DE2519503A1 - Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents
Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitungenInfo
- Publication number
- DE2519503A1 DE2519503A1 DE19752519503 DE2519503A DE2519503A1 DE 2519503 A1 DE2519503 A1 DE 2519503A1 DE 19752519503 DE19752519503 DE 19752519503 DE 2519503 A DE2519503 A DE 2519503A DE 2519503 A1 DE2519503 A1 DE 2519503A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- carbon atoms
- straight
- branched chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979 TELEGRAMME: ZUMPAT
8 MÜNCHEN 2.
SC 4404/4510 10/bs
RHONE-POULENC IMDUSTRIES, Paris / Frankreich
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Derivate des Cephalosporins
der allgemeinen Formel
R-S
- CH -CO-NH-
ihre Salze, ihre Herstellung und .die sie enthaltenden pharmazeutischen
Zusammensetzungen.
509846/1083
In der obigen allgemeinen Formel I haben die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen:
R bedeutet einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette
und mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest, dessen Alkylteil in gerader oder verzweigter Kette 1—4 Kohlenstoffatome
enthält, η ist eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder
R1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxyrest, den
[5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)J-thiorest oder den[i-Methyl-
1,2,3,4-tetrazolyl-(5^-thiorest und
R2 bedeutet einen Carboxyrest oder einen Rest der allgemeinen
Formel
-C-O-CH-O-C-R,
It 1 U II
0 R3 O
worin R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil bedeutet und
R. einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette, einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, einen Cyclohexyl-, Phenyl-
oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet, wobei der Rest
CH-O-C-R4
R3
R3
509846/1083
ein auf enzymatischem Wege leicht entfernbarer Rest ist; oder R1 bedeutet den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation,
mit der Ausnahme, daß falls gleichzeitig R einen Alkylrest,
R1 ein Wasserstoffatom oder den Acetoxyrest und Rp den Carboxyrest
bedeuten oder R1 den Pjridiniorest und Rp das Carboxylation
bedeuten, das Symbol η eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 bedeutet.
Gemäß der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R1, Rp und η die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhalten werden durch Einwirkung einer [lmidazölyl-(1 )]-essigsäureder allgemeinen Formel
R-S
- COOH IY
worin R und η wie oben angegeben definiert sind oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure wie eines Halogenids,
Anhydrids oder gemischten Anhydrids, auf ein Cephalosporin der allgemeinen Formel
O=I
.worin R- und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wenn man eine Säure der allgemeinen Formel IV verwendet und wenn Rp den Carboxyrest bedeutet, so ist es vorteilhaft, die
Säuregruppe der Verbindung der allgemeinen Formel V vorher durch eine Gruppe wie z.B. die tert. Butylgruppe, die leicht abspaltbar
ist, zu schützen. Im allgemeinen führt man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid in
Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid
bei einer Temperatur zwischen 0 und 4-0° C durch, dann ent-
509846/1083
fernt man die Schutzgruppe der Säurefunktion, z.B. durch Abspaltung
in saurem Milieu.
Wenn man die Säure der allgemeinen Formel IV in Form des Halogenids,
Anhydrids oder gemischten Anhydrids verwendet, so ist der Schutz der Säurefunktion der Verbindung der allgemeinen
Formel V nicht notwendig.
Im allgemeinen führt man die Kondensation in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart eines Säureakzeptors,
wie einer organischen stickstoffhaltigen Base, z.B. Pyridin oder Triethylamin durch, oder in wäßrig-organischem Medium
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie Hatriumbicarbonat.
Wenn Rp einen Rest der allgemeinen Formel II, wie er oben definiert
ist, bedeutet, so führt man die Kondensation im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur zwischen O und 4O0C durch.
Das Produkt der allgemeinen Formel V, worin R1 ein Wasserstoffatom
und Rp einsn Carboxyrest bedeutet, ist die 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure
(oder 7-ADCA), welche entweder aus einem Penicillin z.B. nach dem Verfahren des belgischen Patents
747 382 oder durch Desacetoxylierung eines Produkts der allgemeinen
Formel V, worin R1 einen Acetoxyrest und Rp den
Carboxyrest bedeutet, beispielsweise nach dem Verfahren des belgischen Patents 779 034 erhalten werden kann.
Das Produkt der allgemeinen Formel V, worin R1 den Acetoxyrest
und R2 den Carboxyrest bedeutet, ist die 7-Amino-cephalosporansäure
oder (T-ACA), welche beispielsweise nach dem Verfahren des belgischen Patents 615 955 oder des US-Patents 3 239 394
erhalten werden kann.
Die Produkte der allgemeinen Formel V, worin R1 denjjp-Methyl-
509846/1083 *
-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiorest oder den [j-Methyl-1,2,3,4-
-tetrazolyl-(5)]-thiorest und Rp einen Carboxyrest bedeutet oder
worin R1 einen Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeutet,
können durch Einwirkung von 5-Methyl-2-thioxo-1,3,4-thiadiazolin,
von i.-Methyl-5-thioxo-i ,2,3,4-tetrazolin oder von Pyridin auf
eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1 einen Acetoxyrest
und Rp den Carboxyrest bedeutet, erhalten werden·
Im allgemeinen wird die Reaktion durch Erhitzen in wäßrig-alkalischem
Medium bei einer Temperatur zwischen 40 und 800C und
gegebenenfalls, besonders wenn R1 den Pyridiniorest bedeutet,
in Gegenwart eines Aktivators wie Alkalijodid oder Alkalisulf0-cyanid
durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 ein Wasserstoffatom
oder einen Acetoxyrest, den[5-Methyl-1,3,4,-thiadiazolyl-
-(2)]- thiorest oder den jj-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-(5)] -thiorest
und Rq einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet, können aus
einem Produkt der allgemeinen Formel V erhalten werden, worin R1 wie oben angegeben definiert ist und Rp einen Carboxyrest
bedeutet, nach jeder zur Herstellung eines Esters aus einer Säure an sich bekannten Methode, ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen wird.
Im allgemeinen wird ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären
Amins einer Verbindung der allgemeinen Formel Y, worin Rp einen
Carboxyrest bedeutet, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
Y-CH-O-C-R.
4 VI
worin R, und R. wie oben angegeben definiert sind und Y ein Halogenatom
bedeutet, zur Reaktion gebracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten !lösungsmittel, wie Dimethylformamid und bei
einer Temperatur zwischen 0 und 10°C·
509846/1083
Die Imidazolyl-(1)-essigsäure der allgemeinen Formel IV kann
durch Verseifung des entsprechenden Methyl- oder Äthylerters erhalten werden, der seinerseits durch Einwirkung des oc-Brom-
oder cc-Chlor-essigsäure-methyl- oder-äthylesters auf ein Imidazolderivat
der allgemeinen Formel
H * * —N
(O)n
worin R und η wie oben angegeben definiert sind, hergestellt werden kann.
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel VII, worin η die Zahl O ist, kann nach dem von ¥. Marckwald, Chemische Berichte,
25, 2360 (1892) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das Imidazolderivat der allgemeinen Formel VII, worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, kann nach dem in dem US Patent 3 499
beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R, R1, Rp und η wie oben angegeben definiert
sind, auch erhalten werden durch Einwirkung eines Imidazolderivats
der allgemeinen Formel VII auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel S ·
X-CH.-CO-NH-,—_/
O=I N
VIII
worin R1 und R« wie oben angegeben definiert sind und X ein
Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, bedeutet.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel
wie Dimethylformamid, Methylenchlorid oder einem Gemisch dieser !lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 6O0O durchgeführt.
509846/1083
Wenn in der allgemeinen Formel VIII der Rest E2 e^-n Carboxyrest
ist , so ist es vorzuziehen, die Säurefunktion des Produkts der allgemeinen Formel VIII durch, eine Gruppe wie die tert«-
Butylgruppe, die leicht wieder entfernt werden kann, z.B. durch Spaltung in saurem Medium, vorher zu schützen.
Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können durch Einwirkung eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel
X-CH2-CO-Y IX
worin X und Y je ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, "bedeuten, auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel V
erhalten werden, unter den Bedingungen, wie sie "besonders in
dem Artikel von L.B. Crast Jr. et coll., J. Med. Chem., 16,
1413 (1973) beschrieben sind.
Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette oder den Phenylalkylrest
mit 1 - 4 K(fcLeS.stoffatomen in gerader oder verzweigter Kette
im Alkylteil, η eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2, R^ einen
P-Methyl-1, 3,4-thiaäiazolyl-(2)] -thiorest oder [i-Methyl-1 ,2,3,4-
-tetrazolyl-(5)J-thiorest und R2 den Carboxyrest bedeuten oder
wenn R^ den Pyridiniarest und R2 das Carboxylation bedeuten, mit
der Ausnahme, daß falls gleichzeitig R einen Alkylrest, R1 den
Pyridinioiest und R2 das Carboxylation bedeuten, η eine ganze
Zahl gleich 1 oder 2 ist, erhalten werden durch Reaktion von 5-Methyl-2-thioxo-1,3,4-thiadiazolin, 1-Methyl-5-thioxo-1,2,3,4-
-tetrazolin oder von Pyridin auf ein Produkt der allgemeinen Formel
- CH2 -CO -NH-
O=I N J-CH2 OCOCH3
COOH
509846/1083
worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylalkylrest mit"1 - 4
Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil und η eine ganze Zahl gleich .0, 1 oder 2 bedeutet.
Die Reaktion wird unter den Bedingungen durchgeführt, die oben
zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 den J5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)J-thiorest oder den
£i-Methy 1-1,2,3,4-tetrazolyl-(5)} -thiorest und R2 einen Carboxyrest
oder R1 einen PyridinJLiresrfc und Rp das Carboxylation bedeuten,
beschrieben sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R einen Alkylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet und η die Zahl 0 ist, können durch Anwendung
der Methoden, die weiter oben zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I beschrieben sind, erhalten werden.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder den Phenylalkylrest mit
1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil, η eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2, R1 ein Wasserstoff
atom oder den Acetoxyrest, denjj>-Methyl-1 ,3,4-thiadiazolyl-
-(2J]-thiorest oder den [j-Methy 1-1,2,3,4-tetrazolyl-(5)J-thiorest
und R2 einen Rest der allgemeinen Formel II bedeuten, auch
erhalten werden durch Veresterung eines Produkts der allgemeinen .Formel (0)n
K-t .
N - CH - CO - NH / \ XI
COOH
worin R, R1 und η wie oben angegeben definiert sind, nach jeder
Methode, die zur Herstellung eines Esters aus einer Säure, ohne daß der Rest des Moleküls angegriffen wird, an sich bekannt ist.
509846/1083
Im allgemeinen wird ein Alkalisalz oder ein Salz eines tertiären
Amins eines Produkts der allgemeinen Formel XI mit einem Halogenid'
der allgemeinen Formel TI» worin B·*, R, und Y wie oben angegeben
definiert sind, zur Reaktion gebracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten'Lösungsmittel* wie Dimethylformamid
und bei einer Temperatur zwischen O und 100C.
Die Produkte der allgemeinen Formel XI, worin R einen Alkylrest
mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette bedeutet, η gleich 0 ist und R1 ein Wasserstoff atorn bedeutet,
können erhalten werden durch Anwendung der Methoden, die weiter oben zur Herstellung der Produkte der allgemeinen
Formel I beeohrieben sind.
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate des Cepahlosporins können
gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R? den Carboxyrest
bedeutet, können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden überführt werden.
Diese Salze können durch Reaktion einer Alkali- oder Erdalkalibase, von Ammoniak oder eines Amins mit einem Produkt
der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem Keton oder Wasser oder
durch Austausehafeaktion mit einem Salz einer organischen
Säure erhalten werden. Das gebildete Salz fällt nach eventueller Einengung aus seiner Lösung aus und es wird durch Filtrieren
oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Derivate des Cephalosporins der allgemeinen Formel I
besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie zeigen eine bemerkenswerte Aktivität in vitro und in viv.o
auf Gram-positive und Gram-negative Keime.
In vitro haben sich die Verbindungen bei Konzentrationen zwischen 0,1 und 50jtg /ecm bei Staphylokokkenstämmen, die gegen Peni—
509846/1083
cillin Gr empfindlich sind (Staphylokokkus aureus 209 P,
Staphylokokkus aureus Smith) oder die gegen Penicillin G
resistent sind (Staphylokokkus aureus MB 9) oder gegen Eseheriehia coli, Stamm Monod, als wirksam erwiesen.
Ju vivo haben sich die Verbindungen bei experimentellen Infektionen der Maus mit Staphylokokkus aureus Smith (empfindlieh
gegen Penicillin G) in Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg je Tag
bei oraler oder subkutaner Applikation, gegen Staphylokokkus
aureus MB 9 (resistent gegen Penicillin G) in Dosen zwischen 20 und 100 rag/kg bei subkutaner Verabreichung oder gegen
Eseheriehia coli in Dosen zwischen 1 und 50 mg/kg je Tag bei
subkutaner Applikation oder zwischen 50 und 500 mg/kg je Tag
"bei oraler Verabreichung und gegen Klebsiella pneumoniae in
Dosen zwischen 150 und 400 mg/kg je Tag bei subkutaner Verabreichung
als wirksam erwiesen.
Besonders interessant sind die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I, worin E äen Methylrest, It, einen Garboxyotler
Pivaloyloxymethoxycarbonylrest und η eine ganze Zahl =
t oder 2 bedeutet und R1 einen Acetoxyrest, den f5-Methyl-1-,.3»4~
-thiadiazolyl-(2>]-thiorest oder den |i-Methyl-1,2,3,4-tetra-
-zolyl—(5)}—thiorest bedeutet oder worin η die Zahl 0 ist und
den^--Methyl-T,3,4-thiadiazolyl-(2j-thiorest oder den
-Hethyl-1,2,3,4-tetrazolyl- ( 5 )J-thiores t bedeutet.
Sie folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern,
ohne sie zu beschranken.
509846/1083
Man löst 6 g [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-essigsäure in
150 ecm Dimethylformamid und gibt dann 10,5 g 3-Aeetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxycarbony1-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4-2.O]-octen-2
und 6,9 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man läßt 18 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 2O°C reagieren.
Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) zur
Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 200 ecm Essigsäureäthylester
auf und wäscht die erhaltene Lösung nacheinander mit 100 ecm Wasser, 30 ecm einer gesättigten Natriumbicar-bonatlösung,
100 ecm Wasser, 30 ecm einer Salzsäurelösung
(0,1 Ii) und 100 ecm Wasser. Man trocknet die organische Phase
über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und filtriert.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (0,1 mm Bg) zur Trockne eingeengt. Man erhält 8,2 g eines Rückstands, der aus 40 ecm
Methanol kristallisiert wird; nach Äbtrennen des Niederschlags durch Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck (0,1 mm
Hg) erhält man 6,8 g 3-Acetoxymethyl-7k[2-methylsulfinyl-imidazolyl-(1
)] -acetamido)-8 -oxo-2-tert.-butoxycarbonyl-5-thia-ir
aza — bicyclo-[4,2,0]-oeten-2 vom F = 1840C
Man löst 6,6 g 3-Acetoxymethyl-7-([2-methylsulfinyl-imidazolyl-(1
) !-acetamidoj-8-oxo—2-tert.-butoxycarbonyl-5-thia-1—aza-bicyclo-[4,2,0]-octen-2
in 30 ecm Trifluoressigsäure. Man läßt eine Stunde bei Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa
40C reagieren. Dann engt man unter vermindertem Druck (1 mm Hg)
bei 200C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm
Aceton auf und gießt die erhaltene Lösung in 200 ecm Isopropyläther;
es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert. Man löst die erhalteneFestsubstanz wieder in 750 ecm
Methanol und gießt die Lösung in 2 Liter Isopropylather; es
fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) trocknet. Man erhält so
4 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-([2-methylsulfinyl-imidazolyl-
509846/1083
-acetamido)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2,
das bei etwa 2200G unter Zersetzung schmilzt.
[cc]*0 = + 90,6° - 1,5° (c = 1, Dimethylformamid).
Die [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-essigsäure kann in folgender
Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 13,1 g [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-essigsäureäthylester
in 40 ecm 4n-Schwefelsäure während 3 Stunden unter Rückfluß. Man fällt dann die Sulfationen durch Zugabe
einer wäßrigen Barytlösung. Man trennt das Bariumsulfat durch Filtrieren ab; man behandelt das- Filtrat mit Entfärbungskohle
und engt es dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ecm Äthanol erhält man
9»4 g [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(1)]-essigsäure vom F =
1790C.
Der [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-essigsäureäthylester kann
in folgender Weise hergestellt werden: Man löst 26,4 g [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäureäthylester
in 250 ecm Chloroform. Man gibt 26,8 g m-Chlorperbenzoesäure
zu, wobei die Temperatur unter 200C gehalten wird, dann
läßt man 48 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen. Der
gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert. Das Filtrat wird mit 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und dann zweimal mit 100 ecm Wasser gewaschen,, über
Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne
eingeengt. Man erhält 27,6 g eines Öls, das man an 200 g Kieselerde ehromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 1250
ecm Äthylacetat, 2 50 ecm eines Gemisches Äthylacetat/Methanol (9-1 in Volumina) und 400 ecm Methanol. Das der letzten Fraktion
entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) eingeengt; man erhält so 15,6 g [2-Methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-essigsäureäthylester
in Form eines Öls.
Der [2-Methylthio-imidazolyl-(i)]-essigsäureäthylester kann
509846/1083
in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 10g 2-Methylthio-imidazol in 100 ecm Dimethylformamid
gießt man unter Stickstoff 4,22 g Natriumhydrid (in 50 prozentiger Suspension in Mineralöl). Dann gibt man
10,8 g Chloressigsäureäthylester zu. Man läßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren, dann
engt man unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 1,8 Liter Wasser auf und extrahiert
dann mit 560 ecm Methylenchlorid. Man wäscht die Methylenchlorid-Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat,
behandelt mit Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 14,5 g [2-Methylthio-imidazolyi-(1)j-essigsäureäthylester
in Form eines Öls.
W.
Das 2-Methylthio-imidazol kann naehNMarckwald, Chem. Ber.»25«
2360 (1892) hergestellt werden.
Das 3-Aeetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxyearbony1-8-0X0-5-thia-1-aza-bieyclo-[4.2.0]-ioeten-2
kann nach R. J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966) hergestellt werden.
Zu einer Lösung jron 3,53 g [2-Mesyl-imidazolyl-(i)!-essigsäure
in 30 ecm Dimethylformamid gießt man 5,65 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxyearbony1-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
und 3,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man läßt 3 Tage bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt
den Feststoff durch Filtrieren ab. Man nimmt das Filtrat in 150 ecm Essigsäureäthylester auf, wäscht es nacheinander mit
einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit 0,5 n-Salzsäure und dann mit Wasser. Die organischen Extrakte werden
über Natriumsulfat getrocknet und dann mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
zur Trockne wird der kristalline Rückstand mit 70 ecm Isopropyl-
509846/1083
äther gewaschen. Man erhält so 7,4 g 3-Acetoxymethyl-2-tert.-butoxycarbony1-7-Q[2-mesyl-imidazolyl-(i)]-acetamido^-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
vom P = 164°C. '
Man löst 6 g J-Acetoxymethyl-^-tertr-butoxycarbonyl-?-^ [2-mesylimidazolyl-(1)]-acetamidoi-8~oxo-5~thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 60 ecm Trifluoressigsäure. Man läßt 3 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa 4°C stehen. Dann
engt man unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 400C zur
Trockne ein. Der Rückstand wird aus 15 ecm Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält so 4 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-v[2-mesyl-imidazolyl-(i)]-acetamido5-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
vom F = 2230C.
[a]£0= + 78,9° - 1,5° (c = 1, Dimethylformamid).
Die [2-Methyl-imidazolyl-(i)j-essigsäure kann in folgender
Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 21,4 g [2-Mesyl-imidazolyl-(1)]-essigsäureäthylester
in 50 ecm 4n-Sehwefelsäure während 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Durch Abkühlen kristallisiert ein Produkt aus. Man
beendet die Kristallisation, indem man 5 Stunden im Eis/Wasserbad stehen läßt. Nach dem Filtrieren erhält man 13,7 g
Kristalle vom F = 216 bis 217°C;nach Umkristallisieren aus
110 ecm Wasser erhält man 12,7 g [2-Mesyl-imidazolyl-(i)J-essigsäure
vom P = 218 bis 2190C.
Der [2-Mesyl-imidazolyl-(i)]-essigsäureäthylester kann in folgender
Weise hergestellt werden:
Zu einer lösung von 15,3 g 2-Mesyl-imidazol in 130 ecm Dimethylformamid
gibt man unter Stickstoff 5,04 g Natriumhydrid (umhüllt mit 50 # Mineralöl). Man gibt dann 12,9 g Chloressigsäureäthylester
zu. Man läßt 20 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C reagieren, gießt dann das Reaktionsgemisch in 4 Liter Wasser und extrahiert dann mit 1 Liter Methylenchlorid.
Man wäscht die Methylenchloridextrakte mit Was-
509846/1083
ser, trocknet sie über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt dann unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) zur
Trockne ein. Man erhält so 21,4 g [2-Mesyl-imidasolyl-(1)]-essigsaureathylester
in Form eines Öls.
Das 2-Mesyl-imidazol kann gemäß dem US-Patent 3 499 001 hergestellt
werden.
Zu einer Lösung von 18,4 g 7-Amino-2-carboxy-3-l[[i-methyl-tetrazolyl-(5)]-thiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyelo-[4.2.O]-octen-2
in 110 ecm Wasser und 9,41 g Natriumbicarbonat gibt man 200 ecm Aceton. Man kühlt auf etwa 4°C und gibt tropfenweise
12,4 g [2-Mesyl-imidazolyl-(1)]-acetylchlorid in 50 ecm
Aceton zu, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gehalten wird. Nach
1 Stunde Reaktionszeit engt man das Aceton unter vermindertem Druck (20 mm Hg) ein. Man bringt durch Zugabe von 6n-Salzsäure
auf pH 2,5 und es fällt ein Niederschlag aus. Man gibt 100 ecm Äthylacetat zu, rührt, trennt den Feststoff durch Filtration
ab und wäscht ihn mit 500 ecm Äthylacetat. Man trocknet die vereinigten organischenFiltrate über Natriumsulfat und engt
sie unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält 8,7 g eines Rückstandes, den man in 100 ecm einer wäßrigen
gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufnimmt. Man wäscht die wäßrige Phase mit 100 ecm Äthylacetat und säuert sie dann
durch Zugabe von 6n-Salzsäure bis auf pH 5 an. Man trennt etwas Unlösliches durch Filtrieren ab und säuert dann bis auf
pH 2,5 an: Es fällt ein Produkt aus. Man extrahiert mit 800 ecm Äthylacetat, trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat
und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 40 ecm Acetonitril verrührt. Man
isoliert durch Filtrieren 1,08 g 2-Carboxy-7-£[2-mesyl-imidazo-IyI-(O]-acetamido)-3-([i-methyl-tetrazolyl-(5)]-thiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2,
das bei etwa 230°C schmilzt.
5098A6/1083
[α]*"0 = - 42° ί 1 (c = 0,87, Dimethylformamid).
Das [2-Mesyl-imidazolyl-(i) ]-acetylchlorid kann auf folgende
Weise hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,3 g [2-Mesyl-imidazolyl-(i) ]-essigsäure
in 50 ecm Methylenchlorid gibt man tropfenweise unter Kühlung auf 50C 22,5g Phosphorpentachlorid in lösung in 150
ecm Methylenchlorid. Man gibt dann 2 ecm Dimethylformamid zu
und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf 1O0C,ab,
trennt den Feststoff durch Filtrieren ab und wäscht ihn mit 15 ecm Methylenchlorid. Man erhält so 12,4 g [2-Mesyl-imidazolyl-Ü)]-acetylchlorid
vom F = 132 bis 133°C
Man löst 6,4 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-^[2-methylthio-imidazolyl-(1)]-acetamidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 70 ecm destilliertem Wasser und 1,26 g Hatriumbicarbonat.
Man gibt eine Lösung von 2,38 g 2-Methyl-5-thioxo-1,3,4-thiadiazolin
in 150 ecm destilliertem Wasser und 1,51 g Fatriumbicarbonat
zu. Man erhitzt das erhaltene Gemisch 6 Stunden lang auf 600C, dann beläßt man 10 Stunden bei einer Temperatur von
etwa 20°C. Es fällt ein Produkt aus. Durch Filtrieren trennt man 1,7 g eines Produktes ab, das bei etwa 2200C schmilzt. Man
bringt den pH-Wert des Filtrats durch Zugabe einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 8, dann wäscht man
die wäßrige Phase mit 100 ecm Äthylacetat. Man kühlt dann auf
40C ab und säuert durch Zugabe von η-Salzsäure auf pH 4»4 an.
Es kristallisiert ein Produkt aus. Durch Filtrieren trennt man 2,17 g eines Produktes ab, das bei 220°C schmilzt.
Man vereinigt die beiden gewonnenen Partien der Kristalle und gibt dann 160 ecm einer gesättigten wäßrigen Fatriumbicarbonatlösung
zu, die vorher auf 40C abgekühlt wurde. Man bringt den pH-Wert durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Zitronensäurelösung
auf 5,4. Es fällt ein Produkt aus, man läßt die Fällung während 30 Minuten bei 40C sich entwickeln. Die Kri-
509846/1083
stalle werden dann durch Filtrieren abgetrennt. Man erhält so
3,13 g 2-Carboxy-7-([2-methylthio-imidazolyl-(i)]-acetamido]-3-£[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiomethyl]~8-oxo-5-thia
1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2 vom F « 22O0C.
= -14,8° ± 0,7° (c = 1, Natriumbicarbonat).
Das 2-Methyl-5-thioxo-1,3,4-thiadiazolin kann gemäß dem US-Patent
3 073 731 hergestellt werden.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-^[2-methylthio-imidazolyl-(i)]-aeetamidoJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
kann in folgender Weise erhalten werden:
Man löst 10,3 g [2-Methylthio-imidazolyl-(i)]-essigsäure in
360 ecm Dimethylformamid unter Erwärmen auf 500C. Nach dem
Abkühlen gibt man 21,4 g 3-Acetoxymethyl-7-amino-2-tert.-butoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
und 13»5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man läßt unter Rühren 18
Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C stehen und trennt
dann den Feststoff durch Filtrieren ab. Man nimmt das Filtrat in 2,5 Liter Äthylacetat auf und wäscht es mit einer gesättigten
wäßrigen Natriumbiearbonatlösung und dann mit Wasser. Man extrahiert dann mit 400 ecm η-Salzsäure, wäscht die wäßrige
saure Phase mityÄthylather und bringt dann durch Zugabe einer
4n-Natronlaugelösung auf pH 8. Das sich bildende Öl wird mit
500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenciüaidextrakte
mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, behandelt mit Entfärbungskohle und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg)
zur Trockne ein. Man erhält 30,2 g eines gelb-orange-farbenen
öligen Rückstandes, den man durch Kristallisation aus einem Gemisch von 32 ecm Methanol und 210 ecm Isopropylather reinigt.
Man erhält so 12,3 g 3-Acetoxymethyl-2-tert.-butoxycarbonyl-7-£[2-methylthio-imidazolyl-(1)]-acetamido^-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
vom F « 1700C.
509846/1083
Man löst 12,3 g 3-Acetoxymethyl-2-tert.-butoxycarbonyl-7-([-2-methylthio-imidazolyl-(1)
]-acetamido j-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in 100 ecm Trif luoressigsäure .· Man läßt
2 Stunden stehen, wobei die Temperatur bei etwa 4°C gehalten wird. Man engt dann unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei
400C zur Trockne ein. Man gibt 2-mal 40 ecm Benzol zu und
engt von neuem unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand unter Rühren in 100 ecm Isopropyläther
auf: ein Produkt verfestigt sich. Man trennt den Feststoff durch Filtrieren ab und wäscht ihn mit 60 ecm Isopropyläther.
Nach Reinigung durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 30 ecm Acetonitril und 25 ecm Isopropylather erhält
man 9,04 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-^[2-methylthio-imidazolyl-(i)]-acetamidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.O]-OC-ten-2
vom F = 245 bis 2470C
[a]^° = + 76,5° ± 1,5° (c « !,.Dimethylformamid).
Die [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäure kann in folgender
Weise hergestellt werden:
Man erhitzt 14»5 g [2-Methylthio-imidazolyl-(1)]-essigsäureäthylester
in 30 ecm 4n-Schwefelsäure während 1 Stunde zum Rückfluß. Dann fällt man die Sulfationen durch Zugabe einer
wäßrigen Barytlösung. Man trennt das Bariumsulfat durch Filtrieren ab; man behandelt das Filtrat mit Entfärbungskohle
und dann engt man es unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand 2-~mal in 80 ecm Benzol
auf und engt von neuem unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Nach der Reinigung durch Umkristallisation
aus 30 ecm Dimethylformamid erhält man 7»5 g [2-Methylthioimidazolyl-(1)]-essigsäure
vom F = 1760C.
509846/1083
Man löst 8,5 g 3-Aeetoxymethyl-2-carboxy-7-([2-methylsulfinylimidazolyl-(1)]-ac
e tamido j-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
und 1,62 g Natriumbicarbonat in 75 ecm Wasser. Man gibt eine Lösung von 2,54 g 2-Methyl-5-thioxo-1,3,4-thiadiazolin
und 1,62 g Natriumbicarbonat in 75 ecm Wasser zu und erwärmt 6 Stunden lang auf 6O0C. Nach dem Abkühlen wird der
pH-Wert durch Zugabe von 4n-Salzsäure auf 6 eingestellt und man wäscht 2 mal mit insgesamt 200 ecm Äthylacetat. Man säuert
durch Zugabe von 4n-Salzsäure auf pH 2 an; es fällt ein Produkt aus, das man durch Filtrieren isoliert und unter vermindertem
Druck (1 mm Hg) trocknet. Man erhält7,9 g eines
Produkts, das man aus 25 ecm Methanol umkristallisiert. Nach dem Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck (0,1 mm
Hg) erhält man 2,7 g 2-Carboxy-3-([5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiomethyl]-7-([2-methylsulfinyl-imidazolyl-(i)]-acet-
amidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2jD]-octen-2, das unter
Zersetzung bei 2270C schmilzt.
[a]^° = - 35° ± 1° (c = 1, Dimethylformamid).
Man löst 13»7 g 3-Acetoxymethyl-2-carboxy-7-r[2-mesyl-imidazo-Iyl-(1)]-acetamido<-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
und 2,52 g Natriumbicarbonat in 140 ecm Wasser. Man gibt eine Lösung von 4,75 g 2-Methyl-5-thioxo-1,3,4-thiadiazolin
und 3,0 g Natriumbicarbonat in 160 ecm Wasser zu. Man erwärmt das Gemisch während 12 Stunden auf 600C. Man läßt abkühlen,
wäscht mit 100 ecm Äthylacetat und säuert durch Zugabe von 6n-SäLzsäure auf pH 2 an. Es fällt ein Produkt aus, das man
durch Filtrieren abtrennt und unter Rühren in 20 ecm Methanol aufnimmt. Man trennt den Feststoff von neuem durch Filtrieren
ab und wäscht ihn mit 40 ecm Methanol und dann mit 30 ecm
Isopropylather. Man erhält so 6,2 g 2-Carboxy-7-([2-mesylimidazolyl-O)
]-aeetamido]-3-U5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-
509846/1083
(2) ]-thiomethy1-^-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0 ]-octen-2
vom P = etwa 1960C.
ρ = - 56° ί 2° (c = 1, Dimethylformamid).
Man löst 5,07 g 3-Aeetoxymethyl-2-carboxy-7-f[2-mesyl-imida-
. . ., ^amino \ v .. n
zolyl- (1 )-]-acetyi«j -8-oxo-5-thia-1 -aza-bicyclo- [4.2.0 J-oct en-2
und 0,925 g Natriumbicarbonat in 55 ecm Wasser. Man engt
unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) zur Trockne ein. Man gibt 80 ecm Toluol in 4 Anteilen zu und engt unter vermindertem
Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein, um das Wasser zu entfernen. Man nimmt den Rückstand in 30 ecm auf 40C gekühltem
Dimethylformamid auf. Man gibt 2,66 g Chlorine thy lpivalat in 20 ecm Dimethylformamid zu und läßt 2 Stunden reagieren. Man
engt unter vermindertem Druck (0,5 mm Hg) zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 300 ecm Äthylacetat und 150 ecm Wasser
auf. Man dekantiert die organische Phase und wäscht sie mit 240 ecm einer gesättigten wäßrigen Ifatriumbicarbonatlösung
und dann mit 300 ecm Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein.
Man erhält 3,9 g eines Rückstandes, den man an 60 g Kieselerde chromatographiert. Man eluiert mit 120 ecm Äthylacetat
und engt unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne ein. Man erhält so 2,9 g 3-Acetoxymethyl-7-([2-mesyl-imidazolyl-
-(1) ]-acetylaminoj-2-pivaloyloxymethoxycarbony1-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2
in Porm einer schaumigen Masse.
[α]])0 - - 111 »4° - 1,8° (c = 1,1, Dimethylformamid).
Analyse:
Berechnet: # C 46,15 H 4,93 N 9,78 0 27,94 S 11,20
Gefunden: 47,0 5,4 9,75 28,2 10,9
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche in der Therapie verwendbar sind und die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
509846/1083
zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Hilfsmitteln enthalten. Diese Zusammensetzungen
können oral, parenteral oder rektal verwendet werden.
Als feste Zubereitungen zur oralen Verabreichung können Tabletten,
Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zubereitungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit
einem oder mehreren inerten Verdünnungs- oder Hilfsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen
können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumsfcearat enthalten. Als flüssige
Zubereitungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe
und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zubereitungen
können auch andere Substanzen außer Verdünnungsmitteln z. B. Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile, wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, vegetabilische Öle, insbesondere
Olivenöl oder injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat verwenden. Diese Zubereitungen können
auch Hilfsmittel, insbesondere Fetzmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf
verschiedene Art erfolgen, z. B. mittels eines bakteriologischen Filters, Indem der Zubereitung sterilisierende Mittel
einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen
hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu
gelöst werden können.
509846/1083
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien,
welche außer dem aktiven Wirkstoff Bindemittel, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs enthalten können.
In der Humanmedizin sind die erfindungsgemäß-en Zusammensetzungen
besonders nützlich bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs.
Im allgemeinen wird der behandelnde Arzt die ihm am geeignetsten erscheinende Posologie bestimmen, was vom Alter, dem Gewicht,
dem Grad der Infektion und anderen Faktoren des zu behandelnden Patienten abhängt. Im allgemeinen betragen die Dosen
an aktivem Wirkstoff, die oral, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden, für einen Erwachsenen zwischen 1
und 12 g pro Tag.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Man bereitet eine injizierbare Lösung mit folgender Zusammensetzung:
Natriumsalz des J>-[[5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiomethyl^-2-carboxy-7-r[2-mesyl-imidazolyl-(i)]-acetamidoj-
8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]-octen-2 260 mg
natriumchlorid 1,6 mg
injizierbare lösung ' ..... 2 ecm
Man bereitet nach der üblichen Technik Tabletten mit folgender Zusammens e t zung:
3-Acetoxymethyl-7-([2-mesyl-imidazolyl-(i)]-acetylamino^-
2-pivaloyloxymethoxycarbonyl-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.O]-octen-2
312 mg
509846/1083
Stärke 90 mg
gefälltes Siliciumdioxyd 30 mg
Magnesiumstearat 5 mg
50984 6/1083
Claims (3)
1. Heues Derivat des Cephalosporins der allgemeinen !Formel
R-S
YT N - CH2 - CO - NH -
worin "bedeuten:
R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylalkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil,
η eine ganze Zahl =0, 1 oder 2,
R.J ein Wasserst off atom oder einen Acetoxyrest, den [5-Methyl-
-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiorest oder den [1-Methy1-1,2,3,4-
-tetrazolyl-(5)]-thiorest und
Rp einen Carboxyrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
-C-O-CH-O-C-R.
worin der Rest
-CH-O-C-R,
Il
wi
ein auf enzymatischem Wege leicht entfernbarer Rest ist und
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette, den Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und
509846/1083
-25- 25195Ö3
R. einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder
verzweigter Kette, einen Alkoxyrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil , den Cyclohexyl-,
Phenyl- oder Phenylalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet
oder R1 bedeutet den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation
mit der Ausnahme, daß falls gleichzeitig R einen Alkylrest, R1
ein Wasserstoffatom oder den Acetoxyrest und R2 den Carboxyrest
bedeuten oder R1 den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeuten,
die Zahl η eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist, sowie ihre Metallsalze und Säureadditionssalze mit Stickstoffbasen.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man
falls R, R1, R2 und η wie im Anspruch 1 definiert sind, eine
[Imidazolyl-(1)]-essigsäure der allgemeinen Formel
R-S
- CH2 - COOH
worin R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure mit einem Cephalosporin
der allgemeinen formel
- CH2 - Ri
worin R1 und R2 wie oben angegeben definiert sind, umsetzt oder
daß man
falls R, R1, R2 und η wie im Anspruch 1 definiert s/nd, ein
Derivat des Imidazols der allgemeinen Formel
worin R und η wie oben angegeben definiert sind, mit einem Cephalosporin der allgemeinen Formel
X - CH2 - CO - NH -
- CfL - R 2 Kl
worin IL und Rp wie oben angegeben definiert sind und X ein
Halogenatom bedeutet, umsetzt oder daß man falls R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader
oder verzweigter Kette oder den Phenylalkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil bedeutet, η eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2 ist, R., den
[5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-(2)]-thiorest oder den [1-Methyl-
-1,2,3,4-tetrazolyl-(5)]-thiorest und Rp den Carboxylrest bedeuten
oder wenn R^ den Pyridiniorest und Rg das Carboxylation
bedeuten, mit der Ausnahme, daß wenn gleichzeitig R einen Alkylrest, R.. den Pyridiniorest und R2 das Carboxylation bedeuten,
η eine ganze Zahl gleich 1 oder 2 ist, das 5-Methyl-2-thi oxo-1, 3,4-thiadiazolin, das i-Methyl-5-thioxo-
-1 2,3,4-tetrazolin oder Pyridin mit einem Produkt der allgemeinen
Formel ^0) n
R-
CH - CO - NH-
CH2OCOCH3
COOH
umsetzt, worin R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylalkylrest mit
1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im
509846/1083
Alkylteil und η eine ganze Zahl gleich 0,1 oder 2 ist; oder daß man
falls R einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder einen Phenylalkylrest mit 1-4
Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette im Alkylteil bedeutet, η eine ganze Zahl gleich 0, 1 oder 2 ist, R ein Wasserstoffatom
oder den Acetoxyrest, den [5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-
-(2)]-thiorest oder den [1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl-(5)]-thiorest
bedeutet und Rp einen Rest der allgemeinen Formel
-C-O-CH-O-C-R,
Il I Il 4
0 R3 0
bedeutet, worin R~ und R. wie in Anspruch 1 definiert sind,
ein Produkt der allgemeinen Formel
- CH0 -CO-NH-
COOH
worin R, R^ und η wie oben angegeben definiert sind, nach jeder
zur Herstellung eines Esters aus einer Säure an sich bekannten Methode, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird,
verestert,
und daß man gegebenenfalls, wenn das Symbol Rp den Carboxyrest
darstellt, das erhaltene Produkt in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Produkt gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem
oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Yerdünnungs- oder Hilfsmitteln enthält.
509846/1083
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7415226A FR2269348A1 (en) | 1974-05-02 | 1974-05-02 | 7-Acylamino cephalosporin derivs - antibacterials active against Gram positive and Gram negative bacteria |
| FR7509517A FR2305185A2 (fr) | 1975-03-26 | 1975-03-26 | Nouveaux derives de la cephalospo |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2519503A1 true DE2519503A1 (de) | 1975-11-13 |
Family
ID=26218312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19752519503 Pending DE2519503A1 (de) | 1974-05-02 | 1975-05-02 | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4034088A (de) |
| JP (1) | JPS50154283A (de) |
| AR (2) | AR207148A1 (de) |
| AU (1) | AU497840B2 (de) |
| CA (1) | CA1032157A (de) |
| CH (1) | CH602753A5 (de) |
| DE (1) | DE2519503A1 (de) |
| DK (1) | DK188375A (de) |
| ES (2) | ES437383A1 (de) |
| FI (1) | FI751296A (de) |
| GB (1) | GB1459370A (de) |
| HU (1) | HU171666B (de) |
| IL (1) | IL47212A0 (de) |
| LU (1) | LU72391A1 (de) |
| NL (1) | NL7504869A (de) |
| NO (1) | NO751551L (de) |
| SE (1) | SE7505066L (de) |
| SU (1) | SU589920A3 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2706413A1 (de) * | 1976-02-16 | 1977-08-18 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporinantibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59112990A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規セフアロスポリン類 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU468437B2 (en) * | 1971-03-09 | 1976-01-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Cephalosporin derivatives |
| US3907787A (en) * | 1974-02-22 | 1975-09-23 | American Home Prod | 7-(2-Thioxo-4-thiazolidinecarboxamido)cephalosporanic acids and the corresponding S-ethers |
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258603A patent/AR207148A1/es active
- 1975-04-24 NL NL7504869A patent/NL7504869A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-30 SE SE7505066A patent/SE7505066L/xx unknown
- 1975-04-30 IL IL47212A patent/IL47212A0/xx unknown
- 1975-04-30 US US05/573,110 patent/US4034088A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-30 LU LU72391A patent/LU72391A1/xx unknown
- 1975-04-30 NO NO751551A patent/NO751551L/no unknown
- 1975-04-30 DK DK188375A patent/DK188375A/da unknown
- 1975-04-30 HU HU75RO00000839A patent/HU171666B/hu unknown
- 1975-04-30 FI FI751296A patent/FI751296A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-04-30 SU SU752133307A patent/SU589920A3/ru active
- 1975-05-01 CA CA226,045A patent/CA1032157A/en not_active Expired
- 1975-05-01 GB GB1830575A patent/GB1459370A/en not_active Expired
- 1975-05-01 CH CH559575A patent/CH602753A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-05-02 AU AU80790/75A patent/AU497840B2/en not_active Expired
- 1975-05-02 DE DE19752519503 patent/DE2519503A1/de active Pending
- 1975-05-02 ES ES437383A patent/ES437383A1/es not_active Expired
- 1975-05-02 JP JP50052628A patent/JPS50154283A/ja active Pending
- 1975-10-13 ES ES441744A patent/ES441744A1/es not_active Expired
- 1975-12-09 AR AR208736A patent/AR208736A1/es active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2706413A1 (de) * | 1976-02-16 | 1977-08-18 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporinantibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1459370A (en) | 1976-12-22 |
| AR208736A1 (es) | 1977-02-28 |
| FI751296A (de) | 1975-11-03 |
| NL7504869A (nl) | 1975-11-04 |
| AU8079075A (en) | 1976-11-04 |
| DK188375A (da) | 1975-11-03 |
| AR207148A1 (es) | 1976-09-15 |
| IL47212A0 (en) | 1975-06-25 |
| JPS50154283A (de) | 1975-12-12 |
| ES441744A1 (es) | 1977-03-16 |
| LU72391A1 (de) | 1976-03-17 |
| ES437383A1 (es) | 1976-12-01 |
| SU589920A3 (ru) | 1978-01-25 |
| CA1032157A (en) | 1978-05-30 |
| NO751551L (de) | 1975-11-04 |
| CH602753A5 (de) | 1978-07-31 |
| SE7505066L (sv) | 1975-11-03 |
| HU171666B (hu) | 1978-02-28 |
| AU497840B2 (en) | 1979-01-11 |
| US4034088A (en) | 1977-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
| CH648037A5 (de) | Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit. | |
| EP0112550B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH641468A5 (de) | Cephemderivate. | |
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| EP0711774B1 (de) | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0280157B1 (de) | Kristallisierte Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3130404C2 (de) | ||
| CH619235A5 (de) | ||
| DE3035259C2 (de) | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2539411A1 (de) | Cephamycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate | |
| DE2128605A1 (de) | Neue Cephalosporansäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2519503A1 (de) | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen | |
| CH647524A5 (de) | 7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2543000A1 (de) | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE2118635A1 (de) | Acylaminocephalosporansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2529300A1 (de) | Neue cephalosporinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| CH634848A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren. | |
| DE2454109A1 (de) | Neue cephalosporinderivate, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| DE2043817C3 (de) | 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen | |
| DE2818985C2 (de) | Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen | |
| DE2702025A1 (de) | Neue derivate des cephalosporins, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen | |
| DE2409431A1 (de) | Neue 6-aminopenicillansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel | |
| SE441357B (sv) | 4-pyridino - cyanoguanidinderivat, forfarande for framstellning av detta samt en komposition med blodtryckssenkande verkan | |
| AT332550B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7- (alpha-substituierten-acetamido) -3-cephem-4- carbonsaurederivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |