DE2324272A1

DE2324272A1 - 3-methylencephalosporine

Info

Publication number: DE2324272A1
Application number: DE2324272A
Authority: DE
Inventors: Gerald Salvatore Ponticello; Floyd Edward Roberts; Leonard Maurice Weinstock
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-05-15
Filing date: 1973-05-14
Publication date: 1973-11-29
Also published as: FR2236859B1; US3883518A; GB1407348A; FR2207139B1; CH587857A5; FR2236859A1; NL7306177A; JPS4941394A; FR2207139A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, einen 3-Methylensubstituenten aufweisende Cephalosporinverbindungen sowie ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen,

Die 3-Methylencephalosporine sowie deren Salze und Ester sind Zwischenprodukte, aus denen Cephalosporin-Antibiotika hergestellt werden können.

Die aus den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellten Cephalosporinderivate sind wirksam gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B und Paracolobactrum arizoniae, sowie gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae.

— 1 —

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Die aus den vorgenannten neuen Zwischenprodukten herges-tellten Cephalosporine eignen sich ferner zur Entfernung anfälliger Mikroorganismen von pharmazeutischen, medizinischen und zahnmedi— zinxschen Gerätschaften sowie als Bakterizide für gewerbliche bzw. industrielle Zwecke. Man kann diese Cephalosporine beispielsweise in Anstrichmitteln auf Wassergrundlage und im Abwasser von Papierfabriken zur Inhibierung des Wachstums schädlicher Bakterien einsetzen.

Die neuen Verbindungen der Erfindung besitzen die allgemeine . Formel I

R-NH-J f^

'Ί

Γ²

-OR"¹

in der R einen Acylrest (z.B. einen Rest einer aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder hetero-

cyelisch-aliphatischen Carbonsäure mit der allgemeinen Formel 0

R R-OHC-) bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine blockierende Gruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest bedeutet, beispielsweise einen beliebigen auf dem Cephalosporingebiet bekannten Rest, welcher unter den angewendeten Reaktionsbedingungen stabil ist. Beispiele für diese Reste sind die Hydroxyl- oder eine substituierte Hydroxylgruppe, ein Hydrocarbyl- oder substituierter Hydrocarbylrest, die Cyangruppe, ein carbonylhaltiger Substituent oder ein über ein Stickstoffatom gebundener Rest.

Nachstehend wird eine Aufstellung hinsichtlich der verschiedenen geeigneten Reste Y gegeben. Diese Aufstellung ist jedoch nicht als vollständig zu betrachten. Man kann bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen von jedem beliebigen bekannten

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Cephalosporin mit einer 3-Acetoxymethyl- oder 3-Carbamoyloxymethylgruppe ausgehen, wobei lediglich die Bedingung erfüllt sein muß, daß der Rest Y bei den angewendeten Reaktionsbedingungen stabil ist.

1 1

Y kann ein Rest der allgemeinen Formel OY sein, wobei Y einen gerad- oder verzweigtkettigen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, einen Nieder-alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen monocyc-Iisehen Arylrest, wie eine Phenylgruppe, oder einen mono cyclischen Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, bedeutet. Wenn Y ein Hydrocarbylrest ist, kann es sich um einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Nieder-alkinylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen mono cyclischen Aralkylrest, einen Cycloalkylrest mit

5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen mono eye Ii sehen Arylrest handeln. Wenn Y einen Carbonylsubstituenten darstellt, besitzt dieser die allgemeine Formel _c_y², wobei Y eine Hydroxyl-, Amino- oder substituierte Aminogruppe, einen Nieder-alkylrest mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen oder einen ähnlichen Rest bedeutet; mit einbezogen sind die nicht-toxischen, pharmakclogisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Jene Verbindungen, bei denen Y eine Methoxygruppe bedeutet und der Acylrest R die allgemeine Formel R²R^CHC- (in der R und R^-3 die nachstehend angegebene Bedeutung haben) besitzt, werden bevorzugt. Die Λ -Cephemverbindungen, welche die vorgenannten Reste aufweisen, besitzen nämlich im allgemeinen eine erhöhte antibiotische Wirksamkeit. In der vorgenannten allgemeinen Formel ist R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder bine Amino-, Hydroxyl-, Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe j R^ ist eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer hetero cyclischer Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom( en) im Ring, beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Oxadiazolyl-

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gruppe, ein substituierter heterocyclischer Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Bei den Substituenten kann es sich um Halogenatorae oder Carboxymethyl-, Aminomethyl-, Methoxy- oder Methylgruppen handeln. Besonders bevorzugt werden

ρ
jene Acylreste, bei denen R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet und R eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der" 1 oder 2 Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatomee) aufweist, darstellt. Beispiele für diese bevorzugten Reste R sind die Phenylacetyl-, 3-Bromphenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethylphenylacetyl-, 2-Furylacetyl-, 3-Furyla-cetyl-, 5-Chlorthienylacetyl-, 5-Methoxythienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, 4-Methylthienylacetyl-, 3-Isothiazolylacetyl-, 4-Methoxyisothiazolylacetyl-, 4-Isothiazolylacetyl-, 3-Methylisothiazolylacetyl-, 5-Isothiazolylacetyl-, 3-Chlorisothiazolylacetyl-, 4-Acetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioacetyl-, Cyanacetyl-, Tetrazolylacetyl-, ot-Fluorphenylacetyl-, D-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D- -phenylglycyl-, 2-Thienylgycyl-, 3-Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thienylmalonyl-, 3-Thienylmalonyl-, Oi-Hydroxyphenylacetyl- und o6-Tetrazolylphenylacetylgruppe. Ein besonders bevorzugter Substituent ist die 2-Thienylacetylgruppe.

Das neue erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man einen 3-Carbamoyloxymethyl- oder 3-Acetoxymethyl-7ß-acylamido-7oC-(Y- -substituiert)-3-cephem-4-carbonsäureester mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise aktiviertem Zinkstaub oder Zinkstaub in Gegenwart von Ameisensäure, umsetzt. Das Zink wird dadurch aktiviert, daß man es mit verdünnter Salzsäure wäscht, anschließend jegliche HCl-Spuren entfernt und schließlich den Zinkstaub im Vakuum trocknet. Mit dem aktivierten Zink kann jedes beliebige lösungsmittel verwendet werden, welches sich gegenüber den Reaktionskomponenten inert oder im wesentlichen inert verhält. Man kann zu diesem Zweck beispielsweise Tetrahydrofuran, Äthyläcetat, Dioxan oder Essigsäure einsetzen. Es wurde gefunden, daß es bei Verwendung eines anderen Lösungsmittels als Essigsäure von Vor-

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teil ist, zur Erhöhung der Ausbeuten eine geringe Menge Essigsäure (bis 10 Vo 1$) zuzusetzen. Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa O bis 5O⁰C durchgeführt werden. Im allgemeinen nimmt man die Umsetzung bei Raumtemperatur vor., Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen etwa 10 bis etwa 60 Minuten. Die Umsetzung erfolgt gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:

Reduktions- Y mittel RNH-)—^

C-OR

Im obigen Reaktionsschema besitzen R, R und Y die vorstehend .definierte Bedeutung, während R eine Acetöxy- oder Carbamoyloxygruppe darstellt.

Bei der Durchführung dieser Umsetzung schützt man die 4-Carboxylgruppe oder andere am Kern befindliche Carboxyl-,, Amino- oder Hydroxylgruppen vorzugsweise durch eine Estergruppe (R in den Formeln). Beispiele für derartige Estergruppen sind die Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethylcarbonyloxy- und tert.-Butylcarbonyloxygruppe. Man kann diese Estergruppen nach verschiedenen Methoden abspalten. Die Benzhydrylgruppe oder Phenylalkylreste können beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines'Katalysators, wie Palladium-Aktivkohle, oder durch Behandeln mit einer starken organischen oder anorganischen Säure abgespalten werden. Zur Abspaltung der tert.-Butyl- oder Methoxymethylgruppe kann man ebenfalls eine Behandlung mit einer starken organischen oder anorganischen Säure vornehmen. Beispiele für die genannten Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Bortrif luorid-Ä'therat, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure und Nitrobenzoesäure.

Bei den zur Anwendung kommenden Reaktionsbedingungen können einige der vorgenannten Estergruppen unter Bildung der freien Säure

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abgespalten werden. Wenn man die Esterfunktion erhalten" will, muß man daher bei der Wahl der betreffenden Gruppen darauf achten, daß diese keiner solchen Abspaltung unterliegen.

Die 3-Methylencephalosporine eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Cephalosporinen mit antibiotischer Wirksamkeit oder zur Erzeugung des gewünschten 3-brommethylsubstituierten Cephalosporins, welches man mit einer nucleophilen Substanz zu einer Cephalo sperrverbindung mit einer "funktionell aktivierten" Methylgruppe in 3-Stellung umsetzen kann. Es sind zahlreiche Beispiele für verwendbare nucleophile Sub-^ stanzen bekannt.

Die in 3-Stellung eine substituierte Methylgruppe aufweisenden Cephalosporine (III im nachstehenden Reaktionsschema) werden hergestellt, indem man das 3-Methylencephalosporin (I im nachstehenden Reaktionsschema) mit einer Substanz zur Umsetzung bringt, welche sich an die Doppelbindung der 3-Methylengruppe addiert. Beispiele für additionsfähige Substanzen sind Halogene, wie Brom, und Halogenazide, wie Bromazia, Die vorgenannte Umsetzung wird unter die Bildung freier Radikale gestattenden Bedingungen sowie unter Verwendung nicht-polarer Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylendichlorid, durchgeführt. Die in 3-Stellung ein Halogenatom sowie eine substituierte Methylgruppe aufweisenden Cephalosporine (IV im nachstehenden Reaktionsschema) werden durch Behandlung mit einer schwachen Base, wie Kollidin, Natriumacetat, Calciumoxid oder Dimethylformamid, in das gewünschte, in 3-Stellung eine substituierte Methylgruppe aufweisende Cephalosporin (III) übergeführt. Dieses Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert:

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15 027

RNH

C-OR

IV

Halogen

I Base Ψ

RNH-

CH₀X

-OR

III

Im obigen Reaktionsschema besitzen R, R und Y die vorstehend definierte Bedeutung, während X ein Halogenatom, z.B. ein Bromatora, oder eine Azidogruppe darstellt.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Salze der betreffenden Cephalosporine. Im allgemeinen ist jede Base, welche mit den 3-Methylenc ephalo sporinen ein Salz bildet, als im Rahmen der Erfindung liegend anzusehen. Beispiele für erfindungsgemäße Salze sind jene, die aus den Alkali- und Erdalkalibasen hergestellt werden.

Außer den vorstehend beschriebenen Estern sind auch andere, nach herkömmlichen Methoden hergestellte Esterderivate mit einbezogen. Dazu gehören die niederen Alkylester, wie der Methyl- und Äthylester.

Die vorgenannten Salze und Ester der 3-Methylen-7ß-acylamido- -%i-(Y-substituiert)-cepham-4-carbonsäure sind als funktionelle Gleichwerte der entsprechenden Säure anzusehen.

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Me gemäß der vorliegenden Erfindung als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-Carbamoyloxymethyl- und 3-Acetoxymethylcephalosporine (II) sind in der belgischen Patentschrift 768 528 beschrieben.

Die nachstehenden Beispiele beschreiben das neue erfindungsgemäße Verfahren. Sie dienen jedoch lediglich der Erläuterung; der Fachmann erkennt, daß man analoge Ergebnisse erzielen kann, wenn man anstelle der in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Reaktionskomponenten und Lösungsmittel andere, analoge Substanzen verwendet. · .

Beispiel 1

S-Methylen-Tß-thienylacetamido-T^-methoxycepham-^-carbonsäure Stufe A: Methox;yTnethyl-3-methylen-7ß-thienylacetamido-7o{- -methoxycepham-4-carbonsäure

Man versetzt eine Lösung von 40 mg Methoxyinethyl-3-carbamoyloxymethyl-7ß-thi enylae atamido -iJL -methoxy-3-c ephem-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran, welche O₃2 ml Essigsäure enthält, mit 1,8 g aktiviertem Zinkstaub (der Zinkstaub wurde zur Aktivierung mehrmals mit 5prozentiger Salzsäure und danach nacheinander mit Wasser, Methanol und Äther gewaschen sowie schließlich im Vakuum getrocknet). Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert es danach. Der Zinkkuchen wird mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels im Vakuum löst man den Rückstand in Äthylacetat und wäscht mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Abtrennung des Äthylacetats im Vakuum erhält man Methoxymethyl-3-methylen-7ß-thi enylae etamido-7=i -methoxycepham-4-carbonsäure.
Massenspektrum: (M⁺) 412; UV: Z„,_o 270 A& 24;

Amax²³²

3 09848/1192

15 027 3

Kernresonanz: (CDCl₃) - (S, 6H, 3,43 ppm OCH ); (S, 2H, 3,9 ppm

; (m, 5H, 5,2 ppm CH₂-OCH₃ = C^, ^ H

HH

S
(1 ppm = 1 Teil pro Million)

(m, 3H, 7,1 ppm H-Q-)? (S, 1Hm- 7,65 ppm N-H).

Stufe B; 3-Methyle^-7ß-thienylacetamido-7o^methoxycepham-4-

-carbonsäure

Eine Lösung von 40 mg Methoxymethyl-3-Metliylen-7ß-thienylacetamido-7oo-methoxycepham-4-car'bonsäure in 4 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,4 ml Essigsäure in 0,2 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Lösungsmittelabtrennung im Vakuum löst man den Rückstand in Äthylacetat und wäscht ihn mit Wasser. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3-Methylen-7ß-thienylac etamido-7e(-methoxyc epham-4-car bonsäure.

Kernresonanz: (CMSOdS): (S, 5H, 3,35 ppm -S-CH₂-, ₃

(S, 2H, 3,8 ppm -CH₂-C-N); (S, 1H, 5,15 ppm Cg-H); (m, 3H,

5,25 ppm = σ , H-O-CO₉H); (S, 1H, 9,43 ppm C^ ). NH ~~ * ^N0H

^N0-H

Beispiel 2

3-Methylen-7ß-thienylacetamido-7oc-methoxycephem-4-carbonsäure Man versetzt eine Lösung von 100 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7ß- -thienylacetamido^oC-methoxy^-cephem^-carbonsäure in 10 ml , Tetrahydrofuran, die 1 ml Essigsäure enthält, mit 1,8 g aktiviertem Zink. Das Reaktionsgeraisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Man wäscht den Zinkkuchen mit Tetrahydrofuran aus. Nach der im Vakuum erfolgenden Abtrennung des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man ein Gemisch aus Ausgangsverbindung und Endprodukt. Dieses Gemisch wird mit wasserfreiem Äthylacetat, in welchem das ge-

_ α —

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wünschte Produkt löslich und die Ausgangsverbindung tmli^lieh ist, angerieben. Man filtriert die Äthylacetatlösung und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Dabei erhält man 3-Methylen- -Tß-thienylacetamido-l^-methoxycephem-A-earbonsäure. Die weitere Reinigung dieser Verbindung erfolgt durch präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man als Lösungsmittelsystem ein Gemisch aus Benzol, Methanol und Essigsäure im Verhältnis 50 : 10 : 6 verwendet.

Beispiel 3

3-Brpmmethyl-7ß-thienylacetamido-7o(-inethoxy-3-cephem-4-carboxylat Man löst Methoxymethyl~3-methylen-7-thienylacetamido-7-methoxycepham-4-carboxylat in 10 ml Methylendiehlorid, kühlt die Lösung auf O⁰C ab und versetzt sie mit einer Lösung von 1 mg Brom in 10 ml Methylendiehlorid. Nach 30 Minuten bei O⁰C trennt man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei man M3thoxymethyl-3-brommethyl- -3-brom-7-thienylac etamido-7-methoxyc epham-4-carboxylat erhält. Man löst diese Verbindung in 10 ml Dimethylformamid und versetzt die Lösung mit 1 mg Natriumacetat. Das Rsaktionsgemisch wird 4 Stunden auf 60⁰C erhitzt, mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und zur Abtrennung des Dimethylformamids mit Wasser gewaschen. Beim Einengen der Lösung im Vakuum erhält man 3 Brommethyl-7ß-thienylacetamido-7dC-methoxy-3-cephem-4-carbo xylat.

Beispiel 4

3-Azidomethyl-7ß-thienylacetamido-7o(-methoxy-3-cephem-4-carbon-

Stufe At Methoxymethyl^-azidomethyl^-brom^-thienylacetamido-

-7-methoxyc epham-4-carboxylat

Man löst 1 mg Methoxymethyl-3-methylen-7ß-thienylacetamido-'U- -methoxycepham-4-carboxylat in 10 ml Methylendiehlorid und behandelt die Lösung mit einer Lösung von 1 mg Bromazid. in 10 ml Methylendiehlorid. Nach dem Verschwinden der roten Farbe trennt man das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält Methoxymethyl- ^-azidomethyl-S-brom^-thienylacetamido^-methoxycepham^-carbo xylat .*

- 10 -

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Stufe B; Methoxymethyl-B-azidomethyl-TB-thienylacetamido-ToC-

-methoxy-3-cephem-4-car'boxylat

Man löst Methoxymethyl^-azidomethyl^-brom^-thienylacetamido- -7-methoxycepham-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid und setzt 4 mg Natri'umaeetat hinzu. Man erhitzt die Lösung dann

1 Stunde auf 60⁰C und verdünnt sie anschließend mit 50 ml Äthylacetat. Dann wäscht man die Lösung zur Entfernung des Dimethylformamids mit Wasser und engt sie hierauf bei vermindertem Druck ein. Dabei erhält man Methoxymethyl-3-azidoraethyl- -7ß-thienylacetaraido-%(-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.

Stufe C; 3-Azidomethyl-7ß-thienylac et amido -7of-methoxy-3-c ephem-

-4-carbonsäure

Man löst Methoxymethyl-3-azidomethyl-7ß-thienyläcetamido-7o(- -methoxy-^-cephem-^-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid und

2 ml Methanol und versetzt die Lösung bei O⁰C mit 2 ml konzentrierter Salzsäure. Das Reaktionsgemisch läßt man 90 Minuten bei 0 bis 5°C stehen und versetzt es mit einer Lösung von 2,5 g Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser. Man wäscht die alkalische Lösung mit Äthylacetat und verwirft die erhaltene Äthylacetatlösung. Die anschließend auf O⁰C abgekühlte Lösung überschichtet man mit 15 ml Äthylacetat. Der p^-Wert wird mit lOprozentiger Salzsäure auf 2 eingestellt. Man trennt die Äthylacetatlösung ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und filtriert sie. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3-Azidomethyl-7ß-thienylac et amido-7«C-methoxy-3~c ephem-4-carbonsäure.

max ²⁶³ ^ ²⁰⁰ IR: (ß-Lactara C=O) 1775 cm

(-N₃) 2100 cm"¹

Man kann alle erfindungsgemäßen Verbindungen herstellen, indem man im wesentlichen nach den in Beispiel 1 bis 4 beschriebenen Methoden arbeitet. Das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht gemeinsam mit Tabelle I die Ausgangsverbindungen sowie Zwischen-und Endprodukte, die nach dem beschriebenen Verfahren eingesetzt bzw. hergestellt werden können.

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RNH.

C-OR

II

Br

J-OR

CH₂Br

Br 1

IVa

CH₀Br

C-OR

IHa

rN.

-OR

IVb

RNH-

-N

IHb

- 12 -

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15 027

Tabelle I

Beispiel

(0 = Phenyl)

10

11

12

13

CHC-

NHCO₂H

KJ

J-

NHCO₂H

C-

CHC-

CO₂H

-C(CH₃J₃

-CH(ψ)

-CH₂OCH₃

-CH («j»

-H

-CH φ

- 13 -

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-OCNH.

-OCCH.

0 -OCNH,

-OCH.

15

Bei-Γ spiel

JH

tabelle I

(Fortsetzung)

14

15

16

17

20

co.

-C(CH₃)

Br

CH₂C-

-CH₂C-

CH.

-CCH.

-H

-C(CH₃)

-CH (ψ)

-CH (

CH₂OCK₃

C(CH₃)

-OCNH.

-OCH.

KJ

-OCCH.

-CH₂OCH₃

-OCH-

O
-OCNH

2.

OCH.

-CH₂OCH₃

-H-

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IS

Tabelle I (Portsetzung)

3piel

R'

24 25 26 27

29

30

31

32

-CH₂C-

^N^^CH

CH₀C-

CH

VsCH₂C-

CNCH N=N

I I

I-

-CH₂OCH₃

-C(CH₃)

CH₂OCH₃

-C(CH₃)

-CH(ψ)

-OCNH-

-OCH.

Il

-OCCH.

-OCNH.

OC

-OCCH.

0 -OCNH.

Il

-OCCH. 0

Il

-OCNH.

- 15 -

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Tabelle I (Portsetzung)

eipiel

33

34 35

36 37

38 39

CHC-F

-0Η(ψ)

-H

NHCO₂H

•el

NHCO₂H

Il

CHC-

Πι

\g/ ^C02^H

Il

CHC-CO₂H

CH₂OCH₃

-CH(ψ)

CH₂OCH₃

ί?

-OCNH -OCCH

-OCNH

Il

-OCCH

-OCH

-OCCH

-OCNH

I j

- 16 -

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Claims

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

Y .

RNH J S'

in der R einen Acylrest bedeutet, R eine blockierende Gruppe darstellt und Y ein Wasser stoff atom oder einen organischen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RNH

C-OR

in der R, R und Y die vorstehend definierte Bedeutung haben und R eine Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe ist, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R²R³CHCNH

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in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder cine Amino-, Hydroxyl-, Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, R^ eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom(en) im Ring, beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe darstellt, R eine Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyi-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethylcarbonyloxy- oder tert.-Butylcarbonyloxygruppe bedeutet und Υ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine substituierte Hydroxylgruppe, einen Hydrocarbylrest, einen substituierten. Hydro carbylre st, eine Cyangruppe, einen Carbonylsubstiuenten oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²R³CHCNH

in der R , R², R-^ und Y die vorstehend definierte Bedeutung haben und R^ eine Acetoxy- oder Carbamoyloxygruppe darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

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R²R³CHCNH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe bedeutet, R-⁵ eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt und R eine Trichloräthyl-, tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethylcarbonyloxy- oder tert.-Butylcarbonyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

12 ^
in der R , R und R die vorstehend definierte Bedeutung haben und R^ eine Acetoxy- oder CarbamoyIoxygruppe darstellt, mit einem Reduktionsmittel behandelt.

4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aktiviertes Zink oder Zink in Gegenwart von Ameisensäure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Methoxymethyl- -3-methylen-7ß-thienylacetamido-7_lbC-methoxycepham-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Methoxymethyl-3- -carbamoyloxymethyl-Tß-thienylac et amido-7oC-methoxy-3-c ephem- -4-carboxylat mit aktiviertem Zink behandelt.

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6. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 3-Methylen-7ß- -thienylacetamido-ToC-methoxycepha-m-A-carbonsäure, dadurch ge kennzeichnet, daß man S-Carbamoyloxymethyl-Tß-thienylacetami do-7eC-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit aktiviertem Zink be handelt .

7. Verbindungen der allgemeinen Formel

R²R³CHC-HH.

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Trichloräthyl-, tert.- -Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Metlioxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethylcarbonyloxy- oder

2 tert.-Butylcarbonyloxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Hydroxyl-, Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe darstellt, H eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefeloder Stickstoff heteroatom (en) im Ring, beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder Oxadiazolylgruppe, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert-heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe bedeutet und R eine Halogenmethyl- oder Azidomethylgruppe ist sowie R ein Halogenatom bedeutet oder R⁵ und R zusammen eine Methylengruppe darstellen, sowie Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine substituierte Hydroxylgruppe, einen Hydrocarbylrest, einen substituierten Hydrocarbylrest, eine Cyangruppe, einen Carbonylsubstituenten oder einen über ein Stickstoffatom gebundenen Rest bedeutet.

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8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel

R²R³CHCNH

OCH

in der R ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoylmethylcarbonyloxy- oder tert.-Butylcarbonyloxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Amino- oder Carboxylgruppe darstellt, R-* eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, R eine Halogenmethyl- oder Azidomethylgruppe ist und R ein Halogenatom darstellt oder R und R zusammen eine Methylengruppe darstellen.

9. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Bezeichnung 3-Methylen- -7ß-thi enylac et amido-7oC-me thoxyc epham-4-carbonsäure.

10. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Bezeichnung Methoxymethyl-3-methylen-7ß-thi enylac et amido -7</-methoxyc epham-4- -carboxylat.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

15 027

und Y ein Wasser stoff atom oder einen organischen liest be deutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derallgemeinen Formel

²R³CHCNI

1 2 ~K
in der R , R , R^J und Y die vorstehend definierte Bedeutung haben', mit einem Halogen oder einem Halogenazid umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt mit einer Base behandelt.

12. Verfahren nach Anspruch 11 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Amino-, Hydroxyl-, Tetrazolyl- oder Carboxylgruppe bedeutet, R^ eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, einen 5- oder 6—gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Rest mit einem oder mehreren Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom(en) im Ring, beispielsweise eine Furyl-, Thienyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe, einen substituierten heterocyclischen Rest, eine Phenylthiogruppe, eine heterocyclische oder substituiert- -heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe darstellt, R eine tert.-Butyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trimethylsilyl-, Methoxymethyl-, Benzoyl-

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methylcarbonyloxy- oder tert.-Buty" ca! bonyloxy^ruppe bedeutet und X ein Halogenatom oder eine Azidogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R , R und R die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einem Halogen oder Halogenazid umsetzt und das erhaltene Zwischenprodukt mit einer Base behandelt.

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumacetat, Kollidin, Calciumoxid odar Dimethylformamid verwendet.

14. Verfahren nach Anspruch 1? zur Herstellung von Methoxymethyl- -3-brommethyl-7ß-thi enylac e t a vrido -7o(-me thoxy-3-cephem-4- -carboxylat, dadurch gekennzeichnet, laß man Methoxymethyl- -3-methylen-7-thienylacetamido~7-methoxycsphrrr_i-4-carboxylat mit Brom zu Methoxymethyl-3-brommethyl-3-brom-7-thianylace1;-amido-7-methoxycepham-4-carboxylat umsetzt und diese Verbindung anschließend mit Natriumacetat behandelt.

15. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Methoxymethyl- ^-azidomethyl^-aeylamido^-methoxy^-cephem^-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methoxymethyl-3-methylen-7ß- -thienylaeetamido^ci-methoxycepham^-carbonsäure mit Bromazid zu Methoxymethyl-3-azidomethyl-3-brom-7-acylamido-7-methoxy-. cepham-4-earboxylat umsetzt und diese Verbindung anschließend mit Natriumacetat behandelt.

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