DE2727977C3

DE2727977C3 - 7α -Methoxycephalosporinderivate und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2727977C3
Application number: DE19772727977
Authority: DE
Inventors: Torao Ishida; Hirakata Itoh
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1977-06-22
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1981-11-26
Also published as: DE2727977A1; DE2727977B2

Description

worin R, für eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe, und X für eine 1-Methyl-lH-tetrazoI-5-ylthio-, 1-Carbox ymethyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-, 5-Methyl-13,4-thiadiazol-2-ylthio- oder l_r3,4-ThiadiazoI-2-ylthio-Gruppe steht, worin die R-Form ein optisches

Isomeres ist, das stereochemisch die gleiche Struktur in der Sulfinyl-Gruppe hat wie das optische Isomere der beiden SulFinyl-Gnippen-Stereoisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (A), das eine positive spezifische Drehung in Äthanol hat:

R, — S-CH,— COOH

worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat.

2. 7j3-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazo!-2-ylthiomethyl)-3-ce-

phem-4-carbonsäure der R-Form und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze.

3. 7/?-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

30 4-carbonsäure der R-Form und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze.

4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 in Abmischung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue 7«-Methoxycephalosporinderivate und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester, die hohe Aktivität als antimikrobielle Mittel aufweisen. Es sind bereits strukturell ähnliche Cephalosporine bekannt, z. B. aus der DE-OS 26 19 395 sowie Cefazaflur (J. Antibiot., Band 28, 1975, Seiten 463 und 470).

Als Ergebnisse intensiver Forschungen mit dem Ziel.

neue Cephalosponndenvate mit hoher antimikrobieller Aktivität zu entwickeln, wurde gefunden, daß 7<x-Methoxycephalosporinderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) und der R-Form in der Sulfinylgruppe in der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester hohe antimikrobielle Aktivität aufweisen:

H₁CO

R₁-S-CH₂-CO-NH—f

worin Ri für eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe, und X für tine 1-Methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-, 1-Carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio- oder l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-Gruppe steht, worin die R-Form ein optisches Isomeres ist, das stereochemisch die gleiche Struktur in der Sulfinyl-Gruppe hat wie das optische Isomere der beiden Sulfinyi-Gruppen-Stereoisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), das eine positive spezifische Drehung in Äthanol hat:

R,

CH₁-COOH

(II)

worin Ri die oben angegebene Bedeutung hat.
Die durch die vorstehende allgemeine Formel (II) dargestellten Verbindungen sind asymmetrisch in der Sulfinylgruppe und umfassen zwei optische Isomere.

r> 7«-Methoxycephalosporine, die von dieser Verbindung abgeleitet sind, umfassen demgemäß zwei Arten von optischen Isomeren in der Sulfinylgruppe. Von den beiden Arten von optischen Isomeren von 7a-Methoxycephalosporinen ist das Isomere, auf das die Erfindung

Mi gerichtet ist, das von dem optischen Isomeren der beiden Sulfinylgruppenstereoisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) abgeleitete Isomere, das eine positive spezifische Drehung in Äthanol hat.

in Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen antimikrobielle Aktivität auf und sind daher wertvoll für die medizinische Behandlung zahlreicher Krankheiten, die durch Infektion mit grampositiven und gramnega-

tiven Bakterien entstehen. Insbesondere ist zu bemerken, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien wie Escherichia coli, Proteus, Citrobacter und Enterobacter aufweisen, die gegen die üblicherweise verwendeten Cephalosporine resistent sind, und daher wirksam für die Behandlung von Krankheiten sind, die durch Infektion mit diesen Bakterien entstehen, z. B. Leber- und Gallenkramheitsn, die Cholezystitis, Blutkrankheiten, z. B. Septikämie, und Erkrankungen der Harnwege, z. B. Nephropyelitis.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formel I sind

7/3-(2-ThienyIsulfinylacetamido)-7a-Methoxy-

3-(5-methy! 1,3>4-thiadiazol-2-ylthiomethyI)- ι s

S-cephem^-carbonsäure,
7/J-(2-ThienylsuIfinylacetamido)-7a-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazoI-5-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure,
70-(2-Thien_s Liulfinylacetamido)-7a-methoxy- ^n

3-{! 3,4-th!adiazo!-2-y!thiomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure,
7/?-{2-Thienylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-

3-(l-carboxymethyl-lH-tetrazol-5-ylthio-

methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 2ϊ

7/?-(PhenyIsuIfinylacetamido)-7«-methoxy-

3-(5-methyl-13,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure,
7/J-(Phenylsuifinylacetamido)-7a-methoxy-

3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)- w

3-cephem-^J carbonsäure und
7/3-(Phenylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-

3-(l,3,4-thiadiazol-2-yithiome_tnyl)-3-cephem-

4-carbonsäure,

jeweils der R-Form und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird wie folgt erläutert.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der -to R-Form in der Sulfinylgruppe:

R₁-S-R₂-COOH

(H) 4

worin Ri die obengenannten Bedeutungen hat oder ihr reaktionsfähiges Derivat wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

(111)

in der X die obengenannte Bedeutung hat, oder ihrer geschützten Esterverbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihrer geschützten Esterverbindung umgesetzt. Die Schutzgruppe der er- w) haltenen geschützten Esterverbindung kann gegebenenfalls entfernt werden.

Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beliebige Gruppen ohne jede Begrenzung verwendet werden, soweit es sich um Gruppen handelt, die gewöhnlich zu diesem Zweck verwendet werden und sich leicht abspalten lassen. Als spezielle Beispiele von Schutzgruppen für die Carboxygruppe, die vorzugsweise im Rahmen der Erfindung verwendet werden, sind die Benzhydrylgruppe, Benzylgruppe, p-Methoxybenzylgruppe, t-Butylgruppe, Benzyloxymethylgruppe, Methoxymethylgruppe, Phenacylgruppe, p-Bromphenacylgruppe und 2,2,2-Trichloräthylgruppe zu nennen. Besonders bevorzugt wird die Benzhydrylgruppe.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (III) gewöhnlich in einem geeigneten inaktiven Lösungsmittel durchgeführt. Beliebige Lösungsmittel ohne Begrenzung ihrer Art können verwendet werden, soweit sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Bevorzugt als Lösungsmittel werden für die Reaktion Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Äthylformiat oder Äther. Hiervon können wasserlösliche Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Die Carbonsäuren (II) der R-Form können wie folgt hergestellt werden: Eine Carbonsäure, die eine Thiogruppe an Stelle einer Sulfinylgruppe einer gewünschten Carbonsäure enthält, wird beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, wobei die die Sulfinylgruppe enthaltende Carbonsäure erhalten wird. Diese Carbonsäure wird mit einem Mittel zur optischen Trennung, z. B. Brucm, Cinchonin oder Cinchonidin optisch aufgelöst, wobei die gewünschte Carbonsäure in der R-Form erhalten wird.

Als reaktionsfähige Derivate der durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Carbonsäure der R-Form sind beispielsweise Carbonsäurederivate wie Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride, Säureanhydride, aktive Amide und Säureazide zu nennen. Als Beispiele geeigneter Säurehalogenide sind Halogenide der vorstehend genannten Carbonsäuren, ζ. B. die Chloride und Bromide, zu nennen. Als gemischte Säu^reanhydride eignen sich beispielsweise Anhydride zwischen der vorstehend genannten Carbonsäure und Säuren wie Alkylphosphorsäuren, Alkylkohlensäuren und aliphatische Kohlensäuren. Als Beispiel aktiver Amide ist das von der vorstehend genannten Carbonsäure und Triazol abgeleitete Amid zu nennen.

Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Carbonsäure der R-Form wird die Reaktion zwischen dem reaktionsfähigen Derivat und der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihrer geschützten Esterverbindung in einem der vorstehend genannten inaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur von — 50⁰C bis 100°C für eine Zeit von einigen Minuten bis zu einigen zehn Stunden durchgeführt, wobei ein durch die allgemeine Formel (I) dargestelltes 7a-Methoxycephalosporin der R-Form oder seine geschützte Esterverbindung erhalten wird. Die beiden Reaktionsteiinehmer werden für die Reaktion vorzugsweise im Molverhältnis von 1 : 2 bis 2 : I verwendet.

Bei Verwendung einer durch die allgemeine Formel (II) dargestellten Carbonsäure der R-Form wird die Reaktion zwischen den beiden Reaktionsteilnehmern in Gegenwart von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, Diphenylphosphorsäureazid, Diäthylphosphorsäurecyanid, Hexachlorcyclotriphosphattriazin oder Triazintrichlorid durchgeführt. Die Reaktion wird bei -50° bis 100⁰C für einige Minuten bis zu mehrereii zehn Stunden durchgeführt. Das Molverhältnis der beiden Reaktionsteilnehmer beträgt vorzugsweise 1 : 2 bis 2 : 1.

Die Reaktionstemperatur ist beim Verfahren gemäß der Erfindung im allgemeinen nicht entscheidend wichtig, jedoch wird die Reaktion bei etwa - 50° bis 100⁰C, vorzugsweise bei -2O⁰C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht entscheidend wichtig und kann beispielsweise in Abhängigkeit von der Art des Ausgangsmaterials und des für die Reaktion verwendeten Lösungsmittels, der Reaktionstemperatur und von anderen Faktoren von einigen Minuten bis zu mehreren zehn Stunden variiert werden,

Das hierbei erhaltene /«-Methoxycephalosporin der R-Form oder seine geschützte Esterverbindung wird in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und das für die Reaktion verwendete Lösungsmittel abdestilliert, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird. Wenn die Reinheit des Rückstandes noch ungenügend ist, wird der Rüchstand durch Chromatographie weiter gereinigt.

Wenn das Produkt der vorstehend beschriebenen Reaktion ein geschützter Ester, z. B. der Benzhydrylester, p-Methoxybenzylester od»r 2,2,2-Trichloräthylester der durch die allgemeine Formel (I\ dargestellten Verbindung der R-Form ist, wird die geschützte Esterverbindung einer üblichen Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen und hierdurch in die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte gewünschte Verbindung der R-Form umgewandelt. Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt durch Reduktion oder Säurebehandlung. Die Reduktion im Rahmen der Erfindung kann nicht nur chemisch, sondern auch katalytisch erfolgen, jedoch wiird die chemische Reduktion bevorzugt, die beispielsweise unter Verwendung e^:ner Kombination eines Metalls, z. B. Zink, und einer Säure, z. B. Essigsäure, durchgeführt wird. Andererseits wird die Säurebehandlung zur Entfernung der Schutzgruppe zweckmäßig durchgeführt, indem eine Säure, z. B. Trifluoressigsäure, in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels mit der geschützten Esterverbindung der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung in Berührung gebracht wird. Die Art der zu verwendenden Säure unterliegt keiner besonderen Begrenzung, jedoch wird Trifluoressigsäure bevorzugt Als Lösungsmittel können für die Reaktion der Säurebehandlung beliebige Lösungsmittel ohne Begrenzung hinsichtlich ihrer Art verwendet werden, so lange sie an der Reaktion nicht teilnehmen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenide aliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Dichlormethan, unsubstituierte und substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Anisol. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel wird im allgemeinen Anisol. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend wichtig, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei einer verhältnismäßig niedrigen Temperatur von gewöhnlich 0° bis 3O⁰C durchgeführt, wobei die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute erhalten wird. Die Reaktionszeit kann hauptsächlich in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe, der Säure und des Lösungsmittels und von der Reaktionstemperatur variiert werden, jedoch genügen im allgemeinen einige zehn Minuten bis zur Vullendung der Reaktion. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R-Form in üblicher Weise vom Reaktionsgemisch isoliert. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mi· einer schwachen Base, z. B. Dikaliumhydrogenphosphat. extrahier!. Der Exlrakt wird dann

angesäuert und weiter mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert. Das Lösungsmittel im Extrakt wird abdestilliert, wobei als Rückstand die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Nach einem anderen Verfahren werden Verbindungen gemäß der Erfindung wie folgt hergestellt: Eine Verbindung der R-Form, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, worin X ein Acetoxyrcst oder ein Carbamoyloxyrest ist, wird hergestellt und dann mit einer Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel XSH, worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt Diese Mercaptoverbindung kann in Form der freien Säure verwendet werden, wird jedoch auch in Form eines Alkalisalzes dieser Säure, z. B. als Natriumsalz oder Kaliumsalz, verwendet

Die Reaktion kann bei diesem Verfahren vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser oder einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem mit Wasser leicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I), worin Ri die obengenannten Be deutungen hat und X ein Aceton /rest oder Carbamoyloxyrest ist, inaktiv ist, durchgeführt werden. Bevorzugt als Lösungsmittel für die Reaktion werden beispielsweise Dimethylformamid, DimethylacetamH Dioxan, Aceton, Alkohole, Acetonitril, DimethyJsulfoxyd und Tetrahydrofuran. Das Verhältnis der Verbindung, die X substituieren soll, zur Ausgangsverbindung beträgt vorzugsweise 1 :1 bis 2 :1. Die Reaktionsbedingungea ζ Β. die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit, variieren in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien und dem verwendeten Lösungsmittel, jedoch liegt im allgemeinen die Reaktionstemperatur im Bereich von 0° bis 100⁰C und die Reaktionszeit im Bereich von einigen zehn Minuten bis zu einigen zehn Stunden. Die Reaktion kann bei pH 2 bis 8 durchgeführt werden. Vorteilhaft wird bei pH 5 bis 8 gearbeitet

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der raeemischen Form in der Sulfinylgruppe synthetisiert, und das entsprechende 7«-Methoxycephalosporin der R-Form wird dann beispielsweise durch Umkristallisation oder umgekehrte Phasenchromatographie abgetrennt

Diese durch die allgemeine Formel (F) dargestellten Tot-Methoxycephalosporine der R-Form können als solche in Form der freien Säure für die medizinische Behandlung verwendet werden. Sie können auch durch Umsetzung mit einem salzbildenden Mittel, das allgemein auf dem Gebiet der Cephalosporine verwendet wird, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze umgewandelt urd dann für die medizinische Behandlung verwendet werden. Als Beispiele salzbildendcr Verbindungen für die Bildung der pharmakologisch unbe-(JAnglichen Salze seien genannt: ungiftige Kationen, z. B. Natriumionen und Kaliumionen, basische Aminosäuren, z. B. Arginin, Ornithin, Lysin und Histidi.i, und Amine, z. B. N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triethanolamin und Tris-(hy<Jroxymethyl)-aminomethan.

Die durch die allgemeine Formel (1) dargestellten 7«-Methoxycephalosporine der R-Form können auch in ihrer Carboxylgruppe in der 4-Stellung verestert und hierdurch in ihre biologisch aktiven Esterderivate umgewandelt werden. Vorteilhaft sind Esterderivvjte, die die Konzentration der aktiven Verbindung im Blut zu erhöhen "ermögen und die Wirkungsdauer verlängern. Beliebige esterbildende Gruppen, die allgemein auf dem Gebiet der Cephalosporine verwendet

werden, können verwende! werden. Als spezielle Beispiele esterbildender Gruppen, die im Rahmen der Erfindung wirksam sind, seien genannt: Alkoxymethylreste, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl und lsopropoxymethyl, s-Alkoxy-ii-substituierte Mcthylrcstc. · z. B. m-Methoxyäthyl und *-Äthoxyäthyl, Alkylthiomethylreste, z. B. Methylthiomethyl, Äthyllhiomethyl und Isopropylthiomethyl. Acyloxymethylreste, z. B. Pivaloyloxymethyl, und rH-Acyloxy-ft-substituierte Methylreste, z. B. ixAcetoxybuty!. in

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittelzubereilungen. die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) als wesentliche aktive Komponente in Mischung mil einem pharmazeutisch unbedenklichen, ungifligcn Träger enthalien.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können oral oder parenteral in Form von Kapseln. Tabletten oder Injektionslösung verabreicht werden.

Die zu verabreichende Menge, d. h. die Dosis flor aktiven 7^Methoxycephalosporinverbindung (I) ist " vom Arzt unter Berücksichtigung von Alter und Gewicht des Patienten. Art und Schwere der Krankheiten und anderer Faktoren zu bestimmen, jedoch wird im allgemeinen eine Gesamttagesdosis für Erwachsene von etwa 250 bis 2000 mg. vorzugsweise in mehreren "> Teildosen, z. B. dreimal oder viermal täglich. verwenJet. iedoch können in gewissen Fällen auch größere Gesamttagesdosen wirksam verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele α euer erläutert. Im antibiotischen Spektrum ist die ;> Mindesthemmkonzentration (MHK) gegen Bakterien in tie ml ausgedruck'.

Beispiel 1

a) Herstellung der Ausgangssubstanz 7/?-(Phcnyl-

sulf in y !acetamido)- 7 •x-methoxy-3-acetoxy methyl

3-cephem-4carbonsäure der R-Form

i"g (2OmMoI) Phenylsulfinylessigsäiirc ([x] : •!83~<". C=LOO in Äthanol) wurden zu 80ml eeirockne'.em Ace'<~>n gegeben. Dem erhaltenen Gemisch wurden 2.8ml Triethylamin und 5 Tropfen N.N-Di- :-:-jtn\ibt.Tizyiariiin unter Ruhren zugesetzt. uas Gemisch wurde auf -20"C gekühlt. Dem gekühlten Gemisch wurden 2.4 g Pivaloylchlorid unter Rühren /■jgesevt. Nach weiterem Rühren des Gemisches für 30 M'-.uten bei - 20'C wurde ein Gemisch von 9.4 g

Benzh\dryl-7,i-arr:ino-7"ii-rnethoxycephalo5rx>ranat.
2 * ml Triäthylamin und 40 ml wasserfreiem Aceton auf einmal unter kräftigem Rühren bei —20'C zugesetzt, Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei — 20'C. eine S'unde bei 0^TC und dann 2 Stunden bei Raum-••?rnpe-a?ur gemhr Der größte Teil des Acetons im so erhaltenen Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft Dem Rückstand wurden 200 ml Äthylacetat zugesetzt. Die erhaltene Athyiacetatlösung wurde zweimal mit 40 mi wäßriger, mit Eis gekühlter 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung. einmal mit 20 ml Wasser, zweimal mit 40 rn! wäßriger Oü --Chiorwääserstoffiösung und einmal mit 20 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung in Form ihres Benzhydrylesters ausgefällt wurde. Ausbeute 3.1 g. \7\ 20 ml Trifhjorcssisrsäure. dJ€ rnit Eis iiekühU wurde. wurden 1 g der erhaltenen Esterverbindung und 500 mg Anisol g-elöst- Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0" bis '5 C gehalten, um die gewünschte Verbindung in form der freien Säure zu gewinnen. Die Trifluoressigsäure und das Anisol wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Zum Rückstand wurden 50 ml Wasser gegeben, worauf der pH-Wert mit wäßriger 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 7,5 eingestellt wurde, um das Produkt zu lösen. Die hierbei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit wäßriger 2 n-Chlorwasserstofflösung angesäuert, um die gewünschte Verbindung auszufällen. Ausbeute 0.4 g.

Schmelzpunkt: I 52 — 1 54 C (Zers).

b) 7/i-(Phenylsulfiny !acetamido)? vmethoxv-

j-(5-meihyl-1.3.4-thiadiazol-2-ylthiomelhyl)-3-cepl\fm

4-carbonsäiire der R-Form

Zu 10 ml einer Phosphorsäure-Pufferlösung (pH 6.4) wurde eine Lösung gegeben, die aus 0.5 g der gemäß a)

bonat und 0.015 g 5-Mercapto 2-methyl-1.3.4 thiadiazol bestand. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei 60"C gerührt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit wäßriger 2 n-Salzsäurelösung auf pH 3 eingestellt und dann mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit 50 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewascheti und mit Natriumsulfat getrocknet. Das für die Extrakf~>n verwendete Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung ausgefällt wurde. Ausbeute 0.23 g

Schmelzpunkt 163-165 C (Zers).

Beispiele 2 und 3

Im wesentlichen der gleiche Versuch, w ie in Beispiel 1 beschrieben, wurde wiederholt, wobei iedoch die nach stehend mit (Γ) bezeichneten Verbindungen anstelle von 5-Mercapto-2-methyL1.3.4-thiadiazol verwendet und die nachstehend mit (H') bezeichneten gewünschten Verbindungen der R-Form erhalten wurden.

Beispiel 2

(L) 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-thiol. ML) 7ß-(Phenylsulfiny!acetamido)-/ \-methoxy-3-(l-methyl-IHtetrazol-5-ylthiomethy I)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form. Schmelzpunkt: 108-11 5'C (Zers.).

Beispiel 3

(L) 1.3.4-Thiadiazoi-2-thiol.
(Il ) 7^-(PhenyIsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-(1 J,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form.
Schmelzpunkt: 134-14O=C (Zers.).

Beispiel 4

a) Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch wurde im wesentlichen wiederholt wobei jedoch 2-Thienylsulfinylessigsäure der R-Form [*]r: +33J⁼. C= 1. in Äthanol) anstelle von Phenylsulfinylessigsäure der R-Form verwendet und 7,3-(2-Thienylsulfinylacetamido)-73i-methoxy-3-3cetoxyrnethyi-3-ce phem-4-carbonsäure der R-Form erhalten wurde. Schmelzpunkt: i40-H7"-C (Zers.).

b) 7/i-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7ft-methoxy-3· (I -methyl- i H-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form wurde hergestellt, indem die gemäß a) hergestellte 7/?-(2-Thienylsulfinyla^etarnido)-7«-rnethoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form mit I-Methyl-IH-tetrazol-5-thiol auf die in Beispiel I beschriebene Weise umgesetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch im wesentlichen auf die in Beispiel I beschriebene Weise aufgearbeitet.
Schmelzpunkt: 129—13'5³C (7er«)

Die Mindesthemmkon/eniratioii der erhaltenen Verbindung gegen verschiedene grampositive Bakterien

IO

und gramnegative Bakterien sind nachstehend angegeben. Zum Vergleich sind die MHK-Werte für Cefazolin. Cefalotin und die nachstehend definierte Verbindung A genannt.

Cefazolin: 7-( I H-Tetrazol-1 -ylacetamido)-J-(5-methyl-l,3.4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure.

Cefalotin: 7-(2-Thieny !acetamido)-3-acetoxy mcthyl-S-cephem^-carbonsäure.

Λ: 7 (2Thienylsu If iny !acetamido)- i (I -methyl-111-tetra/ol-5-ylthiomcthyl)-J-ce ph em -4 -carbonsäure
der R Form.

Bakterien

Staphylococcus aureus, ATCC 6538 I' Staphylococcus aureus. ATCC MS 27 Fischerichia coli. NIII|
Kschcrichia cnli. 0205
Salmonella enteritidis gaertner Klebsiclla pneumoniae. ATCC 10 051 Proteus mirabilis
Proteus rettgeri. ACR
Proteus morganii. 0234 Knterobacti'i cloacae. GN 336 Citrobacter freundii. CiN 346

Beispiel 5

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde im wesentlichen wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend mit (Γ) bezeichneten heterocyclischen Thiole anstelle von 1-Methyl-lH-tetrazol-5-thiol. Hierbei wurden die nachstehend mit (W) bezeichneten Verbindungen der R-Form erhalten.

(I) 5-Methy]-1.3.4-thiadiazol-2-thiol. (II) 7^-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form. Schmelzpunkt: 125-1 36'C (Zers.).

(I') 1.3.4-Thiadiazol-2-thiol.

(ΙΓ) 7^-(2-Thienylsulfiny]acetamido)-7a-methoxy-3-(1 ,S^-thiadiazol^-ylthiomethylJ-S-cephem^-ca bonsäure der R-Form.
Schmelzpunkt: 120-135=C (Zers.).

(Γ) l-Carboxymethyl-l H-tetrazol-5-thiol. ω

(ΙΓ) 7^-(2-Thienylsulfinylacetamido)-7«-methoxy-3-(1 -carboxymethyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure der R-Form. Schmelzpunkt: 143-147=C (Zers.).

Beispiel 6

Triethylamin wurde zu einer Suspension von 3,6 g 7ß- Amino-7*-methoxy-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazoi-5-yl-

MIIK (ι Hi'ispiel

0.8

1.6

J.l

<0,2 <0.2

0.8

6.3 12.5 25 100

C'efii/ohn	( L'falotin	Λ	<0,2
<0.2	<0.2	0.4
0.8	0.4	0.8
1.6	6.3	25
12.5	> 100	<0,2
1.6	1.6	<0.2
1.6	0,8	0.8
3.1	6.3	25
> 100	>100	> 100
> KW	> 100	100
> 100	> 100	> 100
> 100	> 100

65 thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid so gegeben, daß die gesamte feste Verbindung gelöst wurde. Zur Lösung wurden 3,1 g p-Nitrophenylester von 2-Thienylsulfinylessigsäure ([λ] : + 33,5°. C= I. in Äthanol) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und getrocknet Das hierbei erhaltene Produkt wurde isoliert und in wäßriger TriäiiiyianiiiiiÜMJiig gelöst. Die Lösung wurde auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit 100 ml Ä'.hylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit wäßriger 2 n-Chlorwasserstofflösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet und auf 'Λ seines Volumens eingeengt. Der eingeengten Lösung wurden 1.6 g einer 2O^<V'oigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol zugesetzt Dann wurde Äther zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, wobei Natrium-7/M2-thi-

enylsulfinylacetamido)-7a-methoxy-3-( 1 -methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat der R-Form erhalten wurde.

Ausbeute 4,1 g.

Schmelzpunkt: 155—158°C (Zersetzung).

Mindesthemmkonzentration:

Escherichia coil, 0205: 3,1 μg/ml.
Beispiel 7

Der in Beispie! 5 beschriebene Versuch -Aijrde irr, wesentlichen wiederholt, wobei jedoch die nachstehend

11

12

mil (I) bezeichnete Carbonsäure der R-Form anstellt· von 2-Thienylsulfinylessigsäure der R-Form verwende! wurde. Hierbei wurde das nachstehend mit (II') bezeichnete Natriumsalz von 7\-Methoxycephalosp<>· rin der R-Form erhallen.

(Γ) Phenylsulfiin'?<,M's,iu,c der U-form. (IP) 7/J-Ph enylsulfiny I acetamido-7λ-met hoxy-.'3-( I-methyl-I H-teti ,izc>l-5-ylthiometriyl)-3-cephein-4carbonsäurc der R-form.
Schmelzpunkt: Ib! - 168 C (Zers.).

Versuchsbericht

Verglichen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (ng/ml) der Substanzen Cefazaflur und des Beispiels I der DF. OS 26 19 395 mit einer Reihe erfindungsgemälkr Substanzen.

Staphylococcus aureiis. ATCC 65 38 P Staphylococcus aureus. ATCC MS 27
iischerichi:: „::!: N!HJ F.scherichia coli. 0205 Salmonella entcritidis gaertner

Klebsiellü pneumoniae. AT(T 10031

Proteus mirabilis Proteus rettgeri, ACR l'roteus morganii. 0239 Knterobactcr cloacae. GN Citrobacter frciindii. GN

C'efii/a fl.ir	Beispiel I der I)I OS 2h 14 ϊ·>ϊ	Heispiel I	Nr. -> (')	!	0,8	·( (h)	ι	0,8	".b	V
0.8	12.3	0.8	0.8	0.8	D₁K	0.8	0.8	0.4
1.6	I 2,-3	0.8	0.4	ίϊ,ο	0.8	i.tl	0.8	0.8
t i.	1 *,	Ji,	i/.n	3.1	! .ή	1.6		0.H
6.3	6.3	3.1	1.6	<0.2	3.1	<0.2	S. I	1.6
0.8	0.4	r.o.2	<0.2	r- 0.2	< 0.2	<0.2

0.8

25

100

>

0.4

3.1 12.3 25 50 100

•s 0.2

0.4

3.1

12.5

50

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100

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12.5

50

S 0.2 <0.2

0.4 3.1 12.5 25 100

Claims

Patentansprüche:

1. Tff-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) und der R-Form in der Sulfinylgruppe sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze und Ester

H₃CO

R₁-S-CH₂-CO-NH

CH₁-X