus (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol (9,2 g, 0,037 mol) und Triethylamin (4,0 g, 0,04 mol) wurde Pivaloylchlorid (4,2 g, 0,39 mol) gegeben. Nach Rühren für 60 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 × 75 ml), getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben (12,0 g). Die Verbindung wurde durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 1:9), um die Titelverbindung zu ergeben (8,2 g, 70%).
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,1 (s, 9H), 5,15 (m, 2H), 6 (bs, 1H), 6,25 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 3H).
Beispiel 2
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-methyl]-benzylester (8,0 g, 0,025 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurden Wasserstoffperoxidlösung 30 Gew.%ig (10 g, 0,079 mol), Na₂WO₄·2H₂O (0,15 g, 0,0005 mol) und (n-Octyl)₃NCH₃·HSO₄ (0,23 g, 0,0005 mol) gegeben. Die Mischung wurde dann für 4 Std. zum Rückfluß erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in verdünnte HCl gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 × 50 ml), getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titel-Ketonverbindung zu ergeben (7,8 g, 97,5%).
Beispiel 3
Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Oxalatsalz davon
Verfahren 3A. Essigsäureanhydrid (103 g, 1 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (72 g, 0,21 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20°C getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde Trimethylsilylchlorid (5,5 g, 0,05 mol) hinzugetropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Erhöhung der Temperatur von 20 auf 28°C resultierte) und über Nacht gerührt. Konzentrierte H₂SO₄ (14,5 g, 0,14 mol) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten auf 50°C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit wäßriger Ammoniaklösung (23 %) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blaß orangefarbenes Öl zu ergeben (69,5 g, 85%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. Eine warme Lösung aus Oxalsäure (1 g, 0,0177 mol) in Methanol (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titel- Alkenverbindung (6,63 g, 0,0173 mol) in Methanol (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration isoliert (7,4 g) und mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen. Smp. 168°C.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,9 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 3,1 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,1-7,25 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,9-8 (m, 2H) .
¹³C-NMR (DMSO-D₆): 20,35, 24,98, 42,16, 55,54, 62,51, 111,17, 115,25, 115,59, 118,51, 124,85, 128,0, 128,18, 131,32, 132,43, 132,73, 135,65, 135,99, 138,68, 142,9, 164,72, 169,96.
Analyse berechnet für C₂₄H₂₅N₂O₆F: C 63,14; H 5,53; N 6,14. Gefunden: C 63,1; H 5,58; N 6,12.
Essigsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester
Verfahren 3B. Essigsäureanhydrid (1.112 g, 10,8 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (1.000 g, 2,9 mol) in Acetonitril (1.000 g) bei 20°C getropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Temperaturerhöhung von 20 auf 50°C resultierte) und für 2 Std. gerührt. Konzentrierte H₂SO₄ (300 g, 3 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 3 Std. auf 50°C erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit wäßriger Ammoniaklösung (25 %) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blaß orangefarbenes Öl zu ergeben (1.023 g, 92%).
Beispiel 4
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Oxalatsalz davon
Verfahren 4A. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (26,0 g, 0,215 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethylbenzonitril (72 g, 0,21 mol) und Triethylamin (25,0 g, 0,247 mol) in Acetonitril (438 g) bei 20°C gegeben. Nach 60 Minuten wurde konzentrierte H₂SO₄ (40 ml) hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 180 Min. auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit wäßrigem Ammoniak (25%) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (82 g, 96%).
Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp. 188°C.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 1,07 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (s, 6H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,725 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,3 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,9-8 (m, 2H).
¹³C-NMR (DMSO-D₆): 25,1, 26,71, 42,3; 55,67, 62,55, 111,21, 115,3, 115,64, 128,17, 131,33, 132,28, 136,13, 138,58, 142,76, 164,4
Analyse berechnet für C₂₇H₃₁N₂O₆F: C 65,04; H 6,28; N 5,62. Gefunden: C 64,86; H 6,63; N 5,6.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester und das Hydrogenchloridsalz
Verfahren 4B. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (30,1 g, 0,25 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H₂SO₄ (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril (220 ml) wurde unter reduziertem Druck entfernt, bevor eine Neutralisierung mit wäßrigem Ammoniak (23%) und Extraktion mit Diethylether durchgeführt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck auf konzentriert, um ein rosafarbenes Öl der Titelverbindung zu ergeben (102,1 g).
Eine Lösung der Titel-Alkenverbindung (II) (50,0 g, 0,11 mol) in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem HCl in Methanol (200 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, Diethylether wurde hinzugegeben, und der resultierende weiße Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, um das HCl-Salz zu ergeben (48,1 g). Smp. = 165°C.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-hydrogensulfat
Verfahren 4C. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (29 g, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (85,5 g, 0,21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H₂SO₄ (32,5 g, 0,33 mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck entfernt, Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben und unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als blaß rosafarbenes Öl zu ergeben (112,4 g).
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester-hydrogenchlorid
Verfahren 4D. Pivaloylchlorid (7,6 g, 0,63 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-[-4-Dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (21,35 g, 0,052 mol) in Acetonitril (21,35 g) bei Raumtemperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung aus Methansulphonylchlorid (6,1 g, 0,053 mol) in CH₂Cl₂ (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (10,6 g, 0,105 mol). Die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, in CH₂Cl₂ extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Das resultierende Öl wurde dann in wasserfreiem Ethanol/HCl gelöst, unter reduziertem Druck auf konzentriert und mit Diethylether behandelt und filtriert, um das Alken-HCl-Salz zu ergeben (22,6 g, 98%).
Beispiel 5
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Verfahren 5A. Zu einer gerührten Lösung des HCl-Salzes des Alkens 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-l-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (165 g, 0,337 mol) in H₂O (1.100 ml) wurde eine Lösung aus NaMnO₄ in H₂O (40% V/V) (3,7 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Reaktionstemperatur zwischen 45 und 50°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Filtrat wurde mit kaltem Wasser gewaschen (3 × 150 ml), und der feste Rückstand wurde in Aceton (2.000 ml) gerührt und filtriert, Verdampfen ergab das rohe Keton, das durch Filtration durch ein Silicakissen gereinigt wurde (Elutionsmittel Hexan:Ethylacetat 8:2), um das Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben, 82 g, (75%). Smp. = 81°C.
¹H-NMR (DMSO-D₆): 0,9 (s, 9H), 5,1 (s, 2H), 7,35-7,5 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,8-7,9 (m, 2H) , 8,0 (m, 1H) , 8,1 (s, 1H)
¹³C-NMR (DMSO-D₆): 26,5, 63,01, 113,183, 116,0, 116,36, 118,02, 129,35, 132,19, 132,58, 133,03, 133,18, 133,34, 135,98, 141,7, 163,62, 167,65, 176,87, 193,94
Analyse berechnet für C₂₀H₁₈NO₃F: C 70,79; H 5,35; N 4,13. Gefunden: C 70,49; H 5,30; N 4,07.
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Verfahren 5B. Ozon in O₂ wurde durch eine gerührte Lösung des Alkens 2,2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester (38,0 g, 0,093 mol) in H₂O (1.300 ml) und konzentrierter HCl (70 ml) geblasen, wobei die Reaktion durch HPLC überwacht wurde. Während der Reaktion bildete sich ein weißer Niederschlag, und am Ende der Reaktion wurde der weiße Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um das geschützte Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben (22,5 g, 72%).
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Verfahren 5C. Zu einer Suspension des Alkens 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-1-enyl]-benzylester H₂SO₄ (11,0 g, 0,022 mol) in Wasser (250 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden NaIO₄ (30 g, 0,14 mol) und RuCl₃-Hydrat (0,35 g) gegeben. Die Suspension wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kieselgur-Kissen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl, das beim Stehen kristallisierte. Ausbeute: 7,4 g (99%).
Beispiel 6
2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester
Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19,2 g, 0,11 mol) und Magnesiumspänen (3,2 g, 0,13 mol) in trockenem THF (100 ml), wurde zu einer Suspension aus 5-Cyanophthalid (15,9 g, 0,1 mol) in trockenem THF (150 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf unter 5°C gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Pivaloylchlorid (13,3 g, 0,11 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Temperatur wurde für 2 Stunden auf 60°C erhöht. Die resultierende Lösung wurde zu einer gesättigten Lösung aus NH₄Cl (100 ml, aq.) und Eis (50 g) gegeben. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N NaOH (2 × 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde mit MgSO₄ (20 g) getrocknet. Verdampfen der Lösungsmittel ergab eine rohe Titelverbindung (29,8 g, 88%) als Öl, das als ausreichend rein für die weitere Reaktion erachtet wurde.
Eine reine Probe wird durch Kristallisation aus EtOAc/n-Heptan (1:9) erhalten. Die Titelverbindung wird als schmutzigweiße Kristalle erhalten.
Beispiel 7
1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-5-carbonitril und sein Oxalatsalz
Zu einer Lösung aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1-(4-fluorphenyl)-methanoyl]-benzylester (28,5 g, 0,084 mol) in wasserfreiem THF (150 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2 Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde bei 0°C wurde gesättigtes Ammoniumchlorid hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (28,0 g, Reinheit 87% gemäß HPLC). Das Oxalatsalz wird durch Kristallisation aus Aceton erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV)
worin R Acyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylmagnesiumhalogenid, um Citalopram zu liefern
das als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (V) hergestellt wird:
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) durch Schützen des Hydroxymethylalkohols von (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl)(4-fluorphenyl)methanol der Formel (VI) hergestellt wird:
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenstufe der Formel (IV) durch oxidative Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) hergestellt wird:
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) durch Oxidation bewirkt wird, bevorzugt durchgeführt durch MnO₄ ^– (Permanganate) oder Ozon, RuCl₃, OsO₄.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das intermediäre Alken der Formel (VII) hergestellt wird durch Schützen und Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der Formel (III):
worin die Verbindung der Formel (III) das R-Enantiomer ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Reaktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, gefolgt von Reaktion mit R-X hergestellt wird, um das Keton der Formel (IV) herzustellen, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (IV) mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylmagnesiumchlorid behandelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Verbindung der Formel (IV) durch Reduktion von 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumbromid hergestellt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R Pivaloyl, Acetyl oder Benzoyl.